專利名稱：一種用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種原料藥的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸阿那格雷是由Roberts pHarmaceuticals公司開發(fā)，1997年獲準(zhǔn)在美國(guó)上市用于特發(fā)性血小板增多癥及真性紅細(xì)胞增多癥并發(fā) 血小板增多。但對(duì)于由其他骨髓增殖性疾病如骨髓纖維化和骨髓增生異常綜合征伴隨血小板
權(quán)利要求
1.一種用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法，其特征在于所述的用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法是按照以下步驟進(jìn)行的 1)2,3-二氯-6-硝基苯腈的制備 一、將2，3_二氯苯腈與二氯甲烷按質(zhì)量體積比為lg:8mL的比例混合均勻，得溶液A ;在10°C 15°C溫度下向溶液A中加入混酸，然后在20°C 25°C溫度下反應(yīng)，反應(yīng)過程中采用TLC跟蹤，當(dāng)測(cè)得反應(yīng)體系中無(wú)2，3-二氯苯腈時(shí)，即完成反應(yīng)，得反應(yīng)混合液；其中，所述的混酸是由質(zhì)量百分含量為65°/Γ70%的HNO3溶液和質(zhì)量百分含量為98%的H2SO4溶液按體積比為I :1的比例混合而成； 二、將步驟一得到的反應(yīng)混合液與0°C 4°C的水按體積比為I:5的比例混合均勻，攪拌后分為兩層，收集下層溶液，同時(shí)將上層溶液用二氯甲烷進(jìn)行萃取，將萃取液與收集的下層溶液合并后，用去離子水洗至PH為7. 0，得初提液；其中，所述的水為去離子水，上層溶液與二氯甲烷的體積比為1:1; 三、將步驟二得到的初提液用無(wú)水Na2SO4干燥后，在真空度為O.08MPa，溫度為30°C的條件下進(jìn)行減壓干燥去除二氯甲烷，得2，3-二氯-6-硝基苯腈； 2)N- (2,3- 二氯-6-硝基苯)甘氨酸乙酯鹽的制備 四、將步驟I)得到的2，3_二氯-6-硝基苯腈與四氫呋喃按質(zhì)量體積比為lg:8 10mL的比例混合均勻，得混合液B ； 五、在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下，將硼氫化鈉與混合液B按質(zhì)量體積比為lg:8 10mL的比例混合均勻，然后冷卻至0°C飛。C，得混合液C ； 六、在攪拌條件下，向混合液C中加入質(zhì)量百分含量為47%的三氟化硼乙醚溶液，然后加熱至60°C 70°C，回流6h，得反應(yīng)液；其中，混合液C與質(zhì)量百分含量為47%的三氟化硼乙醚溶液的體積比為3:1; 七、將步驟六得到的反應(yīng)液放入0°C 4°C的水浴中，冷卻反應(yīng)液至10°C 15°C后，向反應(yīng)液中加入蒸餾水，再向反應(yīng)液中加入濃鹽酸溶液，攪拌反應(yīng)12 20h，然后在真空度為O.08MPa，溫度30°C 40°C的條件下，減壓干燥I 3h，收集固液混合物；其中，反應(yīng)液與蒸餾水的體積比I :2 4，反應(yīng)液與濃鹽酸溶液的體積比I :廣3 ; 八、將步驟七得到的固液混合物過濾后，得到濾液A和濾餅，將濾餅用二氯甲烷洗滌，得到洗滌液；將濾液A用二氯甲烷進(jìn)行萃取，收集上層溶液，并用質(zhì)量百分含量為40%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)收集的上層溶液PH至8，得到萃取液初提物，然后再用二氯甲烷對(duì)萃取液初提物進(jìn)行萃取，得到萃取液A ;將洗滌液與萃取液A合并后，得合并液A ;用洗滌劑清洗合并液A,然后采用無(wú)水Na2SO4干燥f 2h后進(jìn)行過濾,收集濾液在真空度為O. 08MPa,溫度為30°C的條件下進(jìn)行減壓干燥，得到油狀物；其中，濾液A與二氯甲烷的體積比為5 :1，萃取液初提物與二氯甲烷的體積比為I :1，洗滌劑為蒸餾水和飽和氯化鈉溶液按體積比為1:1混合而成； 九、將步驟八得到的油狀物，三乙胺和1，4_二氧六環(huán)混合均勻，在攪拌下加熱，當(dāng)溫度達(dá)到70V 80°C時(shí)加入濃度為I. 33mol/L的溴乙酸乙酯，再在溫度為70V 80°C的條件下繼續(xù)反應(yīng)16h，然后冷卻至室溫，在真空度為O. OSMPa的條件下抽濾，得到濾液和濾餅，將濾餅用1，4_ 二氧六環(huán)洗滌，將得到的洗滌液與濾液合并，得到合并濾液，然后將合并濾液在真空度為O. 08MPa，溫度為40°C 50°C的條件下減壓干燥去除1，4_ 二氧六環(huán)，再向剩余物中加入無(wú)水乙醚，然后加入氯化氫飽和的仲丁醇溶液至沉淀不再析出為止，收集沉淀，向收集的沉淀中加入無(wú)水乙醇攪拌均勻，然后過濾，收集濾餅并用無(wú)水乙醚洗滌廣2次，再將濾餅在30°C 40°C干燥4 5h，得N- (-2，3- 二氯-6-硝基苯)甘氨酸乙酯鹽；其中，油狀物與三乙胺的質(zhì)量體積比為IOg :f2mL，三乙胺與1，4_ 二氧六環(huán)的體積比為1:5，油狀物與I.33mol/L的溴乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為2g :1. 5mL，剩余物與無(wú)水乙醚的質(zhì)量體積比為lg IOmL,收集的沉淀與無(wú)水乙醇的質(zhì)量體積比為IOg :2飛mL ； 3)N- (6-氨基-2, 3-二氯苯)甘氨酸乙酯的制備 十、將步驟九中得到的N- (-2，3- 二氯-6-硝基苯)甘氨酸乙酯鹽與濃鹽酸溶液按質(zhì)量體積比為Ig: 8 IOmL的比例混合均勻，得混合液D ; 十一、將步驟十得到的混合液D放入0°C 4°C的水浴中，然后在混合液D的溫度為17°C 27°C的條件下，向混合液D中加入二水合氯化亞錫溶液，得反應(yīng)溶液，加完后升溫至40°C，保溫l 2h，再放入0°C 4°C水浴中，在攪拌條件下冷卻至15°C，然后過濾，收集濾餅，并用0°C 4°C蒸餾水清洗濾餅，得到濾餅B ;其中，二水合氯化亞錫溶液是由的二水合氯化亞錫與濃鹽酸按質(zhì)量體積比為Ig :3. 5mL的比例混合而成，混合液D與二水合氯化亞錫溶液的體積比為1:1.4 ; 十二、將步驟十一得到的濾餅B溶于蒸餾水中，得懸液；然后用濃氨水調(diào)節(jié)懸液的pH至8 ;然后用乙酸乙酯對(duì)調(diào)節(jié)pH后的懸液進(jìn)行萃取，萃取液分為兩層，收集上層溶液，用蒸餾水洗滌上層溶液廣2次，再用飽和氯化鈉溶液清洗上層溶液f 2次，然后采用無(wú)水Na2SO4對(duì)清洗后的上層溶液干燥廣2h，然后再在真空度為O. 08MPa，溫度40°C 50°C的條件下蒸干乙酸乙酯，得N- (6-氨基-2，3- 二氯苯)甘氨酸乙酯；其中，濾餅B與蒸餾水的質(zhì)量體積比Ig:2 5mL，無(wú)水Na2SO4與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為I 2g =IOmL ； 4)鹽酸阿那格雷的制備 十三、將步驟3)中得到的N- (6-氨基-2，3- 二氯苯)甘氨酸乙酯與質(zhì)量百分含量為95%的乙醇按質(zhì)量體積比為lg: 18mL的比例混合均勻，得混合液E ； 十四、將溴化氰與質(zhì)量百分含量為95%乙醇按質(zhì)量體積比為I :9的比例混合，加入混合液E中，并在室溫下攪拌15min后，加熱至70°C 80°C，回流18h，再冷卻至室溫，然后在真空度為O. 08MPa，溫度為45°C 50°C的條件下減壓蒸干乙醇，得到固相物，向收集的固相物中加入蒸餾水，得初混液；其中，固相物與蒸餾水的質(zhì)量體積比為IOg :2飛mL ； 十五、用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)步驟十四得到的初混液的PH至10，在室溫條件下攪拌O. 5h后，在真空度為O. OSMPa的條件下抽濾，收集濾餅用蒸餾水洗滌f 2次，將濾餅在真空度為O. 08MPa，溫度為45°C 50°C的條件下干燥6 7h，得到阿那格雷初產(chǎn)物； 十六、將步驟十五得到的阿那格雷初產(chǎn)物與乙腈按質(zhì)量體積比為Ig =S^lOmL的比例混合均勻，得混合液G ;在攪拌條件下向混合液G中加入6N鹽酸溶液，在溫度為70°C 80°C的條件下回流5飛h，然后冷卻至20°C 25°C，收集固相物，將收集的固相物在真空度為O.OSMPa的條件下抽濾，收集濾餅，即得鹽酸阿那格雷粗提物；其中，混合液G與6N鹽酸溶液的體積比為1:1; 十七、將步驟十六得到的鹽酸阿那格雷粗提物溶于乙腈中，再加入濃鹽酸溶液和活性炭，在溫度為70°c 80°C的條件下回流15min，將回流液進(jìn)行過濾，收集濾液然后在45r/min的轉(zhuǎn)速下攪拌2飛h，收集析出的晶體，然后在真空度為O. OSMPa的條件下抽濾，收集固相物，再用乙腈洗滌廣2次，將固相物在真空度為O. 08MPa，溫度為4(T50°C的條件下，干燥4 5h，得鹽酸阿那格雷；其中，鹽酸阿那格雷粗提物與乙腈的質(zhì)量體積比為lg:13mL，鹽酸阿那格雷粗提物與濃鹽酸的質(zhì)量體積比為Ig :5mL，鹽酸阿那格雷粗提物與活性炭的質(zhì)量比為30 :1。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法，其特征在于步驟四中所述的2，3- 二氯-6-硝基苯腈與四氫呋喃按質(zhì)量體積比為lg: IOmL的比例混合均勻。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法，其特征在于步驟五中所述的硼氫化鈉與混合液B按質(zhì)量體積比為lg: IOmL的比例混合均勻。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法，其特征在于步驟七中所述的反應(yīng)液與蒸餾水的體積比I :4，反應(yīng)液與濃鹽酸的體積比I :3。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法，其特征在于步驟九中所述的油狀物與三乙胺的質(zhì)量體積比為IOg :2mL，收集的沉淀與無(wú)水乙醇的質(zhì)量體積比為IOg :5mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法，其特征在于步驟十中所述的N- (-2，3- 二氯-6-硝基苯)甘氨酸乙酯鹽酸鹽與濃鹽酸按質(zhì)量體積比為lg:810mL的比例混合均勻。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法，其特征在于步驟十二中所述的濾餅B與蒸懼水的質(zhì)量體積比lg: 5mL,無(wú)水Na2SO4與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為2g :10mL。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法，其特征在于步驟十四中所述的固相物與蒸餾水的質(zhì)量體積比為IOg :2飛mL。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的備方法，其特征在于步驟十六中所述的阿那格雷初產(chǎn)物與乙腈按質(zhì)量體積比為Ig :10mL。
全文摘要
一種用于工業(yè)化放大生產(chǎn)鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法，它涉及一種原料藥的制備方法。本發(fā)明要解決現(xiàn)有鹽酸阿那格雷合成路線較長(zhǎng)，并且產(chǎn)生較多的雜質(zhì)，產(chǎn)品難純化以及成本高的問題。本發(fā)明的方法為1)制備2，3-二氯-6-硝基苯腈；2)制備N-(2，3-二氯-6-硝基苯)甘氨酸乙酯鹽；3)制備N-(6-氨基-2，3-二氯苯)甘氨酸乙酯；4)制備鹽酸阿那格雷。本發(fā)明的鹽酸阿那格雷，成本單耗低，收率為71.20%。產(chǎn)品純化后雜質(zhì)數(shù)量少，單個(gè)雜質(zhì)含量低，雜質(zhì)譜簡(jiǎn)單。整個(gè)工藝操作簡(jiǎn)單，易于產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明應(yīng)用于鹽酸阿那格雷制備領(lǐng)域。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102757434SQ20121027910
公開日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2012年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月7日
發(fā)明者盧福強(qiáng), 寧樹一, 張華 , 魏凱 申請(qǐng)人:黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司