專利名稱：環(huán)酸的制造技術(shù)
本發(fā)明涉及環(huán)酸，即2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸的生產(chǎn)方法，它是制備生物素(維生素H)的多級(jí)方法中的重要中間體。
從二堿金屬鹽形式的內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸開始生產(chǎn)前面提到的環(huán)酸是已知的。因此，例如，US P 5，151，525描述了這樣的方法，其中，在堿性含水/有機(jī)兩相溶劑體系中，光氣用作試劑，將兩個(gè)仲氨原子通過羰基連接起來形成環(huán)。在這種情況下，苯甲醚用作反應(yīng)的基本上水不溶混性溶劑。
然而，已知試劑光氣非常有毒，而且，在其它氣體或某些反應(yīng)液體的影響下可能爆炸，因此，當(dāng)不小心處置或管理它時(shí)，它的使用是極其危險(xiǎn)的，在它的運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用過程中需要特別小心，例如在儀器中使用安全防護(hù)裝置。
本發(fā)明的目的是提供從二堿金屬鹽形式的內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸開始，用上面更詳細(xì)解釋的用于形成環(huán)的其它試劑(該試劑沒有使用光氣的缺點(diǎn)，或至少在小得多的程度上有這些缺點(diǎn))，生產(chǎn)2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸的方法。通過用碳酸雙(三氯甲基酯)，也叫作“雙(三氯甲基)碳酸酯”或-下文簡(jiǎn)寫并反復(fù)提到-“三光氣”作為替換試劑，并在其它方面通過在特定的反應(yīng)條件下實(shí)施該過程，令人驚奇地好地達(dá)到了該目的。
根據(jù)本發(fā)明的方法是從內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽開始生產(chǎn)2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸的方法，該方法包括在不超過約50℃的溫度下，使內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽與三光氣在由堿性氫氧化物水溶液與有機(jī)溶劑組成的兩相溶劑體系中反應(yīng)，將得到的存在于水相中的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸二堿金屬鹽通過酸化轉(zhuǎn)化成所需的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸。
下面的反應(yīng)模式是根據(jù)本發(fā)明的方法的結(jié)構(gòu)表達(dá)式 2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸在上面反應(yīng)模式中，堿金屬離子M+方便地為鈉離子或鉀離子，優(yōu)選鉀離子，以使二鈉鹽或二鉀鹽，優(yōu)選后者，方便地用作根據(jù)本發(fā)明方法的原材料。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中用作試劑的三光氣在純態(tài)是白色晶狀產(chǎn)物，熔點(diǎn)為78-80℃。它可以在大氣壓(760mmHg/0.1013Mpa)下的沸點(diǎn)203-206℃下蒸餾，不會(huì)分解。它的分解溫度在350℃以上。三光氣在空氣中僅緩慢分解，因此，處理起來明顯好于空氣中的光氣。已知，通過碳酸二甲酯的光化學(xué)氯化作用，可以好的收率及質(zhì)量生產(chǎn)三光氣，而且，多年來商業(yè)上也已大量購得。
為生產(chǎn)內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽，使酸本身方便地懸浮在水中，優(yōu)選去離子水，用堿金屬氫氧化物溶液，即方便地為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，優(yōu)選氫氧化鉀溶液，通常在約9-約14的pH值，優(yōu)選在約12-約13的pH值下處理得到的懸浮體。這給出了所需的二堿金屬鹽的澄清的堿性水溶液。使用適量水和加入的堿金屬氫氧化物溶液以方便地確保形成的內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽的濃度總計(jì)為約5-約20重量％，優(yōu)選約10-約15重量％(以得到的pH為約9-約14的澄清堿性水溶液的總重計(jì))。加入的堿金屬氫氧化物溶液的濃度不是關(guān)鍵性的，盡管當(dāng)使用商品堿金屬氫氧化物溶液，如氫氧化鉀溶液時(shí)濃度總計(jì)約為45-50重量％。
由堿金屬氫氧化物水溶液和有機(jī)溶劑組成的兩相溶劑體系，在其中內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽和三光氣以根據(jù)本發(fā)明的方法彼此反應(yīng)，是通過將上述第一反應(yīng)參與者澄清堿性水溶液與有機(jī)溶劑中的三光氣溶液混合。非質(zhì)子有機(jī)溶劑，特別是脂族或環(huán)醚，如乙醚或，分別地，四氫呋喃或二噁烷；脂族或脂環(huán)烴，如己烷、辛烷或分別地，環(huán)己烷；脂族或環(huán)酯，如乙酸乙酯或，分別地，γ-丁內(nèi)酯；或芳香烴，如苯或甲苯，方便地用作有機(jī)溶劑。優(yōu)選四氫呋喃或甲苯用作有機(jī)溶劑。三光氣在溶劑中的溶液的濃度可以在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然它的上限取決于所用的溶劑。盡管從生態(tài)學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，優(yōu)選濃度盡可能地高，但是此濃度不是關(guān)鍵的。
在將內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽的堿性水溶液與三光氣在有機(jī)溶劑中的溶液混合過程中，前面的溶液已經(jīng)方便地加熱至約30-約50℃范圍內(nèi)的高溫下，優(yōu)選在約40-約50℃的溫度范圍。如果需要，三光氣溶液也可以預(yù)先加熱至相應(yīng)溫度。進(jìn)一步可能，在混合過程中或其后可以進(jìn)行第一次加熱。
可以按任選的順序進(jìn)行混合，即三光氣溶液可以加入到內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽堿性水溶液中，或堿性水溶液可以加入到三光氣溶液中。優(yōu)選實(shí)行前面的加入變型。在這種情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)緩慢和連續(xù)地加入如逐滴加入三光氣溶液是有利的。為了在混合過程中得到良好混合，混合物適合攪拌或用其他方式混合。
關(guān)于混合完成后內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽與三光氣的相對(duì)量，三光氣內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽的摩爾比合適地為約0.33∶1～約10∶1，優(yōu)選約1.5∶1～約5∶1。特別優(yōu)選的范圍為約2∶1～約4∶1。
在三光氣與內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽于兩相溶劑體系中反應(yīng)的過程中，水相的pH值方便地保持在約8.5～約13范圍內(nèi)，優(yōu)選在約9.5～約10.5范圍內(nèi)。為了維持該pH值范圍，隨著反應(yīng)參與者的混合或在混合完成之后根據(jù)需要同時(shí)方便地加入氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。盡管適當(dāng)?shù)臐舛葹榧s5～約50重量％，但氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液的濃度并不是關(guān)鍵的。采用與生產(chǎn)內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽所用的相同的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液尤其合適。
反應(yīng)在不超過約50℃的溫度下進(jìn)行，通常在約30-約50℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在約40-約45℃的溫度下進(jìn)行。壓力不是關(guān)鍵；反應(yīng)通常在大氣壓或稍高壓力下進(jìn)行。
如果需要，根據(jù)本發(fā)明的方法可以在惰性氣體氛圍下進(jìn)行。當(dāng)采用惰性氣體氛圍時(shí)，氮或氬特別適合用作惰性氣體，在工業(yè)規(guī)模上優(yōu)選氮。
加入已經(jīng)進(jìn)行(兩種溶液混合)后(通常需要約2-4小時(shí))，反應(yīng)通常也已完成了。然后可以將得到的兩相混合物進(jìn)行處理。所需的產(chǎn)物，二堿金屬鹽形式的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸，主要存在于水相中，通過將該相酸化以游離酸的形式沉淀出來。任選地，可以將前面分離的水相或整個(gè)兩相混合物酸化，從而在后一種情況下，得到的二羧酸轉(zhuǎn)移入有機(jī)相，必須從其中離析出來。作為用于酸化的酸，方便地使用無機(jī)酸，特別是鹽酸、氫溴酸或硫酸，優(yōu)選鹽酸，選擇其各自的濃度及量以使產(chǎn)物沉淀出的水相最終的pH值為約0.5-約1.0；這加速了產(chǎn)物的充分沉淀。酸化情況下的加入順序也是任選的。
水相已預(yù)先與有機(jī)相分離的情況，這可以以本身已知的方式進(jìn)行，例如通過在分液漏斗中分離較低(較重)水相、傾析或離心。另外，分離酸化的水相后，從有機(jī)相中離析產(chǎn)物，這也可以以本身已知的方式進(jìn)行；在這種情況下，可以從有機(jī)溶劑中離析產(chǎn)物，例如通過蒸餾。
如此離析的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸可以以本身已知的方法進(jìn)行洗滌，通常用水，干燥并，如果需要，進(jìn)一步提純。
下面的實(shí)施例是對(duì)根據(jù)本發(fā)明的方法的說明。
實(shí)施例1在惰性氣氛下，在裝有Dimroth冷凝器、帶壓力平衡的250ml滴液漏斗、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和pH電極的五頸磺化燒瓶中，在攪拌下，使16.4g(50mmol)內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸(DBA；根據(jù)HPLC的純度為約99％)懸浮于160ml去離子水中。在攪拌同時(shí)，加入12.0ml 48wt.％的氫氧化鉀溶液(152.4mmol KOH)，在油浴中將得到的澄清溶液加熱到內(nèi)溫為40-45℃。DBA作為稍帶黃-棕色的二鉀鹽通入溶液；溶液的pH值為13。
在250ml帶有壓力平衡的滴液漏斗中，將44.5g(150mmol)三光氣(根據(jù)HPLC的純度為98％)溶解于120ml無水四氫呋喃(THF)中。在此過程中，未觀察到熱量或氣體放出。得到約150ml三光氣/THF溶液。
后一溶液在2.5小時(shí)內(nèi)、40-45℃的內(nèi)溫和劇烈攪拌下逐滴加入到DBA二鉀鹽溶液中。然后，用Dosimat和pH控制儀，用48wt.％的氫氧化鉀溶液將混合物中和至pH值為9.8～10.3。用水浴將溫度維持在40-45℃。加入約100ml三光氣/THF溶液后，反應(yīng)混合物以稍棕色乳液存在。然后加入另外20ml去離子水。約2.5小時(shí)后，逐滴加入了全部量的三光氣/THF溶液。
為了中和，加入140ml 48wt.％的氫氧化鉀溶液(1.788mol KOH)。進(jìn)一步攪拌混合物5分鐘，其間溶液的pH保持在10。
向該批中加入70ml去離子水以改善水相與有機(jī)相的分離。短暫攪拌后，將該批轉(zhuǎn)移入1000ml分液漏斗中。得到兩相上面的相(58g)含有主要部分的THF以及暗棕色的水不溶性雜質(zhì)，在低壓下濃縮之后留下來約0.4g固體棕色塊。下面的水相含有作為溶解的二鉀鹽的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸(CAC)和DBA以及進(jìn)一步溶解的THF。在處理前必須餾去該THF。水相又從分液漏斗轉(zhuǎn)移入裝置，該裝置裝有上升蒸餾橋(rising distillation bridge)，在85-90℃的油浴溫度下餾去仍溶解的THF直至75℃的頭溫。得到約33g餾出物。剩下的反應(yīng)溶液的量總計(jì)為510g或470ml。
為了處理，用65ml 36％的鹽酸(754mmol HCl)在約40℃將反應(yīng)溶液酸化至pH0.90，同時(shí)在兩小時(shí)內(nèi)攪拌均勻。CAC和未反應(yīng)的DBA作為膠狀沉淀首先分離出來，在40℃攪拌約30分鐘后變成細(xì)粒。然后，將混合物在冰浴中再攪拌30分鐘，通過P4內(nèi)玻璃料過濾，用340ml去離子水將玻璃料殘?jiān)粗林行?。在高真空下，在干燥箱中，?0℃，將殘?jiān)稍镏梁阒兀缓笕苡?50ml無水丙酮中。混合物回流30分鐘，然后通過與前面使用的相同的玻璃料過濾，并在玻璃料上洗滌三次，每次用30ml無水丙酮。CAC存在于黃棕色的丙酮提取液中；玻璃料上檢測(cè)出了少量DBA。在低壓、浴溫為45℃以及壓力為約110mbar(11kPa)下，將丙酮提取液濃縮，然后在高真空下，在干燥箱中，在50℃干燥至恒重。得到17.0克純CAC(收率96％)。從玻璃料中離析了0.12克(0.7％)DBA。
結(jié)果離析的DBA0.12g=理論的0.7％
粗CAC17.0g=理論的96％純CAC含量93.65％(根據(jù)HPLC)純CAC收率理論的90.0％外觀 略顯黃棕色，無定形粉末氣味 弱，無法確定從THF相中離析的棕色副產(chǎn)物0.4g=2.5％，以DBA計(jì)；棄去回收的THF量 90.5g=理論的85％(THF相含有57.5g THF。餾出物的量為33.0g THF)含水過濾物中的氯化鉀量 144g(對(duì)應(yīng)于用HCl中和1.930mol KOH)根據(jù)薄層色譜(tlc)分析，最大為1％的DBA和2-3％的未知副產(chǎn)物仍存在于含水過濾物中。過濾物中不存在CAC。棄去過濾物。
分析用HPLC可以很好地測(cè)定CAC和DBA，通過tlc可以定量檢測(cè)CAC、DBA和棕色副產(chǎn)物。用Merck Kieselgel 60 F254tlc板、50甲苯/50冰醋酸/10甲醇(在每種情況下的體積份)作為洗脫劑混合物，丙酮作為CAC和棕色副產(chǎn)物的溶劑，稀鹽酸作為DBA的溶劑DBA 0.38CAC 0.51副產(chǎn)物 0.84展開洗脫時(shí)間總計(jì)45-50分鐘，兩小時(shí)內(nèi)在碘罐中實(shí)現(xiàn)展開，得到棕色斑點(diǎn)。
總之，可以說，用溶于THF的3當(dāng)量三光氣，DBA幾乎完全轉(zhuǎn)化成CAC。純CAC含量總計(jì)93.6％，純CAC的收率總計(jì)90％。
實(shí)施例2稱量16.6g DBA(98-99％；50mmol DBA 100％)裝入制備裝置中，并懸浮于115ml去離子水中，在油浴中將燒瓶的內(nèi)容物加熱至45℃，然后加入10.0ml氫氧化鉀溶液(48wt.％，127mmol)。攪拌10分鐘后，DBA溶解得到澄清溶液。溶液的pH為12.4。用0.5ml濃鹽酸(6mmol)將溶液中和至pH9.9。
稱量29.7g三光氣(100mmol)裝入250ml滴液漏斗中，并用76ml無水甲苯溶解。在45℃，在1小時(shí)45分鐘內(nèi)，在均勻攪拌的同時(shí)，將該溶液滴加到pH值為9.5-10.5的DBA二鉀鹽溶液中。得到棕色乳液。用92ml 48wt.％的氫氧化鉀溶液(1.168mol KOH)中和該乳液。pH值為9.9。因?yàn)槿苡诩妆降娜鈿馀c水溶液的反應(yīng)不太迅速，將混合物再攪拌30分鐘。在此過程中，pH值降至9.7。用2.0ml 48wt.％的氫氧化鉀溶液(25.4mmol KOH)將混合物中和至pH9.9。pH值在pH9.94保持恒定。這表明所有三光氣均已反應(yīng)。DBA轉(zhuǎn)化成CAC所需的總時(shí)間為約2.5小時(shí)。
此后，將燒瓶的內(nèi)容物盡可能完全地轉(zhuǎn)移到1000ml分液漏斗中。很快獲得徹底的相分離。雜質(zhì)存在于上面暗棕色的甲苯相中。該相的量為62.6g。下面略顯黃色的相含有堿性反應(yīng)水溶液。體積為約300ml。將該溶液轉(zhuǎn)移至500ml滴液漏斗中。
為了處理(直接沉淀)，將45ml濃鹽酸(36wt.％；522mmol)置于裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和pH電極的750ml四頸磺化燒瓶中，加入約20mg粗CAC用于放入晶種，然后將混合物在油浴中加熱至約40℃。此后，通過滴液漏斗向濃鹽酸中滴加堿性反應(yīng)水溶液，同時(shí)劇烈攪拌。在已經(jīng)加入約20ml該反應(yīng)溶液后，隨著CO2的逸出，形成了CAC晶體。滴加速度調(diào)節(jié)至5ml/min。30分鐘后，全部滴加完畢。
粗CAC形成了細(xì)的晶狀沉淀物。它在40℃攪拌15分鐘，然后冷卻并在冰浴中約+5℃下再攪拌30分鐘。水溶液的pH值為0.64。
此后，通過P4內(nèi)玻璃料將該批過濾，將黃棕色晶狀殘余物洗滌三次至中性，每次用40ml去離子水，并在干燥箱中，在高真空及80℃下，干燥至恒重。
結(jié)果粗CAC 16.7g=理論的94.35％純CAC含量 94.1％(根據(jù)HPLC)
純CAC收率 理論的88％甲苯相的量為62.6g。在低壓下濃縮以后，留下約0.7g棕色無法確認(rèn)的副產(chǎn)物。以使用的DBA計(jì)，這相當(dāng)于4.2％。得到60g甲苯餾出物；這相當(dāng)于約69ml甲苯或所用甲苯溶劑量(76ml)的90％。
含水過濾物中存在1.193mol氯化鉀。這相當(dāng)于88.94g氯化鉀鹽的量。而且，根據(jù)tlc，該過濾物仍然含有少量CAC(最大0.5-1％)、DBA(最大1％)和未更詳細(xì)研究的副產(chǎn)物(約2％)。將該含水過濾物棄去。
權(quán)利要求
1．用于從內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽開始生產(chǎn)2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸的方法，該方法包括內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽與三光氣在由堿性氫氧化物水溶液和有機(jī)溶劑組成的兩相溶劑體系中，在不超過約50℃的溫度下反應(yīng)，將得到的存在于水相中的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸二堿金屬鹽通過酸化轉(zhuǎn)化成所需的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二鈉鹽或二鉀鹽，優(yōu)選后者，用作原材料。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中，為了制備內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽，將酸本身懸浮在水中，用堿金屬氫氧化物溶液，優(yōu)選氫氧化鉀溶液，處理得到的懸浮體，目的是得到所需二堿金屬鹽的澄清堿性水溶液。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，在澄清堿性水溶液中形成的內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽的濃度，在pH約9-約14下，以溶液的總重量計(jì)，為約5-約20重量％，優(yōu)選約10-約15重量％。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中，非質(zhì)子有機(jī)溶劑，尤其是脂族或環(huán)醚，例如乙醚或，分別地，四氫呋喃或二噁烷；脂族或脂環(huán)烴，例如己烷、辛烷或，分別地，環(huán)己烷；脂族或環(huán)酯，例如乙酸乙酯或分別地，γ-丁內(nèi)酯；或芳香烴，例如苯或甲苯，優(yōu)選四氫呋喃或甲苯用作有機(jī)溶劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中，為了形成內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽與三光氣在其中相互反應(yīng)的兩相溶劑體系，將根據(jù)權(quán)利要求3制備的內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽的澄清堿性水溶液與三光氣在有機(jī)溶劑中的溶液混合。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中，澄清堿性水溶液和/或三光氣溶液已加熱至約30-約50℃范圍內(nèi)的高溫下，優(yōu)選在約40-約45℃的溫度范圍內(nèi)。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中，摩爾比三光氣內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽為約0.33∶1-約10∶1，優(yōu)選約1.5∶1-約5∶1，特別是約2∶1-約4∶1。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中，在兩相溶劑體系中反應(yīng)期間，水相的pH值保持在約8.5-約13的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約9.5-約10.5的范圍內(nèi)。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中，反應(yīng)在約30-約50℃范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選在約40-約45℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
11．根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中，無機(jī)酸，尤其是鹽酸、氫溴酸或硫酸，優(yōu)選鹽酸，用于酸化得到的存在于水相中的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸二堿金屬鹽。
全文摘要
從內(nèi)消旋－2,3－雙(芐氨基)－琥珀酸二堿金屬鹽開始生產(chǎn)2－氧代－1,3－二芐基－順－4,5－咪唑烷二羧酸的方法,該方法包括:內(nèi)消旋－2,3－雙(芐氨基)－琥珀酸二堿金屬鹽與三光氣在由堿性氫氧化物水溶液和有機(jī)溶劑組成的兩相溶劑體系中,在不超過約50℃的溫度下反應(yīng),將反應(yīng)得到的存在于水相中的2－氧代－1,3－二芐基－順－4,5－咪唑烷二羧酸二堿金屬鹽通過酸化轉(zhuǎn)化成所需的2－氧代－1,3－二芐基－順－4,5－咪唑烷二羧酸。該產(chǎn)物在制造生物素(維生素H)的多級(jí)過程中是重要的中間體。
文檔編號(hào)C07D233/32GK1286249SQ0012406
公開日2001年3月7日 申請(qǐng)日期2000年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月27日
發(fā)明者K·貝林杰 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司