專利名稱：含有尼美舒利的經(jīng)口給藥的藥用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有尼美舒利(Nimesulide)活性物質(zhì)的經(jīng)口和經(jīng)鼻咽給藥的液體藥用制劑。
尼美舒利(4-硝基-2-苯氧基-甲烷-磺酰苯胺(sulfanilide))為有效的非甾體抗炎藥物，目前用于治療由于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛性炎癥疾病，它也具有解熱活性(BE801812)。與其它的非甾體抗炎藥物相比，尼美舒利具有更好的治療作用、較低的急性胃腸毒性和通常的良好的耐受性。
由于尼美舒利本身的官能性的酸性基團(tuán)含有磺酰苯胺部分，因此尼美舒利其化學(xué)性質(zhì)不同于其它的NSAID。
尼美舒利為強(qiáng)的疏水性物質(zhì)，實(shí)際上在水中不溶(室溫下在水中的溶解度為0.01mg/ml)。
尼美舒利的極小的水溶性和“可濕性”使其在制藥上的應(yīng)用受到嚴(yán)重限制，因?yàn)檫@些問(wèn)題使得不能獲得令人滿意的藥物釋放和恒定的生物利用度。因此，很難開(kāi)發(fā)可接受的液體藥用制劑。
為克服由于尼美舒利的低的溶解性和可濕性引起的缺點(diǎn)，必須提高其在水中的溶解度。
為此進(jìn)行了大量的調(diào)查研究，并因此出現(xiàn)一些專利(WO94/28031,MI91A001396)，這些專利說(shuō)明通過(guò)使用各種制劑技術(shù)對(duì)尼美舒利進(jìn)行環(huán)糊精包衣的可能性。可以使用環(huán)糊精包衣的產(chǎn)物進(jìn)行固體口服藥用制劑的開(kāi)發(fā)，但是沒(méi)有令人滿意地解決與流體或液體形式制劑有關(guān)的問(wèn)題。
盡管與其它的NSAID相似，但是到目前為止，人們的注意力主要集中于與尼美舒利的系統(tǒng)給藥有關(guān)的問(wèn)題上，也評(píng)價(jià)了該分子的局部應(yīng)用。事實(shí)上，有在風(fēng)濕病學(xué)、皮膚病學(xué)和創(chuàng)傷學(xué)方面局部給予尼美舒利分散液的研究和專利(WO96/11002)。可以局部給予液體、酊劑和漱口液形式的抗炎藥物治療牙科口腔科疾病(牙周炎癥例如齦炎和牙周炎、口腔炎和舌炎的局部治療)和耳鼻喉科疾病(扁桃體炎、咽炎、喉炎)。
由于尼美舒利的化學(xué)和物理特征，它在水基質(zhì)流體或液體藥用制劑中的應(yīng)用依賴于該物質(zhì)的溶出，可以通過(guò)磺酰苯胺基團(tuán)的成鹽獲得。可以用強(qiáng)堿例如堿或堿土氫氧化物，氨基酸例如賴氨酸、膽堿和甘氨酸獲得此成鹽作用。此溶出過(guò)程直接發(fā)生于成品的制備過(guò)程中，獲得的可溶性中間體化合物不需要預(yù)先分離。
通過(guò)尼美舒利成鹽化獲得的溶液具有高的pH，由于可能增加胃pH等問(wèn)題，該溶液不能用于經(jīng)口給藥的制劑中。
從該溶液不能吞咽并與限制使用的區(qū)域維持接觸一定的時(shí)間的觀點(diǎn)來(lái)看，當(dāng)用于局部治療口腔時(shí)，這些問(wèn)題變得不那么重要。
因?yàn)槟崦朗胬糠秩苡诖?，所以通過(guò)改變其藥學(xué)上可接受的醇水溶液的比例可能有助于其溶出。
本發(fā)明的目的為描述含有尼美舒利的漱口液、酊劑或液體形式的局部應(yīng)用的藥用組合物。
然而，考慮到獲得的溶液的不利的感官感覺(jué)特征，尼美舒利活性物質(zhì)的溶出問(wèn)題不能解決局部使用的液體或流體藥用制劑的開(kāi)發(fā)問(wèn)題。
本發(fā)明學(xué)詳述根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物包括溶液形式和傳統(tǒng)載體和賦形劑的混合物的液體或流體藥制劑形式的局部使用和應(yīng)用于口以及口咽腔的尼美舒利活性物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物含有液體、酊劑和漱口液。
這些組合物含有溶液形式的尼美舒利活性物質(zhì)，濃度為0.001％-10％。
載體的組分為粉末、液體或膏狀物，它們可溶于水或醇水溶液中，一般用于藥用制劑和食品中作為溶劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、粘度增加劑、表面活性劑等。
藥用組合物含有藥學(xué)上可接受的載體90％-99.999％，可以根據(jù)傳統(tǒng)的方法制備，如在“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,Mack.PubI.,N.Y.,USA”中所述的方法。
本發(fā)明特別涉及含有尼美舒利活性物質(zhì)(CAS No.51803-78-2)或其活性衍生物之一的液體藥用制劑，其特征在于在制劑中-尼美舒利存在的濃度為0.001-10％w/v；-溶液的基質(zhì)為醇水溶液；且-溶液的pH為8±2。
而且，所述醇具有一個(gè)或多個(gè)-OH基團(tuán)，特別是乙醇和/或甘油。
上述的制劑也可以含有具有3-6個(gè)碳的碳水化合物，特別是山梨醇和木糖醇。
水與醇加碳水化合物的重量比優(yōu)選為1:25-4:1。
如果需要，通過(guò)使用含有相應(yīng)酸的酸-鹽體系獲得pH穩(wěn)定性。
在此給予的制劑可以為漱口液或酊劑形式，適用于口腔和鼻咽粘膜炎癥的局部治療。
已經(jīng)表明在此所述的組合物可能獲得含有溶液形式的尼美舒利的藥用制劑，可以接受局部用于口腔、咽和喉粘膜，使其可以用于上述治療領(lǐng)域，而到目前為止，在這些治療領(lǐng)域中還不可能使用比以前使用的其它抗炎藥物具有更好的毒理學(xué)性質(zhì)的活性物質(zhì)。
用兩個(gè)實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例1尼美舒利漱口液-0.1％質(zhì)量-定量組成％重量/體積尼美舒利 0.100乙醇 15.000氫氧化鈉 0.080碳酸氫鈉 2.000糖精鈉0.300苯甲酸鈉 0.500Lutrol F127*0.700薄荷矯味劑*0.500EDTA Na20.025亞甲藍(lán)0.005純凈水(適量至)100％*這兩種物質(zhì)的存在使聚乙烯容器變黃實(shí)施例2尼美舒利漱口液-0.25％質(zhì)量-定量組成％重量/體積尼美舒利 0.250乙醇 10.000甘油 5.000山梨醇 5.000氫氧化鈉 0.080碳酸氫鈉 2.000糖精鈉 0.200苯甲酸鈉 1.000Lutrol F127*2.000薄荷矯味劑*0.700EDTA Na20.025亞甲藍(lán) 0.005純凈水(適量至) 100％*這兩種物質(zhì)的存在使聚乙烯容器變黃
權(quán)利要求
1．含有尼美舒利活性物質(zhì)(CAS No.51803-78-2)或其活性衍生物之一的液體藥用制劑，其特征在于-尼美舒利存在的濃度為0.001-10％w/v；-溶液的基質(zhì)為水醇溶液；且-溶液的pH值為8±2。
2．權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述醇具有一個(gè)或多個(gè)-OH基團(tuán)，特別是乙醇和/或甘油。
3．權(quán)利要求1的制劑，其特征在于它也可以含有具有3-6個(gè)碳的碳水化合物，特別是山梨醇和木糖醇。
4．權(quán)利要求2或3的制劑，其特征在于水與醇加碳水化合物的重量比為1:25-4:1。
5．權(quán)利要求4的制劑，其特征在于通過(guò)使用含有相應(yīng)酸的酸-鹽體系獲得pH穩(wěn)定性。
6．權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的制劑，其特征在于其它的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)的含量。
7．權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的制劑為漱口液或酊劑的形式。
8．權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的液體藥用制劑在口腔和鼻咽粘膜炎癥的局部治療中的用途。
全文摘要
在水醇溶液中含有尼美舒利活性物質(zhì)以及傳統(tǒng)載體和賦形劑的藥用組合物,它可以局部使用和應(yīng)用于口腔和鼻咽腔用于口腔和鼻咽粘膜炎癥的治療。
文檔編號(hào)A61Q11/00GK1224351SQ98800519
公開(kāi)日1999年7月28日 申請(qǐng)日期1998年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月24日
發(fā)明者P·L·M·焦?fàn)柛竦?申請(qǐng)人:伊利卡帕·尤羅特拉皮西有限公司