專利名稱：制備環(huán)丙基乙炔衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備環(huán)丙基乙炔衍生物和環(huán)丙基丙烯酸衍生物的方法，后者是合成環(huán)丙基乙炔衍生物的中間體。本發(fā)明制備的環(huán)丙基乙炔衍生物可用作合成具有環(huán)丙烷骨架的化合物，例如具有抗-HIV活性的氧氮雜萘酮(L-743726)(Tetrahedron Letters，Vol．36，p．8937(1995))等的中間體。
最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多具有環(huán)丙烷骨架的生理活性物質(zhì)。制備可用作合成這些化合物中間體的環(huán)丙基乙炔衍生物，例如環(huán)丙基乙炔的公知的方法是(1)一種方法是其中環(huán)丙基甲基酮與五氯化磷在四氯化碳中反應(yīng)生成1，1-二氯-1-環(huán)丙基乙烷，通過(guò)叔丁醇鉀將其脫去氯化氫(Synthesis，p．703，(1972)和Journal of Organic Chemistry，Vol．41，p．1237(1976))；(2)一種方法是5-氯代戊炔與正丁基鋰在環(huán)己烷中反應(yīng)(TetrahedronLetters，Vol．36，p．8937(1995))；和(3)一種方法是環(huán)丙烷甲醛與四溴化碳在三苯基膦存在下通過(guò)維蒂希反應(yīng)產(chǎn)生1，1-二溴-2-環(huán)丙基乙烯，接著與甲基鋰反應(yīng)(TetrahedronVol．45，p．363(1989))。
但是，方法(1)產(chǎn)生很多副產(chǎn)物且目標(biāo)化合物的產(chǎn)率低，方法(2)需要使用價(jià)格昂貴的正丁基鋰或二異丙基氨基鋰，而方法(3)產(chǎn)生大量副產(chǎn)物三苯基膦氧化物，其分離麻煩。因此，很難將這些方法評(píng)定為工業(yè)上有用的合成環(huán)丙基乙炔的方法。
另一方面，構(gòu)成環(huán)丙烷骨架的方法已知的有西蒙-史密斯方法，其中鏈烯與通過(guò)1，1-二鹵代-化合物和鋅銅合金反應(yīng)而產(chǎn)生的碳烯化物反應(yīng)(New Experimental Chemistry Lecture Course，Vol．14，p．84(1977))；一種方法是硫葉立德與鏈烯反應(yīng)(New Experimental Chemistry Lecture Course，Vol．14，p．91(1977))；一種方法是應(yīng)用偶氮化合物的分解反應(yīng)(NewExperimental Chemistry Lecture Course，Vol．14，p．82(1977))；和在γ-位具有離去基團(tuán)的丁酸衍生物的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)(New Experimental ChemistryLecture Course，Vol．14，p．93(1977))。
作為構(gòu)成乙炔結(jié)構(gòu)的方法，已知的有金屬乙炔化物(一種乙炔的金屬鹽)與具有離去基團(tuán)的化合物反應(yīng)(New Experimental Chemistry LectureCourse，Vol．14，p．271(1977))；鹵代化合物與堿的反應(yīng)(第4版Experimenta1 Chemistry Lecture Course，Vol．19，p．298(1992))；含氮化合物，例如腙與汞化合物或一種堿反應(yīng)(第4版ExperimentalChemistry Lecture Course，Vol．19，p．310(1992))；通過(guò)一種堿將乙炔化合物異構(gòu)化(第4版Experimental Chemistry LectureCourse，Vol．19，p．312(1992))。
但是當(dāng)將上述構(gòu)成環(huán)己烷骨架的方法應(yīng)用到合成環(huán)丙基乙炔衍生物時(shí)，會(huì)產(chǎn)生很多問(wèn)題在碳烯化物和乙炔之間發(fā)生副反應(yīng)，在構(gòu)成乙炔結(jié)構(gòu)過(guò)程中需要很多步驟。
除上述方法外，已知具有萘環(huán)的醛衍生物通過(guò)丙烯酸衍生物途徑轉(zhuǎn)化為乙烯衍生物和乙炔衍生物(Comptes Rendus，vol．229，p．660(1949)和Justus LiebigsAnnalen der Chemie，vol．387，p．257(1912))。但是環(huán)丙烷環(huán)高度扭曲，在該點(diǎn)上，該環(huán)不同于萘環(huán)，通過(guò)親電子試劑引起開環(huán)反應(yīng)(有機(jī)化學(xué)合成，日本，vol．41，p．22(1983))。因此認(rèn)為如果該方法應(yīng)用到環(huán)丙基乙炔衍生物的合成中，必然很可能發(fā)生溴對(duì)環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)所產(chǎn)生的副反應(yīng)(Angewandte ChemieInternational英文版，vol．15，p．762(1976))。
作為制備環(huán)丙基丙烯酸衍生物的方法，已知的有下列方法(4)一種方法是其中用吡啶作為溶劑和堿使環(huán)丙烷甲醛與丙二酸反應(yīng)(Tetrahedron :Asymmetry,Vol．8，p．883(1997)和Journal of the AmericanChemistry Society，vol．73，p．3831(1951))；(5)一種方法是其中環(huán)丙烷甲醛與膦酸衍生物在一種堿的存在下反應(yīng)，合成環(huán)丙基丙烯酸酯(Journal of OrganicChemisty，vol．59，p．6476(1994)，Journal of Organic Chemisty，vol．55，p．3088(1990)，Journal of the American Chemistry Society，vol．91，p．6432(1969)和Journal of the American Chemistry Society，vol．90，p．3769(1968))；和(6)乙炔酸酯與從鹵化環(huán)丙烷制備的二環(huán)丙基銅衍生物的加成反應(yīng)(Journal of Organic Chemisty，vol．41，p．3629(1976))。
但是，很難將這些方法應(yīng)用到環(huán)丙基丙烯酸衍生物的工業(yè)生產(chǎn)中，原因如下根據(jù)方法(4)，因?yàn)橛眠拎ぷ魅軇?，吡啶的去除和回收是工業(yè)規(guī)模合成中的一個(gè)問(wèn)題，而且，反應(yīng)需要長(zhǎng)時(shí)間周期；根據(jù)方法(5)，需要使用昂貴的正丁基鋰或氫化鈉；根據(jù)方法(6)，原材料合成中需要應(yīng)用很多步驟。
在這種情況下，希望有這樣一種方法，其中環(huán)丙基乙炔衍生物和作為環(huán)丙基乙炔衍生物合成中的中間體的環(huán)丙基丙烯酸衍生物可以在溫和的條件下以高產(chǎn)率制備，并且從而有利于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的第二目的是提供一種新的中間體，其用于生產(chǎn)環(huán)丙基乙炔衍生物。
即本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備下式(Ⅲ)代表的環(huán)丙基乙炔衍生物的方法 其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個(gè)取代基的烷基，R8代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基，羧基或保護(hù)的羧基(下文簡(jiǎn)單稱作環(huán)丙基乙炔衍生物(Ⅲ))，包括使下式(Ⅰ)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有上面定義的相同定義，R6代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基，羧基或保護(hù)的羧基，R7代表氫原子或羧基保護(hù)基(下文簡(jiǎn)單稱作環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ))，與一種鹵化劑反應(yīng)，得到下式(Ⅱ)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7具有如上面定義的相同定義，且X和Y各自代表鹵原子(下文簡(jiǎn)單稱作鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ))，并使鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供一種制備環(huán)丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的方法，包括使鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供一種制備環(huán)丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的方法，包括使鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與一種堿反應(yīng)，得到下式(Ⅳ)代表的環(huán)丙基乙烯基衍生物 其中R1，R2，R3，R4，和R5及X各具有上面定義的相同定義，R9代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基，羧基或保護(hù)的羧基，R7代表氫原子或羧基保護(hù)基(下文簡(jiǎn)單稱作環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ))，并使環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)與一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供一種制備環(huán)丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的方法，包括使環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)與一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案提供一種制備環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)的方法，包括使鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案提供一種制備環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)的方法，包括使環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)與一種鹵化劑和一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第七個(gè)實(shí)施方案提供下式(Ⅳ-1)代表的環(huán)丙基乙烯基衍生物 其中R11，R12，R13，R14和R15各自代表氫原子或可以被一個(gè)羥基，一個(gè)烷氧基或一個(gè)芳基取代的烷基，R19代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基，羧基或保護(hù)的羧基，且X1代表鹵原子。
本發(fā)明的第八個(gè)實(shí)施方案提供一種鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)。
本發(fā)明的第九個(gè)實(shí)施方案提供一種制備鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的方法，包括使環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)與一種鹵化劑反應(yīng)。
本發(fā)明的第十個(gè)實(shí)施方案提供一種制備環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的方法，包括使下式(Ⅴ)代表的環(huán)丙烷甲醛衍生物 其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，(下文簡(jiǎn)單稱作環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ))，與一種酯在一種堿的存在下反應(yīng)。
本發(fā)明的第十一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的方法，包括使環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)與一種酯在一種堿的存在下反應(yīng)，得到下式(Ⅵ)代表的環(huán)丙基丙酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7具有如上面定義的相同定義，R10代表氫原子，或可以帶一個(gè)取代基的烷基(下文簡(jiǎn)單稱作環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅵ))，并使環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅵ)在一種堿的存在下進(jìn)行消除反應(yīng)。
本發(fā)明的第十二個(gè)實(shí)施方案提供下式(Ⅵ-Ⅰ)代表的環(huán)丙基丙酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7具有如上面定義的相同定義，R20代表可以帶一個(gè)取代基的烷基。
本發(fā)明的第十三個(gè)實(shí)施方案提供一種制備下式(Ⅰ-1)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物的方法 其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各具有如上面定義的相同定義(下文簡(jiǎn)單稱作環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ-1))，包括使環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)與丙二酸在一種堿的存在下反應(yīng)，同時(shí)將產(chǎn)生的水排出反應(yīng)體系。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明上式R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10，R19，和R20所代表的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或類似基團(tuán)。
各烷基可以帶有一個(gè)取代基，這樣的取代基的例子包括羥基；烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等；三取代的甲硅烷氧基，例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基，叔丁基二苯基甲硅烷氧基等；和芳基，例如苯基，對(duì)-甲氧基苯基等。
在其中R6，R8，R9和R19各代表保護(hù)的羧基的情況下，羧基保護(hù)基可以是任何公知的保護(hù)基團(tuán)。這樣的保護(hù)基團(tuán)的例子包括烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或類似基團(tuán)；芳烷基，例如芐基，對(duì)-甲氧基芐基等。這些烷基和芳烷基各可以帶有一個(gè)取代基，這樣的取代基的例子包括烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等。
在其中R7代表羧基保護(hù)基的情況下，保護(hù)基可以是任何公知的保護(hù)基團(tuán)。這樣的保護(hù)基團(tuán)的例子包括烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或類似基團(tuán)；芳烷基，例如芐基，對(duì)-甲氧基芐基等。這些烷基和芳烷基各可以帶有一個(gè)取代基，這樣的取代基的例子包括烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等。
R11，R12，R13，R14和R15所代表的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或類似基團(tuán)。
各烷基可以帶有一個(gè)取代基，這樣的取代基的例子包括羥基；烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等；和芳基，例如苯基，對(duì)-甲氧基苯基等。
X，Y，和X1代表的鹵原子的例子包括氟原子，氯原子，溴原子，和碘原子，優(yōu)選使用溴原子。
本發(fā)明的制備方法將根據(jù)每步驟詳細(xì)說(shuō)明。步驟1制備環(huán)丙基丙烯酸衍生物的步驟(Ⅰ)由環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)制備步驟1-1首先，將描述使環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)與一種酯在一種堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)的步驟。
作為酯，可以使用在羰基α-位有氫原子的任可酯。酯的例子包括乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯，乙酸苯酯，乙酸苯甲酯等；丙酸酯例如丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸正丙酯，丙酸異丙酯，丙酸正丁酯，丙酸異丁酯，丙酸叔丁酯，丙酸苯酯，丙酸苯甲酯等；丁酸酯例如丁酸甲酯，丁酸乙酯，丁酸正丙酯，丁酸異丙酯，丁酸正丁酯，丁酸異丁酯，丁酸叔丁酯，丁酸苯酯，丁酸苯甲酯等；戊酸酯例如戊酸甲酯，戊酸乙酯，戊酸正丙酯，戊酸異丙酯，戊酸正丁酯，戊酸異丁酯，戊酸叔丁酯，戊酸苯酯，戊酸苯甲酯等；丙二酸酯例如丙二酸一甲酯，丙二酸二甲酯，丙二酸一乙酯，丙二酸二乙酯，丙二酸一正丙酯，丙二酸二正丙酯，丙二酸一異丙酯，丙二酸二異丙酯，丙二酸一正丁酯，丙二酸二正丁酯，丙二酸一異丁酯，丙二酸二異丁酯，丙二酸一叔丁酯等；其中優(yōu)選使用乙酸酯和丙二酸酯。酯的量?jī)?yōu)選是環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)的1當(dāng)量-200當(dāng)量的范圍，并且更優(yōu)選1當(dāng)量-10當(dāng)量范圍。
該步驟的反應(yīng)是在一種堿的存在下進(jìn)行的。堿的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀，碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；金屬烷氧化物，例如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等。堿的量?jī)?yōu)選環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)的1當(dāng)量-100當(dāng)量的范圍。
只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用，則反應(yīng)可以在任何溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；鹵代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇，2-甲基-2-丁醇，環(huán)己醇，乙二醇，1，3-丙二醇等；水，二甲亞砜；或這些溶劑的混合物。上述提到的任何液態(tài)的堿可以用作溶劑。一般情況下，溶劑的量?jī)?yōu)選是環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)的重量的1-200倍的范圍。
通過(guò)向環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)或其溶液中加入一種酯和堿或其一種溶液，或者將環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)或其溶液加入到酯和堿或其溶液中而進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-100℃-200℃范圍，或者更優(yōu)選在-20℃-使用的溶劑的沸點(diǎn)的范圍。
環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)與一種酯在一種堿的存在下反應(yīng)，得到一種環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅵ)和一種環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)。
如此獲得的環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)可以使用用于分離和純化的一般方法進(jìn)行分離和純化。例如，將反應(yīng)混合物倒入鹽水或水中，并用一種有機(jī)溶劑例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，為了去除堿性物質(zhì)和水溶性物質(zhì)而用稀鹽酸溶液，水，鹽水溶液等洗滌萃取液，萃取液用無(wú)水硫酸鎂，無(wú)水硫酸鈉或類似物質(zhì)進(jìn)一步干燥，此后進(jìn)一步濃縮萃取液，并且如果需要，得到的粗產(chǎn)物可以通過(guò)蒸餾，色譜，重結(jié)晶等純化。如果需要，可以將環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)。不用后處理，反應(yīng)溶液可以用于下面的反應(yīng)。
也可以使用用于分離和純化的一般方法進(jìn)行分離和純化環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅵ)。例如，將反應(yīng)混合物倒入鹽水或水中，并用一種有機(jī)溶劑例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，為了去除堿性物質(zhì)和水溶性物質(zhì)而用稀鹽酸溶液，水，鹽水溶液等洗滌萃取液，此后進(jìn)一步濃縮萃取液，并且如果需要，得到的粗產(chǎn)物可以通過(guò)蒸餾，色譜，重結(jié)晶等純化。不用后處理，反應(yīng)溶液可以用于下面的反應(yīng)。
由此得到的環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅵ)可以在一種堿的存在下進(jìn)行消除反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)。
這里使用的堿的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀，碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；金屬烷氧化物，例如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等。堿的量?jī)?yōu)選是環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅵ)的0．01當(dāng)量-100當(dāng)量的范圍。
只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用，則反應(yīng)可以在任何溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；鹵代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；二甲亞砜；或這些溶劑的混合物。上述提到的任何液態(tài)的堿可以用作溶劑。一般情況下，溶劑的量?jī)?yōu)選是環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅵ)的重量的1-200倍的范圍。
通過(guò)向環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅵ)或其溶液中加入一種堿或其一種溶液，或者將環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅵ)或其溶液加入到堿或其溶液中而進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-200℃-100℃范圍，或者更優(yōu)選在-20℃-使用的溶劑的沸點(diǎn)的范圍。使用例如共沸蒸餾等方法將反應(yīng)中產(chǎn)生的水或醇從反應(yīng)體系中去除。
這樣獲得的環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)可以進(jìn)行上述分離和純化。步驟1-2下面，將說(shuō)明環(huán)丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)與丙二酸在一種堿的存在下反應(yīng)，獲得環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ-1)的步驟。
在該步驟中，將反應(yīng)產(chǎn)生的水從體系中去除而進(jìn)行反應(yīng)。將產(chǎn)生的水從體系中去除的方法沒(méi)有特別限制，例如可以使用固體脫水劑例如硅膠，分子篩，無(wú)水硫酸鈉等。從工業(yè)實(shí)踐的角度看，一種較簡(jiǎn)單的方法是通過(guò)使用一種有機(jī)溶劑共沸蒸餾來(lái)去除水。
可以使用本文使用的有機(jī)溶劑，只要其對(duì)本發(fā)明反應(yīng)沒(méi)有副作用，并且產(chǎn)生與水的共沸混合物。溶劑的例子包括醚，例如二乙醚，二異丙醚等；烴，例如戊烷，己烷，庚烷，癸烷，環(huán)己烷，苯，甲苯，二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等；酯，例如乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯等。共沸蒸餾去除水所必需的溶劑的量?jī)?yōu)選是丙二酸重量的0．2-20倍的范圍。
這里使用的堿的例子包括有機(jī)堿例如吡啶，三乙胺，哌啶，吡咯烷等；其中優(yōu)選吡啶。堿的量?jī)?yōu)選是丙二酸的0．1當(dāng)量-10當(dāng)量的范圍。從反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)的角度更優(yōu)選0．5當(dāng)量-2．0當(dāng)量范圍。
為了促進(jìn)反應(yīng)，優(yōu)選加入一種鹽例如乙酸銨作為催化劑進(jìn)行反應(yīng)，催化劑的量?jī)?yōu)選是丙二酸的0．001當(dāng)量-1．0當(dāng)量的范圍。
為了在回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度一般在0℃-150℃范圍，這取決于反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑的類型和量。盡管溫度升高，反應(yīng)速度傾向加快，但是優(yōu)選采用40℃-135℃范圍的溫度，因?yàn)樵诟邷囟认氯菀装l(fā)生熱分解。盡管反應(yīng)通常在大氣壓下進(jìn)行，但是如果在減壓或高壓下進(jìn)行也沒(méi)有問(wèn)題。
如此獲得的環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ-1)是包括在環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)范圍中的一種化合物。步驟2通過(guò)使環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)與一種鹵化劑反應(yīng)制備鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的步驟。
鹵化劑可以是由鹵原子構(gòu)成的任何化合物。鹵化劑的例子包括氟，氯，溴，碘或其混合物。鹵化劑的量?jī)?yōu)選是每摩爾環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的0．9mol或更多。
反應(yīng)一般可以在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的任何溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；鹵代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇，2-甲基-2-丁醇，環(huán)己醇，乙二醇，1，3-丙二醇等；氰基烴，例如乙腈，丙腈，丁腈，芐腈等；水，二甲亞砜；或這些溶劑的混合物。一般情況下，溶劑的量?jī)?yōu)選是環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的重量的1-200倍的范圍。
通過(guò)向環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)或其溶液中加入一種鹵化劑或其一種溶液，或者將環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)或其溶液加入到鹵化劑或其溶液中而進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-100℃-100℃范圍，或者更優(yōu)選在-20℃-40℃的范圍。
如此獲得的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)可以使用用于分離和純化的一般方法進(jìn)行分離和純化。例如，將反應(yīng)混合物倒人鹽水或水中，并用一種有機(jī)溶劑例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，為了去除堿性物質(zhì)和水溶性物質(zhì)，用稀鹽酸溶液，水，鹽水溶液等洗滌萃取液，萃取液用無(wú)水硫酸鎂，無(wú)水硫酸鈉或類似物質(zhì)進(jìn)一步干燥，此后進(jìn)一步濃縮萃取液，并且如果需要，得到的粗產(chǎn)物可以通過(guò)蒸餾，色譜，重結(jié)晶等純化。不用后處理，反應(yīng)溶液可以用于下面的反應(yīng)。步驟3通過(guò)將環(huán)丙基乙烯衍生物(Ⅳ)作為中間體使鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與一種堿反應(yīng)制備環(huán)丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的步驟。
堿的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀，碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；金屬烷氧化物，例如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰，乙基鋰，丙基鋰，丁基鋰等；芳基金屬化合物，例如，苯基鋰等。堿的量?jī)?yōu)選是鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的1當(dāng)量-100當(dāng)量的范圍。
反應(yīng)一般可以在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的任何溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；鹵代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇、1-戊醇，2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、環(huán)己醇、1，2-亞乙基二醇、亞丙基二醇等；氰基烴，例如乙腈，丙腈、丁腈、芐腈等；水；二甲亞砜；或其混合溶劑。通常，溶劑的量?jī)?yōu)選在為鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)重量的1-200倍的范圍內(nèi)。
通過(guò)將堿或其溶液加入到鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)或其溶液中或?qū)Ⅺu代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)或其溶液加入到堿或其溶液中來(lái)完成反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-100°-200℃范圍內(nèi)，或較優(yōu)選在-20℃-100℃范圍內(nèi)。
通過(guò)將鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與堿反應(yīng)來(lái)獲得環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)或環(huán)丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。在堿的量為鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的2當(dāng)量或更多的范圍內(nèi)的量時(shí)，可將反應(yīng)一次推向產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、丁基鋰等；和芳基金屬化合物，例如苯基鋰等。
由此獲得的環(huán)丙基乙炔衍生物(Ⅲ)可通過(guò)用于分離和純化的常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行分離和純化。例如，將反應(yīng)混合物倒入鹽溶液或水中，并用有機(jī)溶劑，如二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等萃取。如果需要，將萃取液用稀鹽酸溶液，水，鹽溶液等洗滌以去除堿性物質(zhì)和水可溶生物質(zhì)，此后進(jìn)一步濃縮萃取液，并且如果需要，可通過(guò)蒸餾、層析，重結(jié)晶等來(lái)純化所獲得的粗產(chǎn)物。根據(jù)需要，在不進(jìn)行后處理時(shí)，可將反應(yīng)溶液進(jìn)行蒸餾，層析，重結(jié)晶等以分離產(chǎn)物。
在堿的量為鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的1當(dāng)量或2當(dāng)量的范圍內(nèi)時(shí)，可將反應(yīng)推向產(chǎn)生環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)。堿的實(shí)例包括胺，例如吡啶、三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、丁基鋰等；和芳基甲基化合物，例如苯基鋰等。
可通過(guò)用于分離和純化的常規(guī)方法來(lái)分離和純化由此獲得的環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)。例如，將反應(yīng)混合物倒入鹽溶液或水中，并用有機(jī)溶劑，例如二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等進(jìn)行萃取。如果需要，將萃取液用稀釋的鹽酸溶液，水，鹽溶液等進(jìn)行洗滌以除去堿性物質(zhì)和水可溶生物質(zhì)，此后進(jìn)一步濃縮萃取液，并且如果需要，可通過(guò)蒸餾，層析，重結(jié)晶等純化獲得的粗產(chǎn)物。不用后處理，可提供反應(yīng)溶液用于下一步反應(yīng)。
將由此獲得的環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)與堿反應(yīng)，從而可轉(zhuǎn)化為環(huán)丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。
這里所采用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、丁基鋰或等；和芳基金屬化合物，例如苯基鋰等。堿的量?jī)?yōu)選在為環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)的1當(dāng)量至100當(dāng)量范圍內(nèi)。
反應(yīng)通常在任何對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的溶劑中進(jìn)行。溶劑的實(shí)例包括烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等，醚，例如二乙基醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、茴香醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚等；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、環(huán)己醇、1、2-亞乙基二醇、亞丙基二醇等；水；二甲亞砜；或其混合溶劑。通常，溶劑的量?jī)?yōu)選在為環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)重量的1-200倍的范圍內(nèi)。
通過(guò)將堿或其溶液加入到環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)或其溶液中，或?qū)h(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)或其溶液加入到堿或其溶液中來(lái)完成反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-20°-250℃范圍內(nèi)，或較優(yōu)選在0℃-200℃范圍內(nèi)。
可通過(guò)上述方法分離和純化由此獲得的環(huán)丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。
為了獲得高純度的環(huán)丙基乙炔衍生物(Ⅲ)，優(yōu)選將純的環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)用作起始原料。
可在通過(guò)將環(huán)丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)與鹵化劑和堿反應(yīng)這一步驟，而不分離鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(Ⅱ)來(lái)獲得環(huán)丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)，其中使用類似于上述的鹵化劑和堿。
(E)-環(huán)丙基丙烯基甲酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6．42(dd，J=10．4，15．8Hz，1H)，5．90(d，J=15．8Hz，1H)，3．71(s，3H)，1．5-1．65(m，1H)，0．85-1．05(m，2H)，0．55-0．75(m，2H)．13H-NMR譜(67，5MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ167．28，154．48，117．75，51．38，14．48，8．73(2)．3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ3．70(dd，J=9．2，15．6Hz，1H)，3．43(s，3H)，2．9-3．1(m，1H)，2．63-2．74(dd，J=9．2，15．6Hz，1H)，2．54-2．62(dd，J=6．4，15．6Hz，1H)，0．8-1．0(m，2H)，0．4-0．55(m，2H)，0．05-0．15(m，1H)．實(shí)施例2環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成室溫，氮?dú)夥障拢瑢⒓状尖c(3．2g，59mmol，為環(huán)丙烷甲醛的1．2當(dāng)量)加入到乙酸甲酯(30g，405mmol)中。室溫下，向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)丙烷甲醛(3．5g，50mmol)。完成加入過(guò)程后，將混合物攪拌并回流加熱7小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷水中。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓下濃縮有機(jī)層以產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(5．79g，環(huán)丙基丙烯酸甲酯3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=7 3．5∶26．5)。實(shí)施例3環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成氮?dú)夥障?，?8％甲醇鈉的甲醇溶液(11．4g，59mmol，為環(huán)丙烷甲醛的1．2當(dāng)量)加入到乙酸甲酯(30g，405mmol)中。室溫下，向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)丙烷甲醛(3．5g，50mmol)。完成加入過(guò)程后，將混合物攪拌并回流加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷水中。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機(jī)層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(5．49g，環(huán)丙基丙烯酸甲酯∶3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=60∶40)。實(shí)施例4環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成室溫，氮?dú)夥障?，?8％甲醇鈉的甲醇溶液(11．4g，59mmol，為環(huán)丙烷甲醛的1．2當(dāng)量)加入到乙酸甲酯(8．89g，120mmol)和四氫呋喃(21．11g)的混合物溶液中。室溫下，向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)丙烷甲醛(3．5g，50mmol)。完成加入過(guò)程后，將溶液攪拌并回流加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷水中。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。將水層再用乙酸甲酯萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(4．91g，環(huán)丙基丙烯酸甲酯∶3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=62∶38)。實(shí)施例5作為主要產(chǎn)物的環(huán)丙基丙烯酸甲酯的合成0±5℃，氮?dú)夥障?，將甲醇鈉(0．464kg，8．59mol，為環(huán)丙烷甲醛的1．19當(dāng)量)加入到乙酸乙酯中(4．278kg，48．6mol)。0±5℃下，向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)丙烷甲醛(0．506kg，7．22mol)。完成加入過(guò)程后，0±5℃下，將溶液攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷水中(2．137kg)。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機(jī)層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯，環(huán)丙基丙烯酸乙酯，3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯，3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸乙酯，3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸乙酯的混合物(928．48g，環(huán)丙基丙烯酸甲酯∶環(huán)丙基丙烯酸乙酯∶3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯∶3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸乙酯∶3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸甲酯∶3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸乙酯=25∶25∶12．5∶12．5∶12．5∶12．5)，物理數(shù)據(jù)如下。(E)-環(huán)丙基丙烯酸乙酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6．42(dd，J=9．89，15．8Hz，1H)，5．89(d，J=15．8Hz，1H)，4．17(q，J=6．93Hz，2H)，1．5-1．7(m，1H)，1．28(t，J=6．93Hz，3H)，0．85-1．05(m，2H)，0．55-0．75(m，2H)．3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸乙酯GC-質(zhì)譜M+=1723-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸甲酯
GC-質(zhì)譜圖M+=1723-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸乙酯GC-質(zhì)譜圖M+=186實(shí)施例6作為主要產(chǎn)物的環(huán)丙基丙烯酸乙酯的合成在0±5℃，氮?dú)夥障?，將乙醇鈉(0．578kg，8．49mol，為環(huán)丙烷甲醛的1．19當(dāng)量)加入到乙酸乙酯中(4．278kg，48．6mol)。0±5℃下，向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)丙烷甲醛(0．500kg，7．13mol)。完成加入過(guò)程后，70℃下，將溶液攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷水中(2．14kg)。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機(jī)層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸乙酯和3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸乙酯的混合物(784．11g，環(huán)丙基丙烯酸乙酯∶3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸乙酯=86∶14)。實(shí)施例7作為主要產(chǎn)物的環(huán)丙基丙烯酸異丙酯的合成氮?dú)夥障拢瑢⒓状尖c(0．463kg，8．57mol，為環(huán)丙烷甲醛的1．19當(dāng)量)加入到乙酸異丙酯中(4．278kg，41．9mol)。0±5℃下，向反應(yīng)混合物滴加環(huán)丙烷甲醛(0．506kg，7．22mol)。完成加入過(guò)程后，0±5℃下，將溶液攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷水中(2．137kg)。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機(jī)層，產(chǎn)生作為主要產(chǎn)物的環(huán)丙基丙烯酸異丙酯的混合物(1．049g，環(huán)丙基丙烯酸異丙酯∶環(huán)丙基丙烯酸甲酯∶3-環(huán)丙基-3-異丙氧基丙酸異丙酯∶3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸異丙酯∶3-環(huán)丙基-3-異丙氧基丙酸甲酯∶3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=77．0∶10．9∶5．0∶5．3∶1．1∶0．7)，物理數(shù)據(jù)如下。(E)-環(huán)丙基丙烯酸異丙酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6．41(dd，J=9．71，15．9Hz，1H)，5．88(d，J=15．9Hz，1H)，5．04(septet，J=5．29Hz，1H)，1．45-1．65(m，1H)，1．24(d，J=5．29Hz，6H)，0．8-1．0(m，2H)，0．55-0．7(m，2H)．3-環(huán)丙基-3-異丙氧基丙酸異丙酯GC-質(zhì)譜圖M+=2143-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸異丙酯GC-質(zhì)譜圖M+=1863-環(huán)丙基-3-異丙氧基丙酸甲酯GC-質(zhì)譜圖M+=186實(shí)施例8環(huán)丙基丙烯酸甲酯的合成0±5℃下，向丙二酸單甲酯(14．16，為環(huán)丙烷甲醛的1．2當(dāng)量)和乙酸銨(0．3g)的苯溶液(20ml)中滴加環(huán)丙烷甲醛(7．1g，101．3mmol)的吡啶溶液(11ml)。加入后，回流溶液，除去水。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸酸化。分離后，將水層用二異丙基醚(70ml)萃取兩次。減壓濃縮合并的有機(jī)層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯(11．1g，產(chǎn)率88％)。實(shí)施例9環(huán)丙基丙烯酸甲酯的合成在3頸燒瓶中加入吡啶(342g，350ml，4．33mol，為環(huán)丙烷甲醛的3．23當(dāng)量)。低于60℃，攪拌下向溶液中加入少量丙二酸單甲酯(173．6g，1．47mol，為環(huán)丙烷甲醛的1．1當(dāng)量)。向反應(yīng)溶液中加入環(huán)丙烷甲醛(93．42g，100ml，1．33mol)。加入后，將反應(yīng)混合物加熱至80℃-90℃，并攪拌直至通過(guò)氣相色譜測(cè)得的環(huán)丙烷甲醛與環(huán)丙基丙烯酸甲酯的比例降低5％或更小。將反應(yīng)混合物倒至3N鹽酸中以酸化至pH小于1。向驟冷溶液中加入乙酸乙酯并萃取。分離水層后，將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，將洗滌的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯(134．2g，產(chǎn)率80％)。實(shí)施例10環(huán)丙基丙烯酸甲酯的合成向環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(59．6g，來(lái)自實(shí)施例1，實(shí)施例2，實(shí)施例3或?qū)嵤├?)的甲醇溶液(120ml)中加入碳酸鉀(32．24g)，并在室溫下攪拌13小時(shí)。在加入己烷后，分離上層己烷層，過(guò)濾并濃縮。殘余物用己烷稀釋，過(guò)濾，濃縮并蒸餾(50mmHg，101℃-102℃)，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯(23．3g，產(chǎn)率62％)。實(shí)施例11環(huán)丙基丙烯酸的合成25±5℃下，將氫氧化鉀(0．495kg，純度86％，7．59mol)攪拌溶解在水中。在將反應(yīng)溫度保持在75±5℃下，將實(shí)施例7產(chǎn)生的作為主要產(chǎn)物的環(huán)丙基丙烯酸異丙酯混合物加入到溶液中。完成加入過(guò)程后，加熱反應(yīng)混合物并攪拌5小時(shí)。在用氣相色譜分析酯的消失后，在略微減壓下(760-200mmHg)，共沸蒸餾反應(yīng)混合物以除去醇和水。將與除去的餾出液等量的水加入到殘余溶液中而不進(jìn)行濃縮。向冷卻的反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(1．855kg)和6N鹽酸(1．418kg)。在分離有機(jī)層后，共沸蒸餾有機(jī)層以除去水。在沒(méi)有水從餾出液中分離出后，將殘余溶液冷卻，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸的二氯甲烷溶液(2．65kg，用GC內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)分析方法測(cè)得環(huán)丙基丙烯酸為0．664kg，兩步驟產(chǎn)率為82％)，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6．52(dd，J=9．89，14．8Hz，1H)，5．90(d，J=14．8Hz，1H)1．61(m，1H)，0．99(m，2H)，0．68(m，2H)．實(shí)施例12環(huán)丙基丙烯酸的合成向丙二酸(62．4g，0．6mol)和乙酸銨1．5g的二異丙基醚溶液中(172ml)滴加吡啶(47．5g，0．6mol)和環(huán)丙烷甲醛(35．5g，0．5mol)。完成加入過(guò)程后將反應(yīng)混合物在70℃-75℃下共沸加熱2小時(shí)以除去水。在反應(yīng)完成后，將粗混合物濃縮以除去二異丙基醚。向殘余物中加入1N鹽酸(650ml)并用二氯甲烷(500ml)萃取兩次。在用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，濃縮被萃取的層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸(45．6g，純度99．1％，產(chǎn)率80％)。實(shí)施例13環(huán)丙基丙烯酸的合成以如實(shí)施例12相同的方式進(jìn)行反應(yīng)和分離，除開將反應(yīng)溶劑從二異丙基醚換為己烷，反應(yīng)時(shí)間從2小時(shí)變?yōu)?. 5小時(shí)，產(chǎn)生粗產(chǎn)物環(huán)丙基丙烯酸(43．7g，純度93．6％，產(chǎn)率73％)。比較實(shí)施例1環(huán)丙基丙烯酸的合成向丙二酸(124．8g，1．2mol)和吡啶(94．9g，1．2mol)的溶液中加入環(huán)丙烷甲醛(70．0g，1．0mol)并在95℃-100℃下加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒人1N鹽酸(1．25升)，并用二氯甲烷(500ml)萃取兩次。將合并的有機(jī)層用飽和氯化內(nèi)水溶液洗滌并濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物環(huán)丙基丙烯酸(70．9g，純度93．7％，產(chǎn)率59．3％)。實(shí)施例142，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加入環(huán)丙基丙烯酸(5g，44．6mmol)和己烷(50ml)。在冰浴中冷卻至5℃以下后，氮?dú)夥障聦?7．48g，46．8mmol)滴加到懸浮液中直至維持溴的顏色。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物漿液過(guò)濾，產(chǎn)生2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(8．77g，產(chǎn)率72％)的晶體，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ9．2(bs，1H)，4．66(d，J=10．9Hz，1H)，3．87(dd，J=9．89，10．9Hz，1H)，1．2-1．4(m，1H)，1．0-1．15(m，1H)，0．75-0．90(m，2H)，0．4-0．5(m，1H)．實(shí)施例152，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加入環(huán)丙基丙烯酸15g，44．6mmol)和二氯甲烷(50ml)。在冰浴中冷卻至低于5℃后，在氮?dú)夥障?，將?7．48g，46．8mmol)滴加至溶液中，直至維持溴的顏色。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物加熱到室溫并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物漿液過(guò)濾，產(chǎn)生2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(7．52g，產(chǎn)率62％)晶體。實(shí)施例162，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加入環(huán)丙基丙烯酸(50g，446mmol)和氯仿(300ml)。在冰浴中冷卻到低于5℃后，氮?dú)夥障拢瑢?74．8g，468mmol)滴加至澄清的溶液中，直至維持溴的顏色。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物漿液，產(chǎn)生第一次結(jié)晶2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(62．2g)。將濾液濃縮并用己烷(25ml)懸浮。將懸浮液過(guò)濾，產(chǎn)生第二次結(jié)晶2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(10．5g)(第-和第二次結(jié)晶的總產(chǎn)率為60％)。實(shí)施例172，3-二溴-3-環(huán)丙基-2-甲氧基羰基丙酸甲酯的合成在3頸燒瓶中加入環(huán)丙基亞甲基丙二酸二甲酯(18．4g，0．1mol)和氯仿(100ml)。冰浴冷卻至低于5℃后，氮?dú)夥障?，滴加?17．6g，0．11mol)直至維持溴的顏色。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物2，3-二溴-3-環(huán)丙基-2-甲氧基羰基丙酸甲酯(35g)，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ3．88(s，3H)，3．86(s，3H)，3．80-3．88(m，1H)，1．61-1．70(m，1H)，0．80-0．95(m，2H)，0．67-0．72(m，1H)，0．44-0．50(m，1H)．實(shí)施例182，3-二氯-3-環(huán)丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加人環(huán)丙基丙烯酸(5g，44，6mmol)和二氯甲烷(50ml)。在冰浴中冷卻至低于5℃后，氮?dú)夥障?，將氯氣通入反?yīng)混合物中，直至維持氯的顏色。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)溶液濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物2，3-二氯-3-環(huán)丙基丙酸(8．16g)，其物理數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ9．2(bs，1H)，4．54(d，J=8．4Hz，1H)，3．65-3．93(m，1H)，1．25-1．6(m，1H)，0．4-1．0(m，4H)．實(shí)施例192-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(3．74g，13．8mmol)。緩慢滴加10％碳酸鉀水溶液(40．38g，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的2．12當(dāng)量，從4．03g碳酸鉀和36．35g水制備)。在完成加入過(guò)程后，60℃下，加熱反應(yīng)混合物，攪拌2小時(shí)并冷卻至室溫。在加入戊烷后，劇烈攪拌反應(yīng)混合物并靜置數(shù)分鐘。在分離水層后，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1．45g，產(chǎn)率72％)，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δE-isomer6．03(d，J=13．9Hz，1H)，5．72(dd，J=8．90，13．9Hz，1H)，1．3-1．5(m，1H)，0．7-0．8(m，2H)，0．3-0．45(m，2H)．z-isomer6．04(d，J=6．93Hz，1H)，5．47(dd，J=6．92，8．90Hz，1H)，1．75-1．95(m，1H)，0．75-1．00(m，2H)，0．3-0．55(m，2H)．實(shí)施例202-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入2．3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)和戊烷(150ml)。回流下，向懸浮液中緩慢滴加10％碳酸鉀水溶液(227．3g，165mmol碳酸鉀，為2．3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1．49當(dāng)量)。在完成加入過(guò)程后，回流下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫，并靜置數(shù)分鐘。在分離水層后，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。將溶液過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(7．57g，產(chǎn)率47％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體=83∶17)。實(shí)施例212-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和碳酸鉀(4．03g，29．2mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的2．12當(dāng)量)。室溫下，向懸浮液中加入2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(3．74g，13．75mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用戊烷萃取。在分離水層后，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1．58g，產(chǎn)率78％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體=83∶17)。實(shí)施例222-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，向懸浮液中加入碳酸氫鈉(12．3g，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1．05當(dāng)量)。加入后，將反應(yīng)混合物緩慢升至室溫(20℃-25℃)并攪拌7．5小時(shí)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層后，在大氣壓下濃縮有機(jī)層并減壓蒸餾(65mmHg，沸點(diǎn)62℃)，得到2-環(huán)丙基乙烯-1-溴(12．61g，產(chǎn)率78％，純度95％以上，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體=95∶5)。實(shí)施例232-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成向3頸燒瓶中加入叔丁醇(150ml)和氫氧化鉀(7．56g，純度86％，116mmol，是2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1．05當(dāng)量)。室溫下，向溶液中加入2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)并攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用己烷萃取。在分離水層后，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，常壓濃縮和減壓蒸餾(65mmHg，沸點(diǎn)62℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(10．8g，產(chǎn)率67％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體=83∶17)。實(shí)施例242-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和氫氧化鉀(7．56g，純度86％，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1．05當(dāng)量)。室溫下，向溶液中加入2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)并攪拌7．5小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用已烷萃取。在分離水層后，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，常壓濃縮并減壓蒸餾(65mmHg，沸點(diǎn)62℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(12．45g，產(chǎn)率77％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體=83∶17)。實(shí)施例252-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入二異丙基醚(150ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)，0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11．7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1．05當(dāng)量)。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫(20℃-25℃)并攪拌7．5小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合用水洗滌(80g)。在分離水層后，常壓濃縮有機(jī)層以除去二異丙基醚并減壓蒸餾(65mmHg，沸點(diǎn)62℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(11．32g，產(chǎn)率70％，純度99以上，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體=95∶5)。實(shí)施例262-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲苯(150ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃，向懸浮液中加入三乙胺(11．7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1．05當(dāng)量)。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫(20℃-25℃)并攪拌8小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。在分離水層后。濃縮有機(jī)層以除去甲苯并減壓蒸餾(65mmHg，沸點(diǎn)62℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(7．92g，產(chǎn)率49％，純度95％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體-83∶17)。實(shí)施例272-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11．7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1．05當(dāng)量)。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫(20℃-25℃)并攪拌7．5小時(shí)，在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物加入水中并用二氯甲烷萃取。在分離有機(jī)層(下層相)后，常壓濃縮有機(jī)層以除去二氯甲烷。減壓蒸餾殘余物(65mmHg，沸點(diǎn)72℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(12．29g，產(chǎn)率76％，純度95％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體=83∶17)。實(shí)施例282-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入二氯甲烷(150ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11．7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1．05當(dāng)量)。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)并攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。在分離有機(jī)層(下層相)，常壓濃縮有機(jī)層以除去二氯甲烷。減壓蒸餾殘余物(65mmHg，沸點(diǎn)62℃)以產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(14．71g，產(chǎn)率91％，純度99％以上，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體=95∶5)。實(shí)施例292-環(huán)丙基乙烯基-1-氯的合成在3頸燒瓶中加入二氯甲烷(150ml)和2，3-二氯-3-環(huán)丙基丙酸(20．1，110mmol)。在0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11．7g，116mmol，為2，3-二氯-3-環(huán)丙基丙酸的1．05當(dāng)量)。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)并攪拌10小時(shí)，在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。在分離有機(jī)層后(下層)，常壓濃縮有機(jī)層以除去二氯甲烷，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-氯(5．63g，產(chǎn)率50％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體=80∶20)，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δE-isomer5．97(d，J=12．9Hz，1H)，5．46(dd，J=8．90，12．9Hz，1H)，1．3-1．5(m，1H)，0．7-0．8(m，2H)，0．3-0．45(m，2H)．Z-isomer5，95(d，J=6．93Hz，1H)，5．14(dd，J=6．93，9．90Hz，1H)，1．80-1．95(m，1H)，0．75-1．00(m，2H)，0．3-0．55(m，2H)．實(shí)施例302-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成0±5℃，氮?dú)夥障?，向?lái)自實(shí)施例12的含有環(huán)丙基丙烯酸(54．39g)的二氯甲烷溶液(217g)中滴加溴(81．41g，0．509mol)，直至維持溴的顏色。在完成加入過(guò)程后，在0±5℃下，將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。
在通過(guò)GC分析表明反應(yīng)完成后，在0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(54．54g，為溴的1．05當(dāng)量)。在加入后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫(20℃←25℃)并攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。在分離有機(jī)層后(下層相)，常壓濃縮有機(jī)層以除去二氯甲烷。減壓蒸餾殘余物(65mmHg，沸點(diǎn)62℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(35．66g，兩步產(chǎn)率為50％，純度99％以上，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體=95∶5)。實(shí)施例31環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1．4g，9．52mmol)和二甲亞砜(10ml)。室溫，氮?dú)夥障?，向溶液中加入叔丁醇?2．15g，19．2mmol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的2．0當(dāng)量)。在完成加入過(guò)程后，室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)并加熱分級(jí)分離粗的乙炔。精餾超過(guò)80℃的組分，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(0．5g，產(chǎn)率79％)，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ1．76(d，J=1．98Hz，1H)，1．18-1．30(m，1H)，0．68-1．3(m，4H)．13C-NMR spectrum(67．5MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ63．46，31．33，8．19，4．27．實(shí)施例32環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1．4g，9．52mmol)和庚烷(10ml)。室溫，氮?dú)夥障?，向溶液中加入叔丁醇?1．28g，11．4mmol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1．2當(dāng)量)。在完成加入過(guò)程后，室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)并在高達(dá)80℃下蒸餾，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(0．28g，產(chǎn)率45％)。實(shí)施例33環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1．4g，9．52mmol)和甲苯(10ml)。室溫，氮?dú)夥障?，向溶液中加入叔丁醇?1. 28g，11．4mmol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1．2當(dāng)量)。在完成加入過(guò)程后，室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)并在高達(dá)80℃下蒸餾，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(0．43g，產(chǎn)率68％)。實(shí)施例34環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1．4g，9．52mmol)和叔戊醇(10ml)。室溫，氮?dú)夥障拢蛉芤褐屑尤胧宥〈尖?1．28g，11．4mmol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1．2當(dāng)量)。在完成加入過(guò)程后，在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)并在高達(dá)80℃下蒸餾，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(0．46g，產(chǎn)率73％)。實(shí)施例35環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1．4g，9．52mmol)和叔戊醇(10ml)。室溫，氮?dú)夥障拢蛉芤褐屑尤胧宥〈尖c(1．10g，11．4mmol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1．2當(dāng)量)。在完成加入過(guò)程后。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)并在高達(dá)80℃下蒸餾，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(0．37g，產(chǎn)率59％)。實(shí)施例36環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入仲丁醇(1523g)。在燒瓶中加入氫氧化鉀(296g，純度86％，4．54mol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1．2當(dāng)量)，70℃-80℃，氮?dú)夥障聰嚢枞芙狻?5℃-50℃下，向溶液中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(555g，3．77mol)。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物溫和加熱到85℃-95℃以分級(jí)分離高達(dá)95℃的粗乙炔。在從級(jí)分中分離下層(水)后，通過(guò)共沸去除上層水分。精餾干燥的殘余物，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(211．8g，沸點(diǎn)52．5℃-52．7℃，純度99．8％，產(chǎn)率85％)。實(shí)施例37環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入叔戊醇(1．5kg)，在70℃-80℃，氮?dú)夥障?，在燒瓶中加入氫氧化?296g，純度86％，4．54mol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1．2當(dāng)量)并攪拌溶解。在45°-50℃下，向溶液中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(555g，3．77mol)。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物溫和加熱到85℃-95℃以分級(jí)分離高達(dá)95℃的粗乙炔。在從級(jí)分中分離下層后，共沸除去上層水分。精餾干燥的殘余物以產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(187g，沸點(diǎn)52℃-53℃，純度98％，產(chǎn)率75％)。實(shí)施例38環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入庚烷(150ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，將叔丁醇鉀(27．2g，242mmol)加入混合物中。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫(20℃-25℃)并攪拌10小時(shí)。在85 ℃-95℃下，蒸餾反應(yīng)混合物以分級(jí)分離高達(dá)95℃的粗乙炔。在從級(jí)分中分離下層后，共沸除去上層水分。精餾干燥的殘余物，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(3．65g，沸點(diǎn)52℃-53℃，純度90％，兩步產(chǎn)率為50％)。實(shí)施例39環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入二氯甲烷(245ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(132g，485mmol)。0±5℃下，將三乙胺(54．5g，539mmol)加入懸浮液中。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)并攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。常壓濃縮下層有機(jī)層以除去二氯甲烷。
向殘余物中加入氫氧化鉀(38．0g，純度86％，677mol)的仲丁醇溶液(200ml)并在85°-95℃下加熱以分級(jí)分離高達(dá)95℃的粗乙炔。在從級(jí)分中分離下層后，共沸除去上層水分。精餾干燥的殘余物以產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(14．3g，沸點(diǎn)52℃-53℃，純度90％，兩步產(chǎn)率40％)。實(shí)施例40環(huán)丙基乙炔的合成0±5℃，氮?dú)夥障拢颦h(huán)丙基丙烯酸(54．39g，0．485mol)的二氯甲烷(244．76g)溶液中滴加溴(81．41g，0．509mol)，直至維持溴的顏色。在完成加入過(guò)程后，在0±5℃下，將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。
用GC分析測(cè)得反應(yīng)完成后，在0±5℃下，將三乙胺(54．54g，為溴的1．05當(dāng)量)加入到懸浮液中。在完成加入過(guò)程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)，并攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。在分離有機(jī)層后(下層相)，常壓濃縮有機(jī)相以除去二氯甲烷。
向殘余物中加入氫氧化鉀(37．98g，純度86％，0．582mol)的仲丁醇溶液(200g)，并在85℃-95℃下加熱以分級(jí)分離高達(dá)95℃的粗乙炔。在從級(jí)分中分離下層后，共沸除去上層水分。精餾干燥的殘余物，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(9．62g，沸點(diǎn)52℃-53℃，純度90％，兩步產(chǎn)率30％)。
權(quán)利要求
1．一種制備下式(Ⅲ)代表的環(huán)丙基乙炔衍生物的方法 其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個(gè)取代基的烷基R8代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基羧基或保護(hù)的羧基，包括使下式(Ⅱ)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，R6代表氫原子可以帶一個(gè)取代基的烷基，羧基或保護(hù)的羧基，R7代表氫原子或羧基保護(hù)基，且X和Y各自代表鹵原子，與一種堿反應(yīng)，得到下式(Ⅳ)代表的環(huán)丙基乙烯衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5和X各具有如上面定義的相同定義，R9代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基羧基或保護(hù)的羧基，并使該環(huán)丙基乙烯衍生物與一種堿反應(yīng)。
2．一種制備下式(Ⅲ)代表的環(huán)丙基乙炔衍生物的方法 其中R1，R2，R3，R4，和R5，各自代表氫原子或可以帶一個(gè)取代基的烷基，R8代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基，羧基或保護(hù)的羧基包括使下式(Ⅳ)代表的環(huán)丙基乙烯衍生物衍生物 其中R1，R2，R3，R4和R5各具有如上面定義的相同定義，R9代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基，羧基或保護(hù)的羧基，且X代表鹵原子，與一種堿反應(yīng)。
3．一種下式(Ⅳ)代表的環(huán)丙基乙烯衍生物的制備方法 其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個(gè)取代基的烷基R9代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基，羧基或保護(hù)的羧基，且X代表鹵原子，包括下式(Ⅱ)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5和X各具有如上面定義的相同定義，R6代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基羧基或保護(hù)的羧基，R7代表氫原子或羧基保護(hù)基，且Y代表鹵原子，與一種堿反應(yīng)。
4．一種下式(Ⅳ)代表的環(huán)丙基乙烯衍生物的制備方法 其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個(gè)取代基的烷基，R9代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基，羧基或保護(hù)的羧基，且X代表鹵原子，包括下式(Ⅰ)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，R6代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基，羧基或保護(hù)的羧基，R7代表氫原子或羧基保護(hù)基，與一種鹵化劑和一種堿反應(yīng)。
5．下式(Ⅳ-1)代表的環(huán)丙基乙烯基衍生物 其中R11，R12，R13，R14，和R15各自代表氫原子或可以被一個(gè)羥基，一個(gè)烷氧基或一個(gè)芳基取代的烷基，R19代表氫原子，可以帶一個(gè)取代基的烷基，羧基或保護(hù)的羧基，且X1代表氯原子或溴原子。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明提供了一種制備下式(Ⅲ)代表的環(huán)丙基乙炔衍生物的方法,該方法包括使下式(Ⅱ)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物與一種堿反應(yīng),得到下式(Ⅳ)代表的環(huán)丙基乙烯衍生物,并使該環(huán)丙基乙烯衍生物與一種堿反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C17/00GK1281840SQ0011884
公開日2001年1月31日 申請(qǐng)日期2000年6月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月16日
發(fā)明者仲澤信, 三谷利道, 佐竹庸一, 大園重雄, 淺沼五朗, 鹽野萬(wàn)藏 申請(qǐng)人:可樂(lè)麗股份有限公司