專(zhuān)利名稱(chēng)：氟喹諾酮生產(chǎn)中氟元素的回收及再利用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工生產(chǎn)領(lǐng)域，涉及一種氟喹諾酮產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中氟元素的回收及再利用方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明以氟化鈉或氟化鉀為縛酸劑，與氟喹諾酮生產(chǎn)過(guò)程中涉及的環(huán)合反應(yīng)和縮合反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物氟化氫反應(yīng)生成氟氫化鈉或氟氫化鉀，再通過(guò)調(diào)溶液 PH使后者重新轉(zhuǎn)化為氟化鈉或氟化鉀，最后經(jīng)噴霧干燥回收之?；厥盏玫降姆c或氟化鉀可作為縛酸劑重復(fù)使用，也可作為氟化劑用于其他氟化學(xué)工業(yè)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥是目前僅次于頭孢菌素的第二大類(lèi)抗感染化療藥物，主要用于臨床治療由細(xì)菌感染引起的胃腸道、泌尿道和呼吸道等系統(tǒng)性疾病。其中環(huán)丙沙星 (Ciprofloxacin)等品種于1996年被世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦作為二線抗結(jié)核病(TB)藥物，在治療耐多藥TB以及對(duì)不能耐受一線抗TB藥物的患者使用中發(fā)揮著重要作用[中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39 (12) :933-942]。中國(guó)不僅是全球氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥的消費(fèi)大國(guó)，而且也是這類(lèi)藥物原料藥的生產(chǎn)大國(guó)。據(jù)《2008年中國(guó)醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)年報(bào)》數(shù)據(jù)顯示，2008年中國(guó)氟喹諾酮原料藥的生產(chǎn)規(guī)模達(dá)5747噸。除滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求外，其原料藥還大量出口到歐、美、日、印等國(guó)家和地區(qū)。 值得注意的是，這類(lèi)藥物生產(chǎn)過(guò)程中環(huán)保壓力較大，其工業(yè)化生產(chǎn)受到一定程度的制約。其中，最主要的污染來(lái)自生產(chǎn)過(guò)程中不可避免產(chǎn)生的氟化氫[如氧氟沙星(Ofloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、巴洛沙星(Balofloxacin)、加替沙星 (Gatifloxacin)和莫西沙星(Moxifloxacin)等多種氟喹諾酮類(lèi)藥物]。如果不能?chē)?yán)格控制生產(chǎn)過(guò)程中氟的排放，不僅嚴(yán)重浪費(fèi)資源，而且必將對(duì)環(huán)境并最終對(duì)人體產(chǎn)生極大危害。在氟喹諾酮的相關(guān)生產(chǎn)過(guò)程中，氟化氫的產(chǎn)生源自以下2步反應(yīng)1)環(huán)合反應(yīng)以制備氟喹諾酮母核羧酸酯；幻氟喹諾酮母核羧酸或其螯合物與側(cè)鏈化合物(環(huán)胺)縮合反應(yīng)以制備終產(chǎn)品氟喹諾酮。在上述環(huán)合反應(yīng)和縮合反應(yīng)中，通常必須加入縛酸劑以中和反應(yīng)中產(chǎn)生的氟化氫以促使反應(yīng)順利進(jìn)行。在相關(guān)文獻(xiàn)[中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1998，四(6) =243-245 ； 1998, 29(9) :387-389 ；2001, 32 (9) :387-389 ；2004, 35 (3) :129-131 ；2004, 35 (7) :385-388;高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào)，2005，19 (5) :708-711 ；浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(理學(xué)版)，2005，32 (1) :66-68 ；中國(guó)新藥雜志，2008，17(9) :757-759 ；精細(xì)化工中間體，2009，39 (5) 37-40 ；US 6229017B1 ；US 4777253等]報(bào)道中，所涉及的環(huán)合反應(yīng)均使用過(guò)量的碳酸鉀作為縛酸劑。相應(yīng)地，反應(yīng)后將得到氟化鉀、碳酸氫鉀和碳酸鉀的無(wú)機(jī)鹽混合物，其中的氟化鉀難以回收。在氟喹諾酮母核羧酸或其螯合物與側(cè)鏈化合物的縮合反應(yīng)中，常使用過(guò)量的三乙胺或吡啶作為縛酸劑， 或不用溶劑直接在側(cè)鏈化合物(環(huán)胺)中進(jìn)行縮合反應(yīng)(此時(shí)環(huán)胺既作溶劑又作縛酸劑)， 三種條件下將產(chǎn)生氟化氫的三乙胺鹽，吡啶鹽或環(huán)胺鹽，其中的氟元素同樣難以回收。迄今未見(jiàn)有關(guān)對(duì)這類(lèi)環(huán)合反應(yīng)和縮合反應(yīng)產(chǎn)生的氟化氫進(jìn)行回收及再利用的公開(kāi)報(bào)道。為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，探索并實(shí)踐出一種適用于氟喹諾酮產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中氟元素的回收及再利用方法。本方法對(duì)氟喹諾酮工業(yè)生產(chǎn)中氟元素的回收具有意想不到的效果，與現(xiàn)有文獻(xiàn)方法相比，對(duì)節(jié)約生產(chǎn)成本及保護(hù)環(huán)境具有現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種氟喹諾酮系列產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中氟元素的回收及再利用方法。 所述方法適合于工業(yè)化大生產(chǎn)，操作簡(jiǎn)單、綠色環(huán)保?；厥盏玫降姆c或氟化鉀可作為縛酸劑重復(fù)使用，也可作為氟化劑用于其他氟化學(xué)工業(yè)領(lǐng)域。本發(fā)明所述的方法包括以下步驟1)在氟喹諾酮生產(chǎn)過(guò)程的環(huán)合反應(yīng)和縮合反應(yīng)的反應(yīng)液中加入縛酸劑(金屬氟化物)；2)反應(yīng)完成后，分出有機(jī)產(chǎn)物，加水溶解剩余物得其水溶液；3)用無(wú)機(jī)堿溶液調(diào)水溶液pH至弱堿性，使其中的氟元素重新轉(zhuǎn)化為金屬氟化物， 回收即可。其中所述金屬氟化物選自氟化鈉、氟化鉀。所述調(diào)節(jié)溶液的PH值，是用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液調(diào)PH至弱堿性。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明所涉及的環(huán)合反應(yīng)用如下反應(yīng)路線1表示，縮合反應(yīng)用反應(yīng)路線2表示，并作進(jìn)一步解釋。反應(yīng)路線1
權(quán)利要求
金屬氟化物 YH其中R1代表環(huán)丙基、丙醇-2-基、(S)-丙醇-2-基；
1.一種氟喹諾酮產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中氟元素的回收及再利用方法，其特征在于，包括以下步驟1)在氟喹諾酮生產(chǎn)過(guò)程的環(huán)合反應(yīng)和縮合反應(yīng)的反應(yīng)液中加入金屬氟化物(縛酸劑)；2)反應(yīng)完成后，分出有機(jī)產(chǎn)物，加水溶解剩余物得其水溶液；3)用無(wú)機(jī)堿溶液調(diào)水溶液pH至弱堿性，使其中的氟元素重新轉(zhuǎn)化為金屬氟化物，回收即可。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述金屬氟化物選自氟化鈉、氟化鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述用于調(diào)節(jié)水溶液PH值的無(wú)機(jī)堿溶液是氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)合反應(yīng)是使式(I)化合物發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制備式(II)化合物，
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)是使式(III)化合物與化合物YH發(fā)生縮合反應(yīng)制備式(IV)化合物，以及由式(V)化合物與化合物YH發(fā)生縮合反應(yīng) [得式(VI)化合物后在堿性條件下水解制備式(IV)化合物]，
6.根據(jù)權(quán)利要求4和5所述的方法，其特征在于，作為上述環(huán)合反應(yīng)和縮合反應(yīng)的溶劑，選自N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺，二甲亞砜，乙腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，金屬氟化物的用量與環(huán)合反應(yīng)或縮合反應(yīng)產(chǎn)生的氟化氫的理論摩爾比為1 1至1 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)完成后，分出式(II)、式(IV)或式 (VI)化合物；將剩余物(無(wú)機(jī)鹽)溶于水，并用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液調(diào)pH至弱堿性， 最后經(jīng)噴霧干燥得到氟化鈉或氟化鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，回收得到氟化鈉或氟化鉀既可作為上述環(huán)合反應(yīng)和縮合反應(yīng)的縛酸劑重復(fù)使用，也可作為氟化劑用于氟化學(xué)工業(yè)領(lǐng)域。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氟喹諾酮產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中氟元素的回收及再利用方法，本法以氟化鈉或氟化鉀為縛酸劑，通過(guò)化學(xué)轉(zhuǎn)化及物理方法對(duì)氟喹諾酮生產(chǎn)過(guò)程中涉及的環(huán)合反應(yīng)和縮合反應(yīng)的副產(chǎn)物氟化氫進(jìn)行回收，回收得到的氟化鈉或氟化鉀可作為縛酸劑重復(fù)使用，也可作為氟化劑用于其他氟化學(xué)工業(yè)領(lǐng)域。
文檔編號(hào)C01D3/02GK102167358SQ201010622720
公開(kāi)日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月24日
發(fā)明者李奇彪, 沈偉藝, 趙佳怡, 郭靜華, 顧洪霞 申請(qǐng)人:浙江司太立制藥股份有限公司