專利名稱：4,6－二氯－2－甲硫基嘧啶的合成的制作方法
4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶是合成新型、高效、低毒農(nóng)藥及活性染料的重要中間體，其合成方法主要有以2-硫代巴比土酸為原料，經(jīng)硫甲基化，氯化而制得 例如，專用US4199583用碘甲烷作硫甲基化試劑，成本高，難以工業(yè)化生產(chǎn)。而專利US5149357采用溴甲烷作甲基化試劑，由于溴甲烷沸點(diǎn)低，需采用高壓反應(yīng)，且成本比較高。
本發(fā)明的目的在于尋找一種既經(jīng)濟(jì)又可行的適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶的方法。
本發(fā)明采用可大量供應(yīng)，價格低廉的硫脲、丙二酸酯為起始原料，經(jīng)縮合、甲基化、氯化而制得4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶。其特點(diǎn)在于采用硫酸二甲酯為甲基化試劑，原料易得，價格低，收率高，操作簡單，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。 硫脲和丙二酸酯在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，在堿的作用下，會發(fā)生縮合反應(yīng)，生成2-硫代巴比土酸。2-硫代巴比土酸為一有機(jī)雜環(huán)強(qiáng)酸性化合物，在強(qiáng)堿性反應(yīng)介質(zhì)中成鹽析出，進(jìn)而促使反應(yīng)向右進(jìn)行。丙二酸酯可以是丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯等。多種有機(jī)溶劑可以作反應(yīng)溶劑，如甲醇、乙醇、苯、甲苯、氯仿等。堿可以是有機(jī)堿，也可以用無機(jī)堿如甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。反應(yīng)溫度20°～100℃，一般40°～80℃，最優(yōu)50°～70℃。反應(yīng)物摩爾比為硫脲∶丙二酸酯∶堿＝1∶(1～1.2)∶(3～3.5)，最優(yōu)為1∶1.1∶3.25；反應(yīng)時間2～6小時，最優(yōu)3～4小時。
2-硫代巴比土酸的鈉鹽不溶于有機(jī)溶劑中，易溶于水，故其甲基化反應(yīng)在水溶液中進(jìn)行。反應(yīng)時，應(yīng)控制甲基化試劑硫酸二甲酯的用量及反應(yīng)的溫度，以便使甲基化反應(yīng)僅在硫原子上發(fā)生。若硫酸二甲酯用量太大，反應(yīng)溫度過高，則會發(fā)生氧原子甲基化的副反應(yīng)。反應(yīng)物摩爾比為2-硫代巴比土酸鈉鹽∶硫酸二甲酯＝1∶(1～1.5)，最優(yōu)為1∶1.25，反應(yīng)溫度-10°～60℃，一般0°～40℃，最好20°～30℃。反應(yīng)時間1～6小時，最優(yōu)4小時。
4，6-二羥基-2-甲硫基嘧啶在三氯氧磷的作用下，4，6一位的羥基被氯取代生成4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶，氯化試劑可用三氯氧磷及三氯化磷。反應(yīng)物的摩爾比為4，6-二羥基-2-甲硫基嘧啶∶三氯氧磷(或三氯化磷)＝1∶(3～6.9)，最優(yōu)為1∶(4～5)。反應(yīng)溫度60°～100℃，最優(yōu)為70℃。反應(yīng)時間2～6小時，最好4小時。
下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步敘述實(shí)例1在一個500ml三口燒瓶中加入38g硫脲(0.5mol)，306g 28.5％的甲醇鈉(1.615mol)攪拌升溫至65℃，在30分鐘內(nèi)滴加88g丙二酸二乙酯(0.550mol)。加完后在60～65℃之間保溫反應(yīng)4小時。冷卻至室溫后，抽濾，濾餅用少量甲醇洗滌烘干得102.9g白色固體，收率98％。實(shí)例2投料量、反應(yīng)操作同例1。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾除去甲醇、乙醇，加入600ml水，直接用于下一步甲基化反應(yīng)。實(shí)例3在一個1000ml三口瓶中，加入102.9g 2-硫代巴比土酸鈉鹽(0.490mol)，600ml水，攪拌溶解，在25℃左右將80g硫酸二甲酯(0.635mol)滴入，滴加時間1小時。加完后，在25℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時。反應(yīng)結(jié)束，用鹽酸將反應(yīng)液調(diào)PH至5～6，抽濾，用水將濾餅洗至中性。烘干得60.0g 4，6-二羥基-2-甲硫基嘧啶，m.p＞300℃，收率75.9％。實(shí)例4投料量、操作同例3，將實(shí)例2所得的2-硫代巴比土酸鈉鹽水溶液用硫酸二甲酯甲基化，結(jié)果得產(chǎn)物61.6g，m.p＞300℃。以硫脲計收率為78.0％。實(shí)例5在三口燒瓶中加入50g 4，6-二羥基-2-甲硫基嘧啶，230g三氯氧磷(1.50mol)升溫至70℃，保溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)結(jié)束后，蒸去過量三氯氧磷。在攪拌下滴加300ml水，產(chǎn)物析出，抽濾，用水洗至中性，真空干燥得43.2g 4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶，m.p.40～42℃。收率70％。
權(quán)利要求
1.一種4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法。其特征在于以硫脲、丙二酸酯為原料，經(jīng)縮合、硫甲基化、氯化等反應(yīng)制得4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶。
2.按照權(quán)利要求1所述的合成4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶的方法，其特征在于縮合反應(yīng)以硫脲為原料，在堿性條件下與丙二酸酯反應(yīng)生成2-硫代巴比土酸鈉鹽。其要點(diǎn)如下(1)丙二酸酯可以是丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯等。堿可以是有機(jī)堿，也可以是無機(jī)堿，如甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等；反應(yīng)的溶劑可以是甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、氯仿等。(2)反應(yīng)物的摩爾比為硫脲∶丙二酸酯∶堿＝1∶(1～1.2)∶(3～3.5)，最優(yōu)為1∶1.1∶3.25。(3)縮合反應(yīng)的溫度為20℃～100℃，一般40℃～80℃，最優(yōu)50℃～70℃。(4)反應(yīng)時間2～6小時，最優(yōu)3～4小時。
3.按照權(quán)利要求1所述的合成4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶的方法，其特征在于甲基化反應(yīng)用硫酸二甲酯作甲基化試劑，其要點(diǎn)如下(1)反應(yīng)物的摩爾比為2-硫代巴比土酸鈉鹽∶硫酸二甲酯＝1∶(1～1.5)，最好1∶1.25。(2)反應(yīng)溫度-10℃～60℃，一般0℃～60℃，最好20℃～30℃。(3)反應(yīng)時間1～6小時，最好4小時。
4.按照權(quán)利要求1所述的合成4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶的方法，其特征在于氯化反應(yīng)的氯化試劑用三氯氧磷及三氯化磷。其要點(diǎn)是(1)反應(yīng)物摩爾比為4，6-二羥基-2-甲硫基嘧啶∶三氯氧磷(或三氯化磷)＝1∶(3～6.9)，最優(yōu)為1∶(4～5)。(2)反應(yīng)溫度60℃～100℃，最好70℃。(3)反應(yīng)時間2～6小時，最好4小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一和農(nóng)藥、染料中間體——4,6－二氯－2－甲硫基嘧啶的合成方法。其特征在于以疏脲為起始原料,先與丙二酸酯縮合,再與硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng),最后用三氯氧磷或三氯化磷氯化而制得,總收率大于52%。
文檔編號C07D239/00GK1343665SQ00128918
公開日2002年4月10日 申請日期2000年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月15日
發(fā)明者吳發(fā)明 申請人:臺州市沙星化工有限公司