一種奧貝膽酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種奧貝膽酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholicfatty liver disease, NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷.包括單純性脂肪肝(SFL )、非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH )及其相關(guān)肝硬化(Cirrhosis of Liver )。在世界范圍內(nèi)，有10-24%的人口患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，已成為一種流行疾病。
[0003]法尼醇X受體(Farnesoid X receptor, FR/FXR)是核受體超級(jí)家族成員之一。法尼醇X受體高度表達(dá)在肝臟，腸道、腎臟、腎上腺等中，是膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)、甘油三酯合成和脂肪生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在多種代謝中如脂質(zhì)代謝和糖代謝中發(fā)揮著重要作用。法尼醇X受體是一種膽酸的傳感器，在膽汁酸代謝調(diào)節(jié)中起核心作用。法尼醇X受體通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸合成、影響膽汁酸的腸肝循環(huán)和調(diào)節(jié)膽汁酸的解毒過(guò)程等途徑來(lái)維持膽汁酸的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，保護(hù)肝功能免受膽汁酸的毒性作用，同時(shí)對(duì)于脂貭代謝、糖代謝以及炎癥/免疫應(yīng)答都有作用。
[0004]奧貝膽酸(Obeticholic Acid)，又名6_乙基鵝去氧膽酸(OCA)或INT-747，是人初級(jí)膽汁酸中鵝去氧膽酸(⑶CA)的一種新型衍生物，為法尼酯衍生物X受體(FXR)的天然配體。
[0005]奧貝膽酸是一種激素核受體法尼酯衍生物X受體(FXR)的激動(dòng)劑，F(xiàn)XR在膽汁酸和脂肪代謝中具有重要作用。體外研宄發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸使人類胰島細(xì)胞胰島素分泌增加，同時(shí)增加脂肪細(xì)胞中脂肪的儲(chǔ)存，并促進(jìn)脂聯(lián)素和瘦素的分泌。在動(dòng)物模型中，還發(fā)現(xiàn)奧貝膽酸可使明確的纖維化/硬化病變發(fā)生逆轉(zhuǎn)。目前奧貝膽酸尚處于研發(fā)階段，工藝路線繁瑣，收率不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種工藝路線簡(jiǎn)單，經(jīng)過(guò)條件優(yōu)化后，反應(yīng)溫和，原材料成本低，收率高的奧貝膽酸的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取下述技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn):
一種奧貝膽酸的制備方法，包括以下步驟:
步驟a，將3 α -羥基-7-酮基_5 β -膽烷酸和甲醇加入反應(yīng)容器內(nèi)，在酸性環(huán)境中進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到3 α -羥基-7-酮基-5 β -膽烷酸甲酯；
步驟b，向3 α -輕基-7-酮基-5 β -膽燒酸甲酯中加入3，4_ 二氫_2Η_吡喃和二氧六環(huán)，將羥基用四氫吡喃醚進(jìn)行保護(hù)；
步驟C，向反應(yīng)容器內(nèi)加入溴乙烷，二異丙基胺基鋰，非對(duì)映性甲基化酮羰基的α位； 步驟d，然后在酸性環(huán)境下，加入甲醇，脫去保護(hù)四氫呋喃醚保護(hù)基團(tuán)，還原羥基；
步驟e，步驟d得到3 α -羥基-6 β -甲基_7_酮基_5 β -膽烷酸甲酯，加入硼氫化鈉，還原為3 α -輕基-6 β -甲基-7-羥基-5 β -膽烷酸甲酯；
步驟f，加入甲醇，堿性水解得到3 α -羥基-6 β -甲基-7-羥基-5 β -膽烷酸，即為目標(biāo)產(chǎn)物奧貝膽酸。
[0008]進(jìn)一步，步驟a中加入酸為硫酸。
[0009]進(jìn)一步，步驟a中酯化反應(yīng)溫度為35-55°C。
[0010]進(jìn)一步，步驟b中還加入對(duì)甲苯磺酸。
[0011]進(jìn)一步，步驟c中，以四氫呋喃為溶劑。
[0012]進(jìn)一步，步驟d中，步驟a中加入酸為硫酸。
[0013]進(jìn)一步，步驟f中，加入氫氧化鈉水溶液。
[0014]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
本發(fā)明將3 α -羥基-7-酮基-5 β -膽烷酸和甲醇加入反應(yīng)容器內(nèi)，在酸性環(huán)境中進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到3α-輕基-7-酮基-5 β -膽燒酸甲酯；加入3，4- 二氫_2Η_吡喃和二氧六環(huán)，將羥基用四氫吡喃醚進(jìn)行保護(hù)；加入溴乙烷，二異丙基胺基鋰，非對(duì)映性甲基化酮羰基的α位；然后在酸性環(huán)境下，加入甲醇，脫去保護(hù)四氫呋喃醚保護(hù)基團(tuán)，還原羥基；加入硼氫化鈉，還原為3 α -羥基-6 β -甲基-7-羥基-5 β -膽烷酸甲酯；加入甲醇，堿性水解得到3 α -羥基-6 β -甲基-7-羥基-5 β -膽烷酸，即為目標(biāo)產(chǎn)物奧貝膽酸。本發(fā)明的工藝路線反應(yīng)溫和，操作簡(jiǎn)單，收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)闡述。
[0016]實(shí)施例1
3 α -羥基-7-酮基-5 β -膽烷酸甲酯的合成
將17kg3 α -羥基-7-酮基-5 β -膽烷酸和50kg甲醇加入反應(yīng)容器內(nèi)，加入0.5kg硫酸進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為35-55 °C，反應(yīng)2h，得到3 α -羥基_7_酮基_5 β -膽烷酸甲酯，收率為85%。
[0017]實(shí)施例2:
羥基用四氫吡喃醚基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)
向20kg3 α -羥基-7-酮基-5 β -膽烷酸甲酯中加入40kg3, 4_ 二氫-2H-吡喃，0.5kg對(duì)甲苯磺酸，8.5kg 二氧六環(huán)，將羥基用四氫吡喃醚進(jìn)行保護(hù)。
[0018]實(shí)施例3:
羥基用四氫吡喃醚基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)后的中間體15kg，向反應(yīng)容器內(nèi)加入18kg溴乙烷，
0.21kg 二異丙基胺基鋰，再加入50kg四氫呋喃，非對(duì)映性甲基化酮羰基的α位。
[0019]實(shí)施例4
非對(duì)映性甲基化酮羰基的α位的中間體18kg，加入48kg甲醇，再加入0.4kg硫酸，脫去保護(hù)四氫呋喃醚保護(hù)基團(tuán)，還原羥基；得到3 α -羥基-6 β -甲基-7-酮基-5 β -膽烷酸甲酯。
[0020]實(shí)施例5 向反應(yīng)容器內(nèi)加入17kg3 α -羥基-6 β -甲基-7-酮基_5 β -膽烷酸甲酯，然后加入8kg硼氫化鈉，還原得到3 α -羥基-6 β -甲基-7-羥基-5 β -膽烷酸甲酯。
[0021]實(shí)施例6
向5kg3 α -羥基-6 β -甲基-7-羥基-5 β -膽烷酸甲酯加入15kg甲醇，濃度為30%的氫氧化鈉溶液5kg，反應(yīng)得到3 α -羥基-6 β -甲基-7-羥基-5 β -膽烷酸，即為目標(biāo)產(chǎn)物奧貝膽酸。
[0022]本發(fā)明雖然已以較佳實(shí)施例公開如上，但其并不是用來(lái)限定本發(fā)明，任何本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，都可以利用上述揭示的方法和技術(shù)內(nèi)容對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案做出可能的變動(dòng)和修改，因此，凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所做的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化及修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種奧貝膽酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟a，將3 α -羥基-7-酮基_5 β -膽烷酸和甲醇加入反應(yīng)容器內(nèi)，在酸性環(huán)境中進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到3 α -羥基-7-酮基-5 β -膽烷酸甲酯； 步驟b，向3 α -輕基-7-酮基-5 β -膽燒酸甲酯中加入3，4_ 二氫_2Η_吡喃和二氧六環(huán)，將羥基用四氫吡喃醚進(jìn)行保護(hù)； 步驟C，向反應(yīng)容器內(nèi)加入溴乙烷，二異丙基胺基鋰，非對(duì)映性甲基化酮羰基的α位； 步驟山然后在酸性環(huán)境下，加入甲醇，脫去保護(hù)四氫呋喃醚保護(hù)基團(tuán)，還原羥基； 步驟e，步驟d得到3 α -羥基-6 β -甲基_7_酮基_5 β -膽烷酸甲酯，加入硼氫化鈉，還原為3 α -輕基-6 β -甲基-7-羥基-5 β -膽烷酸甲酯； 步驟f，加入甲醇，堿性水解得到3 α -羥基-6 β -甲基-7-羥基-5 β -膽烷酸，即為目標(biāo)產(chǎn)物奧貝膽酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a中加入酸為硫酸。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a中酯化反應(yīng)溫度為35-55?。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b中還加入對(duì)甲苯磺酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c中，以四氫呋喃為溶劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟d中，步驟a中加入酸為硫酸。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟f中，加入氫氧化鈉水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種奧貝膽酸的制備方法，將3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸和甲醇加入反應(yīng)容器內(nèi)，在酸性環(huán)境中進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯；加入3,4-二氫-2H-吡喃和二氧六環(huán)，將羥基用四氫吡喃醚進(jìn)行保護(hù)；加入溴乙烷，二異丙基胺基鋰,非對(duì)映性甲基化酮羰基的α位；然后在酸性環(huán)境下，加入甲醇，脫去保護(hù)四氫呋喃醚保護(hù)基團(tuán)，還原羥基；加入硼氫化鈉，還原為3α-羥基-6β-甲基-7-羥基-5β-膽烷酸甲酯；加入甲醇，堿性水解得到3α-羥基-6β-甲基-7-羥基-5β-膽烷酸，即為目標(biāo)產(chǎn)物奧貝膽酸。本發(fā)明的工藝路線反應(yīng)溫和，操作簡(jiǎn)單，收率高。
【IPC分類】C07J9/00
【公開號(hào)】CN104926909
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510384385
【發(fā)明人】張勝
【申請(qǐng)人】浙江天順生物科技有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請(qǐng)日】2015年6月30日