3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3?(甲基芐基氨基)?2?(2,3,4,5?四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的制備方法，包括合成方法和后處理方法，其中的后處理方法包括鹽析、酸堿處理和溶劑分散的步驟，最終將油狀的3?(甲基芐基氨基)?2?(2,3,4,5?四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯粗品提純成為固體粉末狀的3?(甲基芐基氨基)?2?(2,3,4,5?四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，純度為95～98%，收率為85～90%。本發(fā)明適用于馬波沙星中間體——3?(甲基芐基氨基)?2?(2,3,4,5?四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制備和提純。
【專利說明】
3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種馬波沙星中間體的制備方法，具體涉及一種3-(甲 基芐基氨基)-2_(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 馬波沙星是一種新型的氟喹諾酮類抗菌藥，通過抑制細(xì)菌的DNA轉(zhuǎn)錄酶從而抑制 細(xì)菌的生長，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和支原體均有抗菌作用。馬波沙星通過口服和 注射給藥均能夠吸收良好，毒副作用較低，能夠治療敏感菌所致的牛、豬、犬、貓的呼吸道、 消化道、泌尿道及皮膚等的感染，對牛、羊乳腺炎及豬乳腺炎-子宮炎-無乳綜合征亦有療 效。
[0003] 3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯是制備馬波沙星工藝 中的關(guān)鍵中間體，其是由2,3,4,5_四氟苯甲酸經(jīng)過酰氯化，與N-甲基芐胺和丙炔酸乙酯的 Michael加成產(chǎn)物3_(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯縮合制得，但是現(xiàn)有技術(shù)中所制得的3_(甲 基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯通常情況下為黃色油狀物，并且其收 率和純度均不能達(dá)到理想水平，目前并未有公開報(bào)道對其提純方法進(jìn)行公開，如果在純度 小的情況下直接進(jìn)行下步反應(yīng)，會導(dǎo)致后續(xù)的副產(chǎn)物增多，提純更加困難，不能夠有效的對 原料進(jìn)行利用，導(dǎo)致資源浪費(fèi)。
[0004] 在制備的3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油狀物體系 中雜質(zhì)眾多，同時，不同廠家由于生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境的差異、原料采購的差異、以及對酰 氯化反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)和縮合反應(yīng)控制技術(shù)的差異均造成了3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯油狀物體系中的雜質(zhì)錯綜復(fù)雜，純度不可估計(jì)。以3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯油狀物的形式進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，雜 質(zhì)會消耗物料，增加經(jīng)濟(jì)成本，同時給后續(xù)反應(yīng)的發(fā)生及監(jiān)控增加不同程度的障礙，特別 是，這些雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中很有可能參與反應(yīng)，從而產(chǎn)生更多更加復(fù)雜的雜質(zhì)，影響最終產(chǎn) 品的質(zhì)量。
[0005] 然而在報(bào)道的已有技術(shù)中，3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲?；?丙烯 酸乙酯均以油狀物形式存在也并未有其純度的準(zhǔn)確報(bào)道。若以其油狀物用于下一步反應(yīng)， 雜質(zhì)的存在降低了精品的純度，消耗投料比，增加了經(jīng)濟(jì)成本，同時為下步反應(yīng)的進(jìn)行及監(jiān) 測帶來困難;如郭曉紅，吳文娟，鹽酸蘆氟沙星的合成[J]，藥物研究，2008，17(10)，報(bào)道了 以2,3,4,5_四氟苯甲酸為起始原料合成3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙 烯酸乙酯類似物3-二甲氨基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；┍┧嵋阴ィ筇幚碇袑⒎磻?yīng)液 濃縮，以氯仿為洗脫劑，采用柱層析的方法提純，得到油狀物計(jì)算收率為80%，并未報(bào)道其純 度。
[0006] 在報(bào)道的已有技術(shù)中，涉及到小量樣品的分離都是采用柱層析的方法，然而，柱層 析的方法根本不適合工業(yè)化生產(chǎn)的使用。如鮑繼勝等，左氟沙星的微波催化合成[J]，合成 化學(xué)，2008，16(6)，報(bào)道了以2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯為原料，在微波輻射下，經(jīng)N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMFA)縮合制得3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙 烯酸乙酯類似物(Z)-3-(3-羥基-丙氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲?；?-丙烯酸乙酯。后處 理中減壓蒸出溶劑，得到橙紅色油狀液體粗品，粗品經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑:V(三氯甲烷）:V (乙醇)=4:1)純化得橙紅色油狀液體4。以該粗品計(jì)算收率為86.5%，其純度也并未報(bào)道。
[0007] 張淑婷，王奎堂，馬波沙星合成路線圖解[J]，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，3(1)中報(bào) 道了一種3_(二烷基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成方法。以2,3,4， 5_四氟苯甲酸為原料，經(jīng)酰氯化得2,3,4,5_四氟苯甲酰氯，2,3,4,5_四氟苯甲酰氯與3-二 烷基氨基丙烯酸乙酯縮合反應(yīng)制得3-(二烷基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙 酯。該方法未涉及提純也并未計(jì)算收率直接用于下一步反應(yīng)給后期反應(yīng)帶來困難。
[0008] 綜上所述，現(xiàn)有的馬波沙星的合成路線中關(guān)于中間體3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3， 4,5_四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯及其中間體類似物的后處理工藝中，存在各種各樣的不足， 其收率和純度尚不可觀。如不提純直接用于下一步反應(yīng)，雜質(zhì)的存在降低了精品的純度，消 耗投料比，浪費(fèi)經(jīng)濟(jì)成本，同時為下步反應(yīng)的進(jìn)行及監(jiān)測帶來困難;柱層析方法中以低沸 點(diǎn)，對光敏感，易分解成劇毒得到碳酰氯和氯化氫的氯仿為洗脫劑，增加了操作難度，無法 實(shí)現(xiàn)大量生產(chǎn)，同時得到的油狀物，不利于工業(yè)化生產(chǎn)中的運(yùn)輸和儲備，不適合工業(yè)化生產(chǎn) 的使用。
[0009] 因此，研究一種制備較高純度的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的方法，具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，是提供一種3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲 ?；?丙烯酸乙酯的制備方法，采用后處理方法為鹽析、酸堿處理和分散析晶的方式，最終 制得純度為95~98%，收率為85~90%的固體粉末，不僅能夠減少后續(xù)制備步驟中副產(chǎn)物的 產(chǎn)生，在后處理方法中的原料還可以進(jìn)行回收再利用，減少生產(chǎn)成本。
[0011] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 一種3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制備方法，它包括 3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯的合成方法和后處理方法，所 述的后處理方法按照以下步驟順序進(jìn)行： 1) 鹽析 將制備好的3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯粗品中加入飽 和NaCl溶液洗滌2~4次，每次洗滌在室溫下攪拌5~lOmin，制得溶液a; 2) 酸處理 將溶液a中加入HC1溶液，10~20 °C下攪拌3~5min，制得溶液b; 3) 堿處理 將溶液b中加入NaOH溶液，5~10 °C下攪拌3~5min，制得溶液c; 4) 分散析晶 采用分步加入不同分散試劑的方法進(jìn)行析晶操作，先使得溶液c在10~20°C下加入第 一分散試劑，攪拌20~40min;然后降溫至0~5°C，加入第二分散試劑，保溫養(yǎng)晶30~90min; 最后經(jīng)過過濾、干燥，最終制得粉末狀固體，即純度為98%的3_(甲基芐基氨基)_2_(2，3，4， 5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯。
[0012]作為本發(fā)明的一種限定，所述的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基） 丙烯酸乙酯的合成方法按照以下步驟順序進(jìn)行： (1)2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的合成 將2,3,4,5-四氟苯甲酸加入到甲苯中攪拌，加入吡啶，升溫至回流溫度攪拌使其溶解， 滴加二氯亞砜，反應(yīng)4~6h，后蒸餾除去過量的二氯亞砜，制得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯;其中 2,3,4,5_四氟苯甲酸與二氯亞砜的重量比為1:0.6~0.8;2,3,4,5_四氟苯甲酸與吡啶的重 量比為1:0.01~0.1。
[0013] (2)3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯的合成 將N-甲基芐胺加入到甲苯中，降溫至5~10°C，滴加丙炔酸乙酯，反應(yīng)2~3h，制得3-(甲 基芐基氨基)丙烯酸乙酯;其中，N-甲基芐胺與丙炔酸乙酯的重量比為1:1~1.6。
[0014] (3)3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成 將三乙胺加入到3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯中，升溫至甲苯回流溫度110°C，滴加2， 3，4，5-四氟苯甲酰氯，反應(yīng)2~3h，制得純度為70~80%的3-(甲基芐基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油狀物粗品；其中，3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯與2,3,4,5_四 氟苯甲酰氯的重量比為1:0.4~1.6;3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯與三乙胺的重量比為1: 0?4~0?8〇
[0015]作為本發(fā)明的另一種限定，所述的步驟1)中3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟 苯甲?；?丙烯酸乙酯粗品與飽和NaCl溶液的質(zhì)量/體積比為1:1~2。
[0016]作為本發(fā)明的第三種限定，所述的步驟2 )中HC1溶液的體積分?jǐn)?shù)為6~10%。
[0017]作為上述限定的進(jìn)一步限定，所述的步驟2)中溶液a與HC1溶液的質(zhì)量/體積比為 1:0?1~0.5〇
[0018]作為本發(fā)明的第四種限定，所述的步驟3)中NaOH溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3~5%。
[0019]作為上述限定的進(jìn)一步限定，所述的步驟3)中溶液b與NaOH溶液的質(zhì)量/體積比為 1:0?1~0.5〇
[0020] 作為本發(fā)明的第五種限定，所述的步驟4)中第一分散試劑為甲基叔丁基醚、乙醚、 丙醚中的一種。
[0021] 作為本發(fā)明的第六種限定，所述的步驟4)中第二分散試劑為石油醚、環(huán)己烷、正己 烷、異戊烷中的一種。
[0022]本發(fā)明還有一種限定，所述的步驟4)中第一分散試劑與第二分散試劑的體積比為 1:3 ~5〇
[0023]由于采用了上述的技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，所取得的技術(shù)進(jìn)步在于： 本發(fā)明所提供的3_(甲基芐基氨基)-2_(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制備方 法包括合成方法和后處理方法，其中的后處理方法包括鹽析、酸堿處理和溶劑分散的步驟， 最終將油狀的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯粗品提純成為固 體粉末狀的3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯，純度為95~98%， 收率為85~90%。首先，其中的鹽析方法，降低了整個有機(jī)體系在水中的溶解度，在一定程度 上增大了粗品的處理量，同時使縮合主產(chǎn)物3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰 基)丙烯酸乙酯達(dá)到其特有的過飽和度，這些都將有利于提高3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3， 4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的收率。其次，由于3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯 甲?；?丙烯酸乙酯結(jié)構(gòu)中存在較活潑的對酸堿性較敏感的酯基官能團(tuán)，因此，酸處理和堿 處理過程需要進(jìn)行嚴(yán)格控制。本發(fā)明中，酸處理選擇采用一定濃度范圍的較強(qiáng)酸性的稀HC1 在特定的溫度下指定的時間內(nèi)進(jìn)行處理，保證處理過程中反應(yīng)的溫和性及操作的可行性、 3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯中酯鍵的完整性、堿性雜質(zhì)處 理的徹底性;堿處理選擇采用一定濃度范圍的較強(qiáng)堿性的NaOH溶液在特定的溫度下指定的 時間內(nèi)進(jìn)行處理，同樣需保證酸性雜質(zhì)處理的徹底性，酯鍵的完整性及反應(yīng)的可操作性。經(jīng) 酸處理及堿式處理去除了油狀物體系中的N-甲基芐胺、2,3,4,5_四氟苯甲酸等某些特有的 雜質(zhì)，改變了整個油狀物體系中各組分的含量及組分之間的分子間作用力一破壞了 F原子、 0原子、N原子與3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯之間的眾多氫 鍵結(jié)合，降低了油狀物的粘度，增加了其流動性；同時，這些處理使油狀物中多組分雜質(zhì)的 組成發(fā)生了根本變化。再次，由于3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙 酯本身具有相對較低的熔點(diǎn)(70.71°C)，呈細(xì)小無定形的晶體形態(tài)的性質(zhì)，導(dǎo)致了晶核形成 比較困難，采用常規(guī)的重結(jié)晶技術(shù)較難實(shí)現(xiàn)其固體粉末的制備，本發(fā)明所提供的溶劑分散 析晶法，將呈糖稀狀的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯油狀物 分批、間歇加入到分散溶劑中，攪拌后使其達(dá)到糖稀狀的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_ 四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯油狀物，呈流動性良好的類似糖水狀的有一定濃度與粘度的液 體狀態(tài)，此時，油狀物與溶劑仍然呈現(xiàn)兩相分布;將這種分散的兩相體系在一定的轉(zhuǎn)速下攪 拌，然后緩慢降溫至合適溫度，此時將適量的另一種分散溶劑滴加至該分散體系中保溫，觀 察到該體系經(jīng)歷從黃色絮狀物到均勻分布的細(xì)小的黃色至淡黃色固體出現(xiàn)的狀態(tài)變化。 [0024]高純度3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯固體粉末的制 備，不僅能夠減少后續(xù)制備步驟中副產(chǎn)物的產(chǎn)生，以3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟 苯甲酰基)丙烯酸乙酯固體的形式進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，還可以避免油狀物中雜質(zhì)對反應(yīng)的干擾， 而且明確了3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的含量和質(zhì)量，相 比油狀物直接投料，可以更加準(zhǔn)確地計(jì)算后續(xù)反應(yīng)中其他原料的配比，從而減少原料的浪 費(fèi)。同時，固體形式的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯可實(shí)現(xiàn)其 作為一種馬波沙星重要中間體的儲備、運(yùn)輸及銷售。
[0025] 本發(fā)明適用于馬波沙星中間體一一3_(甲基芐基氨基)-2_(2,3,4,5_四氟苯甲酰 基)丙稀酸乙酯的制備和提純。
[0026] 本發(fā)明下面將結(jié)合說明書附圖與具體實(shí)施例作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
【附圖說明】
[0027]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1中3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲?；?丙烯酸乙 酯的1HNMR圖； 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1中3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的 質(zhì)譜圖； 圖3為本發(fā)明實(shí)施例1中3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的 紅外圖； 圖4為本發(fā)明實(shí)施例1中3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的 DSC 圖； 圖5為本發(fā)明實(shí)施例1中3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的 HPLC檢測圖； 圖6為本發(fā)明對比例4中采用柱層析的方法制備3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟 苯甲酰基)丙烯酸乙酯的HPLC檢測圖； 圖7為本發(fā)明對比例4中采用多次重結(jié)晶的方法制備3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_ 四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的HPLC檢測圖。
【具體實(shí)施方式】
[0028]實(shí)施例1 一種3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的制備 方法 一種3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的制備方法，包括3_ (甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯的合成方法和后處理方法，所述 的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成方法按照以下步驟順 序進(jìn)行： (1)2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的合成 將10g的2,3,4,5_四氟苯甲酸加入到甲苯中攪拌，加入0.1g(2,3,4,5-四氟苯甲酸與吡 啶的重量比為1: 〇. 〇 1)的吡啶，升溫至回流溫度攪拌使其溶解，滴加6g(2,3，4,5-四氟苯甲 酸與二氯亞砜的重量比為1:0.6)二氯亞砜，反應(yīng)4h，后蒸餾除去過量的二氯亞砜，制得10g 2,3,4,5_四氟苯甲酰氯。
[0029] (2)3_(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯的合成 將14g N-甲基芐胺加入到甲苯中，降溫至5°C，滴加14g丙炔酸乙酯(N-甲基芐胺與丙炔 酸乙酯的重量比為1:1)，反應(yīng)2h，制得25g 3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯。
[0030] (3)3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的合成 將10g三乙胺(3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯與三乙胺的重量比為l:0.4)加入到25g3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯中，升溫至甲苯回流溫度ll(rC，滴加10g(3-(甲基芐基氨基)丙 烯酸乙酯與2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的重量比為1:0.4)2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，反應(yīng)21!，制 得純度為75%的3-(甲基芐基氨基）-2-(2,3,4,5_四氟苯甲?；┍┧嵋阴ビ蜖钗锎制?24.67 8，收率為90.9%。
[0031]所述的后處理方法按照以下步驟順序進(jìn)行： 1)鹽析 將制備好的3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯粗品24.678中 加入25mL(3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；┍┧嵋阴ゴ制放c飽和似(：1溶 液的質(zhì)量/體積比為1:1~2)飽和NaCl溶液洗滌2次，每次洗滌在室溫下攪拌5~lOmin，制得 溶液a 30g。
[0032] 2)酸處理 將30 mL溶液a中加入3mL(溶液a與HC1溶液的體積比為1:0.1)體積分?jǐn)?shù)為6%的HC1溶 液，10°C下攪拌3min，制得溶液b 25g; 3) 堿處理 將25 mL溶液b中加入2.5mL(溶液b與NaOH溶液的體積比為1:0.1)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的NaOH 溶液，5°C下攪拌3min，制得溶液c 21g; 4) 分散析晶 采用分步加入不同分散試劑的方法進(jìn)行析晶操作，先使得21g溶液c在10°C下加入20mL 甲基叔丁基醚，攪拌20min;然后降溫至0°C，加入60mL石油醚（甲基叔丁基醚與石油醚的體 積比為1:3)，保溫養(yǎng)晶30min;最后經(jīng)過過濾、干燥，最終制得17.53g粉末狀固體，即純度為 98%的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯，收率為95.2%。因此，3_ (甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯總的制備收率為86.5%。
[0033] 經(jīng)過核磁、質(zhì)譜、紅外、恪點(diǎn)和液相檢測，數(shù)據(jù)如下： 々NMI^CDCh，ppm，5)7?25-7?77(hept，6H)，4?71-4.73(d，lH)，4.24(S，3H)，4.2-4.22 (七，21〇,2.8(5,31〇，1.32-1.35(11印扒31〇。如圖1所示。
[0034] 11冊5。&1。(1€(^〇2〇1117卩4勵3[]?+]396.121〇4〇1111(1 396.1216，如圖2所示〇
[0035] IR (KBr，v,cm-32982,1730,1621,1476,1275,1028，736,如圖3所示。
[0036] DSC M.p.70.71 °C，如圖4所示。
[0037]將制備所得的3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯經(jīng)即^： 檢測，檢測條件為;依利特C18柱，流動相由體積比為60:40的乙腈和水組成，波長為325 nm， 流速為lmL/min，柱溫為25°C，進(jìn)樣量為10yL。采用外標(biāo)法進(jìn)行檢測，如圖5所示，3-(甲基芐 基氨基)-2_(2,3,4,5_四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的保留時間為9.861min。
[0038]實(shí)施例2-6 3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的制備方 法 實(shí)施例2-6分別為一種3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的 制備方法，其中涉及的制備方法與實(shí)施例1相似，不同之處僅在于其中所涉及的技術(shù)參數(shù)的 不同，具體如下表所示： 合成方法中所涉及的技術(shù)參數(shù)如下表所示：
后處理方法中所涉及的技術(shù)參數(shù)如下表所示：

對比例1后續(xù)反應(yīng)比較 將實(shí)施例1中制備的純度為98%的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯 酸乙酯固體粉末（制備方法1)和未經(jīng)過后處理提純的純度為90%的3-(甲基芐基氨基）-2_ (2,3,4,5_四氟苯甲?；┍┧嵋阴ビ蜖钗铮ㄖ苽浞椒?)分別與N-甲基-N-氨基甲酰胺進(jìn) 行下一步的胺交換和環(huán)合反應(yīng)，按照以下方程式進(jìn)行反應(yīng)：
反應(yīng)情況及6,7,8_三氟-1，4-二氫-1-(N-甲基甲酰胺基)-4_氧代-3-喹啉羧酸乙酯的 產(chǎn)品收率如下表所示：
由上表可知，采用不經(jīng)水洗和重結(jié)晶工藝制備出的純度為60%的3-(甲基芐基氨基)-2_ (2,3,4,5)-四氟苯甲?；┧嵋阴?，在進(jìn)行下一步反應(yīng)時收率較本發(fā)明所提供的方法的 低，產(chǎn)品中會摻雜一些雜質(zhì)影響反應(yīng)的發(fā)生，使反應(yīng)不能進(jìn)行徹底有原料剩余，不利與工業(yè) 化的生產(chǎn)。
[0039] 對比例2酸堿處理比較 采用加入強(qiáng)酸和強(qiáng)堿的方式，對3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯 酸乙酯粗品進(jìn)行提純，眾所周知強(qiáng)酸和強(qiáng)堿的加入有利于酯類化合物的水解，但是，取出反 應(yīng)體系中的雜質(zhì)又需要添加酸堿試劑，采用弱酸或弱堿時，容易增加處理的時間，反而更加 容易導(dǎo)致酯鍵的斷裂，具體比較結(jié)果如下表所示：

由上表可知，采用弱酸、弱堿或較高濃度的強(qiáng)酸強(qiáng)堿進(jìn)行酸式、堿式處理，均在一定程 度上造成酯鍵的斷裂，制備成的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙 酯產(chǎn)品的收率和純度較低，并且反應(yīng)的可操作性較差，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0040]對比例3分散試劑比較 對采用一種分散試劑和多種分散試劑進(jìn)行重結(jié)晶提純的方法進(jìn)行了比較，結(jié)果如下表 所示：
由上表可知，采用乙酸乙酯為分散試劑時，只能得到其油狀物不能正常析晶，這是由于 乙酸乙酯對油狀物體系中各組分具有特殊的溶解度，從而使3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4， 5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯在混合體系中溶解良好，不能達(dá)到其過飽和度，因此無法正常 析晶；采用一種分散試劑進(jìn)行提純的方法，或采用兩種第一類分散試劑組合進(jìn)行提純的方 法所制備出的3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯產(chǎn)品的收率和純 度較本發(fā)明所提供的兩類分散試劑組合進(jìn)行提純的方法低，產(chǎn)品中包裹了一些雜質(zhì)，影響 了3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；┍┧嵋阴サ暮亢唾|(zhì)量，不利于工業(yè) 化的生產(chǎn)。
[0041 ] 對比例4后處理方法比較 對比多種后處理方法，最終所提純的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的純度和收率均不相同： 1、采用柱層析的方法 將3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯油狀物濃縮，依次以￥石 油醚:V乙酸乙酯=20:1、V石油醚:V乙酸乙酯=15:1、V石油醚:V乙酸乙酯=10:1、純乙酸乙酯 為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜柱進(jìn)行柱層析，TLC跟蹤，經(jīng)三次柱層析可得黃色固體。
[0042] 2、采用多次重結(jié)晶的方法 室溫下先將3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯油狀物用其良 溶劑乙酸乙酯或乙醚溶解，分散良好后降溫至〇-5°C左右，滴加極性較小的石油醚或正己 烷，養(yǎng)晶30min左右，反復(fù)重結(jié)晶三次，仍得到其油狀物。
[0043] 3、采用本發(fā)明實(shí)施例1中所述的方法 將3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯油狀物分別經(jīng)飽和他(：1 溶液洗滌2次，體積分?jǐn)?shù)為6%的HC1溶液進(jìn)行酸式處理，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的NaOH溶液進(jìn)行堿式 處理，第一分散試劑甲基叔丁基醚和第二分散試劑石油醚進(jìn)行析晶操作，最終制得淡黃色 固體粉末。
[0044]后處理情況及制得的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯 的收率和純度如下表所示：
由上表可知，采用柱層析的方法可制備出3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰 基)丙烯酸乙酯固體，但其收率和純度較本發(fā)明所提供的后處理方法低，同時柱層析的方法 可操作性較差不利于工業(yè)化生產(chǎn);采用多次重結(jié)晶的方法只能制得3_(甲基芐基氨基)-2_ (2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯油狀物，其收率和純度大大降低，說明不經(jīng)過鹽析、酸 堿處理、分散析晶操作，只通過單一的重結(jié)晶技術(shù)無法制備出3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3， 4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯固體。
[0045]以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對本發(fā)明作其它形式的限定，任 何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述技術(shù)內(nèi)容作為啟示加以變更或改型為等同變化的 等效實(shí)施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例 所作出的簡單修改，等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的制備方法，它包 括3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；┍┧嵋阴サ暮铣煞椒ê秃筇幚矸椒ǎ?其特征在于所述的后處理方法按照以下步驟順序進(jìn)行： 1) 鹽析 將制備好的3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯粗品中加入飽 和NaCl溶液洗滌2~4次，每次洗滌在室溫下攪拌5~lOmin，制得溶液a; 2) 酸處理 將溶液a中加入HC1溶液，10~20 °C下攪拌3~5min，制得溶液b; 3) 堿處理 將溶液b中加入NaOH溶液，5~10 °C下攪拌3~5min，制得溶液c; 4) 分散析晶 采用分步加入不同分散試劑的方法進(jìn)行析晶操作，先使得溶液c在10~20°C下加入第 一分散試劑，攪拌20~40min;然后降溫至0~5°C，加入第二分散試劑，保溫養(yǎng)晶30~90min; 最后經(jīng)過過濾、干燥，最終制得粉末狀固體，即純度為98%的3_(甲基芐基氨基)_2_(2，3，4， 5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯 的制備方法，其特征在于所述的3_(甲基芐基氨基)-2-(2，3,4,5_四氟苯甲?；?丙烯酸乙 酯的合成方法按照以下步驟順序進(jìn)行： (1) 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的合成 將2,3,4,5-四氟苯甲酸加入到甲苯中攪拌，加入吡啶，升溫至回流溫度攪拌使其溶解， 滴加二氯亞砜，反應(yīng)4~6h，后蒸餾除去過量的二氯亞砜，制得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯;其中 2,3,4,5_四氟苯甲酸與二氯亞砜的重量比為1:0.6~0.8;2,3,4,5_四氟苯甲酸與吡啶的重 量比為1:0.01~0.1; (2) 3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯的合成 將N-甲基芐胺加入到甲苯中，降溫至5~10°C，滴加丙炔酸乙酯，反應(yīng)2~3h，制得3-(甲 基芐基氨基)丙烯酸乙酯;其中，N-甲基芐胺與丙炔酸乙酯的重量比為1:1~1.6; (3) 3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的合成 將三乙胺加入到3-(甲基芐基氨基）丙烯酸乙酯中，升溫至甲苯回流溫度110°C，滴加2， 3，4，5-四氟苯甲酰氯，反應(yīng)2~3h，制得純度為70~80%的3-(甲基芐基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油狀物粗品；其中，3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯與2,3,4,5_四 氟苯甲酰氯的重量比為1:0.4~1.6;3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯與三乙胺的重量比為1: 0·4~0·8〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯 的制備方法，其特征在于:所述的步驟1)中3_(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯粗品與飽和NaCl溶液的質(zhì)量/體積比為1:1~2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯 的制備方法，其特征在于:所述的步驟2)中HC1溶液的體積分?jǐn)?shù)為6~10%。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯 的制備方法，其特征在于:所述的步驟2)中溶液a與HC1溶液的質(zhì)量/體積比為1:0.1~0.5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯 的制備方法，其特征在于:所述的步驟3)中NaOH溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3~5%。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的制備方法，其特征在于:所述的步驟3)中溶液b與NaOH溶液的質(zhì)量/體積比為1:0.1~0.5。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯 的制備方法，其特征在于:所述的步驟4)中第一分散試劑為甲基叔丁基醚、乙醚、丙醚中的 一種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯 的制備方法，其特征在于:所述的步驟4)中第二分散試劑為石油醚、環(huán)己烷、正己烷、異戊烷 中的一種。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的所述的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯 酸乙酯的制備方法，其特征在于:所述的步驟4)中第一分散試劑與第二分散試劑的體積比 為1:3~5 〇
【文檔編號】C07C227/42GK105968025SQ201610314502
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月13日
【發(fā)明人】牛召環(huán), 付雅靜, 張?jiān)? 李曉淵, 趙樹春, 董新蕊
【申請人】河北科技大學(xué)