專利名稱：注射用鹽酸丁卡因的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種注射用鹽酸丁卡因的制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明方法制備的注射用鹽酸丁卡因?yàn)楣腆w結(jié)晶性粉針。
鹽酸丁卡因注射液為一種局麻藥，用于表面局麻、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯及椎管內(nèi)阻滯。該注射液為無(wú)色的澄明液體，遇堿性溶液，受高溫，或久貯后，可分解或析出沉淀，故宜新鮮配制，并應(yīng)用中性玻璃容器，這些內(nèi)容記載在中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局編、中國(guó)醫(yī)藥科技出版社1995年5月出版的《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》西藥制劑第二版第218至第219頁(yè)上；人民衛(wèi)生出版社1984年11月出版的《制劑手冊(cè)》第382上指出鹽酸丁卡因注射液使用期暫定為三個(gè)月，使用期中如出現(xiàn)棕色沉淀，則表明已不可用；上?？茖W(xué)技術(shù)出版社1995年出版的《上海市醫(yī)院制劑手冊(cè)》(第三版)第416～417頁(yè)上指出鹽酸丁卡因注射液貯存過(guò)久也易分解，故不易久貯。全國(guó)幾千家醫(yī)院各自分散配制的鹽酸丁卡因注射液，均存在著質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致、成品率不高、不宜長(zhǎng)期貯存及貯存期稍長(zhǎng)因藥物分解而使藥效降低的缺陷。
本發(fā)明的目的在于提供一種利用國(guó)產(chǎn)原材料進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)制備注射用鹽酸丁卡因的方法。
本發(fā)明所提供的注射用鹽酸丁卡因的制備方法是以國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為1.5～20％(g/ml)、PH值為3.2～5.5的鹽酸丁卡因溶液后，將所配溶液依次經(jīng)充氮、消毒、過(guò)濾、分裝及真空冷凍干燥工藝后，使水分降至2％以下而制得注射用鹽酸丁卡因。
所述充氮工藝的工藝條件為氮?dú)饬髁繛?～5升/分·升，充氮時(shí)間為2～10分鐘，充氮?dú)庵饕菫榱朔乐果}酸丁卡因溶液氧化及驅(qū)除該溶液中的空氣。
所述消毒工藝的工藝條件為采用100℃的流通蒸汽滅菌30分鐘。
所述過(guò)濾工藝是將消毒后的鹽酸丁卡因溶液的溫度降至室溫后再經(jīng)
a、在降溫后的溶液中加入占溶液重量0.3～5％的活性炭后，將此溶液在5～10分鐘內(nèi)加熱至30～50℃，維持此溫度攪拌3～20分鐘，攪拌速度為30～50轉(zhuǎn)/分，加入活性炭主要是為了吸附鹽酸丁卡因溶液中的顏色、雜質(zhì)；b、用3層以上濾紙和濾紙漿對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行粗濾以脫去活性炭；c、用0.2～0.45微米的濾材對(duì)粗濾后的溶液進(jìn)行精濾。
所述分裝工藝的工藝條件為將過(guò)濾后的溶液分裝于洗凈、消毒和烘干后的玻璃安瓿或西林瓶中，分裝時(shí)進(jìn)行充氮且充氮工藝的工藝條件同前。
所述真空冷凍干燥工藝是將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在1～6小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至15℃至-50℃，降低凍干箱內(nèi)的壓力至20～1Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在20～1Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度8～30小時(shí)后，在1～8小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至0～20℃后，繼續(xù)升高溫度，在3～15小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到35～50℃，維持此溫度2～30小時(shí)后，再在1～6小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到60～80℃，維持此溫度0.5～2小時(shí)后，在0.5～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫1～5℃后(此時(shí)，真空冷凍干燥工藝耗時(shí)19.5～99小時(shí))，再在0.5～2小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)饬髁繛?0～100升/分，充氮時(shí)間為20～60分鐘，然后開(kāi)箱而制得水分含量在2％以下的注射用鹽酸丁卡因。
所述真空冷凍干燥的最佳工藝范圍是將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至10℃至-10℃，降低凍干箱內(nèi)的壓力至10～1Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在10～1Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度8～12小時(shí)后，在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至5～20℃后，繼續(xù)升高溫度，在3～4小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到45～50℃，維持此溫度2～4小時(shí)后，再在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到70～80℃，維持此溫度1～2小時(shí)后，在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫1～3℃后，再在1小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)饬髁繛?0～100升/分，充氮時(shí)間為20～60分鐘，然后開(kāi)箱而制得水分含量在2％以下的注射用鹽酸丁卡因。
所述的整個(gè)制備工藝過(guò)程均需在潔凈室中進(jìn)行，所述配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝工藝可在普通光線、暗光或紅光條件下進(jìn)行，如在暗光或紅光條件下進(jìn)行，產(chǎn)品的色澤將更好。
水分是采用1995版《中國(guó)藥典》附錄中水分測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定的。
經(jīng)對(duì)本發(fā)明方法制備的注射用鹽酸丁卡因用高效液相色譜法進(jìn)行高溫(95℃、80℃、60℃、40℃)加速試驗(yàn)，檢測(cè)數(shù)據(jù)經(jīng)計(jì)算，其質(zhì)量穩(wěn)定可靠，保存期可長(zhǎng)達(dá)兩年半以上便于流通、貯存和臨床使用。
本發(fā)明所提供的注射用鹽酸丁卡因的制備方法是采用配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝及真空冷凍干燥工藝后，把易分解、穩(wěn)定性差的鹽酸丁卡因溶液制成穩(wěn)定性好、保存期長(zhǎng)、水分含量在2％以下的注射用鹽酸丁卡因。眾所周知，配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝及真空冷凍干燥均為工業(yè)化生產(chǎn)手段，可見(jiàn)，本發(fā)明提供了一種利用國(guó)產(chǎn)原材料進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)制備注射用鹽酸丁卡因的方法，填補(bǔ)了我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的一項(xiàng)空白。本發(fā)明所提供的制備注射用鹽酸丁卡因的方法，采用了一條獨(dú)特的真空冷凍干燥工藝曲線，提高了預(yù)凍溫度(0℃以上，最高15℃)和再干燥溫度(最高到80℃)，故本發(fā)明提供的真空冷凍干燥工藝大大降低了能耗，從而降低了制藥成本。
本發(fā)明方法提出了一個(gè)科學(xué)的、先進(jìn)的、利用國(guó)產(chǎn)原材料進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)制備注射用鹽酸丁卡因的重要途徑。
以下結(jié)合本發(fā)明的八個(gè)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明實(shí)施例一取國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為1.5％(g/ml)、PH值為3.2的鹽酸丁卡因溶液1000ml，將所配溶液依次經(jīng)充氮(氮?dú)饬髁繛?升/分·升，充氮時(shí)間為2分鐘)、流通蒸汽消毒(100℃，30分鐘)、過(guò)濾(先將溶液溫度降至室溫，再在溶液中加入3g活性炭后，將此溶液在5分鐘內(nèi)加熱至30℃，維持此溫度用30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌3分鐘；用3層濾紙和濾紙漿對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行粗濾；用0.45微米的微孔濾膜對(duì)粗濾后的溶液進(jìn)行精濾)、分裝(將精濾后的溶液分裝于潔凈消毒和烘干后的2ml西林瓶中，每支分裝0.667ml，分裝時(shí)進(jìn)行充氮且工藝條件同前)、真空冷凍干燥工藝后，使水分降至1.9％而制得注射用鹽酸丁卡因。
所述配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝工藝均在紅光條件下進(jìn)行。
所述真空冷凍干燥工藝是將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在6小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至-50℃后，降低凍干箱內(nèi)的壓力至20～3Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在20～3Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度30小時(shí)后，在8小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至0℃后，繼續(xù)升高溫度，在15小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到35℃，維持此溫度30小時(shí)后，再在6小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到60℃，維持此溫度2小時(shí)后，在2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫5℃后(此時(shí)，真空冷凍干燥工藝耗時(shí)99小時(shí))，再在2小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)獠捎酶视拖匆猿テ鋬?nèi)的水分，此充氮工藝的工藝條件為氮?dú)饬髁繛?00升/分，充氮時(shí)間為60分鐘，然后開(kāi)箱而制得成品即水分含量為1.9％的注射用鹽酸丁卡因，成品中注射用鹽酸丁卡因?yàn)?0mg/支。
所述的整個(gè)制備工藝過(guò)程均需在潔凈室中進(jìn)行。
實(shí)施例二取國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為2％(g/ml)、PH值為3.6的鹽酸丁卡因溶液1000ml，將所配溶液依次經(jīng)充氮(氮?dú)饬髁繛?.5升/分·升，充氮時(shí)間為3分鐘)、流通蒸汽消毒(100℃，30分鐘)、過(guò)濾(先將溶液溫度降至室溫，再在溶液中加入10g活性炭后，將此溶液在5.5分鐘內(nèi)加熱至33℃，維持此溫度用35轉(zhuǎn)/分的速度攪拌6分鐘；用4層濾紙和濾紙漿對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行粗濾；用0.4微米的微孔濾膜對(duì)粗濾后的溶液進(jìn)行精濾)、分裝(將精濾后的溶液分裝于潔凈消毒和烘干后的5ml玻璃安瓿中，每支分裝0.75ml，分裝時(shí)進(jìn)行充氮且工藝條件同前)、真空冷凍干燥工藝后，使水分降至1.7％而制得注射用鹽酸丁卡因。
所述配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝工藝均在暗光條件下進(jìn)行。
所述真空冷凍干燥工藝是
將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在4小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至-40℃后，降低凍干箱內(nèi)的壓力至14～3Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在14～3Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度20小時(shí)后，在6小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至0℃后，繼續(xù)升高溫度，在10小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到40℃，維持此溫度20小時(shí)后，再在5小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到65℃，維持此溫度2小時(shí)后，在2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫3℃后(此時(shí)，真空冷凍干燥工藝耗時(shí)69小時(shí))，再在1.8小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)獠捎酶视拖匆猿テ鋬?nèi)的水分，此充氮工藝的工藝條件為氮?dú)饬髁繛?5升/分，充氮時(shí)間為54分鐘，然后開(kāi)箱而制得成品即水分含量為1.7％的注射用鹽酸丁卡因，成品中注射用鹽酸丁卡因?yàn)?5mg/支。
所述的整個(gè)制備工藝過(guò)程均需在潔凈室中進(jìn)行。
實(shí)施例三取國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N202·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為4％(g/ml)、PH值為4.0的鹽酸丁卡因溶液1000ml，將所配溶液依次經(jīng)充氮(氮?dú)饬髁繛?升/分·升，充氮時(shí)間為4分鐘)、流通蒸汽消毒(100℃，30分鐘)、過(guò)濾(先將溶液溫度降至室溫，再在溶液中加入15g活性炭后，將此溶液在6分鐘內(nèi)加熱至36℃，維持此溫度用40轉(zhuǎn)/分的速度攪拌9分鐘；用5層濾紙和濾紙漿對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行粗濾；用0.35微米的微孔濾膜對(duì)粗濾后的溶液進(jìn)行精濾)、分裝(將精濾后的溶液分裝于潔凈消毒和烘干后的2ml西林瓶中，每支分裝0.5ml，分裝時(shí)進(jìn)行充氮且工藝條件同前)、真空冷凍干燥工藝后，使水分降至1.7％而制得注射用鹽酸丁卡因。
所述配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝工藝均在普通光線條件下進(jìn)行。
所述真空冷凍干燥工藝是將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在3小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至-30℃后，降低凍干箱內(nèi)的壓力至13～3Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在13～3Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度18小時(shí)后，在5小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至0℃后，繼續(xù)升高溫度，在8小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到40℃，維持此溫度15小時(shí)后，再在4小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到67℃，維持此溫度2小時(shí)后，在0.5小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫2℃后(此時(shí)，真空冷凍干燥工藝耗時(shí)55.5小時(shí))，再在1.6小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)獠捎酶视拖匆猿テ鋬?nèi)的水分，此充氮工藝的工藝條件為氮?dú)饬髁繛?0升/分，充氮時(shí)間為48分鐘，然后開(kāi)箱而制得成品即水分含量為1.7％的注射用鹽酸丁卡因，成品中注射用鹽酸丁卡因?yàn)?0mg/支。
所述的整個(gè)制備工藝過(guò)程均需在潔凈室中進(jìn)行。
實(shí)施例四取國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為6％(g/ml)、PH值為4.5的鹽酸丁卡因溶液1000ml，將所配溶液依次經(jīng)充氮(氮?dú)饬髁繛?.5升/分·升，充氮時(shí)間為5分鐘)、流通蒸汽消毒(100℃，30分鐘)、過(guò)濾(先將溶液溫度降至室溫，再在溶液中加入20g活性炭后，將此溶液在6.5分鐘內(nèi)加熱至39℃，維持此溫度用40轉(zhuǎn)/分的速度攪拌12分鐘；用6層濾紙和濾紙漿對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行粗濾；用0.3微米的微孔濾膜對(duì)粗濾后的溶液進(jìn)行精濾)、分裝(將精濾后的溶液分裝于潔凈消毒和烘干后的5ml玻璃安瓿中，每支分裝0.5ml，分裝時(shí)進(jìn)行充氮且工藝條件同前)、真空冷凍干燥工藝后，使水分降至1.5％而制得注射用鹽酸丁卡因。
所述配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝工藝均在暗光條件下進(jìn)行。
所述真空冷凍干燥工藝是將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至-20℃后，降低凍干箱內(nèi)的壓力至12～3Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在12～3Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度12小時(shí)后，在4小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至5℃后，繼續(xù)升高溫度，在5小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到45℃，維持此溫度9小時(shí)后，再在3小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到70℃，維持此溫度2小時(shí)后，在1小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫2℃后(此時(shí)，真空冷凍干燥工藝耗時(shí)38小時(shí))，再在1.4小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)獠捎酶视拖匆猿テ鋬?nèi)的水分，此充氮工藝的工藝條件為氮?dú)饬髁繛?5升/分，充氮時(shí)間為42分鐘，然后開(kāi)箱而制得成品即水分含量為1.5％的注射用鹽酸丁卡因，成品中注射用鹽酸丁卡因?yàn)?0mg/支。
所述的整個(gè)制備工藝過(guò)程均需在潔凈室中進(jìn)行。
實(shí)施例五取國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為8％(g/ml)、PH值為4.7的鹽酸丁卡因溶液1000ml，將所配溶液依次經(jīng)充氮(氮?dú)饬髁繛?升/分·升，充氮時(shí)間為6分鐘)、流通蒸汽消毒(100℃，30分鐘)、過(guò)濾(先將溶液溫度降至室溫，再在溶液中加入30g活性炭后，將此溶液在7分鐘內(nèi)加熱至42℃，維持此溫度用45轉(zhuǎn)/分的速度攪拌15分鐘；用6層濾紙和濾紙漿對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行粗濾；用0.25微米的微孔濾膜對(duì)粗濾后的溶液進(jìn)行精濾)、分裝(將精濾后的溶液分裝于潔凈消毒和烘干后的2ml西林瓶中，每支分裝0.625ml，分裝時(shí)進(jìn)行充氮且工藝條件同前)、真空冷凍干燥工藝后，使水分降至1.3％而制得注射用鹽酸丁卡因。
所述配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝工藝均在紅光條件下進(jìn)行。
所述真空冷凍干燥工藝是將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至-10℃后，降低凍干箱內(nèi)的壓力至10～1.3Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在10～1.3Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度12小時(shí)后，在2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至5℃后，繼續(xù)升高溫度，在4小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到45℃，維持此溫度4小時(shí)后，再在2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到70℃，維持此溫度2小時(shí)后，在1小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫3℃后(此時(shí)，真空冷凍干燥工藝耗時(shí)29小時(shí))，再在1小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)獠捎酶视拖匆猿テ鋬?nèi)的水分，此充氮工藝的工藝條件為氮?dú)饬髁繛?0升/分，充氮時(shí)間為36分鐘，然后開(kāi)箱而制得成品即水分含量為1.3％的注射用鹽酸丁卡因，成品中注射用鹽酸丁卡因?yàn)?0mg/支。
所述的整個(gè)制備工藝過(guò)程均需在潔凈室中進(jìn)行。
實(shí)施例六取國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為10％(g/ml)、PH值為5.0的鹽酸丁卡因溶液1000ml，將所配溶液依次經(jīng)充氮(氮?dú)饬髁繛?.5升/分·升，充氮時(shí)間為7分鐘)、流通蒸汽消毒(100℃，30分鐘)、過(guò)濾(先將溶液溫度降至室溫，再在溶液中加入35g活性炭后，將此溶液在8分鐘內(nèi)加熱至45℃，維持此溫度用45轉(zhuǎn)/分的速度攪拌18分鐘；用6層濾紙和濾紙漿對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行粗濾；用0.25微米的微孔濾膜對(duì)粗濾后的溶液進(jìn)行精濾)、分裝(將精濾后的溶液分裝于潔凈消毒和烘干后的5ml玻璃安瓿中，每支分裝0.6ml，分裝時(shí)進(jìn)行充氮且工藝條件同前)、真空冷凍干燥工藝后，使水分降至1.2％而制得注射用鹽酸丁卡因。
所述配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝工藝均在暗光條件下進(jìn)行。
所述真空冷凍干燥工藝是將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在1小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至0℃后，降低凍干箱內(nèi)的壓力至9～1.3Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在9-1.3Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度8小時(shí)后，在1.5小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至10℃后，繼續(xù)升高溫度，在3小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到50℃，維持此溫度3小時(shí)后，再在1小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到76℃，維持此溫度1小時(shí)后，在1.5小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫1℃后(此時(shí)，真空冷凍干燥工藝耗時(shí)20小時(shí))，再在1小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)獠捎酶视拖匆猿テ鋬?nèi)的水分，此充氮工藝的工藝條件為氮?dú)饬髁繛?5升/分，充氮時(shí)間為30分鐘，然后開(kāi)箱而制得成品即水分含量為1.2％的注射用鹽酸丁卡因，成品中注射用鹽酸丁卡因?yàn)?0mg/支。
所述的整個(gè)制備工藝過(guò)程均需在潔凈室中進(jìn)行。
實(shí)施例七取國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為15％(g/ml)、PH值為5.2的鹽酸丁卡因溶液1000ml，將所配溶液依次經(jīng)充氮(氮?dú)饬髁繛?升/分·升，充氮時(shí)間為8分鐘)、流通蒸汽消毒(100℃，30分鐘)、過(guò)濾(先將溶液溫度降至室溫，再在溶液中加入45g活性炭后，將此溶液在9分鐘內(nèi)加熱至48℃，維持此溫度用45轉(zhuǎn)/分的速度攪拌19分鐘；用6層濾紙和濾紙漿對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行粗濾；用0.25微米的微孔濾膜對(duì)粗濾后的溶液進(jìn)行精濾)、分裝(將精濾后的溶液分裝于潔凈消毒和烘干后的2ml西林瓶中，每支分裝0.5ml，分裝時(shí)進(jìn)行充氮且工藝條件同前)、真空冷凍干燥工藝后，使水分降至1％而制得注射用鹽酸丁卡因。
所述配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝工藝均在紅光條件下進(jìn)行。
所述真空冷凍干燥工藝是將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在1小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至10℃后，降低凍干箱內(nèi)的壓力至8～1Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在8-1Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度8小時(shí)后，在1小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至20℃后，繼續(xù)升高溫度，在3小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到50℃，維持此溫度2小時(shí)后，再在2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到80℃，維持此溫度1小時(shí)后，在2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫1℃后(此時(shí)，真空冷凍干燥工藝耗時(shí)20小時(shí))，再在1小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)獠捎酶视拖匆猿テ鋬?nèi)的水分，此充氮工藝的工藝條件為氮?dú)饬髁繛?0升/分，充氮時(shí)間為24分鐘，然后開(kāi)箱而制得成品即水分含量為1％的注射用鹽酸丁卡因，成品中注射用鹽酸丁卡因?yàn)?5mg/支。
所述的整個(gè)制備工藝過(guò)程均需在潔凈室中進(jìn)行。
實(shí)施例八取國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為20％(g/ml)、PH值為5.5的鹽酸丁卡因溶液1000ml，將所配溶液依次經(jīng)充氮(氮?dú)饬髁繛?升/分·升，充氮時(shí)間為10分鐘)、流通蒸汽消毒(100℃，30分鐘)、過(guò)濾(先將溶液溫度降至室溫，再在溶液中加入50g活性炭后，將此溶液在10分鐘內(nèi)加熱至50℃，維持此溫度用50轉(zhuǎn)/分的速度攪拌20分鐘；用7層濾紙和濾紙漿對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行粗濾；用0.2微米的微孔濾膜對(duì)粗濾后的溶液進(jìn)行精濾)、分裝(將精濾后的溶液分裝于潔凈消毒和烘干后的5ml玻璃安瓿中，每支分裝0.5ml，分裝時(shí)進(jìn)行充氮且工藝條件同前)、真空冷凍干燥工藝后，使水分降至1.2％而制得注射用鹽酸丁卡因。
所述配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝工藝均在暗光條件下進(jìn)行。
所述真空冷凍干燥工藝是將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在1小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至15℃后，降低凍干箱內(nèi)的壓力至7～1Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在7～1Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度8小時(shí)后，在1小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至20℃后，繼續(xù)升高溫度，在3小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到50℃，維持此溫度2小時(shí)后，再在2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到80℃，維持此溫度0.5小時(shí)后，在2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫1℃后(此時(shí)，真空冷凍干燥工藝耗時(shí)19.5小時(shí))，再在0.5小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)獠捎酶视拖匆猿テ鋬?nèi)的水分，此充氮工藝的工藝條件為氮?dú)饬髁繛?0升/分，充氮時(shí)間為20分鐘，然后開(kāi)箱而制得成品即水分含量為1.2％的注射用鹽酸丁卡因，成品中注射用鹽酸丁卡因?yàn)?00mg/支。
所述的整個(gè)制備工藝過(guò)程均需在潔凈室中進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.注射用鹽酸丁卡因的制備方法，以國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為1.5～20％(g/ml)、PH值為3.2～5.5的鹽酸丁卡因溶液，將所配溶液依次經(jīng)充氮、消毒、過(guò)濾、分裝后，經(jīng)真空冷凍干燥工藝制成注射用鹽酸丁卡因，其特征在于所述真空冷凍干燥工藝是將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在1～6小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至15℃至-50℃，降低凍干箱內(nèi)的壓力至20～1Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在20～1Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度8～30小時(shí)后，在1～8小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至0～20℃后，繼續(xù)升高溫度，在3～15小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到35～50℃，維持此溫度2～30小時(shí)后，再在1～6小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到60～80℃，維持此溫度0.5～2小時(shí)后，在0.5～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫1～5℃后，再在0.5～2小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，然后開(kāi)箱而制得水分含量在2％以下的注射用鹽酸丁卡因。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸丁卡因的制備方法，其特征在于所述真空冷凍干燥的最佳工藝范圍是將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至10℃至-10℃，降低凍干箱內(nèi)的壓力至10～1Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在10～1Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度8～12小時(shí)后，在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至5～20℃后，繼續(xù)升高溫度，在3～4小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到45～50℃，維持此溫度2～4小時(shí)后，再在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到70～80℃，維持此溫度1～2小時(shí)后，在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫1～3℃后，再在1小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，然后開(kāi)箱而制得水分含量在2％以下的注射用鹽酸丁卡因。
全文摘要
本發(fā)明提供一種利用工業(yè)化生產(chǎn)手段制備注射用鹽酸丁卡因的方法,是以國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因配制成溶液后,依次經(jīng)充氮、密閉消毒、過(guò)濾、分裝(以上工藝可在普通光線、暗光或紅光條件下進(jìn)行)及真空冷凍干燥工藝后,使水分降至2%以下而制成。該方法制備的成品穩(wěn)定性好、貯存期長(zhǎng),利用其配制成溶液后即可方便、快捷地用于治療,并可保證用藥的安全有效。本發(fā)明提出了一個(gè)科學(xué)的、先進(jìn)的制備方法,填補(bǔ)了我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的一項(xiàng)空白。
文檔編號(hào)A61K31/21GK1218664SQ9811052
公開(kāi)日1999年6月9日 申請(qǐng)日期1998年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月24日
發(fā)明者張春曉, 張秋瑾, 張福田 申請(qǐng)人:張春曉