注射用多索茶堿凍干粉針劑及其制備方法
【專利摘要】本申請公開了一種注射用多索茶堿凍干粉針劑，組成如下：多索茶堿100g、枸櫞酸30?50g、甘露醇60?70g，加質量百分比濃度為5?10％乙醇溶液至加至2500mL；灌裝于1000支7mL無色管制瓶中。該凍干粉針劑處方在現(xiàn)有技術的基礎上進行了改進，減少了枸櫞酸和甘露醇的用量，節(jié)約了生產成本，最終凍干制劑復溶、成型、澄清度都很好。
【專利說明】
注射用多索茶堿凍干粉針劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種注射用多索茶堿凍干粉針劑及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 多索茶堿是一種新型的嘌呤類支氣管擴張藥物，其在茶堿分子結構-7位上增加了 二氧戊環(huán)結構，化學名為1，3_二甲基-7(l，3-二氧環(huán)戊基-2-基）甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮。本品的合成和代謝早在80年代初便由意大利ABC公司開發(fā)研究成果，并已廣泛應 用于臨床，用于治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的喘息癥狀。多索茶堿與傳統(tǒng)藥 物茶堿和氨茶堿相比，其平喘作用強于氨茶堿，且作用時間長，毒性相對較小，又無成癮性。 近年來，研究顯示多索茶堿不但具有較強的支氣管擴張作用，還具有明顯的抗炎作用，對哮 喘的治療尤為有利。
[0003] 中國專利申請CN200310111624.2公開了一種多索茶堿凍干粉針制劑及其制備方 法，其中含有多索茶堿0.05~0.5g，并至少含有一種藥學上可接受的賦形劑、pH調節(jié)劑、抗 氧劑、穩(wěn)定劑等，并且以在容器中以單位劑量形式提供。該專利申請采用常溫用水做溶劑溶 解多索茶堿，所需水的用量過大，一般每克多索茶堿溶解需100~200mL水，導致多索茶堿凍 干過程中需要干燥揮發(fā)的水量大，提高了生產成本，并且該處方中成份過多，在使用時會存 在一些帶來安全隱患。
[0004] 中國專利申請CN200410019627.8公開了 一種冷凍干燥法制取的注射用多索茶堿， 該注射用多索茶堿，含有多索茶堿和賦形劑，其比例為：1:1~1:10;所述的賦形劑為甘露 醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖。該專利申請中賦形劑用量大，至少為多索茶堿用量的1倍。
[0005] 中國專利申請CN200410020560. X公開了一種注射用多索茶堿凍干粉針劑，其pH值 在3.0-6.0之間，組成包括多索茶堿、凍干粉針賦形劑和pH值調節(jié)劑，重量份數(shù)為多索茶堿1 份，賦形劑0.1-5份，選自下列賦形劑中的一個或幾個:甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、蔗 糖、水解明膠、甘氨酸、甘氨酸鈉。pH值調節(jié)劑選自下列中的一種或幾種:二乙胺、乙二胺、煙 酰胺、乙酰胺、丙二醇、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺、鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸、乳酸、枸櫞酸、 酒石酸、馬來酸、硼酸、醋酐、甘氨酸、纈氨酸、天冬氨酸、精氨酸。該專利申請采用常溫用水 做溶劑溶解多索茶堿，所需水的用量過大，一般每克多索茶堿溶解需100~200ml水，導致多 索茶堿凍干過程中需要揮干的水量大，增加了生產成本。
[0006] 中國專利申請CN200510071118.4公開了一種用于治療哮喘藥物多索茶堿及其凍 干粉針制劑及其制備方法。該凍干粉針穩(wěn)定性好，含有藥物活性成分多索茶堿與藥物可接 受的增溶劑與賦形劑組成，其中所述增溶劑可以選自甲磺酸、馬來酸、甘氨酸、枸櫞酸、精氨 酸、絲氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或者多種，優(yōu)選枸櫞酸； 其中所述賦形劑可以選自甘露醇、右旋糖酐、環(huán)糊精、可溶性淀粉中的一種或者多種，優(yōu)選 甘露醇。該專利申請中含有增溶劑，給注射用藥帶來安全隱患。
[0007] 中國專利CN201010270120.5公開了一種小體積多索茶堿凍干粉針的制備方法，其 方法為:取處方量的多索茶堿和輔料，加入80°C~99 °C的注射用水制成濃配液，充分攪拌使 溶解，加活性炭攪拌均勾，加熱煮沸，過濾，濾液補入剩余配制量的80~99°C的注射用水稀 配成的稀配液，持續(xù)保持溫度不低于80°C，充分攪拌，精濾，繼續(xù)保溫不低于80°C，灌裝到 20mL安瓶，凍干，壓塞即得。該專利的技術方案需要專門的保溫設備，增加了工藝的復雜程 度及生產成本，并且輔料用量過大。
[0008] 因此，為了克服現(xiàn)有技術中所存在的上述缺陷，特提出此發(fā)明。

【發(fā)明內容】

[0009] 根據(jù)本申請的一個方面，提供了一種注射用多索茶堿凍干粉針劑，該注射用多索 茶堿凍干粉針劑，該凍干粉針劑處方在現(xiàn)有技術的基礎上進行了改進，減少了枸櫞酸和甘 露醇的用量，節(jié)約了生產成本，最終凍干制劑復溶、成型、澄清度都很好。
[0010] 為了實現(xiàn)上述目的，本申請采用如下技術方案：
[0011] -種注射用多索茶堿凍干粉針劑，其特征在于，其處方組成如下：
[0012] 多索茶堿 100重量份
[0013] 枸櫞酸 30-50重量份
[0014] 甘露醇 60-70重量份
[0015]加質量百分比濃度為5-10 %乙醇溶液溶解至多索茶堿的濃度為40g/L。
[0016] 優(yōu)選地，所述注射用多索茶堿凍干粉針劑的處方組成如下：
[0017] 多索茶堿 100重量份
[0018] 枸櫞酸 36重量份
[0019] 甘露醇 66重量份
[0020]加質量百分比濃度為5-10 %乙醇溶液溶解至多索茶堿的濃度為40g/L。
[0021 ]優(yōu)選地，所述注射用多索茶堿凍干粉針劑的處方組成如下：
[0022] 多索茶堿 l〇〇g
[0023] 枸櫞酸 36g
[0024] 甘露醇 70g
[0025] 加質量百分比濃度為5-10%乙醇溶液至加至2500mL灌裝于1000支7mL無色管制瓶 中。
[0026]優(yōu)選地，灌裝于7mL無色管制瓶中的產品，經過凍干，得到所述的注射用多索茶堿 凍干粉針劑;所述的凍干包括:先將灌裝好的產品進行預凍_45°C以下，經2小時升溫至-10 °C，再經3小時升溫至10°C ;后經3小時升溫至20°C ;最后經3小時升溫至40°C并保溫6小時。 [0027]根據(jù)本申請的又一個方面，提供了一種注射用多索茶堿凍干粉針劑的制備方法， 該方法簡單易行，所制備的凍干粉針劑復溶、成型、澄清度都很好。
[0028]為了實現(xiàn)上述目的，本申請采用如下技術方案：
[0029] -種注射用多索茶堿凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
[0030] (1)準備好45-60 °C的質量百分比濃度為5-10 %乙醇溶液，攪拌下依次往水中加入 處方量的甘露醇、枸櫞酸，加入活性炭吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾脫炭，得到 濾液；
[0031] (2)在濾液中補加5-10%乙醇溶液至處方量，形成混合溶液，該混合溶液的溫度保 持在溫度50-55°C，再加入處方量的多索茶堿，攪拌使其溶解完全，得到多索茶堿溶液； [0032] (3)用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值為3 · 5~4 · 5;
[0033] (4)再加入活性炭，在50-55Γ攪拌吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾至稀 配罐，得到濾液；
[0034] (5)將灌裝好的產品進行凍干，壓塞即得所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑。
[0035] 優(yōu)選地，所述的凍干包括：先將灌裝好的產品進行預凍-45°C以下，經2小時升溫 至-HTC，再經3小時升溫至10°C ;后經3小時升溫至20°C ;最后經3小時升溫至40°C并保溫6 小時。
[0036] 優(yōu)選地，步驟（1)中活性炭的用量為0.2 % g/mL。即，步驟（1)中活性炭的用量為每 1 OOmL溶液中加入0 · 2g活性炭。
[0037] 優(yōu)選地，步驟(4)中活性炭的用量為0.15%g/mL。即，步驟(4)中活性炭的用量為每 100mL溶液中加入0.15g活性炭。
[0038] 優(yōu)選地，步驟(3)中所用的氫氧化鈉溶液的質量百分比濃度為10 %。
[0039] 優(yōu)選地，在步驟(4)之后，步驟(5)之前，還包括，攪拌均勻后取樣，檢測可見異物和 pH值合格后，進行中間體檢測；中間體檢測合格后，經雙級0.22μπι微孔濾膜過濾至灌裝間的 進行灌裝。
[0040] 本申請能產生的有益效果包括：
[0041] 1)本申請所提供的多索茶堿凍干粉針劑，在現(xiàn)有技術的基礎上進行了改進，減少 了枸櫞酸和甘露醇的用量，節(jié)約了生產成本，最終凍干制劑復溶、成型、澄清度都很好。 [0042] 2)本申請所提供的多索茶堿凍干粉針劑的制備方法，簡單易行，由于其pH值調整 為3.5~4.5，且采取的凍干方法非常適合本申請所提供的處方，所制備的凍干制劑復溶、成 型、澄清度都很好。
【具體實施方式】
[0043] 下面結合實施例詳述本申請，但本申請并不局限于這些實施例。
[0044] 如無特別說明，本申請的實施例中的原料通過商業(yè)途徑購買，具體請見如下表格：
[0045]
[0046] 實施例1
[0047] -種注射用多索茶堿凍干粉針劑，其處方組成如下：
[0048] 多索茶堿 100g
[0049] 枸櫞酸 36g
[0050] 甘露醇 66g
[00511 加質量百分比濃度為6 %乙醇溶液至加至2500mL;
[0052] 灌裝于1000支7mL無色管制瓶中。
[0053]其制備方法如下：
[0054] (1)準備好45-60 °C的注射用水，攪拌下依次往水中加入處方量的甘露醇、枸櫞酸， 加入活性炭吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾脫炭，得到濾液;活性炭用量為0.2 % g/mL；
[0055] (2)在濾液中補加6 %乙醇溶液至處方量，形成混合溶液，該混合溶液的溫度保持 在溫度50-55°C，再加入處方量的多索茶堿，攪拌使其溶解完全，得到多索茶堿溶液；
[0056] (3)用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值為3.5~4.5;
[0057] (4)再加入活性炭，在50-55Γ攪拌吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾至稀 配罐，得到濾液;活性炭用量為〇.15%g/mL;攪拌均勻后取樣，檢測可見異物和pH值合格后， 進行中間體檢測；中間體檢測合格后，經雙級0.22μπι微孔濾膜過濾至灌裝間的進行灌裝。 [0058] (5)將灌裝好的產品進行凍干，壓塞即得所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑。
[0059] 實施例2
[0060] 一種注射用多索茶堿凍干粉針劑，其處方組成如下：
[0061 ] 多索茶堿 100g
[0062] 枸櫞酸 36g
[0063] 甘露醇 70g
[0064] 加質量百分比濃度為8 %乙醇溶液至加至2500mL;
[0065] 灌裝于1000支7mL無色管制瓶中。
[0066]其制備方法如下：
[0067] (1)準備好45-60 °C的質量百分比濃度為8 %乙醇溶液，攪拌下依次往水中加入處 方量的甘露醇、枸櫞酸，加入活性炭吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾脫炭，得到濾 液;活性炭用量為0.2 % g/mL;
[0068] (2)在濾液中補加8 %乙醇溶液至處方量，形成混合溶液，該混合溶液的溫度保持 在溫度50-55°C，再加入處方量的多索茶堿，攪拌使其溶解完全，得到多索茶堿溶液；
[0069] (3)用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值為3 · 5~4 · 5;
[0070] (4)再加入活性炭，在50-55Γ攪拌吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾至稀 配罐，得到濾液;活性炭用量為〇.15%g/mL;攪拌均勻后取樣，檢測可見異物和pH值合格后， 進行中間體檢測；中間體檢測合格后，經雙級0.22μπι微孔濾膜過濾至灌裝間的進行灌裝。 [0071] (5)將灌裝好的產品進行凍干，壓塞即得所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑。
[0072] 實施例3
[0073] -種注射用多索茶堿凍干粉針劑，其處方組成如下：
[0074] 多索茶堿 l〇〇g
[0075] 枸櫞酸 30g
[0076] 甘露醇 60g
[0077] 加質量百分比濃度為10 %乙醇溶液至加至2500mL;
[0078] 灌裝于1000支7mL無色管制瓶中。
[0079] 其制備方法如下：
[0080] (1)準備好45-60 °C的質量百分比濃度為10 %乙醇溶液，攪拌下依次往水中加入處 方量的甘露醇、枸櫞酸，加入活性炭吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾脫炭，得到濾 液;活性炭用量為0.2 % g/mL;
[0081 ] (2)在濾液中補加10 %乙醇溶液至處方量，形成混合溶液，該混合溶液的溫度保持 在溫度50-55°C，再加入處方量的多索茶堿，攪拌使其溶解完全，得到多索茶堿溶液；
[0082] (3)用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值為3 · 5~4 · 5;
[0083] (4)再加入活性炭，在50-55Γ攪拌吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾至稀 配罐，得到濾液;活性炭用量為〇.15%g/mL;攪拌均勻后取樣，檢測可見異物和pH值合格后， 進行中間體檢測；中間體檢測合格后，經雙級0.22μπι微孔濾膜過濾至灌裝間的進行灌裝。
[0084] (5)將灌裝好的產品進行凍干，壓塞即得所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑。
[0085] 實施例4
[0086] -種注射用多索茶堿凍干粉針劑，其處方組成如下：
[0087] 多索茶堿 100g
[0088] 枸櫞酸 50g
[0089] 甘露醇 70g
[0090] 加質量百分比濃度為5 %乙醇溶液至加至2500mL;
[0091] 灌裝于1000支7mL無色管制瓶中。
[0092]其制備方法如下：
[0093] (1)準備好45-60 °C的質量百分比濃度為5 %乙醇溶液，攪拌下依次往水中加入處 方量的甘露醇、枸櫞酸，加入活性炭吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾脫炭，得到濾 液;活性炭的用量為〇. 2 % g/mL;
[0094] (2)在濾液中補加5 %乙醇溶液至處方量，形成混合溶液，該混合溶液的溫度保持 在溫度50-55°C，再加入處方量的多索茶堿，攪拌使其溶解完全，得到多索茶堿溶液；
[0095] (3)用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值為3 · 5~4 · 5;
[0096] (4)再加入活性炭，在50-55Γ攪拌吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾至稀 配罐，得到濾液;活性炭的用量為〇.15%g/mL;攪拌均勻后取樣，檢測可見異物和pH值合格 后，進行中間體檢測；中間體檢測合格后，經雙級0.22μπι微孔濾膜過濾至灌裝間的進行灌 裝。
[0097] (5)將灌裝好的產品進行凍干，壓塞即得所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑。
[0098] 將本申請實施例1-4所得的注射用多索茶堿凍干粉針劑樣品與市售注射用多索茶 堿凍干粉針劑樣品進行比較，結果如下：
[0099]
[0100] 加速試驗
[0101] 經過加速試驗，即考察樣品在加速條件下(40°C ± 2°C、RH75% ± 5 %)經過6個月后 進行檢測，檢測結果如下：
[0102]
[0103] 由上表可知，經過6個月的加速試驗考察，本申請所提供的注射用多索茶堿凍干粉 針劑樣品各項指標均無顯著變化。
[0104] 以上所述，僅是本申請的幾個實施例，并非對本申請做任何形式的限制，雖然本申 請以較佳實施例揭示如上，然而并非用以限制本申請，任何熟悉本專業(yè)的技術人員，在不脫 離本申請技術方案的范圍內，利用上述揭示的技術內容做出些許的變動或修飾均等同于等 效實施案例，均屬于技術方案范圍內。
【主權項】
1. 一種注射用多索茶堿凍干粉針劑，其特征在于，其處方組成如下： 多索茶堿 100重量份 枸櫞酸 30-50重量份 甘露醇 60-70重量份 加質量百分比濃度為5-10%乙醇溶液溶解至多索茶堿的濃度為40g/L。2. 根據(jù)權利要求1所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑，其特征在于，其處方組成如下： 多索茶堿 100重量份 枸櫞酸 36重量份 甘露醇 66重量份 加質量百分比濃度為5-10%乙醇溶液溶解至多索茶堿的濃度為40g/L。3. 根據(jù)權利要求1或2所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑，其特征在于，其處方組成如 下： 多索茶堿 l〇〇g 枸櫞酸 36g 甘露醇 70g 加質量百分比濃度為5-10%乙醇溶液至加至2500mL灌裝于1000支7mL無色管制瓶中。4. 根據(jù)權利要求1-3中任意一項所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑，其特征在于，灌裝 于7mL無色管制瓶中的產品，經過凍干，得到所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑;所述的凍 干包括:先將灌裝好的產品進行預凍_45°C以下，經2小時升溫至一 10°C，再經3小時升溫至 l〇°C ;后經3小時升溫至20°C ;最后經3小時升溫至40°C并保溫6小時。5. -種如權利要求1-4中任意所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑的制備方法，其特征 在于，包括如下步驟： (1) 準備好45-60°C的質量百分比濃度為5-10%乙醇溶液，攪拌下依次往水中加入處方 量的甘露醇、枸櫞酸，加入活性炭吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾脫炭，得到濾液； (2) 在濾液中補加5-10%乙醇溶液至處方量，形成混合溶液，該混合溶液的溫度保持在 溫度50-55°C，再加入處方量的多索茶堿，攪拌使其溶解完全，得到多索茶堿溶液； (3) 用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值為3.5~4.5; (4) 再加入活性炭，在50-55Γ攪拌吸附30分鐘，經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾至稀配罐， 得到濾液； (5) 將灌裝好的產品進行凍干，壓塞即得所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑。6. 根據(jù)權利要求5所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述的 凍干包括:先將灌裝好的產品進行預凍_45°C以下，經2小時升溫至一 10°C，再經3小時升溫 至l〇°C ;后經3小時升溫至20°C ;最后經3小時升溫至40°C并保溫6小時。7. 根據(jù)權利要求5所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟 ⑴中活性炭的用量為〇.2%g/mL。8. 根據(jù)權利要求5所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟 (4)中活性炭的用量為0.15%g/mL。9. 根據(jù)權利要求5所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟 (3)中所用的氫氧化鈉溶液的質量百分比濃度為10%。10.根據(jù)權利要求5所述的注射用多索茶堿凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，在步 驟(4)之后，步驟(5)之前，還包括，攪拌均勻后取樣，檢測可見異物和pH值合格后，進行中間 體檢測；中間體檢測合格后，經雙級〇. 22μπι微孔濾膜過濾至灌裝間的進行灌裝。
【文檔編號】A61P11/00GK106038495SQ201610541659
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月11日
【發(fā)明人】李立忠, 王勇, 蘇志強, 何海忠, 武晉, 榮航
【申請人】山西普德藥業(yè)有限公司