專利名稱：與水性介質(zhì)接觸時顯示相分離的水凝膠組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣義上涉及水凝膠組合物。更具體說，本發(fā)明涉及能用作化妝品或保護(hù)劑和用于在皮膚和粘膜組織如口腔中給予各種活性制劑，包括牙齒增白劑的水凝膠組合物。
背景技術(shù)：
社會上普遍存在牙齒變色現(xiàn)象，據(jù)估計三個成年人中就會出現(xiàn)兩例。牙齒變色認(rèn)為是一種美容上的瑕疵和缺陷，并因自我意識甚至抑制微笑而對個人生活產(chǎn)生負(fù)面影響。在顯示干凈潔白的牙齒為基本條件的職業(yè)中，牙齒變色可能特別令人苦惱或討厭。
牙齒包括牙質(zhì)內(nèi)層和有稍許孔隙的硬琺瑯質(zhì)外層。外層是牙齒的保護(hù)層。牙齒的本色是不透明到半透明的白色或乳白色。由于牙齒接觸某些化合物(如丹寧酸和其它多酚化合物)而出現(xiàn)牙齒著色。這些化合物截留或結(jié)合于牙齒表面的蛋白質(zhì)層上，并滲透到琺瑯質(zhì)中，甚至滲透到牙質(zhì)中。有時，著色來自牙齒中的物質(zhì)，如四環(huán)素，若個體年幼時服用四環(huán)素可能會沉積到牙齒中。
牙表面著色通常可以通過機(jī)械方法清潔牙齒來除去。但是，變色的琺瑯質(zhì)或牙質(zhì)不適應(yīng)牙齒的機(jī)械清潔方法，而需要化學(xué)方法(會滲入牙齒結(jié)構(gòu)中)除去色斑。牙齒變色的最有效治療方法是采用含有氧化劑如過氧化氫的組合物，它能與產(chǎn)生變色的色素原分子反應(yīng)，使它們變得無色或可溶于水，或者兩者。
因此，牙齒增白組合物通常分為兩類(1)能在著色牙齒表面上機(jī)械攪動，通過磨蝕表面的顏色來除去牙齒著色的凝膠、糊劑或液體，包括牙膏；(2)通過化學(xué)方法進(jìn)行牙齒漂白作用的凝膠、糊劑或液體，當(dāng)它們與著色的牙齒表面接觸一段特定時間后，除去所述制劑。在一些情況下，使用輔助化學(xué)方法(可以是氧化或酶解)來補充機(jī)械方法。
一些牙齒用組合物如牙粉(dentrifice)、牙膏、凝膠和粉末包含能釋放活性氧或過氧化氫的漂白劑。這種漂白劑包括堿金屬和堿土金屬的過氧化物、過碳酸鹽和過硼酸鹽，或包含過氧化氫的復(fù)合物。而且，已知堿金屬或堿土金屬的過氧化物鹽可用于牙齒增白。
在牙齒增白組合物配方師可以獲得的許多過氧化物中，幾乎專門采用過氧化氫(及其加成物或締合絡(luò)合物，如過氧化脲和過碳酸鈉)。雖然對其與牙齒色素原相互作用的具體性質(zhì)缺乏了解，但是熟知過氧化氫的化學(xué)性質(zhì)。認(rèn)為過氧化氫可通過氧化著色分子中的不飽和碳-碳、碳-氧以及碳-氮鍵而破壞了牙齒中的色素原，使它們無色或可溶。
相關(guān)的一類化合物(過氧酸)已經(jīng)用作洗衣的洗滌劑中，以有效地增白衣服，這主要由于它們在溶液中穩(wěn)定以及對某些類型著色分子有特異性結(jié)合能力。已采用了許多穩(wěn)定的固體過氧酸，包括二過氧化十二烷酸和單過氧化鄰苯二甲酸的鎂鹽。其它過氧酸類如過氧乙酸可作為含有乙酸、過氧化氫、過氧乙酸和水平衡分布的溶液獲得。或者，可以將過氧化物供體如過硼酸鈉或過碳酸鈉與過氧酸前體一起配制。在接觸水時，過氧化物供體釋放過氧化氫，后者與過氧酸前體反應(yīng)，形成實際的過氧酸。原位產(chǎn)生過氧酸的例子包括過氧乙酸(產(chǎn)生自過氧化氫和四乙?；叶返姆磻?yīng))以及過氧化壬酸(產(chǎn)生自過氧化氫和壬酰氧基苯磺酸酯的反應(yīng))。
在口腔護(hù)理組合物中也已使用了過氧酸來使著色的牙齒增白。美國專利No.5279816(Church等)說明了使牙齒增白的方法，該方法包括施用具有酸性pH的含過氧乙酸的組合物。EP 545594A1(Church等)說明了過氧乙酸在制備牙齒增白組合物中應(yīng)用。該組合物中可存在過氧乙酸，或者在使用過程中通過混合過氧化物源和過氧乙酸前體在原位產(chǎn)生。例如，美國專利No.5302375(Viscio)描述了通過混合水、乙酰基水楊酸和可溶于水的堿金屬過碳酸鹽在運載體中原位產(chǎn)生過氧乙酸的組合物。
最常用的牙齒增白劑是過氧化脲(CO(NH2)2H2O2)，也稱為脲過氧化氫，過氧化氫脲以及強雙氧水-脲。臨床牙醫(yī)已采用過氧化脲作為口腔殺菌劑好幾十年，其牙齒漂白作用在長期接觸時觀察到有副作用。10％過氧化脲的柜臺(over the counter)組合物可以從Marion Laboratories以商品名GLY-OXIDE和從Reed and Carnrick以商品名PROXIGEL購得，它們是低粘度組合物，必須放置在牙托或類似容器中，使之和牙齒接觸。能將舒適-合適的牙托長時間固定在位置上的漂白凝膠可以商品名OPALESCENCE從South Jordan，Utah的Ultradent Products，Inc.購得。
為了使這種組合物固定在位，所述組合物必須是粘性液體或凝膠。使用牙托還要求牙托舒適和合適，使牙托不會向使用人的牙齒或牙齦施壓，或者引起刺激。必須將這種增白組合物配制成足夠粘稠，方能抵制唾液稀釋。
增白個體牙齒的一種方法中，職業(yè)牙醫(yī)將患者牙列制成的牙印模為患者定制牙齒漂白牙托，并開出分散有氧化凝膠的漂白牙托處方，采用間歇佩戴約兩周到6個月，這取決于牙齒著色的嚴(yán)重程度。這些氧化組合物通常包裝在小的塑料注射器或管子中，由患者直接將其分散加入到定制的牙齒漂白牙托中，再固定在嘴中，接觸時間需約60分鐘以上，有時長達(dá)8-12小時。漂白速度緩慢大部分由于制劑的性質(zhì)是逐步釋放以維持氧化組合物的穩(wěn)定性。
例如，美國專利No.6368576(Jensen)描述的牙齒增白組合物能較好地與牙托一起使用，該組合物固定在要治療的牙齒表面相毗鄰的位置上。這些組合物描述為粘性基質(zhì)材料，通過混合足夠量的增粘劑如羧基聚亞甲基與溶劑如甘油、聚乙二醇或水而形成。
在另一個例子中，美國專利No.5718886(Pellico)說明了一種凝膠組合物形式的牙齒增白組合物，它包含分散在無水膠凝狀運載體(包括多元醇)中的過氧化脲、增稠劑和黃原膠。
美國專利No.6419905(Hernandez)描述了另一個例子，說明了采用含有過氧化脲(0.3-60％)、木糖醇(0.5-50％)、鉀鹽(0.001-10％)和氟鹽(0.15-3％)的組合物，將其配制成包含0.5-6重量％合適膠凝劑的凝膠。
在美國專利No.5989569和6045811(Dirksing)中說明了可粘附于牙齒的牙齒增白組合物。在這些專利中，所述凝膠含有30-85％甘油或聚乙二醇，10-22％的脲/過氧化氫配合物、0-12％的羧基聚亞甲基、0-1％氫氧化鈉、0-100％三乙醇胺(TEA)、0-40％水、0-1％香料、0-15％檸檬酸鈉和0-5％乙二胺四乙酸。Dirksing優(yōu)選凝膠的粘度在低剪切速度(小于1秒-1)下為200-1000000厘泊，這足夠粘，因而不需要使用牙托。
目前可獲得的牙齒漂白組合物存在導(dǎo)致50％以上患者牙齒過敏的明顯缺點。由于這些組合物中存在甘油、丙二醇和聚乙二醇，牙齒過敏是流體在牙質(zhì)小管中移動(被牙齒中神經(jīng)末梢所感覺到)所致。在牙齒接觸熱、冷、過甜物質(zhì)以及其它致病藥劑時，可導(dǎo)致不同程度的牙齒過敏。
如目前所實施的方法，延長牙齒與漂白組合物的接觸時間除導(dǎo)致牙齒過敏外還有許多不利影響。這些不利影響包括在pH小于5.5時琺瑯質(zhì)層鈣的瀝出，漂白劑可能穿透完整琺瑯質(zhì)和牙質(zhì)并危及牙髓組織，以及唾液對漂白組合物的稀釋，使之從牙托中瀝出，隨后被使用者吞咽。
一些氧化組合物(通常具有較高濃度的氧化劑)在牙科診所牙醫(yī)或牙科保健員的監(jiān)控下直接施加到患者的牙齒表面。理論上，這種牙齒增白方法產(chǎn)生效果較快，患者總體滿意度較好。但是，由于這些所謂的“醫(yī)院內(nèi)”組合物中含有高濃度的氧化劑，因此若操作不小心會危害患者和醫(yī)師。患者的軟組織(牙齦、嘴唇和其它粘膜表面)必須先用打孔的橡膠片(稱為橡膠隔片)隔離防止可能接觸活性氧化劑，只凸出牙齒?；蛘?，采用可聚合性組合物覆蓋軟組織，使軟組織與增白方法中所用的氧化劑隔離；上述組合物按牙齦輪廓定型后使之暴露在高強度光源下而固化。一旦所述軟組織受到隔離和保護(hù)，醫(yī)師可以直接將氧化劑置于著色牙齒表面一段特定時間，或者直到牙齒顏色發(fā)生顯著變化。使用醫(yī)院內(nèi)牙齒增白劑所獲得的典型效果是牙色可達(dá)到約2-3級(如VITA Shade Guide，VITA Zahnfarbik所測定的)。
在VITA Shade Guide中牙色范圍從極淺色(B1)變化到極深色(C4)?？偣灿?6級牙色構(gòu)成了這兩端之間整個顏色范圍(以亮度計分)?；颊邔ρ例X增白方法的滿意度隨所達(dá)到的牙色變化的量而提高，通常可接受的要求的最小變化是VITA色約為4-5級。
對于牙齒增白的牙齒護(hù)理產(chǎn)品，要求提供采用粘性水凝膠的牙齒護(hù)理產(chǎn)品中，含有用于除去個體牙齒顏色的增白劑。此外，一直需要開發(fā)能對皮膚和粘膜表面提供防護(hù)性化妝品或保護(hù)劑的產(chǎn)品，或例如對皮膚、粘膜組織、牙齒表面、牙齦、粘膜和其它口腔組織提供活性制劑輸送如透皮和透粘膜輸送的產(chǎn)品。要求這些組合物不需要使用牙托來使活性制劑與牙齒或其它口腔表面接觸。這種產(chǎn)品理想的應(yīng)導(dǎo)致最小牙齒過敏或不會導(dǎo)致牙齒過敏，使活性制劑泄漏最小或消除，不致被使用者吞食或者損傷或刺激口腔的牙齦或粘膜，提供更長的佩戴時間，緩慢溶解活性制劑、提高效力并為患者很好地耐受。也要求提供一種牙齒護(hù)理產(chǎn)品，它是固體組合物，具有自我粘合性，但不會粘著到使用者的手指，或者它是非固體(例如，液體或凝膠)，當(dāng)干燥時會形成薄膜。本發(fā)明解決了這些需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面涉及一種組合物，它包含一種可水溶脹的不溶于水的聚合物或溶于水的聚合物，親水聚合物和能與所述親水聚合物氫鍵鍵合或靜電鍵合的互補低聚物的摻混物。還可以包含活性制劑如牙齒增白劑。在一個實施方式中，該組合物還包含第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物，該聚合物具有不同于第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物或溶于水的聚合物的pH溶解特性。
本發(fā)明另一方面涉及一種相分離成膜組合物，該組合物包含第一種可水溶脹、在pH小于約5.5時不溶于水的聚合物或溶于水的聚合物；親水聚合物和能與所述親水聚合物氫鍵鍵合的互補低聚物的摻混物；第二種可水溶脹的在所有pH范圍不溶于水的聚合物；及任選的活性制劑。該組合物在使用時立刻發(fā)生相分離，形成多層膜層。
在優(yōu)選的實施方式中，第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物是丙烯酸酯基聚合物或共聚物；所述親水聚合物是聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)或它們的共聚物和摻混物；所述能與親水聚合物氫鍵鍵合的互補低聚物是聚亞烷基二醇或者羧基封端的聚亞烷基二醇；第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物是纖維素酯或丙烯酸酯基聚合物或共聚物。優(yōu)選的活性制劑是增白劑如過氧化物。
所述組合物任選包含低分子量的增塑劑，也可以包含選自調(diào)味劑、甜味劑、填料、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、軟化劑、增稠劑、著色劑(如，顏料、染料、折射粒子等)、調(diào)味劑(如，甜味劑、香料)、穩(wěn)定劑、表面活性制劑、增韌劑和防粘劑的至少一種添加劑。
在使用所述組合物的優(yōu)選實施方式中，所述組合物是牙齒增白組合物，將其施加到需要增白的牙齒上，當(dāng)達(dá)到增白程度后除去。在某些實施方式中，所述牙齒增白組合物是半透明的，當(dāng)使用者達(dá)到滿意的增白程度時除去所述組合物。
本發(fā)明另一方面涉及一種組合物，它包含第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物；親水聚合物和能與所述親水聚合物氫鍵鍵合的互補低聚物的摻混物；以及選自過氧化物、亞氯酸金屬鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸及它們組合的制劑。
本發(fā)明另一方面涉及制備水凝膠薄膜的方法，所述水凝膠薄膜適于加入口腔護(hù)理產(chǎn)品中，提供透粘膜的或透皮的組合物或系統(tǒng)。這種方法包括在溶劑中制備第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物或溶于水的聚合物，第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物，親水聚合物；和能與所述親水聚合物氫鍵或靜電鍵合的互補低聚物的溶液或凝膠；將一層溶液沉積到基材上形成涂層；將涂布的基材加熱至約80-100℃的溫度保持約1-4小時，由此在基材上形成水凝膠薄膜。
在形成本發(fā)明組合物的另一方法中，所述方法包括通過擠出機(jī)熔融加工第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物或溶于水的聚合物，第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物，親水聚合物和能與所述親水聚合物氫鍵鍵合或靜電鍵合的互補低聚物的混合物，形成擠出的組合物；其中，所述組合物以所需厚度的薄膜擠出到合適的基材上。
所述方法還包括將活性制劑如增白劑加到水凝膠薄膜上，由此提供牙齒增白組合物。
相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的粘合性組合物提供許多顯著優(yōu)點。具體說，本發(fā)明組合物(1)制備操作簡易；(2)在制造過程中容易修改，可控制和優(yōu)化諸如粘合性、吸收性、半透明性和溶脹性等性能；(3)可以配制，使粘性在濕氣存在下增大或降低，使所述組合物被弄濕后才具有粘性；(4)使所述活性制劑從組合物漏到皮膚表面或粘膜表面(如漏入使用者口腔中)最少；(5)可以制成半透明的形式，使使用者無需除去牙齒或皮膚/粘膜表面上的水凝膠組合物就可以觀察增白程度；(6)對牙齦或口腔中粘膜的損傷最??；(7)佩戴舒適且不引人注目；(8)容易從牙齒或皮膚/粘膜表面上除去，且不留下任何殘留物；(9)適于長時間佩戴或作用；(10)能提供各種活性制劑的緩釋和控釋作用。
發(fā)明詳述I.定義和命名在詳細(xì)說明本發(fā)明之前，應(yīng)理解除非另有所述，本發(fā)明不限于具體的水凝膠材料或制造方法，它們可以變化。也應(yīng)理解本文所用的術(shù)語目的是僅用于說明具體的實施方式，而非限制。必須注意在本說明書和附帶權(quán)利要求書中，除非文中有明確說明，所述英文單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)。因此，例如“親水聚合物”不僅包括一種親水聚合物，也包括兩種或多種不同親水聚合物的組合或混合物，對象“增塑劑”包括兩種或多種不同增塑劑的組合或混合物以及一種增塑劑等。
在說明和本發(fā)明權(quán)利要求中，按照以下所述的定義使用以下術(shù)語。
“疏水”和“親水”聚合物的定義是根據(jù)在100％相對濕度下聚合物所吸收的水蒸汽量來確定的。按照這種分類，疏水聚合物在100％相對濕度(“rh”)下只能吸收至多1重量％水，而中等親水的聚合物可吸收1-10重量％水，親水聚合物能吸收10重量％以上的水，而吸濕聚合物吸收20％以上的水?！翱伤苊浀摹本酆衔锸钱?dāng)浸泡在水性介質(zhì)中時所吸收的水量大于其本身重量至少25重量％，較好是至少其本身重量50重量％水的聚合物。
本文中，術(shù)語“交聯(lián)的”指含有分子內(nèi)和/或分子間交聯(lián)的組合物，不論其通過共價或非共價鍵合。“非共價”鍵合包括氫鍵鍵合和靜電(離子)鍵合。
術(shù)語“聚合物”包括線型和支鏈聚合物結(jié)構(gòu)，也包括交聯(lián)的聚合物以及共聚物(可以是交聯(lián)或不交聯(lián)的)，因此包括嵌段共聚物、交替共聚物、無規(guī)共聚物等。那些在本文中稱為“低聚物”的化合物是分子量低于約1000Da，較好是低于約800Da的聚合物。
術(shù)語“水凝膠”采用常規(guī)含義，指可水溶脹的聚合物基質(zhì)，它可以吸收大量的水，形成彈性凝膠，其中，“基質(zhì)”是通過共價或非共價交聯(lián)而結(jié)合在一起的大分子的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)置于水性環(huán)境中時，干燥的水凝膠可溶脹至交聯(lián)度容許的程度。
“相”傳統(tǒng)上定義為非均質(zhì)系統(tǒng)的均質(zhì)部分。分別說，“相分離”是均質(zhì)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為非均質(zhì)系統(tǒng)。通常，相分離過程伴隨在不同組成諸相之間形成一個分界面邊界。相分離的典型例子包括溶液-凝膠轉(zhuǎn)變、溶液中的沉淀或多層(層壓)結(jié)構(gòu)的自發(fā)形成。
術(shù)語“活性制劑”、“藥理學(xué)活性制劑”和“藥物”在本文中可以互換使用，指能誘導(dǎo)所需的藥理學(xué)、生理學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)或化合物，包括治療有效的，預(yù)防有效的或化妝美容上有效的(cosmeceutically effective)制劑。這些術(shù)語還包括本文具體提到的活性制劑的藥學(xué)上可接受的、有藥理學(xué)活性的衍生物和類似物，包括但不限于它們的鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝產(chǎn)物、包含體復(fù)合物、類似物等。當(dāng)使用術(shù)語“活性制劑”、“藥理學(xué)活性制劑”和“藥物”時，應(yīng)理解包括該活性制劑本身以及其藥學(xué)上可接受的藥理學(xué)活性的鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝產(chǎn)物、包含體復(fù)合物、類似物等。
術(shù)語“牙齒增白組合物”指包含本文所述水凝膠和增白劑的組合物。
術(shù)語“增白劑”通常是氧化劑，如過氧化物或亞氯酸鹽，這在下文中將更詳細(xì)地說明。在一些情況下，增白劑可以是酶或其它能除去牙齒顏色的催化劑。增白劑包括一種或多種額外的增白劑、表面活性制劑、防牙菌斑制劑、防牙垢劑和研磨劑。所述增白劑可以具有其它治療益處。
術(shù)語美容活性制劑的“有效量”或“美容有效量”指無毒性但足以使美容活性制劑能提供所需的美容作用的量。術(shù)語藥物或藥理學(xué)活性制劑的“有效量”或“治療有效量”意指無毒性但足以使藥物或藥理學(xué)活性制劑能提供所需治療作用的量?！坝行Я俊睂τ诟鲗ο罂梢圆煌?，取決于個體的年齡和總體狀況、具體的活性制劑或制劑等等。因此，不可能總是能夠確定精確的“有效量”。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可利用常規(guī)實驗來確定任何個體的合適的“有效量”。此外，加入到本發(fā)明組合物或劑型中的活性制劑的精確“有效量”不是關(guān)鍵性的，只要其濃度在能使該制劑容易施用的范圍內(nèi)，以遞送治療有效量的活性制劑。
術(shù)語“表面”用在“口腔”表面或“機(jī)體表面”意指包括機(jī)體表面如皮膚、指甲和粘膜組織(如，舌下、口頰、陰道、直腸、尿道)，以及在口腔內(nèi)和口腔周圍的表面(如，牙齒、唇、牙齦、粘膜)，以及各種皮膚傷口的表面。
“透皮的”和“透粘膜的”的藥物遞送指將藥物給予個體的皮膚表面或粘膜組織表面，使藥物通過皮膚或粘膜組織進(jìn)入到個體的血液中，從而提供全身作用。術(shù)語“透粘膜的”意指包括將藥物給予個體粘膜(如，舌下、口頰、陰道、直腸、尿道)表面，使藥物通過粘膜組織進(jìn)入到個體的血液中。術(shù)語“透皮的”和“透粘膜的”意包括局部和全身兩種作用，因此包括局部給藥，即，將局部用制劑遞送到皮膚或粘膜，例如治療各種皮膚和粘膜疾病時提供局部作用。
術(shù)語“粘性”和“粘著性的”是等價的。但是在本文中，術(shù)語“基本上不粘著的”、“稍粘著的”和“粘著的”可以用PKI或TRBT粘性測定方法(如下所述)測得的值來定量。“基本上不粘著”指水凝膠組合物的粘性值小于約25gcm/秒，“稍粘著”指水凝膠組合物的粘性值約為25-100gcm/秒；“粘著”指水凝膠組合物的粘性值至少為100gcm/秒。
術(shù)語“不溶于水的”指在水中的溶解度小于5重量％，較好是小于3重量％，更好是小于1重量％(在20℃的水中測量)的化合物或組合物。類似地，術(shù)語“溶于水的”指在水中溶解度大于5重量％，較好大于3重量％，更好大于1重量％(在20℃的水中測量)的化合物或組合物。
在本文中，術(shù)語“半透明”指能透射光的材料，可以透過所述材料看到物體或圖像。本文所述半透明材料可以是或不是“透明的”，透明是指所述材料在光學(xué)上透明。術(shù)語“半透明的”指材料不是“不透明的”，不透明時不能透過所述材料看到物體和圖像。
II.組合物本發(fā)明組合物包含可水溶脹的不溶于水的聚合物或溶于水的聚合物，親水聚合物和能與所述親水聚合物氫鍵鍵合的互補低聚物的摻混物和任選活性制劑如增白劑。所述組合物還包含第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物。在一些實施方式中，其中一種或這兩種水溶脹的不溶于水的聚合物也能與親水聚合物H-鍵合。類似的，在一些實施方式中，溶于水的聚合物和水溶脹的不溶于水的聚合物中一種或兩種也都能與親水聚合物H-鍵鍵合。
在本發(fā)明非固體組合物的一個實施方式中，第一水溶脹的不溶于水的聚合物(或溶于水的聚合物)和第二水溶脹的不溶于水的聚合物占該組合物的約0.1-20重量％，較好占約4-15重量％；親水聚合物占約1-30重量％，較好占約5-25重量％。在本發(fā)明非固體組合物的另一個實施方式，第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物(或溶于水的聚合物)和第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物占該組合物的約1-30重量％，較好占約5-25重量％；親水聚合物占約0.1-20重量％，較好占約4-15重量％?；钚灾苿┐嬖跁r，可占非固體組合物的0.1-60重量％，較好占約1-40重量％?；パa低聚物占非固體組合物的約0.1-20重量％，較好占約0.5-10重量％?；パa低聚物最好占非固體組合物中親水聚合物/互補低聚物摻混物的約1-85重量％，較好占約5-50重量％。
在本發(fā)明固體組合物的一個實施方式中，第一種可水溶脹的聚合物(或溶于水的聚合物)和第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物占該組合物的約1-20重量％，較好約6-12重量％；親水聚合物占約20-80重量％，較好約40-60重量％。在本發(fā)明的固體組合物的另一個實施方式中，第一種可水溶脹的聚合物(或溶于水的聚合物)和第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物占所述組合物的約20-80重量％，較好約40-60重量％；親水聚合物占約1-20重量％，較好約6-12重量％?；钚灾苿┐嬖跁r占固體組合物的約0.1-60重量％，較好約1-30重量％?；パa低聚物占固體組合物的約10-50重量％，較好約15-35重量％。互補低聚物最好占固體組合物中親水聚合物/互補低聚物摻混物的約10-80重量％，較好約20-50重量％。
在一個實施方式中，所述組合物是牙齒增白組合物，其中，所述增白劑功能是使施涂該組合物的牙齒表面變白。但是，所述增白劑可具有其它用途，例如，作為治療劑或其它類型的美容制劑，例如，亮膚劑(skin lightening)。因此，本文所述組合物發(fā)現(xiàn)可用作施涂到機(jī)體表面(例如牙齒、指甲、皮膚、粘膜等)治療疾病的藥物組合物。例如，過氧化氫也具有抗菌和消痤瘡性能，以及增白劑。因此，本發(fā)明也考慮通過將本發(fā)明包含過氧化氫的組合物施加到機(jī)體表面來治療感染或痤瘡。其它疾病包括(用于說明而非限制)真菌感染、痤瘡、創(chuàng)傷、亮膚等。此外，可將許多活性制劑加入到本發(fā)明的組合物中，來治療影響口腔的各種疾病。
A.可水溶脹的、不溶于水的聚合物和溶于水的聚合物第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物是體表面接觸組合物的一部分，用來例如提供粘合性或調(diào)節(jié)溶脹和溶解性能。第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物用來在體表面接觸層上提供保護(hù)膜層。
第一和第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物可來自同一大類的聚合物，但對各自進(jìn)行選擇在水性介質(zhì)中具有不同的溶解特性。選擇的第一種聚合物在選定的pH范圍(通常是pH小于5.5)內(nèi)不溶于水性介質(zhì)如水，即第一種聚合物具有依賴于pH的溶解度。第一種聚合物一般溶于pH大于5.5的水性介質(zhì)。選擇第二種聚合物在所有pH值范圍均不溶于水性介質(zhì)，即第二種聚合物具有與pH無關(guān)的不溶解性。以這種方式，當(dāng)所述組合物加到水性環(huán)境，如通常pH為6-8的口腔時，在第一種聚合物(在高pH時溶解)和第二種聚合物之間發(fā)生相分離。這導(dǎo)致第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物在第一種聚合物/親水聚合物/互補低聚物膜上形成一層膜。
由第二種聚合物形成的外層膜不溶于水性介質(zhì)，但保留了水可透過性。隨時間推移，下層膜溶解，而外層膜被除去，或停留足夠時間破裂成細(xì)小顆粒，而逐漸被例如唾液沖去。也可以由使用者的手指或用牙刷溫和摩擦來促進(jìn)下層膜和外層膜的去除。
第一和第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物的重量比在約1∶3至3∶1范圍。在一個優(yōu)選的實施方式中，該比值在約1.5∶1至2∶1范圍。
第一和第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物當(dāng)浸泡在水溶液中時能溶脹的聚合物。當(dāng)浸泡在水或水溶液中時，所述聚合物通常溶脹其本身重量的至少25重量％，較好是至少50重量％。在一些使用某些親水聚合物的實施方式中，所述組合物可以溶脹至其干重的1400重量％。
1.第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物粘合性曲線可以根據(jù)所選聚合物如第一種聚合物的類型、該摻混物中的組成比例和水含量來確定。選擇的第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物依據(jù)水合作用能提供所需的粘合性能。即，形成的組合物通常在接觸水之前基本上沒有粘性，但在接觸濕表面時變粘。
當(dāng)浸泡在水液體中但在pH值小于5.5不溶于水，而在高pH值如口腔中溶解時，第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物能至少有一定程度的溶脹。
第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物可以是丙烯酸酯基聚合物或共聚物，即，丙烯酸或丙烯酸酯的聚合物或共聚物(“丙烯酸酯”聚合物)。
丙烯酸酯聚合物特別適合用作第一種可水溶脹的聚合物，丙烯酸酯聚合物一般由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯和/或其它乙烯基單體形成。合適的丙烯酸酯聚合物是以商品名“Eudragit”從Rohm Pharma(Germany)購得的那些共聚物。Eudragit系列的E、L、S、RL、RS和NE共聚物可以溶解在有機(jī)溶劑、水性分散液中或以干粉形式購得。優(yōu)選的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，如EudragitL和Eudragit S系列的聚合物。特別優(yōu)選的這類共聚物是Eudragit L 30D-55和Eudragit L 100-55(后一共聚物是Eudragit L 30D-55的噴霧干燥形式，可用水再構(gòu)建)。Eudragit L 30D-55和Eudragit L 100-55共聚物的分子量約為135,000Da，游離羧基與酯基的比例約為1∶1。Eudragit L 100-55共聚物一般不溶于pH小于5.5的水液體，因此特別適合用作第一種可水溶脹的聚合物。另一種合適的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物是Eudragit S-100，不同于EudragitL30D-55，在于其羧基與酯基的比例為1∶2。Eudragit S-100在pH小于5.5時不溶，但是不像Eudragit L-30D-55，Eudragit S-100在pH為5.5-7.0的水性流體中溶解度差。這種共聚物在pH7.0和以上可溶。也可以采用Eudragit L-100，它的pH依賴性溶解性能介于Eudragit L-30D-55和Eudragit S-100之間，在pH小于6.0時不溶。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員應(yīng)意識到Eudragit L-30D-55、Eudragit L-100-55、L-100和S-100可以用其它可接受的共聚物(具有類似的pH依賴性溶解特征)替換。
其它合適的丙烯酸酯聚合物是以商品名“Kollicoat”從BASF AG(Germany)購得的那些甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物。例如，Kollicoat MAE具有與EudragitL-100-55相同的分子結(jié)構(gòu)。
當(dāng)?shù)谝环N可水溶脹的聚合物是丙烯酸或丙烯酸酯聚合物，產(chǎn)生的水凝膠可以可逆性地干燥，即在除去水和任何其它溶劑之后干燥，而干燥的水凝膠可以通過加入水再構(gòu)建成其原來的狀態(tài)。此外，用丙烯酸/丙烯酸酯可水溶脹的聚合物制備的親水性水凝膠在與水接觸之前通?；旧蠜]有粘性，但在接觸濕表面(如口腔內(nèi)表面，如牙齒表面)時變粘性。接觸水之前沒有粘性使得能在水凝膠變粘前將其定位或重新定位在所選表面上。一旦水合，所述水凝膠變粘并粘到牙齒或皮膚/粘膜的表面上。
此外，含丙烯酸酯組合物在將水凝膠組合物浸泡到水或其它水液體中時在小于5.5的pH下通常溶脹約400-1500％，雖然可以選擇丙烯酸酯聚合物與親水聚合物/互補低聚物摻混物的比例，使其在水性環(huán)境中溶脹的速度和程度具有預(yù)定的pH依賴性。這種特征也可以倒過來加入增白劑或其它活性制劑而提供，如在所述組合物中加入過氧化物、過氧酸、亞氯酸鹽、穩(wěn)定劑、香料等。
相反，在施加到濕表面之前，加入作為可水溶脹的聚合物的纖維素酯使水凝膠具有粘性，但在吸收水之后沒有粘性。應(yīng)理解，當(dāng)最終除去牙齒上的該產(chǎn)品需要降低粘性時，需要這種組合物。
2.溶于水的聚合物合適的溶于水的聚合物包括(說明性但非限制)水溶性纖維素產(chǎn)生的聚合物；聚乙烯醇；膠原；和天然的多糖。
水溶性纖維素的聚合物例子包括羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、水合纖維素(玻璃紙)和羥丙基甲基纖維素。
天然多糖的例子包括各種來源的瓊脂如樹脂瓊脂(gum agar)；藻酸鹽如藻酸、藻酸的鹽(如，藻酸鈣、藻酸鉀、藻酸鈉)和藻酸衍生物(如丙二醇藻酸酯，Kelcoloid，Monsanto)；角叉膠，包括κ-、ι-和λ-角叉膠；殼多糖；脫乙酰殼多糖；葡糖甘露聚糖；gellan樹膠(Kelcogele，Monsanto)；明膠；瓜耳膠(TIC Gums)；阿拉伯膠；茄提膠；刺梧桐樹膠；黃蓍膠；刺槐豆膠；果膠類如果膠和支鏈淀粉；pullulan；淀粉和淀粉衍生物如土豆淀粉乙酸酯，ClearamCH10，Roquette；羅望子膠；黃原膠類如黃原膠；以及它們的組合。
3.第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物當(dāng)浸泡在水液體中能夠有至少一定程度的溶脹但在所有pH值范圍內(nèi)不溶于水。
第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物可以是纖維素聚合物、纖維素酯或丙烯酸酯基聚合物或共聚物，即，丙烯酸或丙烯酸酯聚合物或共聚物(“丙烯酸酯”聚合物)。該第二種聚合物在分離之前某些也可提供所需的粘性。例如，當(dāng)?shù)诙N聚合物是纖維素酯時，所述組合物一般在與水接觸(如，與濕表面接觸)之前具有粘性，但隨著組合物吸收水分而逐漸失去粘性。當(dāng)?shù)诙N聚合物是丙烯酸酯聚合物或共聚物時，所述組合物在與水接觸之前一般基本上沒有粘性，但與濕表面接觸后變粘。
纖維素酯例子包括，例如，乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素(CAP)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、丙酸丁酸纖維素(CPB)、二乙酸纖維素(CDA)、三乙酸纖維素(CTA)等。這些纖維素酯見如美國專利No.1698049、1683347、1880808、1880560、1984147、2129052和3617201中所述，可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備或購得。本文合適的商品化纖維素酯包括CA320、CA398、CAB381、CAB551、CAB553、CAP482、CAP 504，所有均可從Eastman Chemical Company，Kingsport，Tenn購得。這種纖維素酯的數(shù)均分子量通常約為10000-75000。
通常，所述纖維素酯包括纖維素和纖維素酯單體單元的混合物，例如，市售的乙酸丁酸纖維素包含乙酸纖維素單體單元以及丁酸纖維素單體單元和未酯化的纖維素單體單元，而乙酸丙酸纖維素包含諸如丙酸纖維素的單體單元。本文優(yōu)選的纖維素酯是乙酸丙酸纖維素組合物和乙酸丁酸纖維素組合物，其含有的丁?；⒈；?、乙?；臀歹セ?OH)纖維素含量如下

也列出了優(yōu)選的分子量、玻璃轉(zhuǎn)變溫度(Tg)和熔點(Tm)。而且，合適的纖維素聚合物的本征粘度(I.V.)通常約為0.2-3.0分升/克，較好約1-1.6分升/克，如0.5g樣品在100毫升60/40重量％的苯酚/四氯乙烷溶液中25℃溫度時所測得的。當(dāng)采用溶劑澆注技術(shù)來制備時，應(yīng)選擇能提供更大的內(nèi)聚強度的可水溶脹不溶于水的聚合物，而促進(jìn)膜形成(通常例如，乙酸丙酸纖維素傾向于提供比乙酸丁酸纖維素更高程度的強度)。
纖維素的例子包括例如，甲基纖維素和乙基纖維素。
丙烯酸酯聚合物特別適合用作第二種可水溶脹的聚合物，如上面所述的Eudragit和Kollicoat聚合物。然而，為用作第二種可水溶脹的聚合物，可選擇具有pH不依賴性溶解度的丙烯酸酯聚合物。EudragitRL和Eudragit RS系列中有許多pH不依賴性的聚合物，包括RL 30D、RL PO、RL 100、RS 30D、RS PO和RS 100。Eudragit RL 100和RS 100共聚物特別適合用作第二種可水溶脹的聚合物。
B.親水聚合物所述水凝膠組合物的第二組分是親水聚合物和能與該親水聚合物氫鍵鍵合并任選能與該親水聚合物離子鍵或共價鍵結(jié)合的互補低聚物的摻混物。該親水聚合物一般是分子量較高的聚合物，而互補低聚物一般是分子量較低的聚合物。
合適的親水聚合物包括衍生自N-乙烯基內(nèi)酰胺單體、羧基乙烯基單體、乙烯基酯單體、羧基乙烯基單體的酯、乙烯基酰胺單體和/或羥基乙烯基單體的重復(fù)單元。這種聚合物包括例如聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、取代和未取代的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物(例如，聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基胺、其共聚物以及它們與其它類型親水單體(例如，乙酸乙烯酯)的共聚物。
本文所用的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)較好是N-乙烯基內(nèi)酰胺單體單元的非交聯(lián)均聚物或者其與N-乙烯基內(nèi)酰胺單體單元(占聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)共聚物的總單體單元的大部分)的共聚物。用于本發(fā)明的優(yōu)選聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)通過一種或多種以下N-乙烯基內(nèi)酰胺單體的聚合來制備N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-戊內(nèi)酰胺和N-乙烯基-2-己內(nèi)酰胺。與N-乙烯基內(nèi)酰胺單體單元一起使用的非-N-乙烯基內(nèi)酰胺共聚單體的非限制性例子包括N，N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、羥基乙基甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙磺酸或其鹽以及乙酸乙烯酯。
聚(N-烷基丙烯酰胺)包括例如聚(甲基丙烯酰胺)和聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)。
羧基乙烯基單體的聚合物通常由丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、衣康酸和酐、1，2-二羧酸如馬來酸或富馬酸、馬來酸酐或它們的混合物所形成，這一類中優(yōu)選的親水聚合物包括聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸，最優(yōu)選聚丙烯酸。
本文優(yōu)選的親水聚合物如下聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)類，尤其是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯基己內(nèi)酰胺(PVCap)；聚(N-乙烯基乙酰胺)類，尤其是聚乙酰胺本身；羧基乙烯基單體的聚合物，尤其是聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸，其共聚物和摻混物。尤其優(yōu)選PVP和PVCap。
所述親水聚合物的分子量并不關(guān)鍵，但是，該親水聚合物的數(shù)均分子量通常約為100000-2000000，更典型是約500000-1500000。所述低聚物是該親水聚合物的“互補物”，因為它能與其氫鍵結(jié)合。較好的是，所述互補低聚物具有羥基、氨基或羧基末端。所述低聚物的玻璃轉(zhuǎn)變溫度Tg通常約為-100℃到-30℃，熔點Tm低于約20℃。所述低聚物也可以是無定形的。該親水聚合物和低聚物的Tg值之間的差較好大于約50℃，更好大于約100℃，最好約為150-300℃。所述親水聚合物和互補低聚物應(yīng)相容，即能形成均勻摻混物，具有一種Tg，是未摻混組分Tg之間的中間值。
C.互補低聚物所述互補低聚物的分子量通常約為45-800，較好是約45-600。所述互補低聚物較好是低分子量的聚亞烷基二醇(分子量300-600)，如聚乙二醇400，它也可以起到低分子量增塑劑的作用。或者，可以將不同的化合物作為添加的低分子量增塑劑加入，此時，可采用以下所述任何低分子量的增塑劑。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述互補低聚物是互補性低分子量增塑劑或低聚物增塑劑，其每分子中至少含有兩個官能團(tuán)，能與親水聚合物氫鍵鍵合。
某些情況下，所述互補低聚物還用作低分子量增塑劑?；蛘撸梢詫⒉煌幕衔镒鳛樘砑拥牡头肿恿吭鏊軇┘尤耄绻尤?，其量為該組合物的約30-35重量％。
合適的互補低聚物的例子包括但不限于低分子量的多元醇(例如，甘油)、單體和低聚亞烷基二醇，如乙二醇和丙二醇、醚醇類(例如，乙二醇醚)、碳酸、從丁二醇到辛二醇的烷基二醇，包括聚亞烷基二醇的羧基末端和氨基末端的衍生物。本文優(yōu)選含羧基末端的聚亞烷基二醇，和分子量約為300-600的聚乙二醇是最佳的互補低聚物。從以上所述可理解，一種化合物(例如，低分子量的聚亞烷基二醇，如分子量約為300-600的聚乙二醇)可起到互補低聚物和低分子量增塑劑雙重作用。
如美國專利公報No.2002/0037977(Feldstein等)中所述，上述摻混物中親水聚合物和互補低聚物的比例影響到粘合強度和內(nèi)聚強度。如在上述專利申請中所述，該互補低聚物降低親水聚合物/互補低聚物摻混物的玻璃轉(zhuǎn)變溫度的程度比Fox公式預(yù)計的更大，預(yù)計值由下面公式給出 式中，Tg預(yù)計是親水聚合物/互補低聚物摻混物的預(yù)計的玻璃轉(zhuǎn)變溫度，ωpol是親水聚合物在摻混物中的重量分?jǐn)?shù)，ωpl是互補低聚物在摻混物中的重量分?jǐn)?shù)，Tgpol是親水聚合物的玻璃轉(zhuǎn)變溫度，Tgpl是互補低聚物的玻璃轉(zhuǎn)變溫度。如該專利申請中所述的，通過選擇諸組分及其相對量，給出從Tg預(yù)計值預(yù)計的偏差，可由親水聚合物和互補低聚物制備具有最佳粘合強度和內(nèi)聚強度的粘合劑組合物。通常，為了使粘合性最大，從Tg預(yù)計值預(yù)計的偏差將是最大的負(fù)偏差；而為了使粘合性最小，應(yīng)使從Tg預(yù)計值得到的任何負(fù)偏差最小。
由于互補低聚物本身可作為增塑劑，通常不需要摻入附加的增塑劑。但是，在組合物中可任選加入低分子量的增塑劑，這在一些情況下是有利的。合適的低分子量增塑劑包括鄰苯二甲酸二烷基酯、鄰苯二甲酸二環(huán)烷基酯、鄰苯二甲酸二芳基酯、以及混合的鄰苯二甲酸烷基芳基酯，例如，鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丙酯、鄰苯二甲酸二(2-乙基己酯)、鄰苯二甲酸二異丙酯、鄰苯二甲酸二戊酯和鄰苯二甲酸二辛酯；磷酸烷基酯和磷酸芳基酯，如磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯基酯和磷酸三苯酯；檸檬酸烷基酯和檸檬酸酯如檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三乙酯和檸檬酸三己酯；己二酸二烷基酯如己二酸二辛酯(DOA)；還有己二酸二(2-乙基己酯)、己二酸二乙酯、己二酸二(2-甲基乙酯)和己二酸二己酯；酒石酸二烷基酯，如酒石酸二乙酯和酒石酸二丁酯；癸二酸二烷基酯如癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯和癸二酸二壬酯；琥珀酸二烷基酯如琥珀酸二乙酯和琥珀酸二丁酯；乙醇酸烷基酯、甘油酸烷基酯(alkyl glycerolate)、二醇酯和甘油酯如二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯(三醋精)、單乳酸二乙酸甘油酯、乙醇酸甲基鄰苯二甲酰乙酯、乙醇酸丁基鄰苯二甲酰丁酯、乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、三乙二醇二乙酸酯、三乙二醇二丁酸酯和三乙二醇二丙酸酯；以及它們的混合物。用于連續(xù)親水相的優(yōu)選低分子量增塑劑是檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯和己二酸二辛酯，最優(yōu)選己二酸二辛酯。
通過在制造過程中調(diào)整一個或多個參數(shù)不難控制本發(fā)明組合物的性能。例如，可以在制造過程中控制所述組合物的粘合強度來提高、降低或消除其粘合性。這可以通過改變不同組分的類型和/或用量，或者通過改變制造方式來完成。而且，就制造工藝而言，用常規(guī)熔融擠出方法制備的組合物通常(雖然不一定)比用溶液鑄塑技術(shù)制備的組合物的粘性稍低。而且，通過選擇不同的可水溶脹的聚合物，以及在那些含有連續(xù)親水相的組合物中通過調(diào)整可水溶脹的、不溶于水的聚合物與親水聚合物/互補增塑劑摻混物的比例，可以改變水凝膠組合物在接觸水時的溶脹程度。這些組合物的外觀可以從清澈、透明變?yōu)榘胪该鳌⒆優(yōu)椴煌该?。此外，通過改變親水相中諸組分的相對用量(例如，降低纖維素酯的量)或者改變制造方法(與熔融擠出法相比，采用溶液鑄塑更容易制得半透明水凝膠)，可以使某些組合物變得半透明。在這種方式中，半透明的組合物可使用者能觀察到治療或美容(如增白)過程何時發(fā)生并確定牙齒已經(jīng)充分變白獲得所需效果的時間。
III.活性制劑所述組合物還可以包含用于治療生理狀態(tài)(包括牙齒和牙周組織以及皮膚粘膜組織)的任何藥物活性制劑?！盎钚灾苿笔强蓮乃鼋M合物中釋放出來的任何用于治療不良生理狀態(tài)的物質(zhì)。適合用本方法治療的不良生理狀態(tài)(包括牙齒和牙周組織)包括口臭、牙周和口腔感染、牙周病損、齲齒或蛀牙、牙齦炎以及其它牙周疾病。
這類制劑可以以美容有效量或治療有效量存在。這些制劑包括，例如但不限于腎上腺能藥劑、皮質(zhì)類固醇、腎上腺皮質(zhì)抑制劑、alcohol deterrents、醛固酮拮抗劑、氨基酸、氨解毒劑、組成代謝制劑、提神制劑、止痛劑、雄激素制劑、麻醉劑、肛門直腸用化合物、減食欲制劑、拮抗劑、垂體前葉活化劑和垂體前葉抑制劑、驅(qū)蟲藥劑、抗痤瘡劑、抗腎上腺素能藥劑、抗變態(tài)制劑、抗阿巴米藥劑、抗雄激素劑、抗貧血劑、抗心絞痛藥劑、抗焦慮藥劑、抗關(guān)節(jié)炎藥劑、止喘藥劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗菌藥劑、anticholelithic agents、防膽石形成藥劑、抗膽堿能制劑、抗凝血劑、抗球蟲制劑、抗驚厥劑、抗憂郁劑、抗糖尿病藥劑、止瀉劑、抗利尿劑、解毒劑、抗運動障礙制劑、止吐劑、抗癲癇劑、雌激素對抗劑、抗血纖維蛋白溶解劑、抗真菌劑、防青光眼制劑、抗血友病藥劑、抗血友病藥因子、止血藥劑、抗組織胺藥劑、抗高血脂藥劑、抗高脂蛋白血癥藥劑、抗高血壓藥劑、抗感染劑、消炎藥劑、抗角質(zhì)化劑、防瘧疾制劑、抗微生物劑、止偏頭痛劑、抗有絲分裂劑、抗霉菌劑、止惡心劑、抗瘤劑、抗癌輔助增效劑、抗中性白細(xì)胞減少制劑、抗強迫癥劑、抗寄生蟲劑、抗帕金森綜合征藥、抗肺囊蟲劑、抗增生性劑、抗前列腺肥大藥、抗原蟲藥劑、止癢劑、抗牛皮癬劑、抗精神病藥、抗風(fēng)濕劑、抗血吸蟲藥劑、抗皮脂溢劑、鎮(zhèn)痙劑、抗凝血劑、止咳劑、抗?jié)兯巹?、抗尿石劑、抗病毒劑、食欲抑制藥劑、良性前列腺增生治療劑、血糖調(diào)節(jié)劑、骨吸收抑制劑、支氣管擴(kuò)張藥、碳脫水酶抑制劑、心抑制藥、心臟保護(hù)劑、強心劑、心血管藥劑、利膽劑、膽堿能劑、膽堿能促效劑、膽堿脂酶滅活劑、抑球菌制劑、認(rèn)知輔助劑和認(rèn)知強化劑、抑制劑、診斷酸、利尿劑、妥巴胺能制劑、殺外寄生蟲藥劑、催吐劑、酶抑制劑、雌激素、纖維蛋白溶解劑、游離氧基清除劑、腸胃運動劑(gastrointestinal motility agent)、糖皮質(zhì)素、性腺刺激原理、頭發(fā)生長促進(jìn)劑、止血劑、組胺H2受體拮抗劑、荷爾蒙、血膽固醇過少劑、降血糖藥、促使血清脂質(zhì)減少藥劑、降血壓劑、HMGCoA還原酶抑制劑、免疫劑、免疫修飾劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫刺激劑、免疫抑制劑、陽痿治療輔助劑、抑制劑、角質(zhì)層分離藥劑、LHRH促效劑、肝臟病癥治療劑、溶黃體素劑、記憶輔助劑、心理行為強化劑、情緒調(diào)節(jié)劑、溶粘蛋白劑、粘膜保護(hù)劑、散瞳劑、減輕鼻充血劑、安定藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、神經(jīng)保護(hù)劑、NMDA拮抗劑、非激素固醇衍生物(non-hormonal sterol derivative)、催產(chǎn)劑、纖溶酶原活化劑、血小板活化因子拮抗劑、血小板凝聚抑制劑、中風(fēng)后和頭部創(chuàng)傷后治療劑、增效劑、孕激素、前列腺素、前列腺生長抑制劑、促甲狀腺素源制劑、精神藥物、放射活性藥劑、調(diào)節(jié)劑、弛緩劑、修復(fù)劑、抗疥螨劑、硬化劑、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)靜-安眠劑、選擇性腺苷Al拮抗劑、血清素拮抗劑、血清素抑制劑、血清素受體拮抗劑、類固醇、刺激劑、遏抑藥劑、協(xié)同劑、甲狀腺激素、甲狀腺抑制劑、擬甲狀腺劑、安定藥、不穩(wěn)定性咽峽類藥劑、促尿酸排泄劑、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、創(chuàng)傷藥、創(chuàng)傷愈合藥、黃嘌呤氧化酶抑制劑等。
在一個實施方式中，上述水凝膠組合物包含增白劑，當(dāng)施加到牙齒上時起著輸送系統(tǒng)的作用?！柏?fù)載于”本發(fā)明水凝膠組合物中的增白劑的釋放，通常包括通過溶脹-控制的擴(kuò)散機(jī)制吸收水和解吸附所述制劑。含有增白劑的水凝膠組合物可以例如以類似于局部給藥的藥物制劑的方式使用。
合適的牙齒增白劑包括過氧化物、亞氯酸金屬鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸以及它們的組合。合適的過氧化物包括過氧化氫、過氧化鈣、過氧化脲以及它們的混合物。優(yōu)選的過氧化物是過氧化氫和過氧化脲。其它合適的過氧化物包括有機(jī)過氧化物，包括但不限于二烷基過氧化物，如過氧化叔丁基和2，2-二(叔丁基過氧)丙烷，二?；^氧化物如過氧化苯甲?；瓦^氧化乙?；^酸酯如過苯甲酸叔丁酯和過-2-乙基己酸叔丁酯，過氧二碳酸酯如過氧二碳酸二(十六烷基)酯和過氧二碳酸二環(huán)己酯，過氧化酮如過氧化環(huán)己酮和過氧化甲乙酮，以及氫過氧化物如氫過氧化枯烯和氫過氧化叔丁酯。增白劑較好是過氧化物，如過氧化氫或過氧化脲，最好是過氧化氫。
合適的亞氯酸金屬鹽包括亞氯酸鈣、亞氯酸鋇、亞氯酸鎂、亞氯酸鋰、亞氯酸鈉和亞氯酸鉀；次氯酸鹽和二氧化氯。優(yōu)選的亞氯酸鹽是亞氯酸鈉。
在另一個實施方式中，所述藥物活性制劑可以是例如非甾族消炎藥/止痛藥，甾族消炎藥，局部麻醉劑、殺菌劑/消毒劑、抗生素、殺真菌劑、牙齒脫敏劑，氟化物防蛀牙藥/防齲齒藥，防牙垢/防結(jié)石劑，抑制牙菌斑、結(jié)石和齲齒形成的酶，研磨劑如焦磷酸鹽，金屬螯合劑如乙二胺四乙酸、四鈉鹽，抗氧化劑如丁基化羥基苯甲醚，丁基化羥基甲苯，用于局部輸送到牙齒和牙周組織的營養(yǎng)補充劑等。
合適的非甾族消炎劑/止痛劑包括對乙酰氨基酚、水楊酸甲酯、水楊酸一甘醇酯、阿司匹林、甲滅酸、氟滅酸、消炎痛、雙氯酚酸鈉、阿氯芬酸、雙氯酚酸鈉、布洛芬、氟比洛芬、芬替酸(fentizac)、丁苯羥酸、吡羅昔康、保泰松、羥保松、氯非宗、噴他佐辛、甲嘧啶唑和鹽酸噻拉米特。
合適的甾族消炎劑包括氫化可的松、氫化潑尼松、地塞米松、去炎舒松、膚氫松、醋酸氫化可的松、醋酸氫化潑尼松、甲潑尼龍、醋酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松、氟輕縮松(flourometholone)、布地縮松和二丙酸倍氯米松。
合適的局部麻醉劑包括鹽酸待布卡因、待布卡因、鹽酸利多卡因、利多卡因、苯坐卡因、鹽酸對丁基(buthyl)氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯、鹽酸普魯卡因、鹽酸四卡因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸羥基普魯卡因(oxyprocaine)、甲哌卡因、鹽酸可嗶因和皮哌吡卡因鹽酸鹽。
合適的殺菌劑/消毒劑包括硫柳汞(thimerosol)、苯酚、百里酚、氯扎氯胺、芐索氯銨、洗必太、providone iodide、氯化十六烷基吡啶鎓、丁香酚和溴化三甲銨。
合適的抗生素包括盤尼西林、甲氧西林、苯甲異惡唑青霉素、頭孢噻吩、頭孢噻啶(cefaloridin)、紅霉素、林可霉素、四環(huán)素、氯四環(huán)素、土霉素、甲烯土霉素、氯霉素、卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素、桿菌肽和環(huán)絲氨酸。合適的殺真菌藥包括兩性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、鹽酸特比萘芬(terbinafine)、十一碳烯酸和十一烷酸鋅。
合適的牙齒脫敏劑包括硝酸鉀和氯化鍶。合適的氟化物防蛀牙藥/防齲齒藥包括氟化鈉、氟化鉀和氟化銨。
其它增白劑包括防牙垢/防結(jié)石劑，包括磷酸鹽，如焦磷酸鹽、多磷酸鹽、聚膦酸酯(例如，乙烷-1-羥基-1，1-二磷酸酯、1-氮雜環(huán)庚烷-1，1-二膦酸酯和直鏈烷基二磷酸酯)及其鹽；直鏈羧酸和檸檬酸鈉鋅以及它們的混合物。優(yōu)選的焦磷酸鹽是焦磷酸二堿金屬鹽、焦磷酸四堿金屬鹽，以及焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P2O7)的水合或無水形式、焦磷酸四鈉(Na4P2O7)和焦磷酸四鉀(K4P2O7)。焦磷酸鹽更詳細(xì)的說明見Krik&Othmer，Encyclopedia of clinical Technology，第三版，17卷，Wiley-IntersciencePublishers(1982)，其揭示的內(nèi)容引入本文作為參考。任選地，增白劑也可包括溶解牙垢的制劑，如甜菜堿、胺氧化物和季銨鹽類，如美國專利No.6315991(Zofchak)所述。
在所述組合物中也可以使用抑制牙菌斑、結(jié)石或齲齒形成的酶藥劑。所述酶藥劑可以和增白劑儲存在一起，或者它們可以位于本文所述多層系統(tǒng)中的不同層上。合適的酶包括能分解唾液蛋白質(zhì)(吸附在牙齒表面上形成薄膜或第一層牙菌斑)的蛋白酶，通過溶解形成細(xì)菌細(xì)胞壁和膜結(jié)構(gòu)組分的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)來破壞細(xì)菌的脂肪酶，葡聚糖酶，葡糖水解酶(glucanohydrolase)，糖苷內(nèi)切酶，和能破壞細(xì)菌骨架結(jié)構(gòu)(形成細(xì)菌粘附于牙齒上的基質(zhì))的粘蛋白酶，以及防止因碳水化合物-蛋白質(zhì)配合物(會結(jié)合鈣)分解而產(chǎn)生結(jié)石的淀粉酶。優(yōu)選的酶包括任何市售的蛋白酶、葡聚糖酶，葡糖水解酶，糖苷內(nèi)切酶，淀粉酶，mutanase，脂肪酶，粘蛋白酶以及它們的相容性混合物。在一些實施方式中，可以使用酶增白劑。
任選地，酶增白劑是過氧化酶，其可原位產(chǎn)生過氧化物。當(dāng)將酶增白劑或防牙菌斑劑加入所述組合物中時，所述組合物應(yīng)使所述酶保持其活性形式，例如，pH應(yīng)為中性左右，過氧化物可以刪去，或者包含在單獨的層中。
用于局部輸送給牙齒和牙周組織的合適的營養(yǎng)補充劑包括維生素(例如，維生素C和D、硫胺、核黃素、泛酸鈣、煙酸、葉酸、煙酰胺、吡哆醇、氰鈷胺、對-氨基苯甲酸和生物類黃酮)和無機(jī)物(例如，鈣、磷，氟化物、鋅、錳和鉀)以及它們的混合物。在Drug Facts and Comparisons(loose leaf drug information service)，Wolters Kluer Company，St.Louis，Mo.，1997，第3-17頁中公開有本發(fā)明所用的維生素和無機(jī)物。
所述組合物也包括任何美容活性制劑，以使牙齒或牙周組織的外觀發(fā)生所需的變化或者給使用者提供社交所需特征如清新的口氣。例如，美容活性制劑可以是口氣清新劑或者能使牙齒增白或漂白的制劑。認(rèn)識到在一些文化或在西方社交的某些階段中，牙齒顏色很重要或者需要，所述美容活性制劑也可以是任何能給牙齒提供顏色或著色的制劑。
在所述組合物中可以加入其它增白劑。例如，也可以存在表面活性制劑如去污劑，并和上述增白劑一起發(fā)揮作用，給牙齒提供更亮潔的外觀。
在這些實施方式之一中，本發(fā)明牙齒增白組合物較好包含用于增白牙齒的過氧化物，也可以包含常規(guī)添加劑如填料、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、軟化劑、增稠劑、著色劑、顏料、染料、折射顆粒、穩(wěn)定劑、增韌劑、藥物制劑、香料或口氣清新劑和滲透促進(jìn)劑。在那些要降低或消除粘性的實施方式中，也可以使用常規(guī)防粘劑。選擇這些添加劑及其用量，使它們不會明顯干擾牙齒增白組合物所需的化學(xué)和物理性質(zhì)，也不會干擾組合物中所含牙齒增白劑的輸送。這種額外成分包括著色化合物、食物添加劑、香料、甜味劑和防腐劑。
可以使用任何天然或合成的食用香料或食物添加劑，如在Chemicals Used inFood Processing，Pub.No.1274，National Academy of Sciences，第63-258頁中所述的那些。合適的食用香料包括本領(lǐng)域已知的冬青、薄荷、荷蘭薄荷、薄荷醇、水果香料、香草、肉桂、辣椒、香料油、油樹脂，以及它們的混合物。食用香料的用量通常取決于偏愛，取決于諸如香料類型、各香料以及所需的強度。所述組合物優(yōu)選包含約0.1-5重量％的食用香料。
本發(fā)明所用甜味劑包括蔗糖、果糖、阿斯巴甜、木糖醇和糖精。較好的是，所述組合物包含約0.001-5.0重量％的甜味劑。
合適的基材可以是半透明的，當(dāng)佩戴時所述組合物不顯眼。但是，所述基材或組合物可以任選具有顏色，當(dāng)佩戴時可使組合物顯眼。若需要著色，優(yōu)選顏色存在于基材中。例如，所述基材可以具有明亮或活躍的顏色，使消費者感到愉悅。因此，所述基材可包含有色化合物，如染料、顏料或當(dāng)加入形成該基材的材料中時可以提供顏色的物質(zhì)。
例如，常用于食物、藥物或人體化妝品的著色化合物，尤其是允許用于食物的色素添加劑(歸類為“可證明的”或“免檢的”)可用于使基材著色。用于使基材著色的有色化合物可獲自天然來源如蔬菜、礦石或動物，或者可以是天然衍生物的人造相似物。
目前經(jīng)食品、藥物和化妝品法(Food Drug&Cosmetic Act)批準(zhǔn)的用于食物和吞食藥物的著色化合物包括FD&C紅No.3(四碘代熒光素的鈉鹽)、Food紅17(6-羥基-5-{(2-甲氧基-5-甲基-4-磺基苯基)偶氮}-2-萘磺酸的二鈉鹽)、Food黃13(喹酞酮或2-(2-喹啉基)茚滿二酮的一磺酸和二磺酸的混合物的鈉鹽)、FD&C黃No.5(4-對磺基苯基偶氮-1-對磺基苯基-5-羥基吡唑-3-羧酸的鈉鹽)、FD&C黃No.6(對磺基苯基偶氮-B-萘酚(napthol)-6-單磺酸的鈉鹽)、FD&C綠No.3(4-{[4-(N-乙基-對磺基芐基氨基)-苯基]-(4-羥基-2-锍-苯基)-亞甲基}-[1-(N-乙基-N-對磺基芐基)-3，5-環(huán)己二亞胺]的二鈉鹽)、FD&C藍(lán)No.1(二芐基二乙基-二氨基三苯基甲醇三磺酸酐的二鈉鹽)；FD&C藍(lán)No.2(靛藍(lán)的二磺酸的鈉鹽)、FD&C紅No.40、OrangeB和Citrus紅No.2以及它們各種比例的組合。
免于FDA認(rèn)證的著色化合物包括胭脂樹橙提取物，β-阿樸胡蘿卜素醛，β-胡羅卜素，甜菜根粉，角黃素，焦糖色，胡蘿卜籽油，胭脂蟲紅提取物(洋紅色)，烘烤的、部分脫酯的、煮熟的棉籽粉，葡糖酸亞鐵，果汁，葡萄色素提取物，葡萄皮提取物(enocianina)，紅辣椒，紅辣椒油樹脂，核黃素，藏紅花色素，姜黃，姜黃油樹脂，蔬菜汁以及它們各種比例的組合。
用于所述組合物的著色化合物的形式較好包括干燥形式的添加劑，但是也可包括與包含基材的材料相容的色淀形式，。在本發(fā)明的方法中可以使用粉末、顆粒、液體形式或其它專門形式提供的可溶于水的染料。優(yōu)選采用染料的“色淀”或不溶于水的形式使基材著色。例如，若使用著色化合物的懸浮液，可采用色淀形式的添加劑。合適的不溶于水的染料色淀(通過將FD&C染料的鈣鹽或鋁鹽摻雜到氧化鋁上來制得)包括FD&C綠#1色淀，F(xiàn)D&C藍(lán)#2色淀，F(xiàn)D&C R&D #30色淀和FD&C#黃15色淀。
其它合適的著色化合物包括無毒性不溶于水的無機(jī)顏料，如二氧化鈦、氧化鉻綠、群藍(lán)和群青粉紅(ultramarine pink)以及氧化鐵。這種顏料的粒度較好約為5-1000微米，更好是約250-500微米。
基材中著色化合物的濃度較好約為0.05-10重量％，更好是約為0.1-5重量％。
基材中可以存在一種以上的著色化合物，以提供多種顏色。這些多種色彩可以形成條狀、點狀、螺旋狀或任何其它消費者感到愉悅的圖案。所述著色化合物也可以和其它外觀增強物質(zhì)如閃光顆粒一起使用。
宜加入吸收性填料來控制粘合劑置于牙齒表面時的水合程度。這種填料可以包括微晶纖維素、滑石、乳糖、高嶺土、甘露醇、膠體二氧化硅、氧化鋁、氧化鋅、氧化鈦、硅酸鎂、硅酸鋁鎂、疏水淀粉、硫酸鈣、硬脂酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈣二水合物、粘土如合成鋰皂石、織造和非織造紙和棉花材料。其它合適的填料是惰性的，即基本上不吸水的，包括例如聚乙烯類、聚丙烯類、聚氨酯聚醚酰胺共聚物、聚酯類和聚酯共聚物、尼龍和人造絲。優(yōu)選的填料是膠體二氧化硅，例如，Cab-O-Sil(CabotCorporation，Boston MA)。
防腐劑包括例如“對-氯-間甲酚、苯基乙醇、苯氧基乙醇、氯代丁醇、4-羥基苯甲酸甲酯、4-羥基苯甲酸丙酯、氯化芐烷銨、氯化十六烷基吡啶鎓、雙氯苯雙胍已烷二乙酸酯或葡糖酸酯、乙醇和丙二醇。
用作pH調(diào)節(jié)劑的化合物包括但不限于甘油緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑，或者也可以包括檸檬酸-磷酸鹽緩沖劑，以確保水凝膠組合物的pH與口腔環(huán)境相容，不會瀝出牙齒表面的無機(jī)物。為了使增白效果最佳，且不會使牙齒脫失無機(jī)物，所述組合物中可以包含鈣鹽和/或氟鹽。
合適的軟化劑包括檸檬酸酯，如檸檬酸三乙酯或檸檬酸乙?；阴ァ⒕剖狨ト缇剖岫□?、甘油酯如二乙酸甘油酯和三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯、和/或親水表面活性制劑，較好是親水非離子表面活性制劑，如糖的部分脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪醇醚以及聚乙二醇脫水山梨糖醇-脂肪酸酯。
本文優(yōu)選的增稠劑是天然存在的化合物或其衍生物，包括例如膠原，半乳甘露聚糖，淀粉，淀粉衍生物和水解產(chǎn)物，纖維素衍生物如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素，膠體硅酸，以及糖類如乳糖、蔗糖、果糖和葡萄糖。也可以使用合成性增稠劑如聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇類以及聚丙二醇類。
也可以將所述基材埋入或用裝飾物如珠、萊茵石等進(jìn)行裝飾，只要這些裝飾物不會干擾組合物適當(dāng)變形到牙齒上所需的基材的上述粘彈性。也可以設(shè)計所述基材顯示使人愉悅的或者吸引消費者的字母、文字或圖像。
IV.制造方法本發(fā)明的組合物通常是可熔融擠出的，因此，可以用簡單的摻混與擠出方法來制備。稱取組合物的組分，然后例如用Brabender或Baker Perkins摻混機(jī)混合，通常并不需要在高溫下，例如約90-140℃下進(jìn)行。若需要可以加入溶劑或水。所得組合物可用單螺桿或雙螺桿擠出機(jī)擠出或?；??；蛘撸蓪⑺鼋M合物的諸組分一次性熔融，混合后再擠出。優(yōu)選所述組合物直接擠到合適的基材如背襯層或可剝離的襯墊上，然后壓制。對于大多數(shù)的應(yīng)用，所得含水凝膠的薄膜的厚度約為0.050-0.80mm，更好是約0.37-0.47mm。
或者，通過溶液鑄塑，在合適的溶劑中通常以約35-60％(重量/體積)的濃度混合組合物諸組分來制備所述組合物，合適的溶劑例如特別優(yōu)選揮發(fā)性溶劑如乙酸乙酯或低級烷醇(例如，乙醇、異丙醇等)。如上所述，將上述溶液鑄塑到合適的基材如背襯層或可剝離襯墊上。混合與鑄塑宜在室溫下進(jìn)行。然后，在約80-100℃，最好約90℃下烘烤涂布薄膜的基材約1-4小時，最好約2小時。因此，本發(fā)明一個實施方式是制備適于加入本發(fā)明組合物中的水凝膠薄膜的方法，該方法包括以下步驟用溶劑制備可水溶脹的不溶于水的聚合物或溶于水的聚合物、親水聚合物、能與親水聚合物氫鍵鍵合的互補低聚物以及第二水溶脹的不溶于水的聚合物的溶液；使一層該溶液沉積到基材上形成涂層；將涂布的基材加熱到約80-100℃約1-4小時，從而在基材上形成水凝膠薄膜。
當(dāng)需要粘性的水凝膠組合物時，熔融擠出是優(yōu)選的方法，雖然仍可用溶液鑄塑。對于基本上沒有粘性的組合物的制備方法，優(yōu)選溶液鑄塑。而且，熔融擠出可用于本發(fā)明的任何組合物。而且，可以用熔融擠出法或溶液鑄塑技術(shù)來制備半透明的組合物，雖然這些實施方式通常優(yōu)選溶液鑄塑。因此，本發(fā)明另一實施方式是形成組合物的方法，該方法包括以下步驟通過擠出機(jī)熔融加工可水溶脹的不溶于水的聚合物或溶于水的聚合物、親水聚合物、能與親水聚合物氫鍵鍵合的互補低聚物以及第二水溶脹的不溶于水的聚合物的混合物，形成擠出的組合物；將該組合物以所需厚度的薄膜擠出在合適基材上，當(dāng)冷卻時，在薄膜上加入活性制劑如過氧化物的水溶液，使增白劑濃度約為1-20重量％。
本發(fā)明也考慮一種多層系統(tǒng)，它包括一層或多層額外的水凝膠或非水凝膠層。例如，在儲存過程中可能需要包含與主要活性制劑不相容的其它活性制劑。在這種方式中，一層可以是含有主要活性制劑的水凝膠層，而其它層可含有其它活性制劑。這些其它層可以由本文所述的水凝膠組合物制得，或者由本領(lǐng)域已知的任何其它生物相容性的制劑(例如，聚異丁烯、二甲基硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、乙基纖維素和不溶于水的丙烯酸酯類)制得。此外，根據(jù)諸層的順序，可能要求具有粘性層(例如，直接位于牙齒上的層)和不粘層(例如，離嘴唇最近的外層)。具有多層體系的另一優(yōu)點是可改變最外層所用聚合物的比例，以獲得不粘層，而避免在產(chǎn)品中包括單獨的背襯層。
在一個實施方式中，所述組合物包括在施加到牙齒、口腔組織、皮膚或粘膜表面之后作為該組合物外表面的外基材層，粘附于其上的表面接觸粘合層(通常是本發(fā)明的粘合劑組合物，任選包含其它活性制劑)，以及可除去的剝離襯墊。在除去剝離襯墊之后，例如，將所述組合物施加到待治療的表面如牙齒表面上，置于該表面上，使接觸口腔表面的層保持接觸。在另一實施方式中，不用背襯層或剝離襯墊包裝所述組合物。因此，一旦從包裝中取出，所述組合物已準(zhǔn)備好施加到機(jī)體表面。
所述基材是主要的結(jié)構(gòu)元件，在制造或使用過程中為該組合物提供支承。用于基材的材料應(yīng)是惰性的，不能吸收水凝膠組合物。而且，用于基材的材料應(yīng)使所述裝置按牙齒或其它體表面的輪廓，舒適地配戴在嘴中，不會磨擦或刺激嘴唇或舌頭。用于基材的材料的例子包括聚酯類、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯類和聚醚酰胺類。所述基材的厚度以約為15-250微米，若需要可以著色、金屬化或者提供適于書寫的光潔襯墊。
在一個實施方式中，雖然所述基材不一定優(yōu)選閉塞性的(即，不透氣的)，遞應(yīng)不會允許組合物中的任何活性制劑透過該層泄漏而接觸口腔和牙齦粘膜。當(dāng)準(zhǔn)備使用時，要預(yù)先潤濕所述組合物，使粘性增大，并將組合物粘附牙齒上。這一實施方式的一個好處就是所述活性制劑基本上不會透過基材泄漏而刺激那些對該活性制劑過敏的個體或產(chǎn)生任何令人不快的香味或感覺。
基材其它合適的材料可以是非聚合物材料，如蠟(例如，微晶或石蠟)或蠟/泡沫層壓物。石蠟是低分子量的直鏈烴，其熔點約為48-75℃，分子量約為300-1400g/mol，通常通過Fischer-Tropsch合成反應(yīng)制得。微晶蠟是柔韌的外觀類似于無定形物，其拉伸強度比石蠟高，晶粒則比石蠟小。微晶蠟的熔點通常約為60-95℃，分子量約為580-700g/mol，主要包含支鏈烴和一些環(huán)狀化合物，雖然可存在直鏈烴。所述基材材料也可以是開孔泡沫材料，如聚氨酯、聚苯乙烯或聚乙烯泡沫材料。
或者，在另一實施方式中，所述基材是不閉塞性的，因此可以在牙齒或其它機(jī)體表面上原位完全水合。
所述剝離襯墊是一次性使用的元件，作用是在施用前保護(hù)所述系統(tǒng)。剝離襯墊由不能透過增白劑和水凝膠組合物的材料制成，容易從接觸粘合劑上剝離。剝離襯墊通常用硅酮或氟碳化合物處理，通常由聚酯類和聚對苯二甲酸乙二酯制得。
優(yōu)選的組合物通常用丙烯酸酯聚合物(作為第一和第二種不溶于水的可水溶脹的聚合物)和聚乙烯吡咯烷酮與聚乙二醇的摻混物(作為親水聚合物和能與所述親水聚合物氫鍵鍵合的互補低聚物的摻混物)制得。
所述組合物的粘合劑薄膜通過在約100-170℃的溫度下熱熔融和混合上述諸組分來制造。將薄膜以所需厚度擠出到合適基材上?；蛘撸蓪⒅T組分溶解在一種溶劑或混合溶劑中，將其溶液鑄塑到剝離或背襯薄膜上。然后，蒸發(fā)溶劑，獲得水凝膠薄膜。
一種將活性制劑加入所述組合物中的方法包括將所需活性制劑如牙齒增白劑的水溶液層鋪到合適基材上的水凝膠表面，或者直接將活性制劑置于基材上。然后將所述剝離襯墊安裝到組合物上面，形成夾心結(jié)構(gòu)，含有增白劑的溶液被吸入到所述組合物中(由于其水溶脹性)?；蛘?，將基材上層鋪的組合物浸泡在含有所需濃度增白劑的溶液中，該溶液被吸入組合物中。通過測定吸收液體時重量增加的速率，可以確定和控制組合物中加入的活性制劑的百分?jǐn)?shù)。
將活性制劑加入組合物中的另一方法是將固體或溶液形式的活性制劑加入溶解在溶劑中的組合物中。然后，將混合物按常規(guī)鑄塑到合適基材上并干燥，雖然當(dāng)使用這種加入方法時需要較低的干燥溫度。以這種方式制得的組合物可以在室溫下干燥約1小時到幾天。
一般薄膜厚度約為0.050-0.80mm，較好是0.25-0.50mm。薄膜的厚度并不關(guān)鍵，可以根據(jù)加入薄膜中的增白劑濃度、薄膜接觸牙齒的時間長短、佩戴者要求的舒適程度以及所需矯正牙齒的著色程度而不同。
V.使用方法在實施中，可通過除去包裝取出產(chǎn)品，除去剝離襯墊(當(dāng)有時)，將粘合劑層施加到要增白的牙齒(或增白劑的另一應(yīng)用，或若使用其它活性制劑，則施加到任何皮膚或粘膜的體表面)上，來簡單使用所述組合物。本文所述系統(tǒng)可以各種尺寸提供，使所述組合物能施加到整個牙齒，或牙齒的任何部分上，可一次施加到任何數(shù)目的牙齒上，或施加到口腔的任何部分上。當(dāng)采用閉塞性基材來降低或防止活性制劑從組合物泄漏時，使用者要佩戴所述組合物需要時間。將所述組合物保持在所需位置上最少幾分鐘、幾小時、一整天或過夜，然后在達(dá)到所需增白程度、或所需治療效果或美容效果時除去。若需要，可以提供半透明的組合物，佩戴時不會顯眼或引起其它人注意。該系統(tǒng)還可以設(shè)計成沒有活性制劑，發(fā)現(xiàn)其可以用作口腔表面如口潰瘍、唇皰疹等的保護(hù)性敷料或作為創(chuàng)傷敷料。
所述組合物可以長時間戴，但是通常佩戴約10分鐘到24小時。對于牙齒增白應(yīng)用，佩戴時間宜為約10分鐘到8小時(例如，過夜)，優(yōu)選30分鐘到約1小時。對于其它活性制劑，治療有效時間或美容有效時間可根據(jù)所用的活性制劑以及所治療的疾病癥不難確定。
使用者可以通過手指和拇指的指尖對基材施加正常的手壓，任選在施用前潤濕所述組合物，圍繞上列牙齒或下列牙齒或其它口腔組織使所述組合物成形。假定成人手指或拇指指尖的平均表面積約為1平方厘米，則手指和拇指指尖產(chǎn)生的正常壓力約為100000-150000帕斯卡(即，約3磅或1.36千克)/平方厘米。通常由各手指和拇指的指尖施加壓力到所述組合物上約1或2秒。一旦除去手指和拇指指尖施加到基材上的壓力，所述組合物保留牙齒和鄰接軟組織表面的形狀粘附在在這些表面上，在其上組合物成形。
當(dāng)使用者準(zhǔn)備除去所述組合物時，可以通過將其從牙齒表面或其它口腔或身體表面上剝離而簡單除去所述組合物。若需要的話，可將所述組合物再次粘附增加的處理時間。留下的殘留物很少，可以用常規(guī)的牙齒或口腔清潔方法來除去。
在本發(fā)明的一個實施方式中，所述組合物是固體，是壓敏粘合劑并吸收水。這可以在施加到機(jī)體表面之前制造相分離的成膜組合物來達(dá)到。然后包裝按照這種方式制成的固體制劑，并在使用前從包裝中取出。
所述組合物也可以作為非固體組合物施加，例如作為液體或凝膠施加。例如，使用者可以從管子中將組合物擠到手指上，將其施涂到牙齒或其它機(jī)體表面；直接從管子中將所述組合物擠到牙齒上，通過牙刷或其它施涂器施涂所述組合物等。在溶劑蒸發(fā)之后，所述液體或凝膠組合物干燥，在機(jī)體表面形成基質(zhì)型聚合物薄膜或者凝膠。在這種液體或凝膠成膜組合物的一個實施方式中，所述水凝膠含有足夠的水或其它溶劑，能提供流動性能。在這種組合物的另一實施方式中，所述液體或凝膠組合物的聚合物諸組分在室溫及冷藏溫度(約4℃)下可溶于水-乙醇混合物中，并在溶劑蒸發(fā)時混合。在這種液體或凝膠成膜組合物的另一實施方式中，所述聚合物組合物在乙醇-水混合物中的下臨界溶液溫度約為36℃。所得薄膜(在溶劑蒸發(fā)之后)宜在體溫下不溶于唾液或溶解緩慢，而使過氧化氫和牙齒琺瑯質(zhì)能長時間接觸。最后，在液體或凝膠組合物以及在干燥時的聚合物薄膜中的過氧化氫應(yīng)穩(wěn)定。
除非另有所述，本發(fā)明的實施采用聚合物化學(xué)、粘合劑制造以及水凝膠制備中的常規(guī)技術(shù)，這些技術(shù)均在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。在文獻(xiàn)中詳細(xì)說明了這種技術(shù)。
應(yīng)理解，雖然已經(jīng)結(jié)合優(yōu)選的具體實施方式
說明了本發(fā)明，但是以上說明以及以下實施例僅用于說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其它方面、優(yōu)點和修改對本發(fā)明所涉及領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見。
闡述以下實施例，為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供全部內(nèi)容，并說明如何制造和使用本發(fā)明的化合物，并不意味著限制發(fā)明人所要求的發(fā)明范圍。已作出努力來確保有關(guān)數(shù)字(例如，量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但是應(yīng)考慮到可能有一些錯誤和偏差。除非另有所述，份數(shù)以重量計，溫度以℃計，壓力為大氣壓或接近大氣壓。
在實施例中采用了以下縮寫和商品名Eudragit L-100-55甲基丙烯酸共聚物，(Rohm America Inc.)PEG 聚乙二醇400PVP30Plasdone K30聚乙烯吡咯烷酮(ISP)PVP90Kollidon90F聚乙烯吡咯烷酮(BASF)
實施例實施例1固體組合物的制備使用熔融擠出法由以下成分制備牙齒增白組合物的一個實施方式Eudragit L-100-559重量％PVP9044重量％PEG 22重量％過氧化氫 6重量％水、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑 19重量％如下所述，將諸成分在Brabender單螺桿擠出機(jī)中熔融加工首先在100-150℃的溫度下將Eudragit L-100-55加入擠出機(jī)中，之后加入PVP90和PEG。將所述組合物擠到兩個聚對苯二甲酸乙二酯剝離襯墊之間，厚度為0.35mm。將過氧化氫溶液加入擠出的薄膜中。
實施例2過氧化氫在體外從固體組合物中釋放研究了體外過氧化氫在pH7.0的緩沖液中從本發(fā)明牙齒增白組合物中的釋放情況，并與市售產(chǎn)品Crest WhitestripsTM(Proctor&Gamble Co.，Cincinnati，OH的產(chǎn)品，稱為“Crest產(chǎn)品”)釋放的過氧化物比較。Crest產(chǎn)品在聚乙烯薄膜上的Carbopol 956凝膠中含有5.3％過氧化氫。
體外比較了過氧化氫從包含3％、6％或9％過氧化物的組合物(如實施例1所述配制)中釋放情況和過氧化氫從Crest產(chǎn)品中的釋放情況。使測試組合物或Crest產(chǎn)品的過氧化物通過濾紙釋放到溶液中，并用標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)測定過氧化物。對于Crest產(chǎn)品，所觀察的過氧化物含量在約30分鐘內(nèi)降至基線。這一數(shù)據(jù)類似于公布的數(shù)據(jù)(Pagel P.A.等(2000)Vital Tooth Whitening with a Novel HydrogenPeroxide Strip SystemDesign，Kinetics，and Clinical Response。Compendium，SuppI.第21卷S10-S15)。
本發(fā)明牙齒增白組合物以與初始濃度成正比的速度釋放過氧化物。也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物在所有時刻(5分鐘、30分鐘和60分鐘)釋放過氧化物的速度都比Crest產(chǎn)品快。從含有6％過氧化物(接近所述Crest產(chǎn)品)的組合物中釋放過氧化物的速度分別約為Crest產(chǎn)品在各時間點時的釋放速度的7.5、24和10倍。從含有3％過氧化物的組合物中釋放過氧化物的速度分別約為Crest產(chǎn)品在各時間點的釋放速度的3、7和5倍。
實施例3固體組合物的功效用以下步驟測試牙齒增白組合物的功效。將所述組合物施加到一列下齒上，一天一次，每次1小時，連續(xù)6天，測試按實施例1所述步驟制得的牙齒增白組合物的功效。牙齒增白組合物治療牙齒前后用專門的牙色標(biāo)(Professional ToothShade Guide)測量受試者牙齒的牙色。第一天，受試者牙色為12級，用牙齒增白組合物治療1小時之后，牙色為10級。第二天用牙齒增白組合物治療1小時，受試者的牙色為8級。第三天治療1小時之后，受試者的牙色為5級。類似地，第四天治療1小時后，受試者的牙齒為4/5級。第5天，經(jīng)過1小時治療后，受試者牙色為2/3級。第6天再經(jīng)過一個半小時治療后達(dá)到最淺的牙色，牙色為2。因此，所述牙齒增白組合物的功效是顯而易見的，治療1小時內(nèi)就有可測量的效果。
實施例4制備非固體組合物此以下成分(配方A)制備牙齒增白組合物去離子水 35.0重量％乙醇 35.0重量％Eudragit L-100-55 4.00重量％PEG 1.00重量％PVP90 7.00重量％過氧化脲 18.00重量％檸檬酸鈉 0.13重量％如下所述，在裝有涂布Teflon的槳葉(直徑2英寸)的Cole-Parmer高扭矩低速實驗室用混合器中混合所述組合物。混合去離子水與乙醇，之后加入PEG。然后在劇烈攪拌條件下加入檸檬酸鈉。在劇烈攪拌(500-600rpm)下緩慢加入(2-5分鐘)Eudragit L-100-55粉末。在約5-10分鐘(不一定要等到Eudragit全部溶解)后，緩慢加入PVP90粉末(5分鐘內(nèi))。保持高攪拌速度5-10分鐘。加入過氧化脲粉末(1-2分鐘)，攪拌混合物制得均勻的溶液(800-900rpm約30分鐘)。然后，溶液儲存2-5小時以排除氣泡。
實施例5制備非固體組合物從以下成分(配方B)制備牙齒增白組合物去離子水 35.0重量％乙醇 35.0重量％Eudragit L-100-55 2.50重量％PEG 1.92重量％PVP90 6.00重量％過氧化脲 18.00重量％檸檬酸鈉 0.08重量％甲基纖維素A4C 1.50重量％在裝有涂布Teflon的槳葉(直徑2英寸)的Cole-Parmer高扭矩低速實驗室用混合器中混合所述組合物。混合去離子水與乙醇，之后加入PEG。然后在劇烈攪拌條件下加入檸檬酸鈉。在劇烈攪拌(500-600rpm)下緩慢加入(5分鐘內(nèi))Eudragit L-100-55粉末，之后在劇烈攪拌(500-600rpm)下緩慢加入(5分鐘內(nèi))甲基纖維素A4C粉末。約10分鐘后，緩慢加入PVP90粉末(5分鐘內(nèi))。保持高攪拌速度5-10分鐘。加入過氧化脲粉末(1-2分鐘內(nèi))，攪拌混合物制得均勻的溶液(500-800rpm約30-60分鐘)。然后，溶液儲存2-5小時以排除氣泡。
實施例6非固體組合物的體外溶解對比研究比較按實施例4(配方A)和5(配方B)所述步驟制備的非固體牙齒增白組合物的溶解性與市售產(chǎn)品Simply White透明增白凝膠(Colgate-Palmolive Company，New York，NY的產(chǎn)品，稱為“高露潔”產(chǎn)品)的溶解性，它包含18.0重量％過氧化脲。通過楔形顯微干涉測量技術(shù)研究了溶解過程。
發(fā)現(xiàn)配方A可以形成明顯的相邊界，將溶脹的聚合物組合物和聚合物溶液分開。在相邊界上，可以觀察到聚合物濃度(因此，聚合物粘度)明顯降低。在高露潔產(chǎn)品/水相互擴(kuò)散區(qū)域中沒有發(fā)現(xiàn)存在這種邊界，其干涉圖案是典型的全混溶系統(tǒng)，所述聚合物濃度(因此，聚合物粘度)從組合物基質(zhì)向水的方向平滑降低。發(fā)現(xiàn)配方B具有異質(zhì)(膠體)特性。在不透明凝膠和半透明水溶液之間形成明顯的相邊界。也發(fā)現(xiàn)配方B具有“溶解較快”的組分和“溶解較慢”的組分。溶解較慢的組分形成相對較薄的層，它包圍不透明的異質(zhì)性溶脹凝膠。與高露潔產(chǎn)品相反，配方A和配方B在接觸水介質(zhì)時能形成連續(xù)整合的粘稠溶脹凝膠涂層，通過明顯的相邊界與液體溶液分開。在4.6-7.5不同pH的水介質(zhì)中可以觀察到配方A和配方B的相邊界形成。
使用配方A和B，形成了將溶脹聚合物和聚合物溶液分開的明顯相邊界。在高露潔-水相互擴(kuò)散區(qū)域中不存在這種邊界，其干涉圖案是典型的全混溶系統(tǒng)，所述聚合物濃度(因此，聚合物粘度)從配方A和配方B的基質(zhì)向水的方向平滑降低。
對于高露潔和配方A和B而言，水進(jìn)入配方A或B以及配方A或B進(jìn)入水中的有效傳質(zhì)常數(shù)相當(dāng)。但是，與高露潔產(chǎn)品相反，在該產(chǎn)品中可以觀察到形成了將溶脹完整凝膠與水溶液分開的明顯相邊界。所述相邊界的有效擴(kuò)散系數(shù)比水進(jìn)入配方A或B以及配方A或B進(jìn)入水的有效擴(kuò)散系數(shù)低1-2個數(shù)量級。在水性介質(zhì)中配方A或B所形成的溶脹凝膠層能起到具有持續(xù)溶解速度的保護(hù)涂層的作用。所述溶脹凝膠也提供機(jī)械支撐，延長了配方A和B在牙齒表面的停留時間。
對于配方A和配方B，所述組合物滲入水中的動力學(xué)實際上是相同的，而對于配方B，相邊界置換的動力學(xué)較慢。高露潔產(chǎn)品和配方A和B的有效傳質(zhì)常數(shù)相當(dāng)。但是，在配方A和配方B中，觀察到將溶脹的完整凝膠與液體溶液分開的明顯相邊界。
在真實佩戴環(huán)境中，配方A和B的融蝕(及其佩戴時間)很大程度上取決于以下兩個因素1)組合物和水(唾液)的相互自由擴(kuò)散過程，和2)佩戴時施加在涂層上的隨機(jī)性機(jī)械剪切應(yīng)力(即，因嘴唇移動產(chǎn)生的磨擦)。前一因素可以認(rèn)為是有限的理想(不受干擾的)過程，而后者可能以明顯和隨機(jī)的方式影響持續(xù)佩戴時間，因為各涂層的斷裂明顯改變初始的相互擴(kuò)散條件(即，涂層的厚度和組合物成分)。初步佩戴研究表明配方A和B能保留在牙齒上10-15分鐘，而高露潔產(chǎn)品保持在牙齒上2-3分鐘。
實施例7比較非固體組合物的體外功效按實施例4所述步驟制得的非固體牙齒增白組合物(配方A)的體外功效與高露潔產(chǎn)品的溶解進(jìn)行比較。
將配方A的組合物和高露潔產(chǎn)品施加到杯子有茶汁斑點的壁上，以演示“第一”次處理。30秒之后，將水加入杯子中，覆蓋涂布的表面。30分鐘后除去水，用水清洗杯子除去壁上殘留的凝膠涂層。將各組合物施加到相同的斑點上，演示“第二”次處理，重復(fù)該實驗。
通過數(shù)碼相機(jī)捕捉處理區(qū)域的圖像，并用Scion Image軟件將所獲得的圖像轉(zhuǎn)變成256pxl灰度級圖像。給圖像標(biāo)上灰度，使1pxl值對應(yīng)于絕對白色，256值對應(yīng)于絕對黑色。因此，中間的pxl值(2-255)對應(yīng)于中間的顏色，暗度從1增至256。也使用Scion Image軟件測量處理區(qū)域的色密度(pxl/pxl2)。以下結(jié)果證明配方A的組合物增白效果比市售高露潔產(chǎn)品更好。初始茶葉斑點顏色不均一解釋了配方A所觀察到的標(biāo)準(zhǔn)差偏高。

除了僅進(jìn)行“第一”次處理外，使用按照實施例5所述步驟制備的非固體牙齒增白組合物(配方B)重復(fù)了此實驗。

如以上體外數(shù)據(jù)可見，配方A組合物的增白效果明顯優(yōu)于高露潔產(chǎn)品，配方B組合物的性能介于高露潔產(chǎn)品和配方A之間。
實施例8從非固體組合物中體外釋放過氧化氫比較了從實施例4(配方A)的非固體牙齒增白組合物中釋放過氧化氫和高露潔產(chǎn)品的溶解。將高露潔產(chǎn)品澆注在剝離襯墊上，室溫干燥一天。所得高露潔產(chǎn)品的薄膜約300-400微米厚，將該薄膜置于玻璃燒杯中，加入200ml去離子水。將配方A的組合物澆注到燒杯底部。2-3分鐘后加入200ml去離子水。經(jīng)過適當(dāng)時間之后，將溶液和溶脹殘留物準(zhǔn)確分離，并按照USP滴定法測定過氧化氫的濃度。從高露潔產(chǎn)品和配方A釋放的過氧化氫量如下所示。

與高露潔產(chǎn)品相反，從配方A形成的薄膜中釋放的過氧化氫曲線是持續(xù)的，其特點在前5分鐘內(nèi)加速遞送活性制劑。與水接觸10分鐘時，配方A釋放的過氧化氫比高露潔產(chǎn)品少。與水接觸20分鐘時，高露潔產(chǎn)品不再含有過氧化氫，而配方A含有初始加入的過氧化氫的20％。證明過氧化氫鍵合到配方A聚合物比高露潔產(chǎn)品更強。通過比較釋放和薄膜溶解數(shù)據(jù)，也可以得出加入配方A薄膜中的過氧化氫可以分類為疏松結(jié)合的過氧化氫或緊密結(jié)合的過氧化氫二種的結(jié)論。這一點與所有過氧化氫都是疏松結(jié)合的高露潔產(chǎn)品不同。
實施例9比較非固體組合物的體外功效比較了配方A和配方B的非固體牙齒增白組合物的體外功效與高露潔產(chǎn)品的溶解。使用Vita色標(biāo)值的等級，比較了配方A和配方B與高露潔產(chǎn)品的增白效果。該研究是隨機(jī)的、平行組的雙盲探索性研究。征召11名受試者參與，受試者在6個前上頷牙中最少4個牙為Vita色標(biāo)值的等級A3或更暗。
根據(jù)上頷中切牙的vita色標(biāo)將所有11個受試者隨機(jī)分配到三組治療組中一組中。受試者在14天中接受足夠的產(chǎn)品，并按指導(dǎo)每天使用所述產(chǎn)品兩次共兩周。根據(jù)Vita評價和受試者陳述，顯然從治療的第七天以后配方A和B以及高露潔產(chǎn)品均提供了統(tǒng)計學(xué)顯著的增白效果。配方A觀察到最好的增白效果。配方B顯示其增白效果介于配方A和高露潔產(chǎn)品之間。配方A與高露潔產(chǎn)品相比，其牙齒增白效果出現(xiàn)得更早。
實施例10制備相分離的非固體組合由下列成分制備牙齒增白組合物Eudragit L 100-556.99gPVP3014.97PVP904.49g水 25.95g乙醇(95％) 28.94gPEG 3.99gEudragit RL 100 4.49g檸檬酸鈉 0.20g過氧化氫 9.98g在裝有涂布Teflon的槳葉(直徑2英寸)的Cole-Parmer高扭矩低速實驗室用混合器中混合所述組合物?；旌螾EG與乙醇，將Eudragit RL 100溶解在乙醇-PEG混合物中，然后加入Eudragit L 100-55。然后在攪拌中加入檸檬酸鈉。在該混合物中加入水，隨后加入過氧化氫，再加入PVP90，PVP30，混合2小時。然后溶液儲存2-5小時以排除氣泡。
實施例11制備相分離的非固體組合由下列成分，按照實施例9所述進(jìn)行混合，制備牙齒增白組合物Eudragit L 100-554.99gPVP3012.97PVP902.50g水 23.95g乙醇(95％) 26.95gPEG 7.98gEudragit RL 100 2.50g檸檬酸鈉 0.20g過氧化脲 17.96g
實施例12相分離的非固體組合物體外釋放過氧化氫按照類似于實施例2所述方式進(jìn)行試驗，實施例10和11的牙齒增白組合物體外釋放評價過氧化氫。發(fā)現(xiàn)與不含Eudragit RL-100的類似配方相比，實施例10和11的配方提供了過氧化物相對更為持續(xù)的釋放。實施例10和11的配方與高露潔的Simply Whiteproduct相比，提供了更持續(xù)的釋放曲線。
權(quán)利要求
1.一種相分離的成膜組合物，它包含(a)第一種可水溶脹的聚合物，所述聚合物不溶于pH小于約5.5的水中，或是溶于水的聚合物；(b)親水聚合物和能與所述親水聚合物氫鍵鍵合的互補低聚物的摻混物；(c)第二種可水溶脹的聚合物，所述聚合物不溶于所有pH值范圍的水中；(d)任選活性制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物是丙烯酸酯基聚合物或共聚物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，丙烯酸酯基聚合物或共聚物選自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯的聚合物和共聚物。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，丙烯酸酯基共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述溶于水的聚合物選自水可溶性纖維素衍生的聚合物、聚乙烯醇、膠原和天然形成的多糖。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物是纖維素酯或丙烯酸酯基聚合物或共聚物。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，纖維素酯包括含有未酯化的纖維素單體單元、乙酸纖維素單體單元、丁酸纖維素單體單元或丙酸纖維素單體單元的至少一種纖維素聚合物。
8.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，丙烯酸酯基聚合物或共聚物選自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸乙酯的聚合物和共聚物。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，丙烯酸酯基共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，第一種可水溶脹的不溶于水的聚合物與第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物的重量比值在約1∶3至3∶1的范圍內(nèi)。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，所述比值在約1.5∶1至2∶1范圍內(nèi)。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述親水聚合物選自聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)類、聚(N-乙烯基酰胺)類、聚(N-烷基丙烯酰胺)類、聚丙烯酸類、聚甲基丙烯酸類、聚乙烯醇、聚乙烯基胺以及它們的共聚物和摻混物。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，親水聚合物選自聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)類、聚(N-乙烯基酰胺)類、聚(N-烷基丙烯酰胺)類以及它們的共聚物和摻混物。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，親水聚合物是聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)或聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)的均聚物。
15.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基己內(nèi)酰胺及其摻混物。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于，所述聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)是聚乙烯吡咯烷酮。
17.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述親水聚合物的數(shù)均分子量在約10,000-2,000,000范圍。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述互補低聚物的分子量在約45-800范圍。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，所述互補低聚物的分子量在約45-600范圍。
20.如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，所述互補低聚物選自多元醇、單體和低聚亞烷基二醇、聚亞烷基二醇、羧基封端的聚亞烷基二醇、氨基封端的聚亞烷基二醇、醚醇類、烷烴二醇類和碳酸(carbonic diacid)。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于，所述互補低聚物選自聚亞烷基二醇和羧基封端的聚亞烷基二醇。
22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述互補低聚物選自聚乙二醇和羧基封端的聚乙二醇。
23.如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述互補低聚物是聚乙二醇。
24.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物中存在活性制劑，所述活性制劑是選自過氧化物、亞氯酸金屬鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸以及它們的組合物的增白劑。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于，所述過氧化物選自過氧化氫、過氧化鈣、過氧化脲以及它們的混合物。
26.如權(quán)利要求25所述的組合物，其特征在于，所述過氧化物選自二烷基過氧化物、二?；^氧化物、過酸酯、過二碳酸酯、酮過氧化物以及氫過氧化物。
27.如權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于，所述亞氯酸金屬鹽選自亞氯酸鈣、亞氯酸鋇、亞氯酸鎂、亞氯酸鋰、亞氯酸鈉、亞氯酸鉀、次氯酸鹽和二氧化氯。
28.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含選自以下的至少一種添加劑調(diào)味劑、甜味劑、填料、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、軟化劑、增稠劑、著色劑、顏料、染料、折射粒子、調(diào)味劑、甜味劑、穩(wěn)定劑、增韌劑、防粘劑和滲透增強劑。
29.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，通過選擇所述第一種和第二種可水溶脹的聚合物、親水聚合物和互補低聚物的相對量，使所述組合物為半透明。
30.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含約0.1-60重量％的活性制劑。
31.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含約0.1-20重量％第一種可水溶脹的聚合物或溶于水的聚合物和第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物；約1-30重量％的親水聚合物。
32.如權(quán)利要求31所述的組合物，其特征在于，所述互補低聚物占親水聚合物/互補低聚物摻混物的約1-85重量％。
33.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含約1-30重量％的第一種可水溶脹的聚合物或溶于水的聚合物和第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物；及約0.1-20重量％的親水聚合物。
34.如權(quán)利要求33所述的組合物，其特征在于，所述互補低聚物占親水聚合物/互補低聚物摻混物的約1-85重量％。
35.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含約1-20重量％的第一種可水溶脹的聚合物或溶于水的聚合物和第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物；及約20-80重量％的親水聚合物。
36.如權(quán)利要求35所述的組合物，其特征在于，所述互補低聚物占親水聚合物/互補低聚物摻混物的約10-80重量％。
37.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含約20-80重量％的第一種可水溶脹的聚合物或溶于水的聚合物和第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物；及約1-20重量％的親水聚合物。
38.如權(quán)利要求37所述的組合物，其特征在于，所述互補低聚物占親水聚合物/互補低聚物摻混物的約10-80重量％。
39.一種增白牙齒的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1所述的組合物施加到需要增白的牙齒上；當(dāng)達(dá)到所需增白程度時除去所述組合物。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，在經(jīng)過預(yù)定時間后可達(dá)到所需增白程度。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述預(yù)定時間約為10分鐘至24小時。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述預(yù)定時間約為10分鐘至8小時。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述預(yù)定時間約為30分鐘至1小時。
44.如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，所述組合物可佩戴較長的時間。
全文摘要
提供一種組合物，其中，所述組合物包含可水溶脹的不溶于水的聚合物或溶于水的聚合物，親水聚合物和能與所述親水聚合物氫鍵鍵合的互補低聚物的摻混物。所述組合物還包含能提供相分離的成膜組合物的第二種可水溶脹的不溶于水的聚合物?？砂钚灾苿┤缭霭讋?。所述組合物具有作為口腔化妝例如牙齒增白組合物，將其施加到需要增白的牙齒上，然后在達(dá)到增白程度后除去。在某些實施方式中，所述組合物是半透明的。還公開了制備和使用所述組合物的方法。
文檔編號A61Q11/00GK1816312SQ200480018968
公開日2006年8月9日 申請日期2004年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月19日
發(fā)明者P·辛格, G·W·克利里, S·穆鄧巴, M·M·費爾德斯坦, D·F·拜拉莫夫 申請人:考里安國際公司, A·V·石化合成托普契夫研究所