專利名稱：口腔護理組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口腔護理組合物，其表現(xiàn)出提高的溫和性而不損害起泡能力、產(chǎn)品質(zhì)地或相穩(wěn)定性。
背景技術(shù)：
泡沫是口腔護理組合物，如潔齒劑的合意特性，因為這使得該潔齒劑能夠在刷牙過程中分散在整個口腔中并徹底接觸牙齒表面。具有良好的起泡能力的組合物對消費者也是優(yōu)選的，因為起泡提供了該組合物有效清潔的感覺。良好的起泡能力通常通過使用陰離子表面活性劑在口腔護理組合物中實現(xiàn)。十二烷基硫酸鈉(SLS)是最常用的陰離子表面活性劑，為其起泡和表面活性劑作用，典型的潔齒劑含有最多2或3%的SLS (基于總重量按重量計)。 在某些情況下，陰離子表面活性劑，如SLS已經(jīng)與輕微的不良效果，例如在刷牙后很快飲用或食用柑橘時令人不快的氣味反應(yīng)。因此，對于易受這些效果影響的消費者來說，合意的是減少陰離子表面活性劑，如SLS的含量。但是，其它表面活性劑通常不能像陰離子表面活性劑那樣充分起泡。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)努力降低高起泡牙膏的表面活性劑含量。按照US 4，301，141，在牙膏中包含明膠或凝膠狀蛋白產(chǎn)品能夠顯著降低牙膏表面活性劑含量并仍獲得高起泡能力。但是，試圖重現(xiàn)US 4，301，141的具體實施例中描述的牙膏獲得了在儲存時即刻相分離并具有明顯的令人不快的“果凍狀”質(zhì)地的產(chǎn)品。此外，這些產(chǎn)品中十二烷基硫酸鈉的含量并非特別低，為I. 5至2% (基于總重量按重量計)。本發(fā)明的一個目的是提供口腔護理組合物，其具有與常規(guī)含量相比顯著降低的陰離子表面活性劑含量但是仍不具有上述缺點。發(fā)明概述
本發(fā)明提供非充氣的發(fā)泡性口腔護理組合物，包含少于I. 5%的陰離子表面活性劑(基于該組合物總重量，按陰離子表面活性劑總重量計)、磨料清潔劑和疏水蛋白。本發(fā)明的組合物對口腔粘膜溫和，但仍表現(xiàn)出優(yōu)異的起泡能力、質(zhì)地和儲存穩(wěn)定性。在另一方面，本發(fā)明提供疏水蛋白用于在非充氣的發(fā)泡性口腔護理組合物中增進溫和性的用途。疏水蛋白是已知在多種疏水/親水界面上自組裝的一類表面活性極高的真菌蛋白。自組裝的膜覆蓋真菌結(jié)構(gòu)并介導它們對表面的結(jié)合。為了表面粘合，已經(jīng)提議將疏水蛋白用于化妝品。US 2003/0217419提出了疏水蛋白可用于處理角蛋白材料的表面以獲得經(jīng)得住數(shù)次洗發(fā)劑洗滌的化妝品沉積。CA 2 612 458描述了含有疏水蛋白多肽序列的化妝品組合物，其據(jù)稱結(jié)合到含有角蛋白的材料、粘膜或牙齒上。發(fā)明詳述在本發(fā)明上下文中的術(shù)語“非充氣”是指在消費者使用之前并未有意向其中混入氣體(即空氣或其它氣體，如二氧化碳、氮氣、一氧化二氮、丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚或其混合物)的組合物。在本發(fā)明上下文中的術(shù)語“發(fā)泡性”是指在消費者使用過程中，例如在用該組合物刷牙的過程中能夠產(chǎn)生泡沫的組合物。陰離子表面活性劑
本發(fā)明的口腔護理組合物包含少于I. 5%的陰離子表面活性劑(基于該組合物總重量， 按陰離子表面活性劑總重量計)。陰離子表面活性劑的實例包括以下物質(zhì)的鈉、鎂、銨或乙醇胺鹽硫酸C8至C18烷基酯(例如硫酸月桂基酯鈉鹽)、磺基丁二酸C8至C18烷基酯(例如磺基丁二酸二辛基酯鈉鹽)、磺基乙酸C8至C18烷基酯(如磺基乙酸十二烷基酯鈉鹽)、肌氨酸C8至C18烷基酯(如肌氨酸月桂基酯鈉鹽)、磷酸C8至C18烷基酯(其可任選包含最多10個環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙燒單元)和硫酸化甘油單酸酯(sulphated monoglycerides)。任意上述陰離子表面活性劑的混合物也可使用。基于該組合物的總重量，按陰離子表面活性劑總重量計，本發(fā)明的組合物中陰離子表面活性劑的總量優(yōu)選為O至I. 5%，更優(yōu)選O. 25至I. 0%。這提供了溫和性與起泡之間的最佳平衡。磨料清潔劑
本發(fā)明的口腔護理組合物包含磨料清潔劑。合適的磨料清潔劑包括磨料二氧化硅(如二氧化硅干凝膠、水凝膠和氣凝膠，以及沉淀的微粒二氧化硅)、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、煅燒氧化鋁、偏磷酸鈉和偏磷酸鉀、焦磷酸鈉和焦磷酸鉀、三偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉和微粒羥基磷灰石。碳酸鈣是在本發(fā)明的組合物中優(yōu)選的一類磨料清潔劑。碳酸鈣在本發(fā)明的組合物中的量通常為該組合物總重量的10重量％至70重量％，更優(yōu)選20重量％至50重量％。磨料二氧化硅是在本發(fā)明的組合物中優(yōu)選的另一類磨料清潔劑。磨料二氧化硅在本發(fā)明的組合物中的量通常為該組合物總重量的2重量％至20重量％，更優(yōu)選5重量％至
12重量％。也可以使用任意上述磨料清潔劑的混合物。磨料清潔劑在本發(fā)明的組合物中的總量將取決于所用的特定制劑，但是按磨料清潔劑總重量計合適地為該組合物總重量的3至75%。疏水蛋白
本發(fā)明的口腔護理組合物包含至少一種疏水蛋白。疏水蛋白是一類明確定義的蛋白(Wessels,1997, Adv. Microb. Physio. 38:1-45; Wosten, 2001, Annu Rev. Microbiol. 55: 625-646)，其能夠在疏水/親水界面處自組裝，并具有保守序列
Xn_C-X5-9-C-C-X11_39-C-X8_23-C-X5_9-C-C-X6_18-C-Xm (SEQ ID No. I)
其中X代表任何氨基酸，n和m獨立地代表整數(shù)。通常，疏水蛋白具有最多125個氨基酸的長度。保守序列中半胱氨酸殘基(C)是二硫橋的一部分。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語疏水蛋白具有更寬的含義以包括仍表現(xiàn)出在疏水-親水界面處自組裝的特性并由此獲得蛋白膜的功能上等價的蛋白，如包含以下序列的蛋白
Xn-C-X 卜 50-C-X0_5-C-Xh00-C-Xh00_C-X 卜 50-C-X0_5-C-Xh50-C-Xm(SEQ ID No. 2)
或其仍表現(xiàn)出在疏水-親水界面處自組裝的特性并由此獲得蛋白膜的部分。按照本發(fā)明的定義，可以通過將該蛋白吸附到Teflon上并使用圓二色性以確定二級結(jié)構(gòu)的存在(通常，α-螺旋)，由此檢測自組裝(De Vocht 等人，1998，Biophys. J. 74 : 2059-68)。可以通過在蛋白溶液中培育Teflon片材并接著用水或緩沖液洗滌至少三次來確定膜的形成(Wosten等人，1994，Embo . J. 13: 5848-54)?？梢酝ㄟ^任何合適的方式使該蛋白膜可視化，如用熒光標記物或通過使用熒光抗體進行標記，如本領(lǐng)域公認的那樣。m和η通常具有O至2000的值，但是更通常m和η總計小于100或200。在本發(fā)明的上下文中疏水蛋白的定義包括疏水蛋白與另一種多肽的融合蛋白以及疏水蛋白與其它分子如多糖的共軛物。 目前確定的疏水蛋白通常分類為I型或II型。兩種類型均已經(jīng)在真菌中確定為分泌的蛋白，其在疏水-親水界面處自組裝為兩親性膜。類疏水蛋白的蛋白也已經(jīng)在絲狀菌中確定，如放線菌和鏈霉菌屬(W001/74864 ；Talbot, 2003, Curr. Biol, 13: R696-R698)。這些細菌蛋白與真菌疏水蛋白相反，可以僅僅形成最多一個二硫橋，因為它們僅具有兩個半I光氣酸殘基。此類蛋白是具有如SEQ ID Nos. I和2中所顯不的共有序列的疏水蛋白的官能等價物的實例，并在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢酝ㄟ^任何合適的方法從天然來源，如絲狀真菌中提取，由此獲得該疏水蛋白。例如，疏水蛋白可以通過培養(yǎng)向培養(yǎng)基中分泌該疏水蛋白的絲狀真菌，或通過從含有60%乙醇的真菌菌絲體中提取來獲得。特別優(yōu)選的是從天然分泌疏水蛋白的寄主有機體中分離疏水蛋白。優(yōu)選的寄主是絲狀菌類(例如木霉屬)、擔子菌類和子囊菌類。特別優(yōu)選的寄主是食品級有機體，如栗樹致枯病真菌(Cryphonectria parasitica),其分泌稱為cryparin的疏水蛋白(MacCabe 和 Van Alfen, 1999, App. Environ. Microbiol 65:5431-5435)?；蛘撸梢酝ㄟ^使用重組技術(shù)獲得疏水蛋白。例如，寄主細胞，通常為微生物，可以被修飾以表達疏水蛋白，隨后可以將該疏水蛋白分離并按照本發(fā)明使用。用于將核酸構(gòu)建體編碼疏水蛋白引入寄主細胞的技術(shù)是本領(lǐng)域公知的。由超過16種真菌物種克隆了超過34種編碼疏水蛋白的基因(參見例如WO 96/41882，其給出了在雙孢蘑菇中確定的疏水蛋白的序列；和 Wosten, 2001, Annu. Rev. Microbiol. 55:625-646)。重組技術(shù)還可以用于修飾疏水蛋白序列或合成具有所需的/改善的性質(zhì)的新型疏水蛋白。通常，合適的寄主細胞或有機體通過編碼所需疏水蛋白的核酸構(gòu)建體轉(zhuǎn)化。編碼該多肽的核苷酸序列可以插入到編碼用于轉(zhuǎn)錄和翻譯的必要元素的合適的表達載體中，并以使得它們在合適條件下(例如在適當?shù)娜∠蚝驼_的閱讀框中，并采用適當?shù)膶蚺c表達序列)表達的方式。構(gòu)建這些表達載體所需的方法對本領(lǐng)域那些技術(shù)人員來說是公知的。許多表達系統(tǒng)可用于表達該多肽編碼序列。這些包括但不限于用適當?shù)谋磉_載體轉(zhuǎn)化的所有細菌、真菌(包括酵母)、昆蟲細胞系統(tǒng)、植物細胞培養(yǎng)系統(tǒng)和植物。優(yōu)選的寄主是被認為是食品級的那些一“通常認為是安全的”(GRAS)。
合適的真菌物種，包括酵母，例如(但不限于)酵母屬、克魯維酵母屬、畢赤酵母屬、漢遜酵母屬、假絲酵母屬、裂殖酵母屬(Schizo saccharomyces)等等的那些，以及絲狀物種，例如(但不限于)曲霉屬、木霉屬、毛霉屬、脈孢菌屬、鐮刀菌屬等等的那些。編碼該疏水蛋白的序列優(yōu)選在氨基酸水平上至少80%相同于自然界中確定的疏水蛋白，更優(yōu)選至少95%或100%相同。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以做出不降低該疏水蛋白的生物活性的保守置換或其它氨基酸改變。出于本發(fā)明的目的，與天然存在的疏水蛋白高度相同的這些疏水蛋白也包括在術(shù)語“疏水蛋白”中?？梢酝ㄟ^例如WO 01/57076中描述的方法從培養(yǎng)基或細胞提取物中提純疏水蛋白，所述方法包括使含疏水蛋白溶液中存在的疏水蛋白吸附到表面上，并隨后用表面活性齊U，如吐溫20接觸該表面以便從該表面上洗脫該疏水蛋白。也參見Collen等人，2002，Biochim Biophys Acta. 1569 :139-50 ;Calonje 等人，2002，Can. J. Microbiol. 48:1030-4 ;Askolin 等人，2001, Appl Microbiol Biotechnol. 57 :124-30 ;和 De Vries 等人，1999，Eur J Biochem. 262:377-85。 通常，該疏水蛋白為分離的形式，通常至少部分純化，如基于固體重量至少10%純?！胺蛛x的形式”是指該疏水蛋白并非以天然存在的有機體，如蘑菇(其自然表達疏水蛋白)的一部分的形式加入。取而代之的是，該疏水蛋白通常已經(jīng)從天然存在的來源中提取，或通過在寄主有機體中的重組表達獲得。疏水蛋白可分為兩類1型，基本不溶于水，和II型，易溶于水。優(yōu)選地，所選擇的疏水蛋白是II型疏水蛋白。更優(yōu)選地，所用的疏水蛋白是II型疏水蛋白，如 HFBI、HFBII、HFBIII 或 Cerato Ulmin0該疏水蛋白可以來自單一來源或多個來源，例如兩種或更多種不同的疏水蛋白的混合物。本發(fā)明的組合物中的疏水蛋白的總量按疏水蛋白總重量計通常為該組合物總重量的至少O. 001%，更優(yōu)選至少0. 005或0. 01%，并通常不大于2%。產(chǎn)品形式
在本發(fā)明的上下文中產(chǎn)品形式的優(yōu)選類型是潔齒劑。術(shù)語“潔齒劑”表示用于清潔口腔表面的制劑。該潔齒劑是這樣的口服組合物，其不是出于治療劑的全身給藥目的而有意吞咽，但是可以保留在口腔中足夠長的時間以便出于口腔活動目的接觸基本所有牙齒表面和/或粘膜組織。優(yōu)選地，該潔齒劑適于用牙刷施用，并在使用后沖洗掉。該潔齒劑優(yōu)選為糊料或凝膠形式(或其組合)。本發(fā)明的潔齒劑組合物通常含有其它成分以提高性能和/或消費者可接受性，如水、濕潤劑和粘合劑或增稠劑。例如,該潔齒劑通常以該潔齒劑總重量的40至99%的量含有液相。此類液相通常以各種相對量包含水和濕潤劑，水的量通常為10至45重量％ (基于潔齒劑總重量)，濕潤劑的量通常為30至70重量％ (基于潔齒劑總重量)。典型的潤濕劑包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丙二醇、木糖醇(和其它可食用的多元醇)、氫化的部分水解的多糖及其混合物。此外，該潔齒劑通常以該潔齒劑總重量的0. 5至10%的量含有粘合劑或增稠劑。合適的粘合劑或增稠劑包括羧基乙烯基聚合物(如與聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇交聯(lián)的聚丙烯酸)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、纖維素醚的水溶性鹽(如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉)、天然樹膠(如角叉菜膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、黃原膠、阿拉伯樹膠和黃耆樹膠)、細碎二氧化硅、鋰蒙脫石、膠態(tài)硅酸鋁鎂及其混合物。任選成分
通常以組合物總重量的最多大約5重量％的含量在口腔護理組合物(如潔齒劑)中使用增香劑。
通常使用的增香劑是薄荷油、留蘭香油、冬青油及其混合物。大量其它增香劑已經(jīng)建議用于口腔產(chǎn)品，包括檫樹、丁香、鼠尾草、桉樹、馬郁蘭、肉桂、檸檬和柑橘。 上述增香劑的混合物也可使用。有利地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的組合物中，增香劑的含量可以降低，而不會顯著損失香味效果。因此，在本發(fā)明的組合物中增香劑的總量按增香劑總重量計優(yōu)選為該組合物總重量的O至I. 5%。更優(yōu)選地，增香劑的總量按增香劑總重量計優(yōu)選為該組合物總重量的O. I至1.0%。這取得了制劑成本與香味效果之間的最佳平衡。本發(fā)明的組合物還可以含有本領(lǐng)域慣用的其它任選成分，如氟離子源、防牙垢劑、緩沖劑、甜味劑、著色劑、遮光劑、防腐劑、抗過敏劑和抗微生物劑。參照下列非限制性實施例進一步描述本發(fā)明。
實施例目的
進行研究以比較本發(fā)明的制劑與US 4，301，141(其描述了使用明膠或水解明膠以制造溫和起泡牙膏)的制劑。MM
制備具有如下成分的牙膏
實施例I和2丨按照本發(fā)明)__
成分_實施例A (w/w%) 實施例B (w/w%)
山梨糖醇65.445.0
_糖精鈉一0.30.2
聚乙二醇 1500 2^02.0
氟化鈉0.2_ O. 3
磨料二氧化硅 h~8.0
增稠二氧化桂 97010.0
g早基纖維素鈉 .6~0.7
二氧化鈦_-_I1O_
檸檬酸鋅-_ 2.0
疏水蛋白*ο. I ΤΤ
十二烷基硫酸f O. 75075
香料α 60.6
水I至100I至100對比例A和B (分別按照US 4, 301, 141的實施例I和2)_
成分_實施例A (w/w%) 實施例B (w/w%)
正薬糖醇T~2.012.0
歲薇鈣 5.025.0
爾~稠二氧化桂k O\2. O
權(quán)利要求
1.非充氣的發(fā)泡性口腔護理組合物，包含少于I.5%的陰離子表面活性劑(基于該組合物總重量，按陰離子表面活性劑總重量計)、磨料清潔劑和疏水蛋白。
2.如權(quán)利要求I所述的非充氣的發(fā)泡性口腔護理組合物，其中該疏水蛋白是II型疏水蛋白。
3.如權(quán)利要求2所述的非充氣的發(fā)泡性口腔護理組合物，其中該II型疏水蛋白是HFBI、HFBII或其混合物。
4.如權(quán)利要求I至3任一項所述的口腔護理組合物，其中陰離子表面活性劑的量按陰離子表面活性劑總重量計為該組合物總重量的O. 25至I. 0%。
5.如權(quán)利要求I至4任一項所述的口腔護理組合物，其中該磨料清潔劑選自磨料二氧化硅、碳酸鈣及其混合物。
6.如權(quán)利要求I至5任一項所述的口腔護理組合物，其中磨料清潔劑的量按磨料清潔劑總重量計為該組合物總重量的3至75%。
7.如權(quán)利要求I至6任一項所述的口腔護理組合物，其中疏水蛋白的量按疏水蛋白總重量計為該組合物總重量的O. Ol至2%。
8.如權(quán)利要求I至7任一項所述的口腔護理組合物，其為潔齒劑形式，并包含水、濕潤齊U、和粘合劑或增稠劑。
9.如權(quán)利要求I至8任一項所述的口腔護理組合物，其進一步包含增香劑，該增香劑的量按增香劑總重量計為該組合物總重量的O. I至I. 0%。
10.疏水蛋白用于在非充氣的發(fā)泡性口腔護理組合物中增進溫和性的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供包含少于1.5%的陰離子表面活性劑(基于該組合物總重量，按陰離子表面活性劑總重量計)、磨料清潔劑和疏水蛋白的非充氣的發(fā)泡性口腔護理組合物。該組合物對口腔黏膜是溫和的，并仍表現(xiàn)出優(yōu)異的起泡能力、質(zhì)地和儲存穩(wěn)定性。
文檔編號A61Q11/00GK102933259SQ201180029832
公開日2013年2月13日 申請日期2011年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者C.C.阿龍索, A.K.格林, J.T.佩特科夫, P.施塔克 申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司