專(zhuān)利名稱(chēng)：含有基于n,n,n′,n′－四羥烷基二胺或n,n,n′,n′－四(羥基烷氧基)二胺的緩沖物的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在含有抗微生物劑的鏡片護(hù)理液中使用一種或多種N，N，N′，N′-四羥烷基二胺或N，N，N′，N′-四(羥基烷氧基)二胺基緩沖物以獲得提高的消毒和防腐作用。特別是，本發(fā)明涉及與一種或多種縮二胍組合使用一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、(羥基烷氧基)二胺基緩沖物或它們的組合以提高眼用溶液和設(shè)備的消毒和防腐作用。
背景技術(shù)：
如今廣泛使用的接觸鏡(contact lens)大體分成三個(gè)種類(lèi)通過(guò)聚合丙烯酸酯例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)制備的材料而形成的硬性鏡片；由硅氧烷(甲基)丙烯酸酯和氟硅氧烷甲基丙烯酸酯形成的剛性透氣(RGP)鏡片；以及凝膠、水凝膠或類(lèi)似的軟型鏡片。由于硬型和剛型鏡片的特征在于低的蒸氣擴(kuò)散和僅吸收微量的含水流體，因此它們對(duì)用于接觸鏡護(hù)理液的成分具有較低的結(jié)合傾向。另一方面，軟型鏡片對(duì)用于接觸鏡護(hù)理液的活性成分具有較大的結(jié)合傾向。因此，開(kāi)發(fā)為處理軟型鏡片而設(shè)計(jì)的溶液特別有挑戰(zhàn)性，無(wú)論該軟型鏡片是由較傳統(tǒng)的甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)的共聚物制成、還是由較新的含硅氧烷的水凝膠材料制成。
在正常的佩戴接觸鏡的過(guò)程中，由蛋白質(zhì)的、油質(zhì)的、脂質(zhì)的和有關(guān)的有機(jī)物質(zhì)構(gòu)成的淚膜和死細(xì)胞(debris)會(huì)具有沉積或堆積于鏡片表面上的傾向。很多因素會(huì)影響沉積的形成，包括患者與患者的差異、鏡片的材料、養(yǎng)護(hù)方式(care regimen)和環(huán)境。一般來(lái)說(shuō)，相對(duì)較高含水量的離子鏡片材料比相對(duì)較低含水量或非離子鏡片材料吸收更多的蛋白質(zhì)。作為日常養(yǎng)護(hù)的部分，必須清潔接觸鏡以除去淚膜沉淀物和死細(xì)胞。如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)爻コ恋砦?，那么鏡片的濕潤(rùn)性和光學(xué)透明度會(huì)有很大降低，且會(huì)使佩帶者感到不舒適。
另外，還必須消毒接觸鏡以殺滅可以在鏡片上存在或生長(zhǎng)的有害微生物。一些最受人歡迎的用于消毒鏡片的產(chǎn)品是可用于清潔、消毒和濕潤(rùn)接觸鏡，接著無(wú)需沖洗就可將接觸鏡直接插入或放置在眼睛上的多功能溶液。很顯然，具有使用用于接觸鏡護(hù)理的單獨(dú)溶液的能力是有利的?？墒?，這樣的溶液必須對(duì)眼睛特別溫和，因?yàn)楫?dāng)插在或放置在眼睛上時(shí)至少一些溶液會(huì)留在鏡片上并由此與眼組織直接接觸。
英國(guó)專(zhuān)利No.1432345公開(kāi)了接觸鏡消毒組合物，該組合物含有聚合的縮二胍和混合的磷酸鹽緩沖劑?？墒牵搶?zhuān)利所公開(kāi)的組合物具有17％或更多的角膜染色值(corneal staining values)，遠(yuǎn)超過(guò)患者的可接受性。
美國(guó)專(zhuān)利No.6,143,244公開(kāi)了一種接觸鏡的處理方法以及用于該用途的組合物。該方法包括使用含縮二胍的消毒水溶液，該水溶液包括含有磷酸鹽和硼酸鹽緩沖劑的混合物的改進(jìn)的緩沖體系。該發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式包括用于同時(shí)清潔和消毒接觸鏡的方法和組合物。
美國(guó)專(zhuān)利No.4,758,595公開(kāi)了一種接觸鏡溶液，該溶液含有與硼酸鹽緩沖劑結(jié)合時(shí)具有增強(qiáng)的功效的聚氨丙基縮二胍(PAPB)，也稱(chēng)作聚亞己基縮二胍(PHMB)。這些消毒及防腐溶液(preservative solution)在用于軟型接觸鏡時(shí)由于其廣譜的殺菌性以及在低濃度時(shí)的防霉菌活性以及非常低的毒性而倍受關(guān)注。含有PHMB和硼酸鹽的組合物已經(jīng)在包括多功能溶液的很多產(chǎn)品中商品化，以約1ppm或更低的濃度用于軟性接觸鏡。
將多功能溶液設(shè)計(jì)成用作無(wú)需沖洗的濕潤(rùn)劑的事實(shí)，意味著該溶液必須在接觸眼睛時(shí)對(duì)眼睛是安全的。這在某種程度上限制了可應(yīng)用于該溶液的清洗劑和抗微生物劑或殺菌劑的類(lèi)型和濃度。例如，可以很容易地理解，洗發(fā)液產(chǎn)品中的殺菌劑或清洗劑不可能適合于眼睛使用。現(xiàn)在的挑戰(zhàn)就是開(kāi)發(fā)一種一方面具有最大的功效，另一方面足夠溫和使其不僅安全而且在眼內(nèi)使用很舒適的配方。
對(duì)于傳統(tǒng)的接觸鏡清洗劑或消毒劑，包括多功能溶液，鏡片的佩戴者在處理接觸鏡時(shí)，通常需要在手指和掌心之間或手指之間用手指或者用手摩擦接觸鏡。接觸鏡需要每日“摩擦”增加了每日護(hù)理接觸鏡的時(shí)間和耗費(fèi)的精力。很多接觸鏡佩戴者不喜歡進(jìn)行這樣的養(yǎng)護(hù)方式(regimen)，并認(rèn)為這是很麻煩的。一些佩戴者在適當(dāng)“摩擦”養(yǎng)護(hù)中可能會(huì)很粗心，這會(huì)產(chǎn)生接觸鏡不舒適以及其它問(wèn)題。有時(shí)摩擦?xí)r，如果用力過(guò)大會(huì)損壞鏡片，這對(duì)剛開(kāi)始佩戴鏡片的人特別容易發(fā)生。當(dāng)替換的鏡片不能立刻獲得時(shí)會(huì)出問(wèn)題。一些佩戴者在適當(dāng)?shù)摹皼_洗”養(yǎng)護(hù)中可能很粗心，會(huì)引起接觸鏡不舒適以及其它的問(wèn)題。
可以用作“化學(xué)消毒液”的接觸鏡溶液不需要摩擦來(lái)滿(mǎn)足PremarketNotification(510K)Guidance Document for Contact Lens Care Products，1997年5月1日規(guī)定的、由U.S.Food and Drug Administration(FDA)制定的用于殺滅有代表性的細(xì)菌和真菌的殺菌的性能標(biāo)準(zhǔn)。相反，可以用作“化學(xué)消毒體系”的接觸鏡溶液則需要摩擦養(yǎng)護(hù)來(lái)通過(guò)殺菌的性能標(biāo)準(zhǔn)。通常地，用于消毒和濕潤(rùn)或者用于消毒、清潔和濕潤(rùn)的多功能溶液可以用作“化學(xué)消毒體系”，而不能用作“化學(xué)消毒液”。
對(duì)于用于有效的消毒和用于有效的清潔，傳統(tǒng)的接觸鏡溶液取決于摩擦養(yǎng)護(hù)。因此，為了開(kāi)發(fā)無(wú)需摩擦或清潔養(yǎng)護(hù)就可提供有效的清潔的接觸鏡護(hù)理液，與用于清潔的“摩擦并沖洗”和/或“無(wú)摩擦有沖洗”的養(yǎng)護(hù)相反，要求改進(jìn)的清潔功效，同時(shí)用于眼內(nèi)使用時(shí)足夠溫和。
希望獲得可提供提高的清潔功效的多功能接觸鏡溶液。同樣也希望獲得改進(jìn)的清潔功效，同時(shí)既保持溶液的殺菌功效也保持溶液對(duì)眼組織的低毒性。理想的對(duì)眼組織具有低毒性的溶液是該溶液被用于處理接觸鏡后，接著就可以將該鏡片放在眼睛上而無(wú)需沖洗鏡片上的溶液。雖然開(kāi)發(fā)的難度更大，但還希望獲得這樣的溶液，其表現(xiàn)出對(duì)接觸鏡的有效清潔和消毒，而不需要摩擦或沖洗養(yǎng)護(hù)，或者至少不是固定地、不變地需要摩擦和沖洗以獲得可接受的性能。這樣的溶液允許將接觸鏡在浸泡在該溶液和/或用該溶液沖洗和再濕潤(rùn)后直接放置在眼睛上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于沖洗或不沖洗的無(wú)摩擦清潔接觸鏡，用于消毒諸如接觸鏡的醫(yī)療用具，用于諸如眼用溶液、藥物制劑、人工淚液和抵抗微生物污染的舒適滴液的溶液的防腐處理，以及用于諸如接觸鏡的醫(yī)療用具的防腐處理。配制成沖洗或不沖洗的無(wú)摩擦接觸鏡清潔溶液的本發(fā)明的組合物使使用者不需要在清潔時(shí)摩擦接觸鏡，并提供了對(duì)接觸鏡的改進(jìn)的、快速的消毒。對(duì)于本發(fā)明的目的，“快速消毒”被定義為在約一小時(shí)內(nèi)微生物至少減少1個(gè)對(duì)數(shù)。對(duì)接觸鏡的無(wú)摩擦清潔和快速消毒導(dǎo)致比傳統(tǒng)接觸鏡的消毒和清潔溶液更高的使用者適應(yīng)性和更大的通用需求。
本發(fā)明的用于制備消毒和防腐溶液的組合物含有一種或多種抗微生物劑和一種或多種基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺的緩沖物。與一種或多種合適的表面活性劑組合時(shí)，這種生物相容的溶液表現(xiàn)出提高的清潔功效和提高的滅菌功效。本發(fā)明包括使用這種溶液處理接觸鏡的方法，以及制備這種溶液的方法。
本發(fā)明的使用沖洗或不沖洗的無(wú)摩擦接觸鏡清潔溶液的方法包括用含有有效量的至少一種抗微生物劑，和約0.001重量％至約5重量％的一種或多種基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺的緩沖物，和約0.001重量％至約6重量％的一種或多種合適的表面活性劑的pH為約5-8的水溶液接觸鏡。
基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺的緩沖物被有效地用于本發(fā)明的眼用溶液。本發(fā)明組合物有效地用于制備無(wú)毒的消毒體系，使用簡(jiǎn)單且不刺激眼睛。
因此，本發(fā)明的目的是提供用于制備眼用消毒體系的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供有效消毒醫(yī)療用具的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供在用于消毒接觸鏡的眼用體系中使用的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于接觸鏡和眼內(nèi)鏡片的包裝溶液的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用作眼藥的緩沖溶液的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于干眼配方的緩沖溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于保護(hù)眼用體系不受微生物污染的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于眼用體系中消毒接觸鏡的組合物，該組合物具有降低或消除的眼刺激。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于眼用體系中的組合物的制備方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提高陽(yáng)離子殺菌劑的殺菌活性。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過(guò)與較高濃度的陽(yáng)離子性的基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺的緩沖物的競(jìng)爭(zhēng)作用(competitive interaction)抑制陽(yáng)離子殺菌劑在生物材料表面上的沉積。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供提高的穩(wěn)定性以抵抗生物材料表面上蛋白質(zhì)變性。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供用作消毒劑和保存劑的組合物的制備方法。
本發(fā)明的特別描述和未描述的目的和優(yōu)點(diǎn)將從詳細(xì)描述的說(shuō)明書(shū)和后附的權(quán)利要求書(shū)變得一目了然。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的組合物可以用于所有接觸鏡，例如常規(guī)的硬型和軟型鏡片以及剛性和軟性透氣性鏡片。這樣的合適的鏡片包括水凝膠和非水凝膠鏡片，以及硅氧烷鏡片和含氟鏡片。主要感興趣的是由具有一定比例的親水性重復(fù)單元的材料制備的，因此使用時(shí)鏡片的含水量至少為20重量％的軟性鏡片。本文使用的術(shù)語(yǔ)“軟性接觸鏡”通常指的是在很小的力下就很容易彎曲的接觸鏡。通常，軟性接觸鏡是由通常與交聯(lián)劑交聯(lián)的具有某一比例的由諸如甲基丙烯酸2-羥乙酯和/或其它親水性單體的單體衍生而來(lái)的重復(fù)單元的聚合物配制而成的。但是，更新的軟性鏡片，特別是長(zhǎng)期佩戴的鏡片，是由高Dk值的含硅氧烷材料和含氟硅氧烷材料制成的。
本發(fā)明的組合物含有一種或多種例如但不限于縮二胍的抗微生物劑作為消毒劑或保存劑，和一種或多種基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺的緩沖物作為緩沖劑。令人意外的是，題述組合物沒(méi)有硼酸鹽的輔助就顯示了優(yōu)良的消毒和/或防腐效果，與美國(guó)專(zhuān)利No.4,758,595的教導(dǎo)相反。
本發(fā)明的組合物可用于消毒和清潔醫(yī)療用具，特別是被蛋白質(zhì)物質(zhì)污染的醫(yī)療用具。本發(fā)明的組合物還可用于消毒接觸鏡的接觸鏡護(hù)理液。本發(fā)明的組合物優(yōu)選在有效濃度的溶液中在推薦的最短浸泡時(shí)間內(nèi)殺滅接觸鏡表面的有害微生物。推薦的最短浸泡時(shí)間被包括在該溶液的包裝使用說(shuō)明中。本文使用的術(shù)語(yǔ)“消毒溶液”取決于含有本發(fā)明組合物的特別配方，不排除該溶液也可以用作防腐溶液、或者可以用于諸如接觸鏡的日常清潔、沖洗和儲(chǔ)存的其它目的的可能性。另外，如果需要，本發(fā)明的組合物可與其它已知的消毒或防腐化合物一起使用。
在溶液中本發(fā)明的組合物是生理上相容的。特別是，該溶液用于接觸鏡是“對(duì)眼安全的”，意味著用本發(fā)明的溶液處理的接觸鏡通常無(wú)需沖洗即可合適并安全地放置在眼睛上。通過(guò)用該溶液濕潤(rùn)的接觸鏡，該溶液對(duì)于每日與眼睛的接觸很安全也很舒適。對(duì)眼安全的溶液具有與眼睛相容的緊張度和pH，且其所含的材料及其含量根據(jù)ISO(International Standards Organization(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)組織))標(biāo)準(zhǔn)和U.S.FDA(Food and Drug Administration)規(guī)則是無(wú)細(xì)胞毒性的。該溶液應(yīng)該是無(wú)菌的，即必須在統(tǒng)計(jì)學(xué)上證明根據(jù)對(duì)這種產(chǎn)品的要求標(biāo)準(zhǔn)，釋放前的產(chǎn)品中不存在微生物的污染。
如上所述，本發(fā)明的組合物包括基于組合物的總重量以約0.000001重量％至約5.0重量％的總量存在的一種或多種抗微生物劑。所述一種或多種抗微生物劑在本發(fā)明的組合物中優(yōu)選以約0.00001重量％至約5.0重量％的量存在，更優(yōu)選為約0.00001重量％至約1.0重量％，最優(yōu)選為約0.00003重量％至約0.5重量％。合適的抗微生物劑包括例如但不限于1，1′-亞己基雙[5-(對(duì)-氯苯基)縮二胍](洗必泰)或其水溶性鹽、1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍](阿立西定)或其水溶性鹽、聚亞己基縮二胍或其水溶性鹽、聚季銨鹽-1(polyquaternium-1)、紫羅烯聚合物和季銨酯。在美國(guó)專(zhuān)利No.5,990,174、4,758,595和3,428,576中描述了縮二胍，在本文中引入其全文作為參考。由于容易商購(gòu)獲得，優(yōu)選的抗微生物劑為聚氨丙基縮二胍(PAPB)，通常也稱(chēng)作聚亞己基縮二胍(PHMB)，以及1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍](阿立西定)。
本發(fā)明的組合物也含有由下面的式1表示的通式結(jié)構(gòu)的一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合 式1其中R1、R2、R3和R4可以為相同或不同的C2-12羥烷基取代基，例如但不限于-CH2CH2OH(2-羥乙基)、-CH2CH(OH)CH3(2-羥丙基)、-CH2CH(OH)CH2OH(2，3-二羥丙基)、-CH2CH2CH2OH(3-羥丙基)或-CH2CH2CH2CH2OH(4-羥丁基)、羥基烷氧基取代基，例如但不限于-(CH2CH2O)x-H[羥基(乙氧基)x]、-(CH2CH2O)x(CH2CHCH3O)x-H[羥基(乙氧基)x(丙氧基)x]或它們的組合，例如但不限于N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x-橋連(b1)-(丙氧基)x-橋連-(乙氧基)x]乙二胺；Y是C2-12亞烷基，例如但不限于亞甲基、亞乙基或亞丙基，烷氧基烷基，例如但不限于(乙氧基)x乙基、(丙氧基)x乙基或它們的組合，-(CH2CH2O)x-(CH2CH(OH)CH3)x-CH2CH2-，或者C2-12烷芳基，例如但不限于二甲苯基；且x為選自1-100的整數(shù)。
基于組合物的總重量，在題述組合物中存在總量為約0.02重量％至約3.0重量％的一種或多種基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺的緩沖物。合適的基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺的緩沖物包括例如但不限于N，N，N′，N′-四(2-羥乙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2-羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2，3-二羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(3-羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(4-羥丁基)乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(丙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x(丙氧基)x]乙二胺和N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x-橋連-(丙氧基)x-橋連-(乙氧基)x]乙二胺，其x選自整數(shù)1至100，其中由于其方便易得以及在生物制劑存在下的提高的殺菌活性，N，N，N′，N′-四(2-羥乙基)乙二胺和N，N，N′，N′-四(2-羥丙基)乙二胺是優(yōu)選的眼用溶液。N，N，N′，N′-四(2-羥丙基)乙二胺是用于無(wú)摩擦無(wú)沖洗鏡片護(hù)理液的優(yōu)選的緩沖物。
當(dāng)配制成清潔溶液時(shí)，本發(fā)明的組合物含有總量為約0.001重量％至約6重量％的一種或多種在清潔功效和舒適性方面具有已知的優(yōu)點(diǎn)的表面活性劑。合適的表面活性劑包括，例如但不限于基于聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷(即(PEO-PPO-PEO))或聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷(即(PPO-PEO-PPO))的聚醚或它們的組合。PEO-PPO-PEO和PPO-PEO-PPO能夠以商品名PluronicsTM、R-PluronicsTM、TetronicsTM和R-TetronicsTM(BASFWyandotte Corp.，Wyandotte，Michigan)在市售購(gòu)得，并且在美國(guó)專(zhuān)利No.4,820,352中也有描述，該專(zhuān)利以參考的形式引入本文。用于本發(fā)明組合物的合適的表面活性劑應(yīng)該是在鏡片護(hù)理液中可溶的、不會(huì)變混濁，并且應(yīng)該對(duì)眼組織沒(méi)有刺激。
本發(fā)明的組合物可以在主題組合物中任選地含有一種或多種可溶于水的粘性劑(viscosity agents)。由于粘性劑的緩和效果，該粘性劑在鏡片表面以膜的形式緩沖對(duì)眼睛的沖擊，有提高鏡片佩戴者舒適性的趨向。合適的粘性劑包括，例如但不限于水溶性纖維素聚合物，例如羥乙基、羥丙基或羥丙基甲基纖維素、瓜爾膠、羥乙基瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基甲基瓜爾膠、聚(N-乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷等。粘性劑可以以約0.01重量％至約4重量％或更低的含量使用。
除了一種或多種基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺的緩沖物，本發(fā)明的組合物也可以含有除基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺的緩沖物以外的一種或多種緩沖物，來(lái)調(diào)節(jié)最終的溶液pH。合適的緩沖劑包括，例如但不限于檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、三(羥甲基)氨基甲烷(Tris)緩沖劑、碳酸氫鈉，還有Good Buffers例如但不限于N，N′-雙(2-羥乙基)甘氨酸(BICIN)、2-[雙(2-羥乙基)氨基]-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇(BISTRIS)、2-(環(huán)己基氨基)乙烷-2-磺酸(CHES)、N-2-(羥乙基)哌嗪-N′-2-乙烷磺酸(HEPES)、N-(2-羥乙基)哌嗪-N′-3-丙烷磺酸(HEPPS)、嗎啉代乙烷磺酸(MES)、嗎啉代丙烷磺酸(MOPS)、哌嗪-N，N′-雙(2-乙烷磺酸)(PIPES)、N-三(羥甲基)甲基-2-氨基乙烷磺酸(TES)、N-三(羥甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸(TAPS)和N-三(羥甲基)甲基甘氨酸(TRICINE)，及它們的組合。Good Buffers(GoodN.E.等人，(1966)Biochemistry5，467-477)對(duì)細(xì)胞無(wú)毒、不會(huì)通過(guò)細(xì)胞膜吸收且特征pKa值在生理pH或接近生理pH。本發(fā)明鏡片護(hù)理液的pH優(yōu)選保持在5.0-8.0的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約6.0-8.0，最優(yōu)選約6.5-7.8。
本發(fā)明的組合物也可以含有一種或多種張力劑(tonicity agents)以接近正常淚液的滲透壓，正常淚液相當(dāng)于0.9％的氯化鈉溶液或2.5％的丙三醇溶液。合適的張力劑的例子包括但不限于氯化鋅、氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露糖、丙三醇、丙二醇、氯化鈣和氯化鎂。這些試劑通常以約0.01-2.5％(重量/體積)的量單獨(dú)使用，且優(yōu)選為約0.2至約1.5％(重量/體積)。優(yōu)選地，以提供最終滲透值為200-450mOsm/kg，且優(yōu)選為約205mOsm/kg至約350mOsm/kg，且更優(yōu)選約210mOsm/kg至約320mOsm/kg的量使用張力劑。
本發(fā)明的組合物也可以含有一種或多種螯合劑(sequestering agents)來(lái)結(jié)合金屬離子，否則在眼用溶液的情況下，該金屬離子會(huì)與蛋白質(zhì)沉積物反應(yīng)并聚集在接觸鏡上。合適的螯合劑包括，例如但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽、葡萄糖酸、檸檬酸、酒石酸及它們的鹽，例如鈉鹽。螯合劑的用量?jī)?yōu)選為約0.01至約0.2重量％。
本發(fā)明的組合物可以任選地含有一種或多種陽(yáng)離子多糖?；诒景l(fā)明組合物的總重量，所述組合物中存在的一種或多種陽(yáng)離子多糖的總量為約0.001重量％至約0.5重量％，而更優(yōu)選約0.005重量％至約0.05重量％。用于本發(fā)明的組合物的合適的陽(yáng)離子多糖包括例如但不限于各種Polyquaternium-10(聚季銨鹽-10)，例如但不限于2％溶液粘度為75-125厘泊且含有1.5-2.2％氮的Polymer JR 125TM(Dow Chemical Company，Midland，Michigan)、2％溶液粘度為300-500厘泊且含有1.5-2.2％氮的的Polymer JR400TM(Dow Chemical Company)、1％溶液粘度為1000-2500厘泊且含有1.5-2.2％氮的Polymer JR 30MTM(Dow Chemical Company)、2％溶液粘度為300-500厘泊且含有0.8-1.1％氮的Polymer LR 400TM(Dow ChemicalCompany)、1％溶液粘度為1250-2250厘泊且含有0.8-1.1％氮的Polymer LR30MTM(Dow Chemical Company)、2％溶液粘度為300-500厘泊且含有0.8-1.1％氮的Polymer LKTM(Dow Chemical Company)。優(yōu)選用于本發(fā)明的陽(yáng)離子多糖是Polymer JR 125TM或Polymer JR 400TM。
本發(fā)明的組合物也可以含有一種或多種水溶性碳水化合物?；诒景l(fā)明組合物的總重量，所述組合物中存在的這種碳水化合物的總量為約0.01重量％至約10.0重量％，而更優(yōu)選約0.05重量％至約5.0重量％。用于本發(fā)明組合物合適的碳水化合物包括，例如但不限于單糖、二糖、寡糖和多糖。合適的單糖包括例如但不限于阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、核糖、樹(shù)膠醛糖、木糖和來(lái)蘇糖。合適的二糖的例子是蔗糖和海藻糖。由2至8個(gè)單糖單元構(gòu)成的寡糖和由超過(guò)8個(gè)單糖單元構(gòu)成的多糖包括，例如但不限于瓊脂、瓊脂糖、果阿膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基甲基瓜爾膠、羥乙基瓜爾膠、羧甲基瓜爾膠、阿拉伯樹(shù)膠、葡聚糖、槐豆膠(locust bean)、海藻酸鹽、阿魏膠、安息香樹(shù)膠、角叉藻聚糖(carragreenans)、角豆膠(carob)、松香(colophone)、白松香(galbanum)、達(dá)瑪樹(shù)膠(gum damar)、肉桂膠(gum cassia)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、糖膠樹(shù)膠(gum chicle)、欖香膠(gum elemi)、藤黃脂(gum gambodge)、膠松香(gum rosin)、山達(dá)脂(gum sandarac)、刺云實(shí)膠(gum tara)、松脂膠(gum terpentine)、黃蓍膠(gum tragacanth)、黃原膠、絲蘭膠(gum yucca)、果膠、結(jié)冷膠(gellengum)、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、印度膠(gum ghatti)、橡膠樹(shù)脂(gum guaiac)、橡膠樹(shù)脂(gum guaiac)、瓜拉納膠(gum guarana)、古塔膠(gum guttae)、刺梧桐樹(shù)膠(gum karaya)、魔芋膠(gum konjac)、熏陸香(gum mastix)、沒(méi)藥樹(shù)脂(gum myrrh)和乳香(gum olibanum)。
本發(fā)明組合物也可以含有潤(rùn)濕劑以促進(jìn)該組合物潤(rùn)濕接觸鏡的表面。在本領(lǐng)域內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“濕潤(rùn)劑”通常也用于描述這些物質(zhì)。第一類(lèi)潤(rùn)濕劑是聚合物潤(rùn)濕劑。合適的潤(rùn)濕劑的例子包括例如但不限于聚乙烯醇(PVA)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、例如羥丙基甲基纖維素的水溶性纖維素衍生物和聚乙二醇。如果需要時(shí)，水溶性纖維素衍生物和PVA還可以用于增加組合物的粘度并提供此優(yōu)點(diǎn)。具體的纖維素衍生物包括例如但不限于羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和陽(yáng)離子纖維素衍生物。如美國(guó)專(zhuān)利No.6,274,133中所描述，陽(yáng)離子纖維素聚合物還有助于防止類(lèi)脂和蛋白質(zhì)積聚在親水性鏡片的表面。這樣的陽(yáng)離子纖維素聚合物包括例如但不限于以CTFA(Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association)牌號(hào)Polyquaternium-10市售獲得的水溶性聚合物，包括從Amerchol Corp.，Edison，New Jersey以商品名UCAREPolymers購(gòu)得的陽(yáng)離子纖維素聚合物。一般來(lái)說(shuō)，這些陽(yáng)離子纖維素聚合物含有沿纖維素聚合物鏈季銨化的N，N-二甲基氨基。
另外一類(lèi)合適的潤(rùn)濕劑是非聚合的潤(rùn)濕劑。例子包括丙三醇、丙二醇和其它非聚合二醇和二元醇。
用于本發(fā)明的潤(rùn)濕劑的具體量會(huì)根據(jù)應(yīng)用而改變。然而，通常以約0.01重量％至約5重量％的量含有潤(rùn)濕劑，優(yōu)選為約0.1重量％至約2重量％。
下面在實(shí)施例中更詳細(xì)地描述本發(fā)明的基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺緩沖的組合物。
實(shí)施例1-制備基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺基緩沖的組合物進(jìn)行試驗(yàn)研究根據(jù)本發(fā)明制備的溶液的殺菌功效。試驗(yàn)溶液按下面的表1確定。
表1羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺基緩沖試驗(yàn)溶液

Tetrakis＝N，N，N′，N′-四(2-羥丙基)乙二胺EDTA＝乙二胺四乙酸Polymer JR＝聚季銨鹽-10實(shí)施例2-基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺基緩沖的組合物的殺菌獨(dú)立試驗(yàn)(stand-alone testing)評(píng)價(jià)用于接觸鏡化學(xué)消毒的每種溶液的抗微生物功效。用綠濃桿菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 9027)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(ATCC 6538)、粘質(zhì)沙雷菌(Serratia marcescens)(ATCC 13880)、白念珠菌(Candida albicans)(ATCC 10231)和腐皮鐮刀菌(Fusarium solani)(ATCC 36031)制備微生物攻擊接種物(Microbial challenge inoculums)。在適當(dāng)?shù)沫傊吓囵B(yǎng)試驗(yàn)微生物且用無(wú)菌的Dulbecco′s Phosphate Buffered Saline加0.05％重量/體積的聚山梨醇酯八十(DPBST)或合適的稀釋劑收集該培養(yǎng)物并轉(zhuǎn)移至合適的容器。通過(guò)無(wú)菌玻璃棉過(guò)濾孢子懸液除去菌絲段。適當(dāng)時(shí)，通過(guò)1.2微米過(guò)濾器過(guò)濾粘質(zhì)沙雷菌澄清該懸液。收集之后，在20-25℃以不超過(guò)5000xg將該懸液離心最多30分鐘。上清液(Supernatent)流出并再次懸浮在DPBST中或其它合適的稀釋劑中。將該懸液二次離心、且再次懸浮在DPBST中或其它合適的稀釋劑中。用DPBST或其它合適的稀釋劑將所有的攻擊細(xì)菌和真菌細(xì)胞懸液調(diào)節(jié)至1×107-1×108cfu/毫升?？梢酝ㄟ^(guò)測(cè)量該懸液的濁度，例如使用分光光度計(jì)在預(yù)選的波長(zhǎng)例如490納米，估計(jì)適當(dāng)?shù)募?xì)胞濃度。對(duì)于每種攻擊生物，準(zhǔn)備一個(gè)含有最少10毫升試驗(yàn)溶液的管。用試驗(yàn)生物的懸液接種每管待試驗(yàn)溶液，以便足以提供1×105至1×106cfu/毫升的最終計(jì)數(shù)(final count)，接種體的體積不超過(guò)樣品體積的1％。通過(guò)漩流(vortexing)該樣品至少15秒確保接種體的分散。將接種的產(chǎn)品在10-25℃儲(chǔ)存。在消毒一定時(shí)間之后，取1.0毫升的接種產(chǎn)品等分試樣用以確定存活計(jì)數(shù)(viable counts)。當(dāng)預(yù)定的養(yǎng)護(hù)浸泡時(shí)間為4小時(shí)時(shí)，對(duì)于25％、50％、75％、100％和400％浸泡時(shí)間，細(xì)菌的時(shí)間點(diǎn)為，例如1、2、3、4和24小時(shí)。通過(guò)有力漩流至少5秒，充分混合懸浮液。在有效的中和培養(yǎng)基(validatedneutralizing media)中，對(duì)在特定的時(shí)間間隔移出的1.0毫升等分試樣進(jìn)行合適的系列十倍稀釋。為了中和微生物劑，將懸液有力地混合并溫育合適的時(shí)間段。通過(guò)制備一式三份的用于細(xì)菌的胰蛋白酶大豆瓊脂(TSA)和用于霉菌和酵母菌的Sabouraud右旋糖瓊脂(SDA)，在適當(dāng)?shù)南♂屢褐写_定生物的存活計(jì)數(shù)。將細(xì)菌復(fù)原培養(yǎng)皿在30-35℃溫育2-4天。將酵母菌復(fù)原培養(yǎng)皿在20-30℃溫育2-4天。將霉菌復(fù)原培養(yǎng)皿在20-25℃溫育3-7天。在可計(jì)數(shù)的培養(yǎng)皿上確定菌落形成單位的平均數(shù)量?？捎?jì)數(shù)的培養(yǎng)皿指30-300cfu/培養(yǎng)皿的細(xì)菌和酵母菌和8-80cfu/培養(yǎng)皿的霉菌，除了僅對(duì)于100或10-1稀釋培養(yǎng)皿觀察到菌落的情況。然后在指定的時(shí)間點(diǎn)計(jì)算微生物的減少，并記錄在下表2中。
表2殺菌的獨(dú)立試驗(yàn)結(jié)果(在試驗(yàn)溶液暴露到10％的有機(jī)質(zhì)土壤后的對(duì)數(shù)降低)

為了證明用于試驗(yàn)生物生長(zhǎng)的介質(zhì)的是否合適并提供初始接種物濃度的估算，使用用于懸浮上面所列出的生物的相同體積的稀釋劑，通過(guò)將接種物的相同等分試樣分散于合適的稀釋劑例如DPBST中，制作接種對(duì)照物。在有效的中和肉湯中接種并溫育適當(dāng)?shù)臅r(shí)間后，接種對(duì)照物一定在1.0×105至1.0×106cfu/毫升之間。
按照由U.S.Food and Drug Administration，Division of OphthalmicDevices在1997年5月1日制定的Premarket Notification(510(k))GuidanceDocument for Contact Lens Care Products，基于“Stand-Alone Procedure forDisinfecting Products”(Stand-Alone Test)所指出的性能要求并基于Disinfection Efficacy Testing for contact lens care products評(píng)價(jià)試驗(yàn)溶液。這種性能要求并不包括摩擦過(guò)程。這種性能要求可與用于消毒接觸鏡的現(xiàn)行ISO標(biāo)準(zhǔn)(1995年修訂)相比。獨(dú)立試驗(yàn)(Stand-Alone Test)使用具有典型范圍的微生物的標(biāo)準(zhǔn)接種物測(cè)試消毒產(chǎn)品，并在與產(chǎn)品的使用時(shí)間相當(dāng)?shù)念A(yù)定時(shí)間間隔確立了生存能力損失的范圍。給定消毒周期(相應(yīng)于潛在的最小推薦消毒周期)的主要的標(biāo)準(zhǔn)是每毫升恢復(fù)的細(xì)菌數(shù)量必須在給定的消毒周期內(nèi)以不低于3.0對(duì)數(shù)值的方式降低。在最小推薦消毒時(shí)間內(nèi)每毫升恢復(fù)(復(fù)原)的霉菌和酵母菌的數(shù)量必須以不低于1.0對(duì)數(shù)值的方式降低，并在四倍于最小推薦消毒時(shí)間的時(shí)間內(nèi)無(wú)增長(zhǎng)。
實(shí)施例3-基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺基緩沖的組合物的養(yǎng)護(hù)試驗(yàn)(Regimen Testing)對(duì)于FocusTMMonthly(CIBA Vision，Basel，Switzerland)Group IV lenses(Gr IV-A)，進(jìn)行使用10毫升樣品溶液10秒鐘搖動(dòng)步驟(ss)四小時(shí)無(wú)摩擦無(wú)沖洗(NR/NR)養(yǎng)護(hù)以及使用10毫升樣品溶液無(wú)搖動(dòng)步驟(ns)四小時(shí)無(wú)摩擦無(wú)沖洗(NR/NR)養(yǎng)護(hù)，并使用白念珠菌ATCC 10231進(jìn)行試驗(yàn)。養(yǎng)護(hù)的試驗(yàn)結(jié)果列于下表3。
表3在無(wú)摩擦/無(wú)沖洗(NR/NR)養(yǎng)護(hù)試驗(yàn)中試驗(yàn)溶液的功效

將本發(fā)明的含有消毒量的一種或多種抗微生物劑和一種或多種基于羥烷基二胺或(羥基烷氧基)二胺的緩沖物的組合物用在用于接觸鏡快速消毒的接觸鏡護(hù)理液中。消毒量的抗微生物劑是在使用的配方中至少部分降低微生物群落的量。優(yōu)選地，消毒量是在四小時(shí)內(nèi)將典型細(xì)菌的微生物負(fù)荷降低三個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)(three log orders)和將典型的真菌降低一個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)的量。最優(yōu)選地，消毒量是當(dāng)如ISO(International Standards for Ophthalmic Optics)/FDAStand-Alone Procedures for Disinfection Test(ISO/DIS 14729；2001)所確定的，根據(jù)其養(yǎng)護(hù)方法持續(xù)推薦的浸泡時(shí)間時(shí)，對(duì)于每種試驗(yàn)微生物消滅接觸鏡上的超過(guò)10cfu的微生物負(fù)荷(microbial burden)的用量。通常，這樣的試劑以約0.00001％重量/體積(w/v)至約0.5％(w/v)的濃度存在，且更優(yōu)選為約0.00003至約0.5％(w/v)。在本發(fā)明組合物中抗微生物劑的防腐用量為防止使用該組合物的物質(zhì)或設(shè)備生物劣化(biologic deterioration)的用量。本發(fā)明組合物中抗微生物劑的防腐用量為約0.0001重量％至約5.0重量％，更優(yōu)選約0.001重量％至約1.0重量％且最優(yōu)選約0.025重量％至約0.50重量％。
如上所述，不需要用手摩擦即可清潔接觸鏡并通過(guò)用本發(fā)明組合物的溶液接觸該鏡片快速消毒。通過(guò)在幾毫升的本發(fā)明溶液中簡(jiǎn)單的浸泡或浸潤(rùn)接觸鏡即可完成。優(yōu)選地，允許接觸鏡浸泡在溶液中至少1-4小時(shí)的時(shí)間。然后從該溶液中去取出接觸鏡，任選地用相同或不同的溶液例如防腐的等滲鹽水溶液清洗，且然后放置在眼睛上。
含有一種或多種本發(fā)明組合物的溶液可以配制成特定的用作眼科領(lǐng)域中通用的接觸鏡護(hù)理產(chǎn)品。這種產(chǎn)品包括但不限于濕潤(rùn)溶液、浸泡溶液、清潔和調(diào)節(jié)溶液，也有多功能型鏡片護(hù)理溶液和眼內(nèi)清潔和調(diào)節(jié)溶液。
含有一種或多種本發(fā)明的組合物的溶液可以配制成用于消毒醫(yī)療用具的特定產(chǎn)品，該醫(yī)療用具例如但不限于接觸鏡。
可以配制出含有一種或多種本發(fā)明組合物的產(chǎn)品用于抵抗微生物污染的防腐，例如但不限于眼用溶液、藥物制劑、人工淚液和舒適滴液。
含有一種或多種本發(fā)明組合物的溶液可以配制成保護(hù)醫(yī)療用具不受微生物污染的特定產(chǎn)品，例如但不限于用于存放接觸鏡的配方產(chǎn)品。
上面結(jié)合特定實(shí)施例描述了本發(fā)明，這僅僅是說(shuō)明性的。因此，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，根據(jù)前面的描述，很多選擇方案、修改和變化都是很顯然的，并因此所有這樣的選擇、修改和變化都落入了所附的權(quán)利要求的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，該組合物含有有效消毒量的一種或多種抗微生物劑和一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合。
2.一種組合物，該組合物含有有效消毒量的一種或多種抗微生物劑、一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合和一種或多種表面活性劑。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述一種或多種抗微生物劑選自1，1′-亞己基雙[5-(對(duì)-氯苯基)縮二胍]、1，1′-亞己基雙[5-(對(duì)-氯苯基)縮二胍]的水溶性鹽、1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]、1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]的水溶性鹽、聚亞己基縮二胍、聚亞己基縮二胍的水溶性鹽、聚季銨鹽-1、紫羅烯聚合物和季銨酯。
4.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述一種或多種抗微生物劑的至少一種是1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]或1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]的水溶性鹽。
5.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述有效消毒量為約0.000001重量％至約5.0重量％。
6.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述有效消毒量為約0.00001重量％至約5.0重量％。
7.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述有效消毒量為約0.00003重量％至約0.5重量％。
8.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述一種或多種緩沖物具有通式結(jié)構(gòu) 其中R1、R2、R3和R4可以為相同或不同的C2-12羥烷基取代基、羥基烷氧基取代基或它們的組合；Y是C2-12亞烷基、烷氧基烷基、-(CH2CH2O)x-(CH2CH(OH)CH3)x-CH2CH2-或者C2-12烷芳基；且x為選自1-100的整數(shù)。
9.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述一種或多種緩沖物選自N，N，N′，N′-四(2-羥乙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2-羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2，3-二羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(3-羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(4-羥丁基)乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(丙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x(丙氧基)x]乙二胺和N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x-橋連-(丙氧基)x-橋連-(乙氧基)x]乙二胺，其中x選自整數(shù)1至100。
10.權(quán)利要求2的組合物，其中所述一種或多種表面活性劑選自聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷聚醚和聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷聚醚。
11.權(quán)利要求2的組合物，其中所述一種或多種表面活性劑以約0.001重量％至約6.0重量％的量存在。
12.權(quán)利要求1或2的組合物，其中該組合物還含有一種或多種張力劑。
13.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述組合物還含有選自氯化鋅、氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露糖、丙三醇、丙二醇、氯化鈣和氯化鎂的一種或多種張力劑。
14.權(quán)利要求1或2的組合物，其中該組合物還含有一種或多種粘性劑。
15.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有選自水溶性纖維素聚合物、瓜爾膠、羥乙基瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基甲基瓜爾膠、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷的一種或多種粘性劑。
16.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有一種或多種濕潤(rùn)劑。
17.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有選自聚乙烯醇、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、水溶性纖維素衍生物、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、非聚合的二醇和非聚合的乙二醇的一種或多種濕潤(rùn)劑。
18.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有一種或多種螯合劑。
19.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有選自乙二胺四乙酸、葡萄糖酸、檸檬酸、酒石酸及它們的鹽的一種或多種螯合劑。
20.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有一種或多種陽(yáng)離子多糖。
21.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有選自各種聚季銨鹽-10的一種或多種陽(yáng)離子多糖。
22.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有一種或多種水溶性碳水化合物。
23.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有選自單糖、二糖、寡糖和多糖的一種或多種碳水化合物。
24.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有除基于羥烷基二胺的緩沖物或基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合以外的一種或多種緩沖物。
25.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有選自檸檬酸鹽緩沖物、磷酸鹽緩沖物、硼酸鹽緩沖物、三(羥甲基)氨基甲烷緩沖物(TRIS)、碳酸氫鈉緩沖物、Good Buffers及其組合的一種或多種緩沖物。
26.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述一種或多種緩沖物以基于組合物的總重量的約0.02重量％至約3.0重量％的量存在。
27.權(quán)利要求1或2的組合物，該組合物還含有一種或多種張力劑，其中所述一種或多種張力劑以提供最終滲透值為約200mOsm/kg至約450mOsm/kg的量存在。
28.制備權(quán)利要求1所述組合物的方法，該方法包括將有效消毒量的一種或多種抗微生物劑與一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合組合起來(lái)。
29.制備權(quán)利要求2所述組合物的方法，該方法包括將有效消毒量的一種或多種抗微生物劑、一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合和一種或多種表面活性劑組合起來(lái)。
30.權(quán)利要求28或29的方法，其中所述一種或多種抗微生物劑選自1，1′-亞己基雙[5-(對(duì)-氯苯基)縮二胍]、1，1′-亞己基雙[5-(對(duì)-氯苯基)縮二胍]的水溶性鹽、1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]、1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]的水溶性鹽、聚亞己基縮二胍、聚亞己基縮二胍的水溶性鹽、聚季銨鹽-1、紫羅烯聚合物和季銨酯。
31.權(quán)利要求28或29的方法，其中所述一種或多種抗微生物劑為1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]或1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]的水溶性鹽。
32.權(quán)利要求28或29的方法，其中所述有效消毒量為約0.000001重量％至約5.0重量％。
33.權(quán)利要求28或29的方法，其中所述有效消毒量為約0.00001重量％至約5.0重量％。
34.權(quán)利要求28或29的方法，其中所述有效消毒量為約0.00003重量％至約0.5重量％。
35.權(quán)利要求28或29的方法，其中所述一種或多種緩沖物具有通式結(jié)構(gòu) 其中R1、R2、R3和R4可以為相同或不同的C2-12羥烷基取代基、羥基烷氧基取代基或它們的組合；Y是C2-12亞烷基、烷氧基烷基、-(CH2CH2O)x-(CH2CH(OH)CH3)x-CH2CH2-或者C2-12烷芳基；且x為選自1-100的整數(shù)。
36.權(quán)利要求28或29的方法，其中所述一種或多種緩沖物選自N，N，N′，N′-四(2-羥乙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2-羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2，3-二羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(3-羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(4-羥丁基)乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(丙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x(丙氧基)x]乙二胺和N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x-橋連-(丙氧基)x-橋連-(乙氧基)x]乙二胺，其中x選自整數(shù)1至100。
37.權(quán)利要求29的方法，其中所述一種或多種表面活性劑選自聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷聚醚和聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷聚醚。
38.權(quán)利要求29的方法，其中所述一種或多種表面活性劑以約0.001重量％至約6.0重量％的量存在。
39.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有一種或多種張力劑。
40.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有選自氯化鋅、氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露糖、丙三醇、丙二醇、氯化鈣和氯化鎂的一種或多種張力劑。
41.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有一種或多種粘性劑。
42.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有選自水溶性纖維素聚合物、瓜爾膠、羥乙基瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基甲基瓜爾膠、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷的一種或多種粘性劑。
43.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有一種或多種濕潤(rùn)劑。
44.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有選自聚乙烯醇、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、水溶性纖維素衍生物、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、非聚合的二醇和非聚合的乙二醇的一種或多種濕潤(rùn)劑。
45.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有一種或多種螯合劑。
46.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有選自乙二胺四乙酸、葡萄糖酸、檸檬酸、酒石酸及它們的鹽的一種或多種螯合劑。
47.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有一種或多種陽(yáng)離子多糖。
48.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有選自各種聚季銨鹽-10的一種或多種陽(yáng)離子多糖。
49.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有一種或多種水溶性碳水化合物。
50.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有選自單糖、二糖、寡糖和多糖的一種或多種碳水化合物。
51.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有除基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合以外的一種或多種緩沖物。
52.權(quán)利要求28或29的方法，該方法還含有選自檸檬酸鹽緩沖物、磷酸鹽緩沖物、硼酸鹽緩沖物、三(羥甲基)氨基甲烷緩沖物(TRIS)、碳酸氫鈉緩沖物、Good Buffers及其組合的一種或多種緩沖物。
53.權(quán)利要求28或29的方法，其中所述一種或多種緩沖物以基于組合物的總重量的約0.02重量％至約3.0重量％的量存在。
54.權(quán)利要求28或29的方法，其中該方法還含有一種或多種張力劑，其中所述一種或多種張力劑以提供最終滲透值為約200mOsm/kg至約450mOsm/kg的量存在。
55.一種含有一種或多種權(quán)利要求1的組合物的溶液。
56.一種含有一種或多種權(quán)利要求2的組合物的溶液。
57.權(quán)利要求55或56的溶液，其中所述一種或多種抗微生物劑選自1，1′-亞己基雙[5-(對(duì)-氯苯基)縮二胍]、1，1′-亞己基雙[5-(對(duì)-氯苯基)縮二胍]的水溶性鹽、1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]、1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]的水溶性鹽、聚亞己基縮二胍、聚亞己基縮二胍的水溶性鹽、聚季銨鹽-1、紫羅烯聚合物和季銨酯。
58.權(quán)利要求55或56的溶液，其中所述一種或多種抗微生物劑的至少一種是1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]或1，1′-亞己基雙[5-(2-乙基己基)縮二胍]的水溶性鹽。
59.權(quán)利要求55或56的溶液，其中所述有效消毒量為約0.000001重量％至約5.0重量％。
60.權(quán)利要求55或56的溶液，其中所述有效消毒量為約0.00001重量％至約5.0重量％。
61.權(quán)利要求55或56的溶液，其中所述有效消毒量為約0.00003重量％至約0.5重量％。
62.權(quán)利要求55或56的溶液，其中所述一種或多種緩沖物具有通式結(jié)構(gòu) 其中R1、R2、R3和R4可以為相同或不同的C2-12羥烷基取代基、羥基烷氧基取代基或它們的組合；Y是C2-12亞烷基、烷氧基烷基、-(CH2CH2O)x-(CH2CH(OH)CH3)x-CH2CH2-或者C2-12烷芳基；且x為選自1-100的整數(shù)。
63.權(quán)利要求55或56的方法，其中所述一種或多種緩沖物選自N，N，N′，N′-四(2-羥乙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2-羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2，3-二羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(3-羥丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(4-羥丁基)乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(丙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x(丙氧基)x]乙二胺和N，N，N′，N′-四[羥基(乙氧基)x-橋連-(丙氧基)x-橋連-(乙氧基)x]乙二胺，其中x選自整數(shù)1至100。
64.權(quán)利要求56的溶液，其中所述一種或多種表面活性劑選自聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷聚醚和聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷聚醚。
65.權(quán)利要求56的溶液，其中所述一種或多種表面活性劑以約0.001重量％至約6.0重量％的量存在。
66.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有一種或多種張力劑。
67.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有選自氯化鋅、氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露糖、丙三醇、丙二醇、氯化鈣和氯化鎂的一種或多種張力劑。
68.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有一種或多種粘性劑。
69.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有選自水溶性纖維素聚合物、瓜爾膠、羥乙基瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基甲基瓜爾膠、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷的一種或多種粘性劑。
70.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有一種或多種濕潤(rùn)劑。
71.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有選自聚乙烯醇、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、水溶性纖維素衍生物、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、非聚合的二醇和非聚合的乙二醇的一種或多種濕潤(rùn)劑。
72.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有一種或多種螯合劑。
73.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有選自乙二胺四乙酸、葡萄糖酸、檸檬酸、酒石酸及它們的鹽的一種或多種螯合劑。
74.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有一種或多種陽(yáng)離子多糖。
75.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有選自各種聚季銨鹽-10的一種或多種陽(yáng)離子多糖。
76.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有一種或多種水溶性碳水化合物。
77.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有選自單糖、二糖、寡糖和多糖的一種或多種碳水化合物。
78.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有除基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合以外的一種或多種緩沖物。
79.權(quán)利要求55或56的溶液，該溶液還含有選自檸檬酸鹽緩沖物、磷酸鹽緩沖物、硼酸鹽緩沖物、三(羥甲基)氨基甲烷緩沖物(TRIS)、碳酸氫鈉緩沖物、Good Buffers及其組合的一種或多種緩沖物。
80.權(quán)利要求55或56的溶液，其中所述一種或多種緩沖物以基于組合物的總重量的約0.02重量％至約3.0重量％的量存在。
81.權(quán)利要求55或56的溶液，其中該溶液還含有一種或多種張力劑，其中所述一種或多種張力劑以提供最終滲透值為約200mOsm/kg至約450mOsm/kg的量存在。
82.一種使用權(quán)利要求55或56的溶液的方法，該方法包括用所述溶液以適合于降低或消滅接觸鏡上的微生物負(fù)荷的時(shí)間段接觸所述接觸鏡。
83.一種使用權(quán)利要求55或56的溶液的方法，該方法包括用所述溶液以適合于降低或消滅醫(yī)療用具上的微生物負(fù)荷的時(shí)間段接觸所述醫(yī)療用具。
84.一種用于處理接觸鏡的組合物，該組合物含有有效量的一種或多種抗微生物劑和一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合。
85.一種用于處理接觸鏡的組合物，該組合物含有有效量的一種或多種抗微生物劑、一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合和一種或多種表面活性劑。
86.一種用于處理接觸鏡的組合物，該組合物含有消毒量的一種或多種抗微生物劑和一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合。
87.一種用于處理接觸鏡的組合物，該組合物含有消毒量的一種或多種抗微生物劑、一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合和一種或多種表面活性劑。
88.一種用于處理接觸鏡的組合物，該組合物含有防腐量的一種或多種抗微生物劑和一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合。
89.一種用于處理接觸鏡的組合物，該組合物含有防腐量的一種或多種抗微生物劑、一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合和一種或多種表面活性劑。
90.一種含有一種或多種權(quán)利要求84、85、86、87、88或89的組合物的溶液。
91.一種用于處理接觸鏡的改進(jìn)的組合物，該改進(jìn)的組合物含有防腐量的一種或多種抗微生物劑和一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合。
92.一種用于處理接觸鏡的改進(jìn)的組合物，該改進(jìn)的組合物含有防腐量的一種或多種抗微生物劑、一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合和一種或多種表面活性劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有一種或多種抗微生物劑與一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合的組合物用于消毒和/或防腐醫(yī)療用具的用途。還涉及含有一種或多種抗微生物劑與一種或多種基于羥烷基二胺的緩沖物、基于(羥基烷氧基)二胺的緩沖物或它們的組合的溶液以及制備和使用該溶液的方法。
文檔編號(hào)C11D3/00GK101039705SQ200580034666
公開(kāi)日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2005年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月26日
發(fā)明者約瑟夫·C.·薩拉莫內(nèi), 若亞·妮科爾·伯拉茲賈尼, 小丹尼爾·M.·安蒙 申請(qǐng)人:博士倫公司