一種用于超聲單模態(tài)圖像融合評估腫瘤消融范圍的仿體模型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體地說涉及超聲醫(yī)學(xué)中的超聲造影及超聲引導(dǎo)下肝癌診 斷和介入治療領(lǐng)域，涉及一種用于超聲單模態(tài)圖像融合技術(shù)和腫瘤消融技術(shù)的教學(xué)與訓(xùn)練 模型。 技術(shù)背景
[0002] 消融治療是一種微創(chuàng)、簡便、安全的治療方式，在臨床上已成為一種常用的治療腫 瘤的方式?；静僮魇菍⒁会樞纹骶叽┤肽[瘤組織內(nèi)，通過針尖發(fā)出射頻或微波產(chǎn)生熱量， 導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)外的水分迅速蒸發(fā)、組織細(xì)胞出現(xiàn)蛋白變性和凝固性壞死。目前，臨床上主 要采用影像學(xué)方法判斷消融是否完全。超聲由于無創(chuàng)無輻射、經(jīng)濟(jì)簡便、可實(shí)時(shí)動態(tài)檢測， 在術(shù)中及床邊應(yīng)用中具有顯著優(yōu)勢。但是由于超聲空間分辨率較低，使其在評估消融范圍 時(shí)受到很大的限制。
[0003] 近年來，醫(yī)學(xué)影像融合技術(shù)的迅速發(fā)展在一定程度上克服了普通超聲的局限性。 目前研究較多的是CT/MR-US圖像融合技術(shù)，將CT/MR良好空間分辨率和超聲良好實(shí)時(shí)性進(jìn) 行優(yōu)勢互補(bǔ)，繼而引導(dǎo)超聲對肝癌病灶進(jìn)行定位、穿刺、治療及療效評估。然而不同的成像 模式來自不同的檢查，不同的操作可能會造成解剖位置發(fā)生變化從而無法精準(zhǔn)融，而且不 同模態(tài)圖像格式轉(zhuǎn)換也會造成誤差，因此CT/MR-US圖像融合技術(shù)難以做到精準(zhǔn)融合。隨著 三維超聲技術(shù)的成熟，有望通過采用三維超聲單模態(tài)圖像自動融合技術(shù)克服CT/MR-US圖 像融合技術(shù)的不足。雖然單模態(tài)超聲融合技術(shù)在術(shù)中及床邊應(yīng)用具有顯著的優(yōu)勢，但是存 在操作經(jīng)驗(yàn)依賴性強(qiáng)的不足，需要操作者熟練掌握超聲成像技術(shù)和介入操作技術(shù)。年青醫(yī) 師受到醫(yī)學(xué)倫理道德和醫(yī)療操作規(guī)范的約束，無法在患者身上進(jìn)行操作練習(xí)，使新技術(shù)的 發(fā)展和推廣受到巨大的限制。因此，為年青醫(yī)師構(gòu)建能模擬人體的仿真訓(xùn)練平臺，使超聲醫(yī) 師的操作技術(shù)在培訓(xùn)過程中快速提升，是單模態(tài)圖像融合評估腫瘤消融技術(shù)發(fā)展的迫切需 求。
[0004] 目前已有少量用于教學(xué)和訓(xùn)練的超聲仿體模型，其中也包括腫瘤仿體類的模型、 超聲引導(dǎo)下穿刺類的模型。本課題組已獲授權(quán)專利ZL201010281470. 1公布了一種用于虛 擬導(dǎo)航輔助超聲無法顯示的腫瘤組織活檢過程的仿體模型，用于訓(xùn)練超聲醫(yī)師在常規(guī)二維 超聲無法發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶的情況下利用虛擬導(dǎo)航技術(shù)精準(zhǔn)穿刺腫瘤的技術(shù)。使用體外模型進(jìn) 行消融練習(xí)，可以在超聲單模態(tài)圖像融合評價(jià)后直接切開模型，驗(yàn)證評價(jià)結(jié)果。然而迄今 國內(nèi)尚無超聲單模態(tài)圖像融合評價(jià)腫瘤消融安全邊界模型的相關(guān)報(bào)道。
[0005] 臨床上超聲單模態(tài)圖像融合評估消融范圍主要是利用超聲造影進(jìn)行圖像采集，評 價(jià)依據(jù)是原病灶的高增強(qiáng)及低增強(qiáng)區(qū)消失，變?yōu)闊o增強(qiáng)的消融灶并覆蓋原病灶。因此，建 立一種能用于超聲單模態(tài)圖像融合評估腫瘤消融范圍的仿體模型，需要解決以下難題：① 能在二維超聲和諧波對比增強(qiáng)超聲模式下成像；②能模擬肝癌超聲造影動脈期的高增強(qiáng)表 現(xiàn)；③能模擬肝癌消融后原病灶區(qū)域變?yōu)闊o增強(qiáng)區(qū)；④能在消融后利用超聲進(jìn)行成像；⑤ 仿體的腫瘤模型在大體上便于觀察。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明目的之一在于針對目前超聲仿體模型所存在的問題，提供一種可用于超聲 單模態(tài)圖象融合評估腫瘤消融范圍的仿體模型。
[0007] 本發(fā)明目的之二在于提供上述仿體模型的配方和制備方法。
[0008] 發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的：
[0009] 發(fā)明提供了一種用于超聲單模態(tài)圖像融合評估腫瘤消融范圍的仿體模型，其特征 在于含有用于模擬腫瘤的腫瘤膠和用于模擬周圍正常組織的正常組織膠；
[0010] 所述腫瘤膠含有微泡超聲造影劑；更優(yōu)選納米微泡超聲造影劑；
[0011] 并且該仿體模型還附有消融后用于注入消融空間的消融膠配方，所述消融膠配方 含有卡拉膠、胃窗聲學(xué)造影劑和染料；
[0012] 優(yōu)選地，所述的染料為剛果紅、甲基藍(lán)或炭黑；最優(yōu)選為剛果紅。
[0013] 該仿體模型包括消融前模型中含有正常組織膠和腫瘤膠，消融后抽出熔解的腫瘤 膠及周圍部分熔解的正常組織膠，再灌注消融膠，使模型中包含正常組織膠和消融膠。腫瘤 膠在二維超聲成像模式下先呈高回聲，消融后變?yōu)榈然芈?；正常組織膠和消融膠在二維超 聲成像模式下分別一直呈等回聲和高回聲，用于超聲單模態(tài)圖像融合評估腫瘤消融范圍。
[0014] 作為可選的方案，所述的仿體模型采用的微泡超聲造影劑或納米微泡超聲造影劑 為蛋白類、糖類、非離子表面活性劑類、脂質(zhì)類、或高分子微泡超聲造影劑；
[0015] 但優(yōu)選為脂質(zhì)微泡超聲造影劑；
[0016] 更優(yōu)選地，為納米脂質(zhì)微泡超聲造影劑；
[0017] 更優(yōu)選地，所述的納米微泡超聲造影劑的粒徑為300~500nm。
[0018] 作為可選的方案，腫瘤膠中還含有腫瘤基質(zhì)膠，優(yōu)選地，所述腫瘤基質(zhì)膠含卡拉 膠、胃窗聲學(xué)造影劑；優(yōu)選地還含有哺乳動物奶/奶粉；更優(yōu)選地，所述的哺乳動物奶/奶 粉為牛奶。正常組織膠中含卡拉膠、胃窗聲學(xué)造影劑；還附有標(biāo)記材料。
[0019] 本發(fā)明同時(shí)提供用于超聲單模態(tài)圖像融合評估腫瘤消融范圍的仿體模型的配方， 含有微泡超聲造影劑或納米微泡超聲造影劑、卡拉膠、胃窗聲學(xué)造影劑；優(yōu)選地還含有哺乳 動物奶/奶粉；
[0020] 優(yōu)選地，所述的哺乳動物奶/奶粉為牛奶；
[0021] 除此，還含有消融膠配方，所述消融膠配方含有卡拉膠、胃窗聲學(xué)造影劑和染料；
[0022] 優(yōu)選地，所述的染料為剛果紅、甲基藍(lán)或炭黑；最優(yōu)選為剛果紅。
[0023] 可選地，所述的腫瘤膠配方中含有：
[0024] 微泡超聲造影劑或納米微泡超聲造影劑的含量以磷脂質(zhì)量計(jì)算為0.005%~ 0· 009% (w/v)，更優(yōu)選 0· 0056 ~0· 0084% (w/v)，
[0025] 卡拉膠 0· 5%~5% (w/v)，
[0026] 胃窗聲學(xué)造影劑0.05 %至0.2% (w/v)，
[0027] 優(yōu)選地還含有牛奶2 %~10 % (v/v)。
[0028] 可選地，正常組織膠配方中含有：
[0029] 卡拉膠 0· 5%~5% (w/v)，
[0030] 胃窗聲學(xué)造影劑0· 05%~0· 2% (w/v)。
[0031] 可選地，消融膠配方中含有：
[0032]卡拉膠0· 5%~5% (w/v)，
[0033] 胃窗聲學(xué)造影劑0· 5%~5% (w/v);
[0034]染料0·03 ~0·1 % (w/v)。
[0035] 選擇卡拉膠、胃窗聲學(xué)造影劑、牛奶作為基質(zhì)膠的原因在于：首先，食品級卡拉膠 是從植物或藻類中提取出的親水性膠體，其熱水溶液經(jīng)冷卻后形成在室溫下穩(wěn)定的半透明 凝膠狀態(tài)。通過調(diào)節(jié)卡拉膠的濃度能制備出不同硬度的凝膠，有利于作為模型的主要結(jié)構(gòu)。 再加上食品級卡拉膠對人體無毒副作用，能保障使用者的安全。而且將卡拉膠作為基質(zhì)組 分適合用于消融，消融4分鐘即可達(dá)到約4X3cm的消融范圍，節(jié)約時(shí)間，更適合用于實(shí)驗(yàn)?zāi)?型的制作。而瓊脂的穩(wěn)定性較高，凝固后的瓊脂模型在射頻消融時(shí)不易熔解，消融12分鐘 的消融范圍只有約3X2cm。第二，胃窗聲學(xué)造影劑是一種臨床上常用的胃腸道造影劑，其主 要成分為多種植物和藻類、纖維素，在二維超聲成像中呈高回聲。在基質(zhì)膠中加入胃窗聲學(xué) 造影劑能為模型提供一定的回聲強(qiáng)度，從而模擬組織在二維超聲成像中的聲學(xué)表現(xiàn)。第三， 將牛奶加入到基質(zhì)膠中，能有效改變基質(zhì)膠的不透明度。根據(jù)不同需要，調(diào)整牛奶的濃度能 使仿體中不同組織成分呈現(xiàn)不同的不透明度，有利于肉眼觀察。另外，牛奶本身在二維超聲 具有一定的回聲強(qiáng)度，加入牛奶同時(shí)也能改變仿體的聲學(xué)特性。
[0036] 微泡超聲造影劑的研究已有30余年的歷史。近年來國內(nèi)外已相繼成功研制了蛋 白類、糖類、非離子表面活性劑類、脂質(zhì)類、高分子等多種包膜的超聲微泡。研究表明，納米 級脂質(zhì)微泡造影劑粒徑小、穿透力強(qiáng)、分散性好、聲場穩(wěn)定性好。
[0037] 而本發(fā)明則首次將其用于制備模擬腫瘤的仿體模型。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用納米級的 脂質(zhì)微泡超聲造影劑添加于腫瘤膠中，可以制備出十分適合腫瘤診治研究的仿體模型。通 過控制納米微泡超聲造影劑的含量以及溶解溫度可以控制仿體中腫瘤膠模型的成像時(shí)間， 便于使用者根據(jù)自己的訓(xùn)練目的進(jìn)行調(diào)控。微泡超聲造影劑在二維超聲成像模式下呈高回 聲，更重要的是在諧波對比超聲成像模式下也呈高回聲，因此，在腫瘤膠中加入微泡超聲造 影劑，即可模擬肝癌超聲造影動脈期的聲學(xué)表現(xiàn)（二維超聲和諧波對比超聲成像模式均呈 高增強(qiáng)）。此外，由于納米微泡超聲造影劑并不穩(wěn)定，在腫瘤膠中緩慢破壞或者由于消融而 被破壞，因此腫瘤膠模型的回聲會自行下降，直至完全消退。
[0038] 本發(fā)明方案中提供的腫瘤膠首先在二維超聲成像模式和諧波超聲成像模式下先 分別呈高回聲和高回聲，隨后（例如在30~240min時(shí)間內(nèi)，最優(yōu)選在45~60min左右） 自動變?yōu)榈然芈暫蜔o回聲；正常組織膠在二維超聲成像模式和諧波超聲成像模式下一直分 別呈等回聲和無回聲。
[0039] 在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，采用的納米微泡超聲造影劑是納米脂質(zhì)微 泡超聲造影劑。此時(shí)在最合適的添加量（例如0.005~0.008%，尤其是0.007%左右）范 圍內(nèi)，可以同時(shí)獲得最為合適的成像持續(xù)時(shí)間及成像效果（持續(xù)時(shí)間在45~60min左右 (圖3)，且成像效果最優(yōu)（圖2))。
[0040] 最合適的添加量為0. 007%左右。此時(shí)不僅成像時(shí)間適合（剛好適用于將仿體模 型用于培訓(xùn)用途），并且不管是二維模式還是諧波模式，成像效果均是最優(yōu)的（圖2)。這樣 的巧合對于仿體模型的制作是非常有利的。
[0041] 目前，