專利名稱：：包含氟化物源和牙膏摩擦劑二氧化硅但不含烷基硫酸鹽和正磷酸鹽的牙膏組合物的制作方法包含氟化物源和牙膏摩擦劑二氧化硅但不含烷基硫酸鹽和正磷酸鹽的牙膏組合物本發(fā)明涉及抗(即預(yù)防、抑制和/或治療)牙侵蝕和/或牙磨損的口腔護(hù)理組合物。牙結(jié)石主要由羥基磷灰石鈣Ca,。(P04)6(OH)2組成，羥基磷灰石鈣可部分被陰離子(例如碳酸根離子或氟離子)和陽離子(例如鋅離子和鎂離子)所取代。牙結(jié)石也含有非磷灰石礦物相，例如磷酸八4丐和碳酸4丐。齲齒可導(dǎo)致發(fā)生牙喪失，它是一種多因素疾病，其中細(xì)菌產(chǎn)酸，例如乳酸使得下表面脫礦質(zhì)(并不完全再礦化)，導(dǎo)致進(jìn)行性組織喪失，最終形成齲洞。菌斑生物膜的存在是必要條件，當(dāng)易發(fā)酵糖類，例如蔗糖水平持續(xù)上升一段時間，產(chǎn)酸細(xì)菌例如變形鏈球菌(S.可變成致病菌。即使沒有患病，酸侵蝕和/或物理磨損可導(dǎo)致發(fā)生牙體硬組織喪失；現(xiàn)相信這些過程是協(xié)同進(jìn)行的。牙體硬組織暴露在酸中引起脫礦質(zhì)，導(dǎo)致表面軟化、礦物密度降低。在正常生理?xiàng)l件下，脫礦質(zhì)組織通過唾液的再礦化作用進(jìn)行自我修復(fù)。唾液對《丐和磷酸是過飽和的，健康人分泌唾液目的在于洗去酸侵蝕，調(diào)高pH以改變平衡使礦物沉積。牙侵蝕是包含脫礦質(zhì)的一種表面現(xiàn)象，最終導(dǎo)致牙齒表面溶解(由酸引起，并不來源于細(xì)菌)。酸最普遍來源于飲食，例如來自水果或碳酸飲料的檸檬酸、來自可樂飲料的磷酸以及來自香醋汁的醋酸。反復(fù)接觸由胃產(chǎn)生的鹽酸(HC1)也可引起牙侵蝕，該鹽酸通過自然反應(yīng)例如胃食管反流或通過食欲過盛患者遭受的誘導(dǎo)反應(yīng)進(jìn)入口腔。牙磨損是由磨耗和/或摩擦引起的。當(dāng)牙齒表面彼此摩擦?xí)r發(fā)生磨耗，即兩體磨損形式。人群中常常觀察到的一個明顯實(shí)例就是夜磨牙癥，即一種磨牙習(xí)慣，其作用力大，以加速磨損為特征，特別是在咬合面上。三體磨損常常導(dǎo)致發(fā)生摩擦，最常見的實(shí)例是與使用牙膏刷牙有關(guān)。市售牙膏對完全礦物化的牙釉質(zhì)所引起的磨損水平已降至最低，很少或沒有臨床后果。然而，如果牙釉質(zhì)暴露在侵蝕環(huán)境下已脫礦質(zhì)、軟化了，牙釉質(zhì)對牙磨損將變得更加敏感。牙本質(zhì)比牙釉質(zhì)更軟，因此對磨損更加敏感。牙本質(zhì)暴露的人應(yīng)該避免使用摩擦劑含量高的牙膏，例如那些基于鋁的牙膏。再者，由于侵蝕造成的牙本質(zhì)軟化將增加組織對磨損的敏感性。牙本質(zhì)是極為重要的組織，根據(jù)其位置在體內(nèi)通常被牙釉質(zhì)或牙骨質(zhì)所覆蓋，即分別指代牙冠對牙根一樣。牙本質(zhì)與牙釉質(zhì)相比有機(jī)質(zhì)含量更高，其結(jié)構(gòu)特征在于存在充滿流體的小管，該小管從牙本質(zhì)-牙釉質(zhì)表面或牙本質(zhì)-牙骨質(zhì)接合處流經(jīng)至成牙質(zhì)細(xì)胞/牙髓接觸面。廣泛公認(rèn)牙本質(zhì)過敏癥的起因涉及暴露小管中流體流動變化(流體動力學(xué)理論)，導(dǎo)致被認(rèn)為位于成牙質(zhì)細(xì)胞/牙髓接觸面附近的機(jī)械感受器受到剌激。并不是所有暴露的牙本質(zhì)都是敏感的，因?yàn)檠辣举|(zhì)通常被涂層(咬合混合物)所覆蓋，咬合混合物主要包含來源于牙本質(zhì)自身的礦物和蛋白質(zhì)，但也含有來源于唾液的有機(jī)成份。隨著時間推移，小管腔堆滿的礦物化組織越來越多。為了適應(yīng)牙髓外傷或化學(xué)刺激而形成修復(fù)的牙本質(zhì)，這點(diǎn)也得到很好的證明。但是，侵蝕能夠去除涂層和小管"填料"，引起牙本質(zhì)流體向外流動，使得牙本質(zhì)對外界刺激(例如熱、冷和壓力)更加敏感。如前所述，侵蝕也能使得牙本質(zhì)表面對磨損更加敏感。另外，隨著暴露小管直徑增加，牙本質(zhì)過敏癥加劇，并且因?yàn)樾」苤睆匠裳蕾|(zhì)細(xì)胞/牙髓接觸面方向增加，所以不斷遞增的牙本質(zhì)磨損能導(dǎo)致過敏癥上升，特別是在牙本質(zhì)快速磨損的情況下。侵蝕和/或酸介導(dǎo)磨損造成保護(hù)性牙釉質(zhì)層喪失，暴露出下面的牙本質(zhì)，因此是牙本質(zhì)過敏癥發(fā)生的主要病因?qū)W因素?，F(xiàn)主張對飲食酸攝取的增加以及減少正餐次數(shù)伴隨牙侵蝕和牙磨損發(fā)病率的上升。由此看來，將有利于幫助口腔護(hù)理組合物預(yù)防牙侵蝕和牙磨損?？谇蛔o(hù)理組合物通常含有〗足進(jìn)牙齒再礦化和增強(qiáng)牙體^e組織耐酸性的氟離子源。為了產(chǎn)生療效，氟離子必須能被正接受治療的牙體硬組織攝取。然而，牙膏的某些成份例如二氧化硅摩擦劑能干擾攝取，從而降低了自由可用氟離子的攝取量。解決該問題的一個辦法于美國專利4340583(Huber)中所建議，該專利描述了一種牙膏組合物，其包含氟離子源，配以經(jīng)特別處理與氟離子具有良好相容性的二氧化硅摩擦劑。這種組合物的pH在4-8范圍內(nèi)，優(yōu)選6.5-7.5,并且含有可溶性磷酸鹽表膜滲透劑，優(yōu)選的實(shí)例為正磷酸鹽。實(shí)施例11描述了一種具有低摩擦劑水平的牙膏，該牙膏含有作為表面活性劑的烷基硫酸鈉。另一個解決辦法于WO01/66074(Colgate)中所建議，該專利推薦氟化物源應(yīng)當(dāng)儲存在堿性pH下(避免與二氧化硅摩擦劑相互作用，該作用可在酸性pH下發(fā)生)，但是為了提高牙釉質(zhì)對氟離子的攝取，應(yīng)當(dāng)在酸性pH下吸收氟離子。這可通過使用兩相成份牙膏來實(shí)現(xiàn)，一相為堿性且含有氟離子，另一相為酸性且含有磷酸根離子，在使用前將兩者混合，提供一種酸性的磷酸鹽氟化物組合物(pH4-6)。WO04/012693(Colgate)描述了一種牙膏組合物，其脫敏作用與牙齒加氟作用和再礦化作用得到提高，其強(qiáng)化作用顯然可通過氟離子與鉀鹽相結(jié)合來實(shí)現(xiàn)，該組合物的pH在7.5-9范圍內(nèi)，且用堿金屬磷酸鹽緩沖。本發(fā)明提供一種對抗日益普遍的牙侵蝕和/或牙磨損問題的牙膏組合物，該組合物包含氟離子源和牙膏摩擦劑二氧化硅，牙膏的相對牙本質(zhì)磨損(RelativeDentineAbrasivity，RDA)值為20-60，pH在6.5-7.5范圍內(nèi)，且不含正磷酸鹽緩沖劑或水溶性C則8烷基硫酸鹽。涉及的pH是指當(dāng)牙膏組合物用水按1:3重量比勻漿時所測得的pH。本發(fā)明的組合物對于抗牙4曼蝕特別有益，因?yàn)樗鼈儾粌H能夠加固牙齒從而保護(hù)牙齒抵抗酸侵蝕，而且能夠再加固由酸侵蝕造成的軟化牙釉質(zhì)。此外，由于本發(fā)明組合物的低磨損度、實(shí)質(zhì)上中性pH和不含常用于口腔組合物的C1(M8烷基好u酸鹽強(qiáng)表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉)，所以本發(fā)明的組合物并不會使與牙侵蝕和牙磨損相關(guān)的問題加以惡化。因此，本發(fā)明的組合物具有有效再礦化和加固牙齒的優(yōu)點(diǎn)，從而提供保護(hù)牙齒抵抗牙侵蝕和/或牙磨損和治療牙侵蝕和/或牙磨損。本發(fā)明的組合物也可用于預(yù)防和治療齲齒和/或牙齒過敏癥。本發(fā)明組合物中使用的合適氟離子源包括堿金屬氟化物(例如氟化鈉)、堿金屬單氟磷酸鹽(例如單氟磷酸鈉)、氟化亞錫或氟化胺，提供的氟離子量為25-3500pm,優(yōu)選100-1500ppm。優(yōu)選的氟化物源為氟化鈉，例如配方可含有0.1-0.5%重量，例如0.205%重量(等于927ppm的氟離子)、0,2542%重量(等于1150ppm的氟離子)或0.315%重量(等于1426卯m的氟離子)的氟化鈉。合適的本發(fā)明組合物并不包括能降低自由氟離子利用率的4丐撲JBL。合適的牙膏摩擦劑二氧化》圭的實(shí)例包括市面上Huber、Degussa、Ineos和Rhodia公司各自銷售的Zeodent、Sident、Sorbosil或Tixosil(商品名)。二氧化硅摩擦劑應(yīng)足量存在以確保牙膏的RDA在20-60之間，優(yōu)選在25-50之間，更優(yōu)選在25-40之間，以確保牙膏適當(dāng)清潔牙齒的同時，并不助長牙齒磨損，特別是遭受牙侵蝕或由酸侵蝕導(dǎo)致軟化的牙齒。通常，二氧化硅摩擦劑最多占總組合物重量的15%,例如總組合物重量的2-10%，優(yōu)選至少5%，例如5-7%，特別是6%。降低二氧化硅摩擦劑水平優(yōu)點(diǎn)在于，不僅降低了牙膏的磨損度，而且使摩擦劑與氟離子的相互作用降至最低，從而提高了自由氟離子的利用率。、J,、|、，i,鏈烷基甜菜堿，例如市面上Albright&Wilson公司銷售的'EmpigenBB，(商品名)，優(yōu)選長鏈烷基酰胺烷基甜菜堿，例如椰油酰胺丙基甜菜堿，或低離子表面活性劑，例如曱基椰油基牛磺酸鈉，即Croda公司銷售的AdinolCT(商品名)，或者它們的混合物。兩性表面活性劑可作為單一表面活性劑單獨(dú)使用或可結(jié)合低離子表面活性劑一起使用。合適的表面活性劑的含量為總組合物重量的0.1-10%,優(yōu)選0.1-5%,更優(yōu)選0.5-1.5%。牙膏組合物的pH在6.5-7范圍內(nèi)，合適的pH為6.8-7.2,例如7.1,可加入堿例如氬氧化鈉來調(diào)節(jié)pH。與上迷Colgate公司專利申請的教導(dǎo)相反的是避免加入正磷酸鹽緩沖劑，因?yàn)檎姿猁}緩沖鹽的存在會降低牙釉質(zhì)對氟化物的攝取。為了治療牙齒過敏癥，合適的本發(fā)明牙膏組合物還包含脫敏劑量的脫敏劑。脫敏劑的實(shí)例包括小管阻斷劑或神經(jīng)脫敏劑和它們的混合物，例如WO02/15809(Block)中所述的脫敏劑。優(yōu)選的脫敏劑包括鍶鹽例如氯化鍶、醋酸鍶或硝酸鍶，或鉀鹽例如杵檬酸鉀、氯化鉀、碳酸氫鉀、葡糖酸鉀，特別是硝酸鉀。脫敏劑量的鉀鹽通常為總組合物重量的2-8%,例如可使用占總組合物重量5%的硝酸鉀。硝酸鉀的存在有利于提供增強(qiáng)的去污效果，這對于低摩擦性的配方特別有用，否則可認(rèn)為低摩擦性的配方具有相對低的清潔性能。和許多先前公開的含有鉀鹽的脫敏組合物(例如EP278744(Unilever)、WO93/25184(Procter&Gamble)和EP1040819(Pfizer》不同，本發(fā)明的組合物不含月桂基硫酸鈉，因?yàn)樵鹿鸹蛩徕c在具有良好去污和清潔性能的同時，能導(dǎo)致形成不溶性的月桂基硫酸鉀沉淀物。本發(fā)明的組合物還可包含^i侵蝕劑，例如WO04/054529(Procter&Gamble)中所述的聚合礦物表面活性劑。為了達(dá)到所述目的，本發(fā)明的組合物將含有適當(dāng)配方劑(formulatingagent),例如增稠劑、潤濕劑、芳香劑、甜味劑、遮光劑或著色劑、防腐劑和水，均選自口腔衛(wèi)生組合物領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些配方劑。合適的增稠劑包括例如非離子增稠劑，例如(Cl-6)烷基纖維素醚，例如曱基纖維素；羥基(Cl-6)烷基纖維素醚，例如羥乙基纖維素和羥丙基纖維素；(C2-6)環(huán)氧烷修飾的(Cl-6)烷基纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素；以及它們的混合物。也可使用其它增稠劑，例如天然膠和合成膠或類似膠的物質(zhì)，例如角義萊膠(IrishMoss)、黃原酸膠、黃蓍樹膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和增稠性二氧化硅。增稠劑優(yōu)選為增稠性二氧化硅和黃原酸膠的混合物。合適的增稠劑含量為總組合物重量的0.1-30%,優(yōu)選1-20%,更優(yōu)選5-15%。山梨醇、丙二醇或聚乙二醇或者它們的混合物；潤濕劑含量為總組合物重量的10-80%，優(yōu)選20-60%,更優(yōu)選25-50%。優(yōu)選的遮光劑為二氧化鈦，其含量為總組合物重量的0.05-2%，優(yōu)選0.075-0.2%,例如0.1%。該含量提高了組合物的視覺外觀效果?？蓪⒑线m的相對含量成分混合來制備本發(fā)明的組合物，這點(diǎn)是方便的，此后如果有必要的話，可調(diào)節(jié)pH得到最終所需值。本發(fā)明也提供一種抗牙侵蝕和/或牙磨損方法，該方法包括對有需要的個體施用有效劑量的本發(fā)明組合物。所述組合物也對齲齒和Z或牙齒過敏癥的預(yù)防和治療有益(特別是如果它還含有如上所述的脫敏劑)。通過下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>可用下列方法來評價本發(fā)明牙膏的氟化物利用率、牙釉質(zhì)對氟化物的攝取、酸保護(hù)功效、磨損度和清潔能力。實(shí)施例4-氟化物的攝取和酸保護(hù)本實(shí)施例描述的是研究比4交了本發(fā)明組合物(見表l)與市售含氟牙膏的氟化物利用率、牙釉質(zhì)對氟化物的攝取和酸保護(hù)功效(使用再礦化/脫礦質(zhì)循環(huán)研究進(jìn)行評價)。氟化物利用率研究將1份試驗(yàn)牙膏用3份(w/w)蒸餾水勻化10分鐘制備樣品。測量漿液的pH，于約10,000rpm離心獲得上清液。用水稀釋上清液，使得氟離子濃度在工作標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。采用抑制型電導(dǎo)檢測Dionex⑧離子色譜法對該溶液進(jìn)行分析。通過外標(biāo)法測量分析物濃度。表I中列出了各種測試產(chǎn)品的氟化物利用率和pH。這些含氟化鈉牙膏都顯示出良好的氟化物利用率。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>牙釉質(zhì)對氟化物的攝取(EFU)根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)試驗(yàn)操作中所述的操作40進(jìn)行EFU測試操作。在此情況下，使用含有0.2%w/v聚丙烯酸(聚羧乙烯907)的0.1M乳酸(pH5.0，加羥基磷灰石至50%飽和度)形成初始損傷。選擇健康、上面、中心的人切牙，清洗掉所有粘連軟組織。用空心金剛鉆頭垂直切割每顆牙齒至唇面制備直徑為3mm的牙釉質(zhì)軸。為了防止樣本過熱可在水下完成該過程。使用異丁烯酸曱酯將每個樣本包埋入有機(jī)玻璃桿的末端(l/4"直徑x2"長)。切掉過多丙烯酸，使牙釉質(zhì)表面暴露出來。牙釉質(zhì)樣本用600粒度濕/干紙拋光，接著再用超細(xì)Y-型氧化鋁拋光。然后，將每個牙釉質(zhì)樣本浸入0.5ml1M高氯酸(HC104)中15秒，且不停攪拌，使牙釉質(zhì)樣本被41蝕。接著用總離子強(qiáng)度調(diào)節(jié)緩沖液(TISAB-OrionResearchInc.,Cambridge,MA)將每種樣本溶液緩沖至pH為5.2(0.25ml樣品，0.5mlTISAB和0.25ml1N氬氧化鈉)，通過對照同樣制備的標(biāo)準(zhǔn)曲線來確定氟化物含量(lml標(biāo)準(zhǔn)品和1mlTISAB)。這些數(shù)據(jù)反映了每個樣本處理前固有的氟化物水平。將樣本如前所述反復(fù)研磨和拋光。在室溫下，將每個牙釉質(zhì)樣本浸入0.1M乳酸/0.2%聚羧乙烯907溶液中24小時，形成初始損傷。然后用蒸餾水充分清洗這些樣本，將其儲存在潮濕環(huán)境下直至使用。將樣本浸入25ml上清液(將相應(yīng)1份牙膏用3份(w/w)蒸餾水勻化后形成的漿液離心獲得)中進(jìn)^f亍處理，連續(xù)攪拌(350rpm)30分鐘。在去離子水中清洗后，使用如前所述的b秒lMHC104侵蝕去除表面層，測量氟化物含量。然后用每個樣本處理后氟化物值減去處理前氟化物(固有的)水平得出牙釉質(zhì)中氟化物含量的變化，將其歸因于測試處理。用單向方差分析法模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)顯示顯著性差異時，采用多極差檢驗(yàn)法(StudentNewman-Keuls(SNK)test)分析個體均值。表II列出了實(shí)施例2的牙膏和多種市售牙膏的EFU研究結(jié)果。盡管所有配方都具有相同的氟化物源和相似的氟化物利用率，但是在被測試產(chǎn)品中，本發(fā)明實(shí)施例2的牙膏在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示出出眾的EFU。表II-體外氟化物攝取研究<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>卞用多極差檢驗(yàn)法判定得出的值(用不同字母表示)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p〈0.05)。體外再礦化/脫礦質(zhì)研究本研究的目的是模擬暴露在飲食酸的動態(tài)狀態(tài)下，評價含氟牙膏促進(jìn)牙釉質(zhì)對氟化物的攝取以及降低后續(xù)脫礦化的功效。選擇l%w/v—水檸檬酸酸性緩沖液(用NaOH調(diào)pH至3.8),與橙汁的pH和總的可滴定酸度相符。依照前面EFU所述方法制備包埋的牙釉質(zhì)樣本(3mm直徑，n=18)。它們被用作健康樣本或輕度侵蝕樣本。使用維氏微型硬度計(jì)(負(fù)荷200g停留15秒)測量表面顯孩i石更度(SMH)。從每個樣本表面上的四處壓痕測量平均樣本硬度，用維氏硬度值(VNH)表示。將各個樣本置于5.0ml檸檬酸緩沖液中攪拌11分鐘來評價牙釉質(zhì)的耐酸性。接著將樣本浸入10ml檸檬酸緩沖液中再靜置20分鐘。然后再測量SMH，根據(jù)侵蝕后的SMH將被酸軟化樣本分成幾組。將混合的人唾液和含有粘蛋白的人工唾液緩沖液(M-ASB)的50:50混合物用作所有循環(huán)試驗(yàn)中的再礦化介質(zhì)。M-ASB包含2.20g/1胃粘蛋白、0.381g/l氯化鈉、0.213g/l脫水氯化4丐、0.738g/1正磷酸二氫鉀和U14g/1氯化鉀。至少從五個人身上收集蠟刺激的人唾液，混合、冷凍直至使用。接著劇烈攪拌混合唾液樣本，將唾液樣本(7.5ml唾液+7.5mlM-ASB)分到30ml處理燒杯。每天使用新鮮唾液/礦物混合液。在處理期間，將樣本浸入牙膏漿液中模擬日常刷牙。將5.0g牙膏加入至燒杯中的10g新鮮唾液/礦物混合溶液中，用磁力攪拌器攪拌制備漿液。在每次處理前才制備新鮮漿液。日循環(huán)方法包括5x2分鐘酸侵蝕期和3x2分鐘處理期。處理后，用流動的蒸餾水清洗樣本，然后用唾液/M-ASB替換處理樣本。10天和20天循環(huán)后再測量SMH。用于該試驗(yàn)的處理時間表如下所示8:00-8:02牙膏處理1*8:02-10:00唾液處理10:00-10:0210:02-11:0011:00-11:02酸性緩沖液侵蝕1唾液處理酸性緩沖液侵蝕212:00-12:0211:02-12:00唾液處理牙膏處理212:02-13:00唾液處理i.13:00-13:02酸性緩沖液侵蝕3j.13:02-14:00唾液處理k.14:00-14:02酸性緩沖液侵蝕41.14:02-15:00唾液處理m.15:00-15:02酸性緩沖液侵蝕5ti.15:02-16:30p垂液處理0.16:30-16:32牙膏處理3P.16:32-8:00唾液處理q.返回(a)*第一天，該處理省略；任何處理前，在唾9使用微鉆孔技術(shù)至100pm深度測量每個計(jì)算氟化物數(shù)據(jù)作為每單位樣本的氟化試以允許形成表膜。20天處理方案結(jié)束后，牙釉質(zhì)樣本的氟化物含量。物重量(貼F/cm3)。用單向方差分析法模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)顯示顯著性差異時,采用多極差檢驗(yàn)法(SNK)分析個體均值。表III列出了所述研究結(jié)果。表III-下述再礦化/脫礦質(zhì)過程中SMH和氟化物攝取<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>SMH顯微硬度(VHN)數(shù)據(jù)表明10天和20天時，相對不含氟化物的對照，實(shí)施例2的牙膏和佳潔士防蛀牙膏在防止酸介導(dǎo)的牙釉質(zhì)樣本軟化方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。然而，在10天和20天時，實(shí)施例2的牙膏比佳潔士防蛀牙膏在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示出更出眾的保護(hù)作用(表m)。此外，在研究期間，實(shí)施例2的牙膏相比損傷的SMH也體現(xiàn)出凈增加。氟化物攝取數(shù)據(jù)顯示實(shí)施例2的牙膏與佳潔士防蛀牙膏相比更能促進(jìn)氟化物攝取。盡管數(shù)字上觀察到佳潔士防蛀牙膏在氟化物攝取方面有所增加，但是相對不含氟化物的對照并無顯著差異。所述研究不僅證明了在保護(hù)牙釉質(zhì)抵抗更多表面軟化方面，實(shí)施例2的牙膏在統(tǒng)計(jì)學(xué)上要優(yōu)于佳潔士防蛀牙膏，而且所述具體研究表明損傷的牙釉質(zhì)可被再加固。酸保護(hù)程度與樣本所攝取的氟化物程度成正相關(guān)，這表明更有效地從實(shí)施例2的牙膏吸收氟化物可使得保護(hù)抵抗酸脫礦質(zhì)得以提高以及促進(jìn)更有效的再礦化。概括來說，所述體外研究證明了本發(fā)明的組合物在抗飲食酸侵蝕造成的反復(fù)損傷上提供了出眾的保護(hù)水平。實(shí)施例5-體外硬組織磨損研究放射性牙本質(zhì)和牙釉質(zhì)磨損研究按照先前報(bào)道文獻(xiàn)(Hefferen，J.Dent.Res,55563-573，1976和Hefferen等，J.Dent.Res.631176-1179,1984)進(jìn)行。將牙本質(zhì)或牙釉質(zhì)樣本置于中子通量中，使得樣本內(nèi)可控生成放射性32P。然后，將樣本包埋于異丁烯酸曱酯中，以便將它們固定在V-8橫向刷牙機(jī)中。使用漿液(50ml0.5。/。羧甲基纖維素(CMC)甘油溶液中含有10g焦磷酸二鈣)刷牙本質(zhì)樣本1500次，牙釉質(zhì)5000次作為預(yù)處理。也將漿液用作固有參比標(biāo)準(zhǔn)。使用的牙刷為美國牙科協(xié)會(ADA)所指定，負(fù)荷150g。預(yù)處理之后，在如三明治樣設(shè)計(jì)的漿液中使用負(fù)荷150g的牙刷刷牙本質(zhì)1500次，或者牙釉質(zhì)5000次來進(jìn)行試驗(yàn)，其中每種試驗(yàn)材料漿液(25g牙膏加40ml水^皮參比材料漿液(10g/50ml0.5%CMC)夾在中間。水對照僅僅包括50ml水。當(dāng)刷牙發(fā)生時，牙釉質(zhì)或牙本質(zhì)表面的粒子被磨進(jìn)刷牙用漿液中。將整分漿液用閃爍介質(zhì)稀釋，使用閃爍計(jì)數(shù)器測量放射性，即樣本中損失的32P。然后計(jì)算參比材料對每種測試漿液的前后凈值，求平均數(shù)。測試漿液均值對參比均值的比用于計(jì)算RDA或REA。測試漿液對參比漿液的比乘以常數(shù)100得到RDA值，乘以IO得到REA值。表IV和表V中分別列出了實(shí)施例2的牙膏和多種市售牙膏的體外磨損試驗(yàn)獲得的RDA和REA結(jié)果。在被測試牙膏中，實(shí)施例2的牙膏顯示出最低的RDA和REA,表明非常低的硬組織磨損。表IV-體外相對牙本質(zhì)磨損研究:波測試產(chǎn)品RDA*牙釉質(zhì)護(hù)理自然美白牙膏153.4±8.4佳潔士防蛀牙膏]06.1±4.6佳潔士防敏牙膏102.3±4.8實(shí)施例2的牙膏34.7±1.6不含摩擦劑的對照牙膏10.7±1.5水10.2±0.8;均值(n二8)±均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差表V-體外相對牙釉質(zhì)磨損研究凈皮測試產(chǎn)品REA*佳潔士防蛀牙膏4.34±0.51實(shí)施例2的牙膏2.58±0.06不含摩擦劑的對照牙膏1.12±0.08均值(11=8)±均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差實(shí)施例6-體外顯微^tl研究該實(shí)施例描述的是更進(jìn)一步研究表明本發(fā)明的組合物能夠加固和硬化牙釉質(zhì)，能用于保護(hù)牙齒抵抗牙侵蝕和牙磨損的危險(xiǎn)和治療牙侵蝕和牙磨損。一水檸檬酸、氯化鎂、二水氯化鈣、氯化鉀、氯化銨、N-2-羥乙基哌。秦-N'-乙磺酸(HEPES)、氫氧化鈉和氫氧化鉀均購自Sigma-Aldrich(Dorset,UK)。正磷酸二氬鉀購自VWR(Poole,UK)。Stycast丙烯酸類樹脂購自HitekElectronicMaterials(Scunthorpe,UK)。使用的人工唾液的組成如下氣化鎂(0.20mM)、二水氯化鈣(l.OmM)、正磷酸二氫鉀(4.0mM)、HEPES(20.0mM)、氯化鉀(16.0mM)、氯化銨(4.5mM)。用氫氧化鉀(1.0M)調(diào)節(jié)pH至7.0。測試配方如表VI所示。表VI-顯微^1研究中被測試牙膏的詳細(xì)配方。配方pH涉及1:3(重量比)膏體去離子水漿液(MFP:單氟磷酸鈉，AmF:氟化胺，NaF:氟化鈉，SLS:十二烷基硫酸鈉)。氟化物來源和摩擦劑表面活性劑配方濃度(ppm)系統(tǒng)pH實(shí)施例1的牙膏NaF，1426二氧化硅椰油酰胺丙7.1基甜菜堿不含氟化物對照N/A二氧化硅椰油酰胺丙7.1基甜茱堿Elmex防敏牙膏AmF,1400二氧化石圭SLS4.9高露潔防敏牙膏MFP>1500二氣化硅SLS7.0統(tǒng)計(jì)分析對數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，比較個體處理之間的差異。顯著差異設(shè)定為p<0.05。使用軟件SAS(混合程序)分析數(shù)據(jù)(SAS軟件研究所，凱瑞，美國)。健康牙釉質(zhì)樣本的制備將拔出的人磨牙和前磨牙去除牙根和牙髓后，保存在飽和麝香草酚水溶液中。使用前，徹底清洗牙齒，檢查損傷跡象。使用金剛鋸(StruersMinitom)從牙齒的頰舌側(cè)面切下健康的牙釉質(zhì)切片。將切片包埋于丙烯酸類樹脂中處理過夜。然后，使用1200和2400粒度的碳化硅紙磨平樣本，4'C儲存干燥。使用前將樣本置于去離子水中再水化至少60分鐘。顯微硬度使用StmersDuramin-l顯孩i硬度測定儀(符合維氏金剛硬度計(jì))測量樣本SMH。樣本負(fù)荷1.961N(200g),停留20秒。用維氏硬度值(VHN)表示SMH,每個時間點(diǎn)的樣本VHN是基于六個硬度值的均值。檸檬酸介導(dǎo)的牙釉質(zhì)表面軟化測量24個健康牙釉質(zhì)樣本的SMH作為基線，并將樣本隨機(jī)分配為4個處理組0=6)。分別測出每個樣本的SMH數(shù)值，用作它的自控對照。將樣本浸入用去離子水制備的牙膏漿液(1:3)中攪拌120秒。然后用去離子水清洗樣本，浸入1。/。檸檬酸(pH3.75)中總計(jì)30分鐘。每間隔10分鐘拿出樣本，在去離子水中清洗去除殘余酸后，測量SMH。圖1中所示的是牙釉質(zhì)表面軟化研究結(jié)果?，F(xiàn)已將SMH值相對基線作標(biāo)準(zhǔn)化處理。在所有時間點(diǎn)，相對用高露潔防敏牙膏和不含氟化物的對照處理的樣本，用實(shí)施例1的牙膏和Elmex防壽文牙膏處理由酸導(dǎo)致的表面軟化樣本，其軟化程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上呈現(xiàn)顯著降低。在20分鐘和30分鐘后，實(shí)施例1的牙膏與Elmex防每史牙膏相比，其抑制酸介導(dǎo)的表面軟化程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上要優(yōu)于Elmex防敏牙膏，但是并不是在10分鐘后。在20分鐘和30分鐘時間點(diǎn)，高露潔防敏牙膏與不含氟化物的對照相比，其抑制表面軟化程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上要優(yōu)于不含氟化物的對照，但是并不是在io分鐘。<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>圖1.在暴露于1.0Vo檸檬酸(pH3.75)之前用1:3膏體去離子水漿液單獨(dú)預(yù)處理2分鐘對于牙釉質(zhì)SMH的影響概括來講，牙釉質(zhì)表面軟化模型現(xiàn)已證明本發(fā)明的組合物能夠保護(hù)牙釉質(zhì)抵抗侵蝕，因此可用于提供保護(hù)抵抗牙侵蝕和牙磨損。損傷后再硬化分別將24個健康牙釉質(zhì)樣本浸入10ml1.0%w/w檸檬酸溶液(pH3.75)中30分鐘制備侵蝕損傷。然后測量SMH作為基線，將樣本隨機(jī)分配成4個處理組(n-6)。此外，分別測出每個樣本的SMH值，用作它的自控對照。將樣本浸入用去離子水制備的牙膏漿液(1:3)中攪拌120秒。然后用去離子水清洗樣本，將其置于含有整分相應(yīng)牙膏漿液的人工唾液中才莫擬體內(nèi)吸收配方。使用逐漸高稀釋度的初始膏體配方模擬使用牙膏后數(shù)分鐘和數(shù)小時唾液中存在的吸收濃度來進(jìn)行三個分開的研究。最初選擇用人100相顯微對妙908070605040實(shí)施例1Elmex防敏牙膏高露潔防敏牙膏對照試驗(yàn)牙膏0ppm氟化物f」，&o工唾液按1:1426稀釋的膏體(研究Rl)。該稀釋使得唾液中氟化物濃度約為]ppm。在接下來的試5企中增加稀釋水平以使得人工唾液中氟化物終濃度為約0.04ppm和約0.02ppm(分別是研究R2和R3)。在改良的人工唾液中孵育4小時、24小時和48小時后測量樣本的再硬_化程度。圖2-4分別概述了牙釉質(zhì)再硬化研究Rl-R3結(jié)果(包括市售牙膏)。再將SMH值相對基線作標(biāo)準(zhǔn)化處理。酸暴露后d再礦化4小時D再礦化24小時。再礦化48小Bi再礦化顯微硬度數(shù)據(jù)實(shí)施例1Elmex防敏牙青高露潔防敏牙膏對照_試驗(yàn)牙骨_(0ppm氟化物)圖2.牙釉質(zhì)侵蝕損傷的再硬化用1:3膏體去離子水漿液處理2分鐘后，接著在用整分相關(guān)牙骨改良的人工唾液中孵育生成終濃度約為1ppm的氟化物在研究Rl中，當(dāng)人工唾液含有約lppm氟化物時，在所有時間點(diǎn)，所有處理組與基線相比，其再硬化程度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。在4小時，所有基于氟化物的處理其再硬化程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上要優(yōu)于不含氟化物的對照；在該時間點(diǎn)，在氟化物處理組之間數(shù)字上沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。然而，在24小時和48小時點(diǎn)，實(shí)施例1的牙膏處理組其再硬化程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上要優(yōu)于所有其它處理組。在24小時和48小時，Elmex防敏牙膏明顯優(yōu)于高露潔防敏牙膏和不含氟化物的對照。在48小時，高露潔防敏牙膏在統(tǒng)計(jì)學(xué)上要優(yōu)于不含氟化物的對照，但不是在24小時。圖3和圖4分別概述了研究R2和R3的數(shù)據(jù)。柱狀圖趨勢與圖2中所觀察到的相似。—==小時|再礦化顯微硬度數(shù)據(jù)實(shí)施例IElmex防敏牙膏高露潔防敏牙膏對照_試驗(yàn)牙膏_(0ppm氟化物)圖3.牙釉質(zhì)侵蝕損傷的再硬化用1:3膏體去離子水漿液處理2分鐘后，接著在用整分相關(guān)牙膏改良的人工唾液中孵育生成終濃度約為0.04ppm的氟化物此外，所有處理組與基線相比，再硬化侵蝕損傷在統(tǒng)計(jì)學(xué)上呈現(xiàn)出顯著差異。在所有時間點(diǎn)，實(shí)施例1的牙膏處理組其再硬化程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上要優(yōu)于高露潔防敏牙膏和不含氟化物的對照，在24小時和48小時點(diǎn)，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上要優(yōu)于Elmex防敏牙膏。在4小時，Elmex防敏牙膏、高露潔防敏牙膏和不含氟化物的對照之間沒有觀察到顯著差異，然而，在24小時和48小時點(diǎn)，Elmex防敏牙膏在統(tǒng)計(jì)學(xué)上要優(yōu)于高露潔防敏牙膏和不含氟化物的對照。在任何時間點(diǎn)，高露Q仲W1C乂4卞町口再礦化48小時20D150相對顯微狄10050潔防敏牙膏在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不優(yōu)于不含氟化物的對照,<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>圖4.牙釉質(zhì)侵蝕損傷的再硬化用1:3膏體去離子水漿液處理2分鐘后，接著在用整分相關(guān)牙膏改良的人工唾液中孵育生成終濃度約為0.02ppm的氟化物圖2-4中顯示數(shù)據(jù)清楚地表明了可再硬化侵蝕損傷，且使用含氟牙膏可促進(jìn)再硬化?，F(xiàn)相信牙釉質(zhì)SMH的升高表明發(fā)生了損傷修復(fù)，在此期間新的礦物沉積在牙釉質(zhì)表面和脫礦質(zhì)的下表面內(nèi)。用實(shí)施例1的牙膏和Ehnex防^:牙膏處理侵蝕損傷，相對不含氟化物的對照，這兩種含氟牙膏在任何時間點(diǎn)再硬化程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都呈現(xiàn)出顯著差異，且在所有三個研究中，除R3外，在4小時差異并不顯著。在24小時和48小時點(diǎn)，與用Elmex防^:牙膏處理乂見察到的相比，用實(shí)施例1的牙膏處理始終導(dǎo)致對損傷更強(qiáng)的再硬化。因此，該趨勢不依賴于在研究范圍內(nèi)被加進(jìn)人工唾液中的氟化物水平。損傷修復(fù)速度也對人工唾液中的氟化物水平相對不敏感。這將表明初始處理是關(guān)鍵因素，其決定了后續(xù)的再硬化程度。用高露潔相對顯微狄防敏牙膏處理損傷與用不含氟化物的對照牙膏處理觀察到的相比，導(dǎo)致定向再硬化加強(qiáng)。在這種情況下，漿液處理期間自由氟化物水平將很低，然而，在人工唾液中孵育期間，MFP有機(jī)會與牙釉質(zhì)表面結(jié)合發(fā)生水解。在研究Rl中，在人工唾液中存在的MFP的完全水解將期望生成至少1ppm的自由氟化物。概括來講，顯微硬度研究現(xiàn)已顯示出含氟牙膏既能抑制由檸檬酸造成的牙釉質(zhì)表面軟化，又能促進(jìn)牙釉質(zhì)侵蝕損傷的修復(fù)。特別的是，在本研究使用的實(shí)施例1的牙膏，該牙膏設(shè)計(jì)為牙釉質(zhì)對高水平的可用氟化物攝取增強(qiáng)，充分表現(xiàn)出在牙釉質(zhì)保護(hù)和損傷修復(fù)方面前景遠(yuǎn)大。實(shí)施例7-去污功效該實(shí)施例描述了兩種不同的方法，用來比較本發(fā)明的組合物和幾種市售牙膏(ElmexSensitive(Gaba，Switzerland)、SensodyneMultiCare⑧和AquafreshFresh'n'Minty⑧)的去污性能。表膜清潔比方法PCR使用切開、拋光和酸侵蝕的牛牙釉質(zhì)作為底物，構(gòu)建人工染上摻入飲食色原和生色細(xì)菌的復(fù)合體。所有的PCR試驗(yàn)按Stookey等(丄Dew.i^s.61:1236-1239,1982)中所述進(jìn)行。表VII給出了測量的實(shí)施例1的牙膏和Elmex⑧牙膏的PCR值。表VII-實(shí)施例1的牙骨和ElmexSensitive牙膏的PCR值<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>就清潔能力而言，所述值之間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。固有的外源性去污(NESR)方法切開牛門牙冠、去除牙髓、在去離子水中清洗并干燥。將100g自愈丙烯酸修復(fù)材料粉末和40g自愈丙烯酸液體(均購自BraconLtd.)混合制備丙烯酸包埋液。將獲得的混合物倒入直徑為3.5厘米、高為1.5厘米的瓶蓋(Ecotrin，VanBlarcomClosures)中。每個蓋子石更化期間將牙齒推入混合物中確保與表面接近水平。所有牙齒被包埋在蓋子中央。使用歐樂B40指示牙刷將包埋的牙齒置于42-階往復(fù)運(yùn)動刷牙機(jī)中的機(jī)器加工槽中，使得牙刷在牙齒間上下來回運(yùn)動。在牙刷負(fù)荷100g情況下，刷牙速度為每分鐘100次循環(huán)。用MacleansMilkteeth與去離子水的1:3w/w漿液刷牙10分鐘以去除不牢固的污漬。取出牙齒，在水中清洗，然后風(fēng)干過夜。使用HunterlabHuntercolourLS6100比色計(jì)和CIE實(shí)驗(yàn)室L*A*B*等級中的！^參數(shù)評價牙齒上的污漬。選取每顆牙齒四周的每五個平坦位置點(diǎn)讀數(shù)。各處理組隨機(jī)預(yù)刷牙后，牙齒的！^值范圍為50-90。相對基準(zhǔn)對照(B)來評價試驗(yàn)牙膏(A)的去污性能。為了比較兩個產(chǎn)品(A對B)，將牙齒隨機(jī)分成兩組。第一步處理階段，用配方A與去離子水的1+1w/w漿液刷第一組牙齒30分鐘，同樣條件下用配方B刷第二組牙齒。同上清洗和干燥牙齒。記錄LM直，然后牙齒進(jìn)入第二步處理階段。在該階段，用配方B處理先前用配方A處理過的組，用配方A處理先前用配方B處理過的組。同前清洗、干燥牙齒，測量L^值。每個處理組包括14顆牙齒，即每兩種產(chǎn)品比較用28顆牙齒。通過比較每個處理順序中第一步處理階段期間去污漬數(shù)除以兩步處理階段去除的總污漬數(shù)來評價A和B的相對去污功效。也就是說，是否AL"T1[A])/AL沐(T1[A])+A"(T2[B])與AL*(T1[B])/AL*(T1[B])+AI^(T2[A])在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著差異(P0.05，雙尾t檢驗(yàn))，其中Tl和T2分別代表處理階段1和2,A和B分別代表配方A和B。在此處值用百分比表示，限于0-100%范圍內(nèi)。下表VIII給出了實(shí)施例1的牙膏分別與SensodyneMultiCare㊣、AquafreshFresh'n'Mmty⑧和ElmexSensitive牙膏相比4交所得的NESR值。表VIII-實(shí)施例1的牙膏對市售產(chǎn)品的NESR值<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表VIII顯示出在NESR模型中，實(shí)施例1的牙膏其去污能力優(yōu)于SensodyneMultiCare⑧或AquafreshFresh'n'Minty⑧牙膏。盡管在5%水平上沒有顯著差異，數(shù)據(jù)也提供一些信息表明實(shí)施例1的牙膏可勝過ElmexSensitive牙膏(用實(shí)施例1的牙膏刷第一次可去污42%，而用Elmex⑧牙膏刷第一次可去污32%)。對于一種具有低磨損度的產(chǎn)品來說，實(shí)施例1的牙膏的去污性能是高的。一部分原因在于，具有該性能看來是由于在配方中存在5%KN03?？赡苁怯捎诖嬖谙鄬Ω呖扇苄缘南跛徕}導(dǎo)致該效應(yīng)升高，也就是說，由于硝酸根離子的存在，污漬中的一些鈣被釋放進(jìn)溶液中，從而弱化了污漬基質(zhì)。權(quán)利要求1.一種抗牙侵蝕的牙膏組合物，該組合物包含氟離子源和牙膏摩擦劑二氧化硅，牙膏的相對牙本質(zhì)磨損(RDA)值為20-60，pH在6.5-7.5的范圍內(nèi)，不含正磷酸鹽緩沖劑或水溶性C10-18烷基硫酸鹽。2.權(quán)利要求1的組合物，其中氟離子源為堿金屬氟化物、堿金屬單氟磷酸鹽、氟化亞錫或氟^匕胺或者它們的混合物。3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中氟離子源為氟化鈉。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其中摩擦劑足量存在以確保牙膏的RDA為25-50。5.權(quán)利要求4的組合物，其中牙膏的RDA為25-40。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，該組合物不含鉤鹽。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，該組合物包含作為表面活性劑的兩性表面活性劑或低離子表面活性劑或者它們的混合物。8.權(quán)利要求7的組合物，其中同時存在兩性表面活性劑與低離子表面活性劑。9.權(quán)利要求7的組合物，其中兩性表面活性劑作為單一表面活性劑存在。10.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的組合物，其中兩性表面活性劑選自長鏈烷基甜菜堿或長鏈烷基酰胺烷基甜菜堿或者它們的混合物。11.權(quán)利要求7或8的組合物，其中低離子表面活性劑為曱基椰油基?；撬徕c。12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的組合物，其中pH在6.8-7.2的范圍內(nèi)。13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的組合物，該組合物還包含脫敏劑。14.權(quán)利要求13的組合物，其中脫敏劑為鉀鹽，選自賄酸鉀、檸檬酸鉀、氯化鉀、碳酸氫鉀、葡糖酸鉀或它們的混合物。15.權(quán)利要求14的組合物，其中脫敏劑為硝酸鉀。16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物，該組合物還包含抗侵蝕劑。17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，該組合物還包含作為遮光劑的二氧化鈦，其含量為總組合物重量的0.05-2%。18.—種抗牙侵蝕和/或牙磨損的方法，該方法包括對有需要的個體施用有效劑量的權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的組合物。全文摘要本發(fā)明描述了一種抗牙侵蝕和/或牙磨損的牙膏組合物，該組合物包含氟離子源和牙膏摩擦劑二氧化硅，牙膏的相對牙本質(zhì)磨損(RDA)值為20-60，pH在6.5-7.5的范圍內(nèi)，不含正磷酸鹽緩沖劑或水溶性C_10-18烷基硫酸鹽。文檔編號A61Q11/00GK101180099SQ200680017226公開日2008年5月14日申請日期2006年3月17日優(yōu)先權(quán)日2005年3月21日發(fā)明者C·S·紐拜,K·S·普賴斯,M·A·尼斯貝特申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司