專利名稱：N－(芳氧基烷基)雜芳基呱啶及一雜芳基呱嗪,作為藥物的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗精神病活性的取代的N-(芳氧烷基)雜芳基哌啶及雜芳基哌嗪，以及它們作為抗精神病藥物的應用。
服用精神抑制藥物治療精神分裂癥患者是十分普遍的，例如服用氯丙嗪，氟哌啶醇，硫苯酰胺以及化學上近似的相關(guān)化合物。控制精神分裂癥已獲成功，但是用這些藥物無法治愈精神病患者。因為一旦停藥，這些病人總要復發(fā)精神病。所以，在抗精神病藥物領(lǐng)域中，對治療精神病有不斷發(fā)展的需要。
然而，某些已知的精神抑制藥物產(chǎn)生不良的副作用。例如，許多抗精神病藥物的副作用包括所謂的錐體束外癥狀，即，強直和震顫，持續(xù)不斷的行走，面部的怪相，以及臉和四肢不隨意的運動，低血壓也十分常見。因此，在抗精神病藥物的領(lǐng)域中，有必要設法使藥物幾乎沒有或較少出現(xiàn)這些常見副作用的嚴重癥狀。
此外，使藥物產(chǎn)生其它的生物效應也是十分必要的，例如，緩解疼痛是由來已久的愿望，它導致了天然的及合成鎮(zhèn)痛藥的發(fā)現(xiàn)。然而，直至今日，仍有必要尋找安全有效的鎮(zhèn)痛藥。
本發(fā)明通過提供式Ⅰ化合物，從而在技術(shù)上滿足這些需要，式(Ⅰ) 其中X為-O-,-S-, ，或 ；P為1或2；Y為氫，C1-C6的烷基，OH,Cl,F,Br,I,C1-C6烷氧基，CF3,NO2，或-NH2，(此時P為1)；Y為C1-C6烷氧基(此時P為2，且X為-O-)；R2從下面基團中選取低級烷基，芳基低級烷基，芳基，環(huán)烷基，芳酰基，烷酰基及苯磺?；籞為-CH-或-N-；n為2,3,4,或5；R為氫，烷基，C1-C6烷氧基，羥基，羧基，Cl,F,Br,I，氨基，C1-C6-或二烷基氨基，-NO2，低級烷硫基，-OCF3，氰基，乙酰氨基，CF3，三氟乙?；被驶?， 或 其中，烷基為低級烷基；芳基為苯基或 R1為氫，低級烷基，C1-C6烷氧基，羥基，Cl,F,Br,I,C1-C6烷氨基，-NO2,-CN,-CF3,-OCF3；雜芳基為 其中Q為-O-,-S-, ,-CH=N；
R3為氫，低級烷基，或?；灰约癿為1,2,或3；或它們的藥學上的可接受酸的加成鹽。
本發(fā)明還提供了由本發(fā)明化合物與藥學上可接受的賦形劑組成的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物的具體例子之一為抗精神病的組合物，該組合物中含有足夠產(chǎn)生抗精神病效應量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明中化合物可用作抗精神病藥及鎮(zhèn)痛藥，本發(fā)明的化合物可含有各種不同的取代基和化學基團。在本文中術(shù)語“低級”用于描述某一具體基團時，它表示被描述基團中含有1-6個碳原子。
在本文中，術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈的不含有取代基的烴基，例如，甲基，乙基，異丙基，2-丁基，新戊基，或正己基。
在本文中，術(shù)語“烷氧基”表示由烷基通過醚氧構(gòu)成的，醚氧上為其游離價鍵的一價取代基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，或戊氧基。
在本文中，術(shù)語“亞烷基”表示二價的低級支鏈或無支鏈的烷基，價鍵在其2個末端碳上。例如，亞乙基(-CH2CH2-)；亞丙基(-CH2CH2CH2-)，或異亞丙基( )。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示飽和的至少有一個碳環(huán)的烴基，該環(huán)可含有3-10個碳原子，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)癸基，等等。
本文中，術(shù)語“烷?；北硎竞?-11個碳原子的烷基羰基片斷，如 等等。
術(shù)語“鏈烷酸”表示由羧基與氫原子或烷基結(jié)合而成的化合物。鏈烷酸的實例為甲酸，乙酸，丙酸，2,2-二甲基乙酸，己酸，辛酸，癸酸，等等。
術(shù)語“烷?；北硎緩逆溚樗嶂谐チu基后的殘基，例如，甲?；?，乙?；；?,2-二甲基乙?；乎；刘；?，癸?；鹊?。
術(shù)語“芳基低級烷基”表示“芳基”和“低級烷基”遵從上述定義的化合物。
術(shù)語“低級烷硫基”表示具式“低級烷基-S-”的一價取代基。
術(shù)語“苯磺?；北硎揪呤健氨交?SO2-”的一價取代基。
術(shù)語“?；北硎揪哂惺健暗图壨榛?或 或芳基 或雜芳基 ”的取代基。
除非另外指明，本文中所用術(shù)語“鹵素”表示鹵族元素中的一個，即從氟，氯，溴和碘中選取。
在本專利說明書及所附權(quán)利要求的全文中，給出的化學式及化學名包括所有可能存在的幾何和立體異構(gòu)體。
A．本發(fā)明的化合物本發(fā)明的化合物可用下式表示 式(Ⅰ)中取代基X選自-O-,-S-,-NH-，或-N-R2。當X為-O-時，本發(fā)明化合物含有1,2-苯并異噁唑核；當X為-S-時，本發(fā)明化合物含有1,2-苯并異噻唑核；當X為-NH-或 時，本發(fā)明化合物含有吲唑核。
當式Ⅰ中P為1時，取代基Y選自氫，低級烷基，羥基，鹵素，低級烷氧基，-CF3,-NO2,以及-NH2。取代基Y最好在環(huán)的5或6位上，此外，在本發(fā)明的較可取的實例中，取代基Y為氫，氯，或氟。在本發(fā)明的特別可取的化合物中，Y是氟，特別地是在環(huán)的6位上。
當式(Ⅰ)中P為2，且X為-O-時，每個Y取代基可獨立地選自低級烷氧基，較好地為甲氧基。
式(Ⅰ)中n的值可以是2,3,4，或5，較好地為2,3，或4，在本發(fā)明的特別可取的化合物中n為3。
當本發(fā)明化合物中X為 時，取代基R2選取自低級烷基，芳基低級烷基，芳基，環(huán)烷基，芳?；轷；约氨交酋；?。
當本發(fā)明化合物為雜芳基哌啶衍生物時，式(Ⅰ)中取代基Z為 ，或當化合物為雜芳基哌嗪衍生物時，Z為-N-，較可取的本發(fā)明化合物為雜芳基哌啶。
本發(fā)明化合物可含有一，二或三個R-取代基。取代基R可以是氫，烷基，C1-C6烷氧基，羥基，羧基，Cl,F,Br,I，氨基，C1-C6一或二烷基氨基，-NO2，低級烷硫基，OCF3，氰基，酰氨基，-CF3，三氟乙?；?，(即 ，氨基羰基(即， )， 或 烷基為低級烷基；芳基為苯基或 其中R1為氫，低級烷基，C1-C6烷氧基，羥基，Cl,F,Br,I,C1-C6烷氨基，-NO2,-CN,CF3,-OCF3；雜芳基為 Q為-O-,-S-, ,-CH=N；R3為氫，低級烷基，或?；磺襪為1,2,或3。
當本發(fā)明化合物含有二或三個R取代基時，每個R-取代基可獨立地選自上述取代基，較好地，每個R-取代基選自氫，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，羥基，?；轷；?，Cl,F,Br,I,C1-C3烷氨基，-NO2,-CF3,-OCF3, 以及 本發(fā)明化合物按下列方法制備。除非另外說明，取代基R,R1,R2,R3,X,Y，以及Z和數(shù)字m,n，及p的定義同上。
B．本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明的化合物可由具式(3)的哌啶或哌嗪與具式(4)化合物在烷基化條件下反應來制備，式(3) 式(4) 其中HAL為Cl,Br,或I。對制備上述結(jié)構(gòu)式所定義的哌啶，哌嗪和烷基化試劑時可以采用的方法，本文將進行詳細的描述。
1．制備3-(1-未取代-4-哌嗪基)-1H-吲唑制備本發(fā)明的吲唑基-取代的哌嗪所給式(5)和或(6)化合物可按下列方法制備式(5)
式(6) 選用式(7)的取代的芳基酯，式7 其中R為低級烷基且Hal為從Cl,Br,I中選出的鹵素。式(7)酯與肼H NNH在標準的制備酰肼的條件下進行反應。典型地，反應在非活性溶劑中進行，如乙醇，甲醇，或甲苯，在環(huán)境溫度至溶劑回流溫度之間，進行4-16小時，生成式(8)酰肼式8 式(8)酰肼與式(9)苯磺酰鹵進行反應，式9 其中Hal為選自Cl或Br的鹵素，生成式(10)化合物 典型地，該反應在堿性溶劑中，如吡啶，可力丁，0-30℃溫度下，進行2-16小時。
式(10)化合物與亞硫酰氯在50-79℃(回流溫度)下，反應2-16小時生成式(11)化合物 化合物(1)與式12化合物
其中R6為低級烷基，在常規(guī)親核反應條件下進行反應，例如，在惰性溶劑中，如四氫呋喃(THF)，甲苯，或乙醚，5℃-50℃溫度下，進行1-16小時，生成式(13)化合物 然后，式13化合物與縮合劑反應，例如，銅，銅-青銅，或氧化亞銅，在溶劑中，例如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或四甲基脲，在120-177℃溫度下，進行1-16小時，生成式(14)的哌嗪取代的苯磺酰基吲唑；
化合物式(14)與常規(guī)的氰化試劑如，鹵化氰，例如，BrCN或ClCN，進行反應，生成氰取代的哌嗪苯磺?；胚颉４朔磻诔Ｒ?guī)氰化條件下，典型地在惰性溶劑中如二甲基亞砜(DMSO)或CHCl3，環(huán)境溫度下，進行2-16小時，生成式(15)化合物 然后用金屬氫化物將式(15)化合物還原，例如用氫化鋁鋰(LiAlH4)進行還原，典型地，該還原反應按標準反應條件在溶劑中，如四氫呋喃或乙醚，在35-67℃溫度下，進行6-16小時，生成式(16)化合物 式(16)化合物還可用另一種方法制備，即化合物(14)首先為強堿反應，例如與金屬醇化物，如甲醇鈉，乙醇鈉，或與丁醇鈉，或與KOH反應，反應在四氫呋喃中進行，生成式(17)化合物
此反應典型地在極性溶劑如甲醇或乙醇中，在環(huán)境溫度至50℃間，進行1-16小時。
另外，可按前面所述條件，用LiAlH4還原化合物(14)，生成式(17)化合物。
式(17)化合物，按前面所述，與氰化試劑反應，生成式18氰取代的哌嗪吲唑 如前所述，式18化合物被金屬氫化物還原生成式(16)化合物。
在另一個實例中，式(18)化合物可同礦酸水溶劑，如H2SO4，或HCl，在50-120℃溫度下，反應2-16小時，生成式(16)化合物。
2．制備3-(1-未取代-4-哌嗪基)-1,2-苯并異唑可按常規(guī)技術(shù)來制備式(19)化合物 合適的方法見J.Med.Chem.1986.29；359中所述。式(19)化合物用于合成本發(fā)明的苯并異噁唑取代的哌嗪。
3．制備3-(1-未取代-4-哌嗪基)-1,2-苯并異噁唑按J.Med.Chem 1986,29:359及United Kingdom Patent(GB)2163432A中所述方法可制備式(20)化合物 該化合物用于合成本發(fā)明的苯并異噻唑取代的哌嗪。
4．制備3-(1-未取代-4-哌啶基)-1H-吲唑用于合成本發(fā)明的吲唑取代的哌啶的式(21)化合物，或式(22)化合物可按已知技術(shù)進行制備。
式21
式22 例如，U.S.Patent 4,710,573中所詳細描述的方法較為合適。
5．制備3-(1-未取代-4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑用按下列幾種來源所提供的方法制備式(23)化合物
例如，在U.S.Patent No.4,355,037中詳細記述了式(23)化合物以及制備該化合物的方法。另外在U.S.Patent No.4,327,103以及Strupczewski等人在J.Mwed.Chem.,28:761-769(1985)中也報導了制備式(23)化合物的方法。式(23)化合物用于制備本發(fā)明中苯并異噁唑取代的哌啶。
6．制備3-(1-未取代-4-哌啶基)-1,2-苯并異噻唑某些3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噻唑可用于合成本發(fā)明中的N-(芳氧基烷基)雜芳基苯并異噻唑，特別是式(24)苯并異噻唑 可以與前面所述的烷基化試劑反應生成本發(fā)明的N-(芳氧基烷基)雜芳基哌啶。式(24)化合物及其制備方法詳見U.S.Patent 4,458,076中所述。
7．烷基化試劑的制備上述1-6節(jié)所述化合物與式(4)烷基化試劑反應生成本發(fā)明中的N-(芳氧烷基)雜芳基哌啶及哌嗪。式(4) 式(4)烷基化試劑及其制備方法見U.S.PatentNo.4,366,162中所述，另外在South AfricanPublication ZA 86 14522中也有報導。
8．生成本發(fā)明化合物而進行的雜芳基哌啶及哌嗪的烷基化上面1-6節(jié)中所述的雜芳基哌啶和哌嗪可在烷基化條件下，與第7節(jié)中所述烷基化試劑進行反應生成本發(fā)明化合物。反應按下述條件進行將試劑溶于惰性溶劑，如二甲基甲酰胺，乙腈，或丁醇，并在50℃至溶劑回流溫度間，酸按受體存在下，如堿，進行反應。合適的堿的例子為堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀，碳酸鈉或碳酸氫鈉。該反應在加入或不加入催化量的堿性碘化物，如碘化鉀，或碘化鈉的條件下，進行足夠長的時間，生成本發(fā)明中的式(Ⅰ)化合物。一般地，烷基化反應要進行約4-6小時左右，這取決于試劑的反應能力。反應溫度可在約50至120℃左右之間變動。產(chǎn)物可通過用水處理反應產(chǎn)物，將其提取至與水不相混溶的有機溶劑中，洗滌，干燥，濃縮有機溶劑，得到游離堿，從而達到分離目的。然后，如果有所指定，可將所得化合物按常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。
本發(fā)明化合物的典型實例如下這些化合物可按上述方法進行制備1-〔4-〔3-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮。
1-〔4-〔3-〔4-(1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔4-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基〕-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔2-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富馬酸鹽，1-〔4-〔4-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富馬酸鹽，1-〔4-〔2-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧-α-甲基苯甲醇，
1-〔4-〔3-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-羥苯基〕乙基酮，1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1 H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1 H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔3-〔4-(1 H-吲唑基-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔3-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔4-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富馬酸鹽，1-〔4-〔3-〔4-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，6-氟-3-〔1-〔3-(2-甲氧苯氧基)丙基〕-4-哌啶基〕1,2-苯并異噁唑富馬酸鹽，〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮，1-〔4-〔4-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，
1-〔4-〔2-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮富馬酸鹽，1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-2-甲苯基〕乙基酮，1-〔2-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-5-甲基苯基〕乙基酮，N-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酰胺富馬酸鹽，6-氯-3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑，1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富馬酸鹽，1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，1-〔4-〔3-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔4-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，
4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基氰，1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1 H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔3-〔4-(1-苯甲酰基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富馬酸鹽，1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔3-〔4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富馬酸鹽，1-(3,5-三溴-4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，1-〔4-〔2-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，6-氟-3-〔1-(3-苯氧丙基)-4-哌啶基〕-1,2-苯并異噁唑，1-〔4-〔2-〔4-(6-氯-1 H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲巰基苯基〕乙基酮，1-〔4-〔4-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，
1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮，1-〔3-溴-4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，3-〔1-〔3-〔4-(1-乙氧乙基)-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽，3-〔1-〔3-〔4-(1-乙酰氧基乙基)-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1,2-苯并異噁唑富馬酸鹽，1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基-3-甲氧苯基〕戊基酮，2-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-N-甲基苯胺半富馬酸鹽，3-(1-〔3-〔4-溴-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基)-6-氟-1,2-苯并異噁唑，1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕丙基酮，4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯甲酰胺，1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-(甲氨基)苯基〕乙基酮，及
1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-乙氧苯基)乙基酮。
由于在哺乳動物中具有誘導抗精神病效應的能力，本發(fā)明的化合物可用于治療精神病。用小鼠攀登爬桿試驗來測定抗精神病活性，測定方法與P.Protais等人在Psychopharmacol,50:1(1976)以及B.Costau在Eur.J.Pharmacol.,5039(1978)中所述方法類似。
在標準的實驗室條件下，讓受試的CK-1雄鼠(23-27克)群居。實驗時，將小鼠單獨放置在鐵絲編織的籠子內(nèi)(4″×10″)，并讓其用1小時的時間適應和探察新的環(huán)境，然后皮下注射阿樸嗎啉(1.5mg/kg〕，該劑量導致全體受試小鼠攀登30分鐘。在阿樸嗎啉按10-60mg/kg的篩選劑量給藥前，經(jīng)腹腔注射或口服途經(jīng)，給小鼠服用擬作抗精神病活性試驗的化合物，服用時按不同的時間間隔，即，30分鐘或60分鐘。
在服用阿樸嗎啡10,20及30分鐘后，按下表規(guī)定，取3個讀數(shù)，從而詳價攀登試驗結(jié)果攀登行為小鼠的 得分四只爪子在底面(未攀登) 02只爪子在墻上(站立)1四只爪子在墻上(完全攀登) 2
將注射阿樸嗎啡前就一直爬著的小鼠刪除掉，當攀登全部是由阿樸嗎啉引起時，動物頗少活動，長時間的攀在籠子的壁上；相反地，僅由于運動神經(jīng)刺激產(chǎn)生的攀登只能持續(xù)幾秒種。
累加攀登分數(shù)(最高分每只小鼠3次讀數(shù)為6分)，并將對照組(腹腔注射賦形劑-皮下注射阿樸嗎啡)的總得分定為100％。本發(fā)明化合物以及標準抗精神病藥物的ED值(95％置信度，通過線性回歸分析算出)見表1中所示。
表1化合物 小鼠攀登測定(ED mg/kg ip)1-〔4-〔3-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯0.98基〕乙基酮1-〔4-〔3-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮 0.671-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基乙基酮0.0951-〔4-〔4-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮 1.61-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1.2苯并異噁唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基乙基酮0.68氯丙嗪(標準) 1.3給受試動物服用本發(fā)明化合物時，產(chǎn)生了抗精神病效應，作此治療時要求按每天0.01-50mg/kg體重的有效劑量經(jīng)口服，非腸道或靜脈途徑給藥。然而，可以理解的是針對任何特定的受試對象，應該調(diào)整其特定的劑量規(guī)定，這種調(diào)整是按照個體的需要，以及對人員服用藥物或監(jiān)督服用上述化合物的職業(yè)識別力而進行的?？梢愿M一步地理解，此處的劑量設定僅是舉例子而已，它們在任何程度上不對本發(fā)明的范圍和實施加以限制。
本發(fā)明中的某些化合物也可用作鎮(zhèn)痛藥，因為它們對哺乳動物具有緩解疼痛的作用。該鎮(zhèn)痛作用可用苯基對醌使小鼠產(chǎn)生扭曲的試驗加以說明。這種鎮(zhèn)痛劑的標準試驗見Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.,95:729(1957)。例如在本試驗中，產(chǎn)生小鼠扭曲約50％被抑制時，所需的皮下給藥劑量(ED)，見表2中所示
表2苯基對醌引起扭曲的抑制作用化合物 ED mg/kg.SC(皮下)1-〔4-〔3-〔4-(1 H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯 0.06基〕乙基酮1-〔4-〔3-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮0.171-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧基〕乙基酮 0.03丙氧酚(標準)3.9鎮(zhèn)痛新(標準)1.3給受試動物服用本發(fā)明化合物時，產(chǎn)生了鎮(zhèn)痛效應，作此治療時要求按每天0.01-100mg/kg體重的有效劑量經(jīng)口服，非腸道，或靜脈途徑給藥。然而，這是可以理解的，針對任何特定的受試動物，應該調(diào)整其特定的劑量規(guī)定，這種調(diào)整是按照個體的需要，以及對人員服用藥物或監(jiān)督服用上述化合物的職業(yè)識別力而進行的?？梢愿M一步地理解，此處的劑量設定僅是舉例子而已，它們在任何程度上不對本發(fā)明的范圍和實施加以限制。
可將有效量的本發(fā)明化合物按下列幾種方法中之一種給受試對象服用，例如，以膠囊或片劑形式口服；以無菌溶液或懸浮液的形式經(jīng)非腸道服用；以及在某些情況下，以無菌溶液形式進行靜脈注射。
本身有效的本發(fā)明的化合物可以按其藥學上可接受酸的加成鹽的形式進行配方和服用，以達到穩(wěn)定性提高，易于結(jié)晶，提高溶解性等之的目地。較可取的藥學可接受酸的加成鹽包括礦酸鹽，例如鹽酸，硫酸，硝酸等的鹽；一元羧酸的鹽，例如，乙酸，丙酸等的鹽；二元羧酸的鹽，例如，馬來酸，富馬酸等的鹽；三元羧酸的鹽，例如；羧基琥珀酸，檸檬酸的鹽。
有效量的本發(fā)明化合物可同，例如惰性稀釋劑或同可食用的載體一起經(jīng)口服給藥。它們可被注入膠囊中或被壓成片子，當用于治療性的口服給藥時，本發(fā)明化合物可與賦形劑配入成片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮液，糖漿，糯米紙，口嚼膠等制劑來使用。這些制劑中應該至少含有0.5％的本發(fā)明的活性化合物，并可根據(jù)特定的劑型而有所變動，一般在4％-70％的單位重量之間為宜。在這種組合物中有效化合物的含量為能達到合適劑量的重量。根據(jù)本發(fā)明制備了可取的組合物及其制劑，使其在單位口服劑量中含有1.0-300mg的本發(fā)明的活性化合物。
片劑，丸劑，膠囊，錠劑等中也還含有下列成份結(jié)合劑，如微晶纖維素，黃蓍膠，或明膠；賦形劑，如淀粉或乳糖；崩解劑，如藻酸，淀粉羥乙酸鈉，玉米淀粉，等；潤滑劑，如硬脂酸鎂或Sterotes；滑動劑，如膠狀二氧化硅；及甜味劑如，庶糖或糖精，或調(diào)味劑，如薄荷，水楊酸甲酯，或橙味劑。當單位劑型為膠囊時，除上述物質(zhì)外，它還可含有液態(tài)載體如脂肪油。其它單位劑型也可含有各種可以改變其理物形式的物質(zhì)，例如包衣。因而，片劑或丸劑可用糖，紫膠，或其它腸包衣劑進行包衣。除活性化合物外，糖漿劑可含有作為甜味劑的糖及某些防腐劑，染料，著色劑及調(diào)味劑。制備這些不同組合物時所用的物質(zhì)應為醫(yī)藥純的，且在所用量內(nèi)無毒。
為了治療性的非腸道給藥的目的，本發(fā)明化合物可配制成溶液或懸浮液。這些制劑中至少應含有0.1％的活性化合物，但可在其重量的0.5-50％間浮動。在這些組合物中活性化合物的含量為能夠獲得合適的劑量的量。根據(jù)本發(fā)明制備了可取的組合物及制劑，使非腸道劑量單位含有0.5-100mg的活性化合物。
溶液劑或懸浮劑還可包括下列成份；無菌稀釋劑，如注射用水，生理鹽水溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇，或其它的合成溶劑；抗菌防腐劑如芐醇或?qū)αu苯甲酸甲酯，抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽，或磷酸鹽，以及營養(yǎng)調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或葡萄糖。非腸道用制劑可包括安瓿，一次性注射器，或多劑量的以玻璃或塑料制成的安瓿。
下列實例僅限于說明的目的，它們不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。(除非另有說明)所有溫度均按攝氏(℃)溫度給出。
實例11-〔4-〔3-〔4-(1 H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基)乙酮的制備(A)2-溴苯甲酸2-苯基磺?；ｋ碌暮铣捎帽?-溴苯甲酸酰肼(132g)的吡啶溶液(1.2P)冷卻至10℃，向其中加入苯磺酰氯化物(78.3ml)。加完后，使混合物于室溫下攪拌4小時，然后將其傾入冰鹽酸溶液中，得-黃色固體沉淀，135g，用異丙醇對其進行重結(jié)晶，得125g2-溴苯甲酸2-苯磺酰基酰肼，m.p.=154-156℃。
(B)α-氯-2-溴苯甲醛苯磺酰基腙的合成將2-溴苯甲酸苯磺?；ｋ?125g,0.35mol)和亞硫酰氯(265ml)的混合物一起攪拌回流2小時。回流15分鐘后，固體轉(zhuǎn)入溶液。待反應混合物冷卻后，將其傾入己烷中，收集產(chǎn)生的白色固體沉淀，得124gα-氯-2-溴苯甲醛苯磺?；?，m.p.=120-122℃。
(C)1-〔〔(苯磺?；?亞肼基〕-(2-溴苯基)甲基〕4-甲基哌嗪的合成在有氮氣存在并攪拌條件下，將)-氯-2-溴苯甲醛苯磺?；?271.1g；0.72mol)的四氫呋喃溶液(四氫呋喃，2升)滴加到N-甲基哌嗪(159.7g；1.6mol)中?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時，并于室溫下放置16小時。使反應物在冰浴中進行冷卻，濾除生成的鹽酸哌嗪，濾液濃縮得一棕色樹膠。用熱乙腈研磨該樹膠，并使之在冰浴中冷卻，冷卻后濾除不需要的付產(chǎn)品，濃縮濾液，得392.9g1-〔〔(苯磺?；?亞肼基〕-(2-溴苯基)甲基)-4-甲基哌嗪的粗品，為棕色樹膠。
(D)3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯磺酰-1H-吲唑的合成將1-〔〔(苯磺酰)亞肼基〕-(2-溴苯基)甲基〕-4-甲基哌嗪(31.0g,0.08mol)，青銅(3.1g),K2CO3(11.5g)及二甲基甲酰胺(500ml)組成的混合物回流攪拌1.5小時。將混合物傾入水中后，將該懸浮水溶液與乙酸乙酯一起劇裂攪拌。兩相混合物經(jīng)塞里塑料過濾后，即可分層。水層用另一份乙酸乙酯提取，有機層合并，用水洗滌并用MgSO4干燥，濃縮提取物，得一固體，用乙醚研磨上述固體得19.7g固體。用異丙醇對其進行重結(jié)晶，得17.7g(60％)產(chǎn)品，m.p.=158-161℃。再次用異丙醇重結(jié)晶(用木炭處理異丙醇)得可供分析的樣品-無色吲唑結(jié)晶，3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯磺?；?1H-吲唑，m.p.=160-161℃。
元素分析理論值(C18H20N4O2S):60.66％C 5.66％H 15.72％ N實測值60.45％C 5.62％H 15.61％ N
(E)4-〔1-(苯磺?；?-1H-吲唑基-3-基〕-1-哌嗪腈的合成在氮氣存在并攪拌下，向3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯磺?；?2H-吲唑(237g,0.67mol),K2CO3(102g,0.74mol)及二甲基亞砜(DMSO,2000ml)組成的混合物中加入溴化氰(72g,0.68mol)(溶于525ml,DMSO中)。混合物于室溫下攪拌5.5小時，然后將其傾入水中(7升)。濾滌從溶液中沉淀的固體，用水仔細洗滌，得168g(68％)產(chǎn)品。用乙醇-H2O再對5.2g樣品重結(jié)晶兩次，得4.0g 4-〔苯磺?；?-1H-吲唑-3-基〕-1-哌嗪腈，m.p.=178-180℃。
理論值(C18H17N6O2S)58.85％C 4.66％H 19.06％N實測值 59.01％C 4.63％H 19.09％N(F)3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑的合成于攪拌下，向4-〔1-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基〕1-哌嗪腈(163g,0.44mol)的四氫呋喃溶液中(2.0升)滴加氫化鋁鋰(880ml；0.88mol 1M的氫化鋁鋰四氫呋喃溶液)。加完后，反應物加熱回流攪拌6小時，再于室溫下攪拌1小時，然后于室溫下放置過夜，小心地滴加水以中止反應，待沒有更多的氫氣放出時，過濾反應物，用四氫呋喃仔細洗滌鋰鹽濾餅。所得濾液與另一次操作的濾液合并(從起始物開始，共300g，即0.82mol)，濃縮合并的濾液，得372g懸浮于水中的黃色固體。曾試圖使產(chǎn)物在水和二氯甲烷之間進行分配，但結(jié)果證明，這種產(chǎn)物在二氯甲烷中的溶解度很小。因此，將此雙相懸浮產(chǎn)物經(jīng)一個垂融漏半進行過濾，收集產(chǎn)品，干燥，得121g。分離兩相濾液，水層再用二氯甲烷提取。合并所有的二氯甲烷相，用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得41g棕色殘渣。用乙醚對殘渣進行研磨，過濾，得10g米色固體，m.p.=139-150℃。NMR及MS光譜數(shù)據(jù)與結(jié)構(gòu)相符。用甲苯對10g固體進行重結(jié)晶，得7.5g3-(1-哌嗪基-1H-吲唑)，m.p.=153-155℃。
(G)3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吲唑?qū)?-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯磺?；?1H-吲唑(13.5g,0.038mol)，甲醇(150ml)及25％的CH3ONa甲醇溶液(15.3ml)組成的混合物回流攪拌2.5小時。將反應混合物濃縮至原體積的十分之一，向其中加水，生成一紅色溶液，用二氯甲烷提取該溶液，提取液經(jīng)水洗滌，MgSO4干燥，濃縮溶劑，得6.6g玫瑰色固體。用甲苯-己烷兩次重結(jié)晶，得4.3g(52％)3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吲唑，其為一灰白色固體，m.p.=111-113℃。
元素分析
理論值(C12H16N4)66.64％C 7.46％H25.91％N實測值66.83％C 7.42％H 25.69％N(H)4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪腈向一個攪拌著的溴化氰(5.3g,0.05mol),K2CO3(7.1g)及二甲亞砜(40ml)的混合物中，滴加3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吲唑(11.0g,0.051mol)的二甲亞砜溶液(60ml)。反應混合物于室溫下攪拌1小時，然后將其傾入水中。用乙酸乙酯提取上述懸浮水溶液，乙酸乙酯層經(jīng)水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得7.8g(67％)黃色固體。此樣品與另一份樣品合并，用甲苯對其重結(jié)晶兩次，得分析純4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪腈，其為一白色固體，m.p.=120-122℃。
理論值(C12H13N5):63.42％C 5.76％H實測值63.04％C 5.84％H(I)3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑的合成將4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪腈(8.0g,0.04mol)及25％的H2SO4(100ml)組成的混合物回流攪拌4.5小時。反應混合物在冰浴中冷卻后，滴加50％的NaOH使之成為堿性，用乙酸乙酯提取該堿性溶液，乙酸乙酯層用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得5.2g(73％)所需化合物，其為固體。用甲苯對上述固體重結(jié)晶兩次，得3.0g 3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑，m.p.=153-155℃。
元素分析理論值(C11H14N4):65.32％C6.98％H27.70％N實測值65.21％C 6.99％H 27.80％N(J)1-〔4-〔3-〔4-(1 H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮的合成于90℃下，將3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑(4.0g0.02mol),K2CO3(3.0g,0.022mol),1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(5.3g,0.022mol)，少量KI結(jié)晶及二甲基甲酰胺(60ml)組成的混合物攪拌5小時。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯對其進行提取，提取液田鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮溶劑，得白色固體，將其用二乙基醚進行研磨，收集固體，得7.0g產(chǎn)品。用無水乙醇對其重結(jié)晶兩次，得5.3g(64％)分析純1-〔4-〔3-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，m.p.=155-157℃。
元素分析理論值(C23H28N4O3):67.62％C6.91％H13.72％N實測值67.45％C 6.74％H 13.56％N
實例21-〔4-〔3-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(4.8g,0.02mol),K2CO3(5.2g,0.04mol),1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(5.3g,0.022mol)少量KI結(jié)晶及二甲基甲酰胺(60mol)組成的混合物干90℃攪拌16小時。將反應混合物傾入水中,用乙酸乙酯對其進行提取。提取液用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮，得一棕色油狀物。以乙酸乙酯-二乙胺(2％)為洗脫液，在Waters Prep 500上進行硅膠層析，將合適的組分濃縮，得3.9g灰白色固體產(chǎn)品。用無水乙醇對其重結(jié)晶，得2.6g(33％)1-〔4-〔3-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基)丙氧基)-3-甲氧基苯基〕乙基酮，m.p.=102-104℃，其為無色針狀。
元素分析理論值(C24H28N2O4):70.56％C 6.91％H 6.86％N實測值70.73％C 6.93％H 6.85％N實例31-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異唑鹽酸鹽(5.1g,0.02mol),K2CO3(5.2g,0.04mol),1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(5.3g,0.022mol)及二甲基甲酰胺(60ml)組成的混合物干90℃下加熱攪拌16小時。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯對其進行提取，乙酸乙酯層用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮，得一潮濕固體。用乙醇重結(jié)晶(兩次)，得5.0g(58％)1-(4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-1-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基]乙基酮，其為色色固體，m.p.=118-120℃。
元素分析理論值(C24H27FN2O4):67.60％C 6.38％H 6.57％N實測值67.47％C 6.40％H 6.53％N實例41-〔4-〔4-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(4.3g,0.018mol),K2CO3(5.5g,0.04mol),1-(〔4-(4-溴丁氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(5.5g,0.018mol)及二甲基甲酰胺(60ml)一起于75℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層經(jīng)水洗滌，MgSO4干燥，濃縮溶劑，得7.2gB鹽固體。用乙醇重結(jié)晶后，得3.3g(43％)1-〔4-〔4-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基)乙基酮，m.p.=99-101℃。
元素分析理論值(C25H30N2O4):71.11％C 7.16％H 6.63％N實測值70.76％C 7.24％H 6.58％N實例51-〔4-〔4-(4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基〕-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(5.1g,0.02mol),K2CO3(5.2g,0.04mol),1-〔4-(4-溴丁氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(6.6g,0.022mol)及二甲基甲酰胺(60ml)組成的混混物，于75℃下攪拌5小時。將混合物傾于水中，用乙酸乙酯進行提取，乙酸乙酯層經(jīng)水洗滌，MgSO干燥，濃縮溶劑先得一油狀物，放置一段時間后固化。用已烷研磨該固體，收集，得7.7g蠟狀固體產(chǎn)品。以二氯甲烷/甲醇(5％)為洗脫液，在Waters Prep 500上進行硅膠柱層，濃縮合適的組分，得5.1g灰白色固體1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基)乙基酮，用乙醇重結(jié)晶后，得3.2g(36％)羽毛白針狀物，m.p.=88-90℃。
元素分析理論值(C25H29FN2O4):68.16％C 6.64％N 6.36％N實測值67.96％C 6.49％H 6.29×％N實例61-〔4-〔2-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富馬酸鹽將3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(4.8g,0.02mol),K2CO3(5.2g,0.04mol),1-〔4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(5.0g,0.022mol)及二甲基甲酰胺(90ml)組成的混合物，于90℃加熱16小時。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮溶劑，得一油狀物。放置一段時間后，油狀物固化得米色固體。固體粗品用乙醇重結(jié)晶兩次，得5.9g灰白色固體。將固體溶于乙酸乙酯中，加入富馬酸(1.2g,1.1當量)，混合物于蒸汽浴上稍稍加熱一下，然后再于室溫下攪拌2小時。有綠色油狀物沉下，傾析出上清液。向傾析液中加入乙醚，得到4.0g白色富馬酸鹽。用乙醇-乙醚對該鹽重結(jié)晶兩次，得1.7g(17％)1-〔4-〔2-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富馬酸鹽，m.p.=127-129℃。
元素分析
理論值(C23H26N2O4·C4H4O4):
65.52％C 5.92％H 5.49％N實測值63.00％C 5.87％H 5.42％N實例71-〔4-〔4-〔4-(1 H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富馬酸鹽將3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑(4.0g,0.02mol),K2CO3(3.0g,0.023mol),1-〔4-(4-溴丁氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(5.3g)及二甲基甲酰胺(60ml)組成的混合物，于75℃下攪拌6小時。將反應混合物傾入水中，析出白色沉淀。收集固體，干燥得7.2g粗產(chǎn)品。固體粗品用乙醇重結(jié)晶兩次，得4.1g游離堿，將化合物(上述游離堿)溶于回流的丙酮中，加入富馬酸(1.1g)，上述游離堿即轉(zhuǎn)化成相應的富馬酸鹽。所得的富馬酸鹽(5.0g)用乙醇重結(jié)晶，得3.8g(35％)1-〔4-〔4-〔4-(1 H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮富馬酸鹽，其為白色固體，m.p.=163-165℃。
元素分析理論值(C24H30N4O3·C4H4O4):
62.44％C 6.30％H 10.40％N實測值62.28％C 6.62％H 10.34％N
實例81-〔4-〔2-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基)乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(5.1g,0.02mol),K2CO3(5.2g),1-〔4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(5.0g,1.022mol)及二甲基甲酰胺(90ml)組成的混合物，于90℃下加熱攪拌16小時。將反應混合物傾于水中，用乙酸乙酯進行提取，乙酸乙酯層用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得-黃色固體。以二氯甲烷/甲醇(4％)為洗脫液，在WatersPrep 500上使固體進行層析，然后濃縮合適的組分，得一黃色固體。固體經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得3.1g(38％)1-〔4-〔2-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基〕3-甲氧苯基〕乙基酮，其為淺黃色片狀物質(zhì)，m.p.=132-134℃。
元素分析理論值(C23H25FN2O4):66.98％C 6.11％N 6.79％N實測值66.90％C 6.20％H 6.74×％N實例94-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基-α-甲基苯甲醇在攪拌下，向1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基-3-甲氧苯基〕乙基酮(4.0g,0.0094mol)的甲醇/四氫呋喃(60ml,1∶1)溶液中加入硼氧化鈉(0.4g,0.01mol)。待剛開始有氣體冒出時，所有的不溶物都進入溶液。反應混合物于室溫下攪拌3小時，此時的TLC顯示起始物酮僅剩很少量了。于是，再加入0.1g硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌0.5小時。此時TLC顯示起始原料已全部消失。濃縮反應混合物，得一灰白色殘渣，用水稀釋，收集固體，得3.4g醇。用甲苯對其重結(jié)晶(兩次，甲苯用活性炭處理過)，得2.7g(67％)4-〔3-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基〕-1-哌啶基〕-3-甲氧基-α-甲基苯甲醇，其為一白色固體，m.p.=136-138℃。
元素分析理論值(C24H24FN2O4):67.27％C 6.82％H 6.54％N實測值67.59％C 6.89％H 6.47％N實例101-〔4-〔3-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮于氮氣存在下，將3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噻唑(3.0g,0.0137mol)，碳酸鉀(2.3g,0.0165mol)，碘化鉀(200mg)及乙腈(100ml)組成的混合物于回流溫度下，攪拌24小時。待反應混合物冷卻后，過濾，濾餅用乙腈仔細洗滌。濃縮濾液得一油狀殘渣，并使之在水層及乙酸乙酯層間進行分配。乙酸乙酯層用水仔細洗滌，MgSO4干燥，濃縮，得6.1g米色油狀物，放置一段后固化。用二乙基醚研磨產(chǎn)品，得4.2g米色固體?；衔镉靡掖贾亟Y(jié)晶，得3.5g產(chǎn)品，再次用乙醇(經(jīng)活性炭脫色)重結(jié)晶，得2.4g(41％)1-〔4-〔3-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，m.p.=93-95℃。
元素分析理論值(C24H23N2O3S):
67.90％C 6.65％H 6.60％N實測值67.89％C 6.61％H 6.59％N實例111-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基〕丙氧基〕-3-羥苯基〕乙基酮(A)1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-羥苯基〕乙基酮的合成將1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(10.0g,0.041mol)的二氯甲烷溶液(120ml)冷卻至-50℃，向其中滴加1M的三溴化硼二氯甲烷溶液(123ml,0.12mol)，溫度保持在-40至-50℃之間。加完后，使反應混合物升溫至-30℃，并進行TLC檢查(加完最后一滴三溴化硼后大約15分鐘)。向其中滴加飽和NaHCO3，此過程中溫度不能高于0℃。當加入足夠的NaHCO3使溶液呈堿性后，分出有機層。用鹽水洗滌有機層，MgSO4干燥，濃縮，得8.1g深棕色油狀物，放置一段時間后固化。在Waters Prep 500LC上進行柱層析(2根硅膠柱，以2％甲醇/二氯甲烷為洗脫液)。濃縮合適的組分，得5.8g棕色粘稠固體，用異丙醚對其重結(jié)晶(將黃色的異丙醚上清液從深棕色的油狀殘渣中傾析出來)，最初得2.5g黃色固體，濃縮母液，又得0.5g,m.p.=110-113℃。(B)1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基丙氧基〕-3-羥苯基〕乙基酮的合成將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(2.8g,0.013mol),NaHCO3(1.1g)，少量KI結(jié)晶，1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-羥苯基〕-乙基酮及乙腈(100ml)組成的混合物，于回流溫度下攪拌16小時。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取該混合物水溶液。有機層用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮溶劑，得5.7g厚的黃色油狀物。油狀物以7％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，經(jīng)WatersPrep 500LC進行硅膠柱層析。濃縮合適的組分，得一黃色油狀物，放置得3.5g化合物，其為灰黃色固體。用乙醇重結(jié)晶。得2.7g(50％)1-〔4-〔3-〔4-〔6-氟--1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-羥丙基〕乙基酮，其為一灰黃色固體，m.p.=122-124℃。
元素分析理論值(C23H23FN2O4):
66.98％C 6.11％H 6.79％N實測值66.97％C 6.20％H 6.69％N實例121-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1 H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮將6-氟-3-(1-哌嗪基)-1 H-吲唑(2.3g,0.01mol),K2CO3(1.5g),1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(2.8g,0.011mol)，少量KI結(jié)晶及二甲基甲酰胺(60ml)，于90℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水中，用乙醚提取懸浮水溶液。乙酸乙酯層用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得5.0g黃色油狀物。油狀物以二氯甲烷/甲醇(7％)為洗脫液，在WatersPrep 500上進行硅膠柱層析，濃縮所需組分，得2.0g(46％)灰白色固體。將此樣品與之前制得的1.0g樣品合并，并用甲苯對其進行重結(jié)晶，得2.6g1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其為一白色固體，m.p.=135-137℃。
元素分析理論值(C23H27FN4O3):
64.77％C 6.38％H 13.11％N實測值64.66％C 6.21％H 13.02％N實例131-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將6-氟-3-(1-哌嗪基)-1 H-吲唑鹽酸鹽(5.0g,0.019mol),K2CO3(5.8g)和1-〔4-(4-溴丁氧)-3-甲氧基苯基〕乙基酮(6.3g,0.021mol)及二甲基甲酰胺(80ml)，于75℃下加熱攪拌6小時。將反應混合物傾入水中，溶液中有灰白色固體形成。收集固體，干燥得4.5g粗品。粗品用乙醇重結(jié)晶(三次)，得3.0g灰白色固體。固體以二氯甲烷/甲醇為洗脫液在Waters Prep 500上進行硅膠柱層析，濃縮合適組分，得2.3g灰白色固體，固體用乙醇重結(jié)晶，得1.9g(26％)分析純1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，m.p.=156-158℃。
元素分析理論值(C24H24FN4O3):
65.44％C 6.64％H 12.72％N實測值65.38％C 6.49％H 12.60％N
實例141-〔4-〔3-〔4-(1 H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將3-(4-哌啶基)-1H-吲唑(3.0g,0.015mol),K2CO3(1.6g),1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(5.3g,0.022mol)，少量KI及乙腈(100ml)組成的混合物，于回流溫度下攪拌16小時，將反應混合物傾入水中，有白色固體從溶液中沉出。收集固體，干燥得5.1g產(chǎn)品，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得3.6g產(chǎn)品，該化合物以二氯甲烷/甲醇=9∶1為洗脫液，進行硅膠層析(制備HPLC)，得3.0g(49％)的灰白色固體。經(jīng)乙醇重結(jié)晶得分析純1-〔4-〔 3-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其為一白色固體，m.p.=171-173℃。
元素分析理論值(C24H24N3O3):
70.74％C 7.17％H 10.31％N實測值70.52％C 7.27％H 10.42％N實例151-〔4-〔3-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將6-氯-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(4.7g,0.02mol),1-〔4-(3-氯丙基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(4.8g,0.02mol),K2CO3(2.8g)，少量KI結(jié)晶及乙腈(120ml)組成的混合物一起回流攪拌16小時。過濾反應混合物，濾液濃縮得一固體油狀混合物。殘渣以二氯甲烷/甲醇(5％)為洗脫液，經(jīng)Water500進行硅膠層析，濃縮所需組分，得3.2g米色固體，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得2.7g(31％)1-〔4-〔3-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其為一米色固體，m.p.=116-118℃。
元素分析理論值(C24H27clN2O4):
65.08％C 6.14％H 6.32％N實測值65.35％C 6.22％H 6.28％N實例161〔4-〔4-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富馬酸鹽將6-氯-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(4.7g,0.02mol),1-〔4-(4-溴丁氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(6.0g,0.02mol),K2CO3(2.8g)及乙腈(120ml)組成的混合物攪拌回流16小時。待反應混合物冷卻后，過濾，濾液濃縮得9.9g棕色油狀物。油狀物經(jīng)Waters Prep 500(用2根硅膠柱，以二氯甲烷/甲醇(5％)為洗脫液)進行層析，濃縮合適的組分，得2.3g灰白色固體，將該固體溶于乙醇中，并蒸發(fā)，然后將生成的棕色固體溶于回流丙酮中。當其冷卻后，有白色固體從溶液中析出，得2.2g(19％)1-〔4-〔4-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富馬酸鹽，其為白色固體，m.p.=139-141℃。
元素分析理論值(C23H23clN2O4·C4H4O4):
60.78％C 5.80％H 4.89％N實測值60.69％C 5.74％H 4.85％N實例171〔4-〔3-〔4-(5-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將5-氯-3-(4-哌啶基-1,2-苯并異噁唑(2.2g,0.01mol),1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(2.4g,0.01mol),K2CO3(1.4g)及少量KI結(jié)晶和乙腈(100ml)，于回流溫度下攪拌8小時。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取該混合物。乙酸乙酯層經(jīng)鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得4.0g白色固體。以二氯甲烷/甲醇(5％)為洗脫液，在Waters Prep500上進行HPLC硅膠柱層析，濃縮合適的組分，得2.0g(47％)1-〔4-〔3-〔4-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-吡啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其為一白色結(jié)晶樣固體，m.p.=103-105℃。
元素分析理論值(C24H27FN2O4):
67.59％C 6.38％H 6.57％N實測值67.50％C 6.47％H 6.53％N實例186-氟-3-〔1-〔3-(2-甲氧苯氧基)丙基)-4-哌啶基〕-1,2-苯并異噁唑富馬酸鹽將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(2.45g；11.1mmoles),K2CO3(2.0g)和3-(2-甲氧苯氧基)丙基氯化物(3.5g,17.4mmoles)的乙腈溶液(40ml)組成的混合物，于90℃下攪拌4小時。反應結(jié)束后，除去溶劑，將固體溶于二氯甲烷中(100ml)。該溶液用鹽水洗滌，MgSO4干燥。從溶液中所得的粗品與1.2g以同樣方法制得的粗品(起始物為0.5g)合并。合并物經(jīng)閃式硅膠柱層析(49g，以0.5％二乙胺1％甲醇98.5％二氯甲烷，1P為洗脫液)進行純化。將含有純品的組分合并、濃縮，得一淺色油狀物(3.68g)。用富馬酸(1.14g,9.8mmoles)的乙醇(13ml)溶液處理該油狀物，得4.01g(60％)6-氟-3-〔1-〔3-(2-甲氧基苯氧基)丙基〕-4-哌啶基〕-1,2-苯并異噁唑富馬酸鹽結(jié)晶，m.p.=169-170℃。
元素分析理論值(C22H28FN2O3·C4H4O4):
62.39％C 5.84％H 5.60％N實測值62.37％C 5.88％H 5.60％N實例191-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-4-甲氧苯基〕苯基甲基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(2.01g；9.13mmoles),K2CO3(2.0g),1-〔3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧苯基〕苯基甲基酮(3.93g；11.3mmoles)及乙腈(50ml)組成的混合物，于回流溫度下攪拌4小時。反應結(jié)束后，蒸除溶劑，使殘渣在水(150ml)和二氯甲烷(400ml)之間進行分配。二氯甲烷層用水及鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得一油狀物。其經(jīng)閃式硅膠柱層析純化(SiO2,40g；以300ml二氯甲烷及1％甲醇二氯甲烷溶液(850ml)為洗脫液)。所得無色油狀物經(jīng)放置固化。用乙醇(150ml)對其進行重結(jié)晶，得3.07g(63％)1-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-4-甲氧苯基〕苯基甲基酮，其為白色結(jié)晶，m.p.=140-142℃。
元素分析理論值(C24H24FN2O4):
71.30％C 5.98％H 5.73％N實測值71.09％C 5.98％H 5.73％N實例201〔4-〔4-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮將3-(4-哌啶基)-1H-吲唑(3.2g,0.016mol),1-〔4-(4-溴丁氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(5.0g,0.016mol),K2CO3(2.2g)及乙腈(100ml)組成的混合物，于回流下攪拌6小時，將反應混合物傾入水中，收集生成的黃色固體，得5.3g產(chǎn)品，化合物依次用乙腈及乙醇乙酯進行重結(jié)晶，得3.0g(45％)1-〔4-〔4-〔4-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其為一淺黃色固體，m.p.=133-135℃ 。
元素分析理論值(C26H31N3O3):
71.23％C 7.41％H 9.97％N實測值70.85％C 7.61％H 9.81％N實例211〔4-〔2-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將6-氯-3-(4-哌啶基-1,2-苯并異噁唑(4.6g,0.019mol),1-〔4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(4.3g,0.019mol),K2CO3(2.8g)，少量KI結(jié)晶及乙腈(120ml)組成的混合物，在回流溫度下攪拌16小時。將反應混合物過濾，過濾濃縮得8.0g黃色固體。該固體在Waters Prep 500LC上進行硅膠柱層析，(以二氯甲烷/甲醇，5％為洗脫液)。濃縮合適的組分，得3.2g淺黃色固體，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得2.3g(28％)1-〔4-〔2-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-吡啶基〕乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮，其為一淺黃色固體，m.p.=133-135℃。
元素分析理論值(C23H25clN2O4):
64.41％C 5.88％H 6.53％N實測值64.35％C 5.87％H 6.41％N實例223-(3-溴丙氧基-4-甲氧苯基)苯基甲基酮0℃下，用氫化鈉(600mg,25mmoles)處理3-羥-4-四甲氧基二苯酮(4.6g,20mmoles)的二甲基甲酰胺(35ml)的溶液20分鐘，然后-次加入1.3-二溴丙烷(5g,24.7mmoles)?；旌衔镉?0℃加熱1小時，再于室溫下攪拌2小時。反應結(jié)束后，將其傾入水(500ml)中，并用乙酸乙酯(400ml)提取，依次用水及鹽水洗滌乙酸乙酯層，并用無水MgSO4干燥。除去溶劑，所得油狀物粗品經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,85g，洗脫液3∶1己烷∶二氯甲烷，1.61；3∶7=己烷∶二氯甲烷，1.41)純化。所得純品重4.67g(66％)，其為一油狀物。用異丙基醚(500ml)重結(jié)晶兩次，得分析純3-(3-溴丙氧基-4-甲氧苯基)苯基甲基酮(2.42g),m.p.=81-83℃。
元素分析理論值(C17H17BrO3):58.47％C 4.91％H實測值58.63％C 4.82％H實施例231-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮富馬酸酯將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(4.53mg,20.5mmoles),K2CO3(4.5mg),1-〔3-(3-氯丙氧基)苯基〕乙基酮(6.4g,29mmoles)的乙腈溶液(60ml)組成的混合物加熱回流5小時。反應結(jié)束后，除去溶劑，殘渣經(jīng)提取溶入二氯甲烷(300ml)中，濾除無機不溶物。將二氯甲烷溶液濃縮至較小體積后，經(jīng)閃式柱層析(SiO2,75g，洗脫液二氯甲烷，900ml；2％甲醇的二氯甲烷溶液，800ml)純化。合并含純品的組分，濃縮得-油狀物(2.87g,35％)，將油狀物溶于乙醇，用富馬酸(841mg)進行處理，用乙醇重結(jié)晶兩次，得2.53g1-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮富馬酸鹽，其為一白色結(jié)晶，m.p.=172-174℃。
元素分析理論值(C22H25FN2O3·C4H4O4):
63.27％C 5.70％H 5.47％N實測值63.04％C 5.63％H 5.43％N實例241-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-2-甲基苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(5.5g,21.6mmoles),K2CO3(3.5mg),1-〔4-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基〕乙基酮(4.83g,17.8mmoles)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液及乙腈(75ml)組成的混合物于120℃下加熱攪拌5小時。反應結(jié)束后，蒸除溶劑，殘渣用二氯甲烷(300ml)提取，溶液用水及鹽水洗滌。有機溶液經(jīng)干燥、蒸發(fā)得一油狀粗品。經(jīng)閃式硅硅膠柱層析(80g，洗脫液，二氯甲烷1L；1％甲醇二氯甲烷，1.2L；2％甲醇二氯甲烷，1.2L)，合并最純的組分，得2.91g固體。用二氯甲烷及乙醇重結(jié)晶，得1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-2-甲苯基〕乙基酮，其為一灰白色結(jié)晶2.4g,m.p.=113-114℃。
元素分析理論值(C24H27FN2O3)
70.11％C 6.63％H 6.82％N實測值70.13％C 6.63％H 6.77％N實例251-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-5-甲苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(2.87g,11.23mmoles),K2CO3(2.5mg),1-〔2-(3-氯丙氧基)-5-甲基苯基〕乙基酮(3.74g,13.8mmoles)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液及乙腈(50ml)組成的混合物于95℃下加熱6小時。反應結(jié)束后，濃縮溶劑，混合物用二氯甲烷(300ml)提取，用水及鹽水洗滌有機溶液，再用MgSO4干燥，濃縮，得一油狀物粗品。經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,60g，洗脫液1％CH3OH二氯甲烷1.2L；3％CH OH二氯甲烷600ml)純化。用小體積乙醚及己烷對所得物質(zhì)進行重結(jié)晶，得2.13mg(46％)灰白色1-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-5-甲苯基〕乙基酮，m.p.=92-93℃。
元素分析理論值(C24H27FN2O3):
70.22％C 6.63％H 6.84％N實測值70.21％C 6.69％H 6.81％N
實例26N-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-4-甲基苯基〕乙酰胺半富馬酸鹽將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(3.94g,15.4mmoles),K2CO3(3.67g,26.6mmole),N-〔3-(3-溴丙氧基)-4-甲基苯基〕乙酰胺(5.56g,18.6mmoles)的二甲基甲酰胺(75ml)溶液及乙腈(100ml)組成的混合物于100℃下加熱3小時。反應結(jié)束后，濃縮溶劑，混合物用二氯甲烷(500ml)提取，用水(500ml)及鹽水(400ml)洗滌有機溶液，干燥，濃縮，得-油狀粗品。經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,65g，洗脫液1％CH3OH二氯甲烷1.2L；3％CH3OH二氯甲烷500ml)純化。所得物重2.33g(34.3％)，其為油狀。將此物質(zhì)溶于乙醇并用富馬酸(661mg)的乙醇溶液處理，得2.17gN-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-4-甲氧苯基〕乙酰胺半富馬酸鹽，其為灰白色結(jié)晶，m.p.=205-206℃。
元素分析理論值(C24H28FN3O4·0.5C4H4O4):
62.50％C 6.05％H 8.41％N實測值62.30％C 6.05％H 8.32％N
實例276-氯-3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑于N2氣存在下，向攪拌著的4-(6-氯-1-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪腈(192.5g,0.479mol)的干燥四氫呋喃(3.5L)溶液中滴加LiAlH4(958mL 1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液；0.958mol)。加完后，將混合物于N2保護下回流攪拌4小時。用冰鹽浴將反應混合物冷卻至4℃，小心地滴加H2O以破壞多余的氫化鋁鋰?；旌衔镌賱×覕嚢?0分鐘，然后經(jīng)一個粗的玻璃漏斗過濾。濾餅仔細用四氫呋喃(3×500ml)及甲醇(2×500ml)洗滌，濾液濃縮得151.0g米色膠狀物，用二乙基醚研磨后，得一固體，收集并干燥，得75.0g(66％)所期吲唑。用甲苯對4.0g樣品進行重結(jié)晶得3.2g產(chǎn)品，再次用甲苯(經(jīng)活性炭脫色)重結(jié)晶，得2.1g(35％)米色物，6-氯-3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑固體，m.p.=135-137℃。
元素分析理論值(C11H13clN14):
55.82％C 5.54％H 23.61％N實測值55.91％C 5.54％H 23.41％N實例281-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲基苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑(3.5g,0.016mol),K2CO3(2.2g),1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲基苯基〕乙基酮(3.8g,0.016mol)及乙腈(90ml)組成的攪拌著的混合物回流16小時。將反應混合物傾入水中，收集從溶液中沉出的白色固體，得5.5g所需產(chǎn)品?；衔镉枚谆柞０分亟Y(jié)晶兩次，得3.0g1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-4-甲氧苯基〕乙基酮，其為白色固體，m.p.=202-204℃。
元素分析理論值(C24H28FN3O3):
67.75％C 6.63％H 9.88％N實測值67.59％C 6.61％H 9.96％N實例291-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲苯基〕乙基酮半富馬酸鹽將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(3.0g,11.7mmoles),K2CO3(3.0g),1-〔4-(3-溴丙氧基)-3-甲基苯基〕乙基酮(3.19g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液及乙腈(50ml)組成的攪拌著混合物于95℃下加熱攪拌4小時。反應結(jié)束后，濃縮溶劑至約30ml，然后使之在水(200ml)及二氯甲烷(300ml)之間分配。分出二氯甲烷層，并用水和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。得自蒸發(fā)溶液的粗品經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,60g，洗脫液1％甲醇的二氯甲烷溶液，600ml；2％甲醇的二氯甲烷溶液，600ml)純化。所得物為一淺黃色油狀物，重為2.07g(43％)。將此油狀物溶于乙醇中，并用富馬酸(585mg)的乙醇溶液對其進行處理。于0℃下，有1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富馬酸鹽結(jié)晶形成。收集并稱重為1.5g,m.p.=185-187℃。
元素分析理論值(C24H27FN4O3·0.5C4H4O4):
66.65％C 6.24％H 5.98％N實測值66.69％C 6.23％H 5.95％N實例301-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(3.27g,14.8mmoles),K2CO3(3g),1-〔4-(3-溴丙氧基)苯基〕乙基酮(4.5g,17.5mmoles)的乙腈(60ml)溶液組成的混合物加熱回流4小時。除去溶劑，將殘渣溶于二氯甲烷(300ml)中，并用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥。得自蒸發(fā)溶液的粗品經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,60g，洗脫液1％甲醇的二氯甲烷溶液1L)純化。合并最純的組分，得2.8g(48％)1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，m.p.=111-112℃。
元素分析理論值(C23H25FN2O3):
69.68％C 6.36％H 7.07％N實測值69.80％C 6.38％H 7.07％N實例311-〔4-〔3-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將6-氯-〔3-(1-哌啶基)〕-1H-吲唑(3.4g,0.014mol),K2CO3(2.5g,0.018mmol),1-〔4-(3-氯-丙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(3.8g,0.016mol),KI(200mg)及乙腈(125ml)組成的混合物于N2存在下攪拌回流30小時。待其于室溫下又放置40小時后，過濾反應混合物，濾餅用乙腈仔細洗滌。濃縮濾液得-油狀固體，使之在在水和乙酸乙酯之間進行分配。乙酸乙酯提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得6.9g深色油狀物，該物置于真空下，兩無后固化。產(chǎn)品經(jīng)制備HPLC(Waters Associates Prep LC/系統(tǒng)500，用二根硅膠柱，以6％的甲醇/二氯甲烷為洗脫液)純化，得4.2g產(chǎn)品。用乙醇對其重結(jié)晶得3.4g閃光的米色1-〔4-〔3-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮結(jié)晶，m.p.=132-134℃。
元素分析理論值(C23H27clN4O3):
62.37％C 6.14％H 12.65％N實測值62.49％C 6.16％H 12.60％N實例321-〔4-〔4-〔4-(1,2苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將3-(1-哌啶基)-1,2苯并異噻唑(4.0g,0.018mol),1-〔4-(4-溴丁氧基)-3-甲氧苯基)-乙基酮(6.0g,0.0200mol),KCO(3.0g,0.0218mol),KI(200mg)及乙腈(125ml)組成的混合物于N2存在下攪拌回流5小時。真空下蒸除大部分溶劑，將所得膠狀殘渣在乙酸乙酯和水之間進行分配。有機提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得7.8g產(chǎn)品，經(jīng)制備HPLC(Waters AssociatesPrep LC/系統(tǒng)500，用二根硅膠柱，以4％的甲醇-二氯甲烷為洗脫液)，得6.5g潮濕灰白色固體。產(chǎn)品用甲苯重結(jié)晶兩次，得3.1g(39％)1-〔4-〔4-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其為一白色固體，m.p.=114-116℃。
元素分析
理論值(C24H24N3OS):
65.58％C 6.65％H 9.56％N實測值65.74％C 6.66％H 9.45％N實例334-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基芐腈將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(3.0g,13.6mmoles),K2CO3(2.8g),4-(3-溴丙氧基)-3-甲氧芐腈(4.0g,14.8mmoles)的乙腈溶液(70ml)組成的混合物加熱回流3小時。反應結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。有機物質(zhì)用二氯甲烷(250ml)提取，濾除無機物。將二氯甲烷溶液濃縮，得一油狀粗品，經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,55g，以二氯甲烷溶液，600ml；1％甲醇的二氯甲烷溶液，600ml為洗脫液)純化。用少量二氯甲烷重結(jié)晶所得物，用乙醇(25ml)對其再次重結(jié)晶，得3.8gm(68％)4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基)-3-甲氧芐腈，其為白色固體，m.p.=107-108℃。
元素分析理論值(C23H24FN3O3):
67.47％C 5.91％H 10.26％N實測值67.32％C 5.90％H 10.24％N實例34
1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1H-引唑(1.9g,0.0086mol),1-〔4-(4-溴丁氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(2.6g,0.0086mol),K2CO3(1.2g)及乙腈(75ml)組成的混合物回流攪拌6小時。將反應物傾入水中，溶液中有白色固體形成。收集并干燥，得3.2g產(chǎn)品。產(chǎn)品經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得2.7g(71％)1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮其為閃耀的白色片狀物。m.p.=158-160℃。
元素分析理論值(C25H32FN3O3):
68.32％C 6.88％H 9.56％N實測值68.00％C 6.93％H 9.51％N實例351-〔4-〔3-〔4-(1-苯甲?；?6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮倍半富馬酸鹽將1-〔4-〔3-〔4-6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮(3.2g,0.0075mol)和苯甲酰氯(15ml)一起于蒸汽浴上加熱15分鐘，使反應物冷卻，然后加入乙醚。收集灰白色不溶化合物得4.4g產(chǎn)品，其為鹽酸鹽。用氫氧化銨水溶液將其轉(zhuǎn)化成游離堿，用二氯甲烷提取后，分出3.0g游離堿，其為白色固體。將游離堿溶于乙酸乙酯中，加入富馬酸(0.72g,1.1eq)，將混合物于蒸汽浴上加熱15分鐘。于室溫放置4天后，收集得2.0g灰白色富馬酸鹽，濃縮濾液，又得1.0g鹽。首先用乙酸乙酯，然后用乙醇對其重結(jié)晶，得1.4g(26％)1-〔4-〔3-4-(苯甲?；?6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮倍半富馬酸鹽，m.p.=138-140℃。
元素分析理論值(C30H31FN4O4·1.5C4H4O4):
61.35％C 5.29％H 7.95％N實測值61.68％C 5.31％H 8.25％N實例361-〔4-〔4-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將6-氯-〔3-(1-哌啶基)〕-1H-吲唑(4.0g,0.017mol),K2CO3(2.8g,0.020mol),1-〔4-(4-溴丁氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(5.7g,0.019mol),KI(100mg)及乙腈(125ml)組成的混合物于N2下攪拌同流18小時。將冷卻的反應溶液傾入水中，過濾收集所生成的灰白色固體，干燥得7.0g產(chǎn)品。用甲苯對其重結(jié)晶兩次得6.2g，用制備HPLC(Waters Associates PrepLC/系統(tǒng)500，以5％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，用二根硅膠柱)進一步純化，得5.3g閃耀的米色結(jié)晶，用甲苯對其重結(jié)晶4次，得3.1g白色固體。再用二甲基甲酰胺對其重結(jié)晶，得2.5g(32％)分析純1-〔4-〔4-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其為灰白色粉末，m.p.=189-191℃。
元素分析理論值(C24H24clN4O4):
63.08％C 6.40％H 12.26％N實測值62.86％C 6.57％H 12.49％N實例371-〔4-〔3-〔4-(1,2苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富馬酸鹽將3-(1-哌嗪基)-1,2苯并異噻唑(4.0g,0.018mol),K2CO3(3.0g,0.0218mol),KI(200mg),1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(5.3g,0.0200mol)及乙腈(125ml)組成的混合物于N下攪拌回流26小時。過濾冷卻的的反應混合物，濾餅用乙腈仔細洗滌。濃縮濾液得10.7g油狀殘渣，用乙酸乙酯對其進行提取。乙酸乙酯提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得8.0g深色油狀物，該油狀物經(jīng)制備HPLC(Waters Associates PrepLC/系統(tǒng)500，用二根硅膠柱，以3％的甲醇/二氯甲烷為洗脫液)純化，濃縮合適的組分，得4.6g紅色油狀物，放置后固化，用乙酸乙酯(100ml)對3.4g樣品進行提取，然后加入富馬酸(0.95g)。該混合物于溫和的回流條件下攪拌1小時，再于室溫下攪拌1.5小時。過濾收集所得米色固體，干燥得4.0g產(chǎn)品，用乙醇對其重結(jié)晶兩次，得2.7g(27％)1-〔4-〔3-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富馬酸鹽，其為米色粉末,m.p.=186-188℃。
元素分析理論值(C23H27N3O3S·0.5C4H4O4):
62.09％C 6.06％H 8.69％N實測值62.01％C 6.06％H 8.68％N實例381-〔3,5-二溴-4-〔3-(4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基〕-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基-1,2-苯并異噁唑(2.0g,9.0mmoles),K2CO3(1.3g),1-〔4-(3-溴丙氧基)-3,5-二溴苯基〕乙基酮(2.65g,9.0mmoles)及乙腈(50ml)組成的混合物加熱回流攪拌3小時。反應結(jié)束后，蒸除溶劑，殘渣用二氯甲烷(150ml)提取。濾除不溶物，濃縮二氯甲烷溶液得一油狀物。經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,47g；以二氯甲烷，300ml；1％甲醇的二氯甲烷溶液，600ml為洗脫液)純化。經(jīng)純化得到的物質(zhì)為無色油狀物，放置后固化。用乙醇對其進行重結(jié)晶，得1-〔3,5-二溴-4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，其為白色結(jié)晶(2.93g,57％),m.p.=102-103℃。
元素分析理論值(C23H23Br2FN2O3):
49.84％C 4.18％H 5.05％N實測值49.91％C 4.11％H 4.98％N實例391-〔4-〔2-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑(4.0g,0.0182mol),1-〔4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(4.3g,0.0200mol),K2CO3(3.0g,0.0218mol)，乙腈(125ml)及催化劑量的KI于N2下加熱回流攪拌24小時。此時，再向其中加入額外的K2CO3(1.0g,0.0072mol)及烷基化試劑(0.4g,0.0017mol)，然后干回流溫度下繼續(xù)反應24小時。將反應混合物冷卻至室溫并過濾。濾餅用乙腈仔細洗滌，濃縮濾液得深色油狀物。用二氯甲烷提取該油狀物，有機提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得9.2g油狀物，經(jīng)制備HPLC(Waters Associates PrepLC/系統(tǒng)500，用二根硅膠柱，以3％甲醇/二氯甲烷為洗脫液)純化，得3.8g軟的米色膠狀物，其很容易固化。用乙醇對其重結(jié)晶兩次，得2.1g(28％)1-〔4-〔2-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮，其為一米色固體，m.p.=98-100℃。
元素分析理論值(C22H25N3O3S):
64.21％C 6.12％H 10.21％N實測值64.05％C 6.09％H 10.12％N
實例406-氟-3-〔1-(3-苯氧丙基)-4-哌啶基〕-1,2-苯并異噁唑?qū)?-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(4.0g,0.0182mol),K2CO3(3.0g,0.0218mol),KI(100mg)，3-氯丙氧基苯(3.4g,0.0200mol)及乙腈于N2下回流攪拌30小時。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯進行提取。乙酸乙酯提取物用鹽水洗滌，MgSO4干燥，得6.2g潮濕的米色固體。用乙醇對化合物重結(jié)晶兩次，得(47％)6-氟-3-(1-(3-苯氧丙基)-4-哌啶基〕-1,2-苯并異噁唑，其為一淺米色固體，m.p.=78-80℃。
元素分析理論值(C21H23FN2O3):
71.17％C 6.54％H 7.90％N實測值71.00％C 6.52％H 7.81％N實例411-〔4-〔2-(4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將6-氯-〔3-(1-哌嗪基)〕-1H-吲唑(2.1g,0.0089mol),K2CO3(1.5g,0.0107mol),KI(100mg),1-〔4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(2.2g,0.0098mol)及乙腈(70ml)組成的混合物于N2下攪拌回流48小時。將冷卻的反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取該混合溶液，有機提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得6.0g淺黃色油狀物。此油狀物經(jīng)制備HPLC(Waters AssociatesPrep LC/系統(tǒng)500，用2根硅膠柱，以5.5％甲醇/二氯甲烷為洗脫液)純化。濃縮后面的組分，得1.6g灰白色固體。將此樣品與另一份樣品合并(共3.4g)，用乙醇連續(xù)進行兩次重結(jié)晶，得2.1g(23％)1-〔4-〔2-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其為一灰白色固體，m.p.=154-156℃。
元素分析理論值(C22H25clN4O3):
61.61％C 5.88％H 13.06％N
實測值61.66％C 5.87％H 13.06％N實例421-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基)-2,2,2-三氟乙基酮將6-氟-〔3-(4-哌嗪基)-1,2苯并異噁唑(1.5g,0.0067mol),1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基〕-2,2,2-三氟乙基酮(2.0g,0.0067mol),K2CO3(0.88g),KI(0.1g)及乙腈(50ml)組成的混合物于回流溫度下攪拌16小時。冷卻后，將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取該混合水溶液，提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮溶劑得一油狀物，其經(jīng)抽高真空后，得3.2g蠟狀固體。固體經(jīng)Waters制備LC層析(硅膠柱，以3％甲醇/二氯甲烷為洗脫液)，濃縮合適組分，得1.8g1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕-2,2,2-三氟乙基酮固體，m.p.=94-96℃。
元素分析理論值(C24H24F4N2O4):
60.00％C 5.03％H 5.83％N實測值60.61％C 5.06％H 5.68％N實例431-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲巰苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(1.88g,8.5mmoles),K2CO3(1.8g)，1-〔4-(3-溴丙氧基)-3-甲巰基苯基〕乙基酮(2.3g,7.6mmole)的乙腈(100ml)溶液于回流溫度下攪拌4小時。反應結(jié)束后，濃縮溶劑，用二氯甲烷(250ml)稀釋。濾除不溶物，將二氯甲烷溶液濃縮至干得一油狀物。經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,54g，以二氯甲烷，500ml；1％甲醇∶二氯甲烷，1.1L為洗脫液)純化。合并最純的組分，得一無色油狀物，隨后固化成灰白色固體(2.4g)。用乙醇(100ml)重結(jié)晶，得1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲巰基苯基〕乙基酮，其為灰白色針狀結(jié)晶，2.15g,m.p.=150-152℃。
元素分析理論值(C24H27FN2O3S):
65.14％C 6.15％H 6.23％N實測值65.09％C 6.10％H 6.25％N實例441-〔4-(3-溴丙氧基)-3-溴苯基〕乙基酮將3-溴-4-羥苯乙酮(4.5g,21.2mmoles)，K2CO3(4g),1,3-二溴丙烷(7.6g)的乙腈(200ml)溶液于回流溫度下攪拌2小時。反應結(jié)束后，除去溶劑，將殘渣溶于二氯甲烷(400ml)中并過濾。濃縮二氯甲烷溶液，得一油狀物。向油狀物中加入異丙基醚，攪拌使之結(jié)晶(4.1g,58％)。用異丙醚對其重結(jié)晶，得3.5g1-〔4-〔3-溴丙氧基〕-3-溴苯基〕乙基酮，其為閃耀的結(jié)晶，m.p.=83-84℃。
元素分析理論值(C11H12Br2O2):
39.31％C 3.60％H實測值39.80％C 3.55％H實例451-〔4-(3-溴丙氧基)-3,5-二溴苯基〕乙基酮將3,5-二溴-4-羥苯乙酮(3.0g,10.1mmoles),K2CO3(2.8g,20.3mmoles),1,3-二溴丙烷(4.0g,19.8mmoles)的乙腈(100ml)溶液組成的混合物于回流溫度下攪拌5小時。除去溶劑，粗品用二氯甲烷(150ml)進行提取，濾除不溶性的無機物，將溶液再次濃縮至干，經(jīng)閃式硅膠層析(45g,SiO2；以1∶1=己烷∶二氯甲烷為洗脫液)純化。所得物用異丙醚重結(jié)晶兩次，得分析純1-〔4-(3-溴丙氧基)-3,5-溴丙氧基〕-3,5-二溴苯基〕乙基酮，m.p.=87-88℃。
元素分析
理論值(C11H11Br3O2):
31.84％C 2.67％H實測值31.97％C 2.63％H實例461-〔4-〔4-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮將3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噻唑(2.6g,0.0119mol),1-〔4-(4-溴丁氧基)-3-甲氧苯基〕乙基酮(3.9g,0.0131mol),K2CO3(2.0g,0.0143mol),KI(200mg)及乙腈(125ml)組成的混合液于N2下回流攪拌18小時。待反應混合物冷卻至室溫后過濾。濾餅用新鮮的乙腈仔細洗滌,濃縮濾液，得濕的棕色固體。殘渣用水稀釋，并用二氯甲烷提取上述懸浮水溶液。有機提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得6.5g深色油狀物。該油狀物經(jīng)制備HPLC(watersAssociates Prep LC/系統(tǒng)500，用2根硅膠柱，以5％甲醇/二氯甲烷為洗脫液)純化，得4.5g米色固體。將3.1g(0.0071mol)樣品溶于無水乙醇中(80ml)，加入草酸(0.67g,0.0074mol)。溶液于蒸汽浴上溫和地回流45分鐘，然后再于室溫下攪拌1小時。用無水乙醚(150ml)稀釋生成的懸浮液，并攪拌50分鐘。收集固體，干燥，得3.1g淺米色固體。該鹽經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得2.8g產(chǎn)品。用50％的NaOH將化合物轉(zhuǎn)化成游離堿，得2.4g產(chǎn)品，立即用乙醇對其重結(jié)晶，得1.5g(29％)1-〔4-〔4-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其為米色粉末，m.p.=78-80℃。
元素分析理論值(C25H30N2O3S):
68.46％C 6.91％H 6.39％N實測值68.34％C 6.85％H 6.33％N實例47〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(2.2g,10mmoles),K2CO3(2.3g)及1-〔4-(3-溴丙氧基)-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮(3.47g,10mmole)的乙腈溶液(100ml)組成的混合物加熱回流3小時。反應結(jié)束后，濃縮乙腈，用二氯甲烷(250ml)提取混合物。濾除不溶性物質(zhì)，蒸發(fā)溶劑，得一油狀物，經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,50g，以二氯甲烷，600ml；1％甲醇二氯甲烷，600ml,2％甲醇98％二氯甲烷，600ml為洗脫液)純化。合并含有純品的組分，濃縮得4.24g(87％)灰白色固體。用乙醇(75ml)重結(jié)晶，得3.9g〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮，其為灰白色結(jié)晶，m.p.=128-130℃。
元素分析理論值(C29H29FN2O4):
71.30％C 5.98％H 5.73％N實測值71.31％C 5.99％H 5.75％N實例481-〔3-溴-4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(2.1g,9.5mmole),K2CO3(2.0g),1-〔3-溴-4-(3-溴丙氧基)苯基〕乙基酮(3.1g,9.2mmoles)的乙腈溶液(100ml)組成的混合物加熱回流3小時。反應結(jié)束后，濃縮溶劑，混合物用二氯甲烷(200ml)進行提取。濾除不溶物，再次將二氯甲烷濃縮，所得殘渣粗品經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,49g，以二氯甲烷，500ml；1％甲醇二氯甲烷，600ml；3％甲醇97％二氯甲烷，600ml)純化。用乙醇(40ml)對所得物(3.26g,72％)進行重結(jié)晶，得3.0g1-〔3-溴-4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，其為淺黃色結(jié)晶，m.p.=126-128℃。
元素分析理論值(C23H24BrFN2O3):
58.12％C 5.09％H 5.89％N實測值57.64％C 5.35％H 5.55％N實例493-〔1-〔3-〔4-(1-乙氧乙基)-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽向4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基-α-甲苯-甲醇(3.8g,0.089mol)的吡啶溶液中，加入乙酸酐(5ml)。將混合物于蒸汽浴上稍稍加熱后，使之于室溫下放置16小時。減壓蒸除大部分吡啶，生成的油狀物用水稀釋，用稀NaOH調(diào)其至堿性，并用乙酸乙酯進行提取。有機提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮溶劑，得3.7g O-乙酰基衍生物，其為無色油狀物。將化合物溶于二乙基醚中，加入鹽酸乙醚溶液，沉淀出膠樣的鹽酸鹽，用回流的乙酸乙酯對其處理后，得3.4g結(jié)晶性的鹽，m.p.=143-145℃。曾試圖用乙醇二乙基醚對其進行重結(jié)晶，結(jié)果發(fā)生了乙酸鹽取代，得到乙基醚。用乙醇二乙基醚對該產(chǎn)品鹽進行重結(jié)晶，得2.1g(48％)3-〔1-〔3-〔4-(1-乙氧乙基)-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1,2-苯并異噁唑-鹽酸鹽，m.p.=139-141℃。
元素分析理論值(C26H33FN2O4·Hcl):
63.34％C 6.95％H 5.68％N實測值63.06％C 6.80％H 5.63％N實例503-〔1-〔3-〔4-(1-乙酰氧基乙基)-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1,2-苯并異噁唑富馬酸鹽將4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕-3-甲氧基-α甲苯甲醇(4.8g,0.011mol)的吡啶溶液(45ml)稍稍加熱后，加入乙酸酐(6.3ml)。將反應混合物于室溫下放置16小時后，減壓濃縮，將所得無色油狀物溶于水中。用飽和K2CO3調(diào)該水溶液至堿性，用二乙基醚提取。提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得5.2g粘稠的無色油狀物。將該油狀物(4.8g)溶于無水二乙基醚中，加入富馬酸(1.2g,0.01mol)，混合物于室溫下攪拌4小時，然后使之于室溫下放置16小時。收集所生成的白色3-〔1-〔3-〔4-(1-乙酰氧基乙基)-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1,2-苯并異噁唑富馬酸鹽，得3.0g產(chǎn)品。濾液用另外的富馬酸(0.3g)進行處理又得0.9g 3-〔1-〔3-〔4-(1-乙酰氧基乙基)-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1,2-苯并異噁唑富馬酸鹽。將兩批產(chǎn)品合并，用乙腈對其重結(jié)晶(兩次)，得2.3g(43％)乙酸酯，m.p.=150-152℃。
元素分析理論值(C26H31FN2O3·C4H4O4):
61.43％C 6.01％H 4.78％N實測值61.06％C 5.87％H 4.73％N實例511-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕戊基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(2.2g,0.01mole),K2CO3(3g),1-〔4-(3-溴丙氧基)-3-甲氧苯基〕戊基酮(3.7g,0.0113mole)的乙腈(140ml)溶液組成的混合物加熱回流4小時。反應結(jié)束后，冷卻混合物并過濾。濾液濃縮得一油狀物。經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,55g；以1％甲醇的二氯甲烷溶液，600ml；3％甲醇97％二氯甲烷，400ml)純化，合并含有純品的組分，得4.3g(91％)固體。用乙醇(10ml)對其進行重結(jié)晶；得3.22g1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕戊基酮，其為粉末狀固體，m.p.=79-80℃。
元素分析理論值(C27H33FN2O4):
69.21％C 7.10％H 5.98％N實測值69.00％C 6.94％H 6.39％N
實例522-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲基苯胺半富馬酸鹽將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(2.5g,0.0114mol),K2CO3(1.8g,0.0130mol),4-(3-氯丙氧基)-2-甲氨基苯(2.4g,0.0120mol)及乙腈(100ml)組成的混合物回流攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，然后傾入水中。用乙酸乙酯提取該混合水溶液，乙酸乙酯提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮，得4.1g棕色油狀物。該油狀物經(jīng)制備HPLC(waters Associates PrepLC/系統(tǒng)500，用2根硅膠柱，以4％甲醇-二氯甲烷為洗脫液)純化，濃縮合適組份，得2.45g米色油狀物。將該物溶于乙酸乙醇(50ml)中，加入富馬酸(0.78g)?；旌衔镉跍睾偷幕亓鳒囟认聰嚢?5分鐘，然后于室溫下放置1.5小時。產(chǎn)品經(jīng)真空過濾分離，得2.5g淺黃色固體。用乙醇重結(jié)晶后，得2.0g(40％)2-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-N-甲基苯胺半富馬酸鹽，其為米色結(jié)晶，m.p.=180-182℃。
元素分析理論值(C22H26FN3O2·0.5C4H4O4):
65.28％C 6.40％H 9.52％N實測值65.08％C 6.35％H 9.45％N
實例533-〔1-〔3-(4-溴-2-甲氧苯氧基)丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-12-苯并異噁唑?qū)?-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(2.6g,0.0117mol),K2CO3(2.0g,0.0144mol),4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧溴苯(3.6g,0.0129mol)，乙腈(100ml)及少量KI結(jié)晶組成的混合物于N2下回流攪拌18小時，冷卻反應混合物，將其傾入水中，用乙酸乙酯對混合物水溶液進行提取，乙酸乙酯提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得5.0g綠色油狀物。樣品經(jīng)制備HPLC(Waters AssociatesPrep LC/系統(tǒng)500，用2根硅膠柱，以4％甲醇-二氯甲烷為洗脫液)純化。濃縮合適組份，得3.15g褐色固體。化合物用乙醇重結(jié)晶兩次，得2.0g(37％)3-〔1-〔3-(4-溴-2-甲氧苯氧基)丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1,2-苯并異噁唑，其為米色固體，m.p.=88-90℃。
元素分析理論值(C22H24Br2FN2O3):
57.03％C 5.22％H 6.05％N實測值57.04％C 5.19％H 6.06％N實例541-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲基苯基〕丙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(2.8g,15.2mmoles),K2CO3(3g),1-〔4-(3-溴丙氧基)-3-甲氨基苯〕丙基酮(4.6g,18.2mmoles)的乙腈(100ml)溶液加熱回流2小時。反應結(jié)束后，過濾混合物，濃縮溶劑，殘渣用二氯甲烷提取(300ml)。過濾上述二氯甲烷溶液，再次濃縮，粗品(6.4g)經(jīng)閃式硅膠柱層析(SiO2,50g，以二氯甲烷，700ml；1％甲醇的二氯甲烷溶液，1.4L為洗脫液)純化。經(jīng)純化的所得物(2.87g,51％)，用乙醇(25ml)重結(jié)晶，得2.13g1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕丙基酮，其為米色結(jié)晶，m.p.=118-119℃。
元素分析理論值(C25H29FN2O4):
68.16％C 6.64％H 6.36％N實測值68.32％C 6.63％H 6.29％N實例554-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯甲酰胺將6-氟-3-(4-哌啶基〕-1,2-苯并異噁唑(2.2g,10.0mmoles)，K2CO3(2.0g)及4-(3-溴丙氧基)-3-甲氧苯甲酰胺(2.32g,8.0mmoles)的乙腈(80ml)溶液組成的混合物回流5小時。反應結(jié)束后，蒸除溶劑，殘渣用二氯甲烷提取。濾除不溶性無機物，再次濃縮二氯甲烷。殘渣粗品經(jīng)閃式硅膠柱層析(55g,SiO2，以1％甲醇的二氯甲烷溶液，1L；2％甲醇的二氯甲烷溶液，1L為洗脫液)純化。所得物重2.93g(84％)，為白色結(jié)晶。用熱乙醇(60ml)對其進行重結(jié)晶，得2.2g4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯甲酰胺，其為白色結(jié)晶，m.p.=163-164℃。
元素分析理論值(C23H26FN3O4):
64.62％C 6.13％H 9.83％N實測值64.20％C 6.06％H 9.71％N實例561-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-(甲氨基)苯基〕乙基酮將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(2.3g,0.0103mol),K2CO3(1.4g,0.0103mol),1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-(甲氨基〕苯基)乙基酮(2.5g,0.0103mol),KI(0.10g)及乙腈(100ml)組成的混合物于N2下回流23小時。將反應混合物冷卻至室溫，傾入水中，用乙酸乙酯對其進行提取，乙酸乙酯提取物用水洗滌兩次，MgSO4干燥，濃縮得4.8g潮濕棕色固體?；衔锝?jīng)制備HPLC(WatersAssociates Prep LC/系統(tǒng)500，用二根硅膠柱，以4％甲醇-二氯甲烷為洗脫劑)純化，濃縮合適的組分，得2.4g產(chǎn)品。用乙醇重結(jié)晶得2.1g1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-(甲氨基)-苯基〕乙基酮，其為米色結(jié)晶，m.p.=151-153℃。
元素分析理論值(C24H28FN3O3):
67.75％C 6.63％H 9.88％N實測值67.83％C 6.76％H 9.90％N實例571-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-乙氧苯基〕乙基酮將NaH(0.28g50％的油分散系，0.0059mol)的二甲基甲酰胺(20ml)懸浮液用冰浴冷卻至4℃，向其中滴加溶于40ml二甲基甲酰胺的1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,20苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-羥苯基〕乙基酮(2.3g,0.0056mol)。全部加完后，將混合物于N2下攪拌1小時，此過程中使溫度保持在低于10℃。然后向其中滴加入溴代乙烷(1.3g,0.0118mol)的二甲基甲酰胺溶液(15ml)，于N2下繼續(xù)攪拌3小時并使之溫度緩邁升至室溫。將反應混合物用冰浴冷卻，加入水，用乙酸乙酯提取該混合水溶液。乙酸乙酯提取物用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮得3.9g潮濕的米色固體。用二乙基醚研磨該固體并過濾得1.5g產(chǎn)品。將此產(chǎn)品與另一份樣品合并(共3.5g)，用乙醇重結(jié)晶得3.0g(57％)閃耀的米色結(jié)晶，即1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-乙氧苯基〕-乙基酮，m.p.=112-114℃。
元素分析理論值(C25H29FN2O4)68.16％C 6.64％H 6.36％N實測值68.11％C 7.03％H 6.35％N實例581-〔4-(3-溴丙氧基)-3-(甲巰基)苯基〕乙基酮將1-〔4-羥-3-(甲巰基)苯基〕乙基酮(5.4g,0.03mole),K2CO3(4.2g),1,3-二溴丙烷(8g,0.039mole)的乙腈(150ml)溶液加熱回流3小時，并于室溫下攪拌過夜。減壓蒸除乙腈，殘渣用二氯甲烷(250ml)提取。濾除不溶性物質(zhì)，濃縮二氯甲烷溶液，粗品經(jīng)硅膠柱層(SiO2,100g；以3∶2己烷∶二氯甲烷，1.6L為洗脫液)純化。濃縮后有機化合物結(jié)晶出來，產(chǎn)品(3.5g,39％)經(jīng)乙醇(40ml)重結(jié)晶，得1-〔4-(3-溴丙氧基)-3-(甲巰基)苯基〕乙基酮，其為一白色針狀物，2.0gm.p.=120-122℃。
元素分析
理論值(C12H15BrO2S)47.53％C 4.99％H實測值47.74％C 4.91％H實例594-(3-溴丙氧基)-3-甲氧芐腈將4-羥-3-甲氧芐腈(7.5g,50mmole),K2CO3(12.5g),1,3-二溴丙烷(15g,75mmoles)的乙腈(100ml)溶液組成的混合物于加熱下回流3小時，然后使之于室溫下放置過夜。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除反應溶劑，用二氯甲烷(500ml)提取所得固體粗品。濾除不溶性物質(zhì)，濃縮二氯甲烷，產(chǎn)品經(jīng)閃式柱層析(SiO2,105g；先以2∶3二氯甲烷∶己烷為洗脫液，然后以二氯甲烷為洗脫液)純化。純化得到的所期產(chǎn)品為7.74g(32％)。用乙醇重結(jié)晶兩次，得分析純4-(3-溴丙氧基)-3-甲氧芐腈，m.p.=99-101℃。
元素分析理論值(C4H12BrNO2):
48.91％C 4.48％H 5.19％N實測值49.49％C 4.47％H 5.21％N實例601-〔4-(3-溴丙氧基)-3-甲基苯基〕乙基酮將4-羥-3-甲基苯乙酮(14.5g,96mmoles),K2CO3(17.5g,144mmoles)及1,3-二溴丙烷(30g,144mmoles)的乙腈(400ml)溶液加熱回流6小時。反應結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除溶劑，用二氯甲烷(750ml)提取粗品固體。濾除不溶性無機物，再次濃縮二氯甲烷溶液，得一油狀粗品(34.5g)，經(jīng)閃式硅膠柱層析純化(SiO2,150g；以7∶3己烷∶二氯甲烷，2L；及二氯甲烷2L為洗脫液)。純化所得到的產(chǎn)品重14.6g(56％)，用乙醇重結(jié)晶。再次用乙醇重結(jié)晶，得分析純1-〔4-(3-溴丙氧基)-3-甲基苯基〕乙基酮，m.p.=59-61℃。
元素分析理論值(C12H15BrO2):
53.15％C 5.58％H實測值53.35％C 5.52％H實例611-〔4-(3-溴丙氧基〕-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮將1-(4-羥-3-甲氧苯基)苯基甲基酮(14g,61.4mmoles),K2CO3(13g,92.1mmoles)及1,3-二溴丙烷(28g,86mmoles)的乙腈(400ml)溶液加熱回流4小時，然后進行薄層層析。反應結(jié)束后，濾除無機物，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除溶劑。殘渣經(jīng)閃式硅膠柱層析純化(SiO2,140g，以4∶1=己烷∶二氯甲烷1.2L為洗脫液)得部分固化的物質(zhì)(15.44g,72％)。用乙醇重結(jié)晶兩次，得2.84g1-〔4-(3-溴丙氧基)-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮，其為白色結(jié)晶，m.p.=88-89℃。
元素分析理論值(C17H17BrO3):
58.47％C 4.91％H實測值59.03％C 4.87％H本發(fā)明提供了一組化合物，它們可以產(chǎn)生抗精神病作用并可以有益的方式影響精神分裂癥的消極癥狀。另外，它們之中的許多化合物還可降低產(chǎn)生哺乳動物錐體束外副作用的趨勢。
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ化合物或它們的藥學上可接受的酸加成鹽的在制備具有抗精神藥或鎮(zhèn)痛活性的藥物中用途， 其中X為-O-,-S-,-NH-，或-N-R2；P為1，Y為氫或鹵素，R2為苯甲?；?，Z為 或 n為2,3,4或5；R為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，羧基，Cl,F,Br,I，氨基，C1-C6單或雙烷基氨基，C1-C6鏈烷酰氨基，CF3，三氟乙?；珻1-C6烷硫基，氰基，氨基羰基，C1-C6烷基-CO，苯基-CO-,C1-4烷基取代的苯基-CO-，苯甲?；駽1-C6烷基-CH(OR3)-；R3為氫，C1-C6烷基，或C1-C6鏈烷酰基；且m為1,2或3；條件是當X為-S-,R為H時，Z不為
2．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中X為-O-,-S-或-NH。
3．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中n為2，3或4,Y為氫或氯或氟，其位于6位上，P為1。
4．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中R為氫，鹵素，C1-C6-烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷氨基， -C6-烷基， 苯基或-CH(OR3)-C1-C6-烷基，其中R3為氫，或C1-C6烷基且m為2或3。
5．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中n為3或4,m為2,且R為-OCH3及
6．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
7．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
8．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
9．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
10．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
11．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔2-〔4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
12．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-〔4-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
13．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基)-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
14．權(quán)利要求1中所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基-α-甲基苯甲醇或其藥學上可接受的酸加成鹽。
15．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌淀基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
16．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌淀基〕丙氧基〕-3-羥基苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
17．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
18．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
19．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
20．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
21．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
22．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
23．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為6-氟-3-〔1-〔3-(2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-1,2-苯并異噁唑或其藥學上可接受的酸加成鹽。
24．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-4-甲氧基苯基)苯甲酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
25．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
26．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔2-〔4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙氧基)-3-甲氧基苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
27．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基)苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
28．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基)-2-甲基苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
29．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基)-5-甲基苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
30．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為N-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕-4-甲氧基苯基)乙酰胺或或其藥學上可接受的酸加成鹽。
31．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基)乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
32．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基)-3-甲基苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
33．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基)苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
34．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基)乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
35．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-〔4-1,2-苯并異噻唑-3-基〕-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
36．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基〕-1-哌啶基〕丙氧基)-3-甲氧基芐腈或其藥學上可接受的酸加成鹽。
37．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基〕-1-哌淀基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基)乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
38．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-〔1-苯甲?；?6-氟-1H-吲唑-3-基〕-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
39．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基〕-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基)乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
40．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
41．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔3,5-二溴-4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
42．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔2-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
43．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為6-氟-3-〔1-(3-苯氧基苯基〕-4-哌啶基〕-1,2-苯并異噁唑或其藥學上可接受的酸加成鹽。
44．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔2-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-哌嗪基〕乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
45．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕-2,2,2-三氟乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
46．據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲硫基苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
47．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-〔4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
48．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕苯甲酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
49．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔3-溴-4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
50．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為3-〔1-〔3-〔4-(1-乙氧基乙基)-2-甲氧基苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1,2-苯并異噁唑或其藥學上可接受的酸加成鹽。
51．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為3-〔1-〔3-〔4-(1-乙酰氧乙基)-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1,2-苯并異噁唑或其藥學上可接受的酸加成鹽。
52．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕戊酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
53．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為2-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-N-甲基苯胺或其藥學上可接受的酸加成鹽。
54．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為3-〔1-〔3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1,2-苯并異噁唑或其藥學上可接受的酸加成鹽。
55．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕丙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
56．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯甲酰胺或其藥學上可接受的酸加成鹽。
57．權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-(甲氨基)苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
58．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中式Ⅰ化合物為1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-乙氧苯基〕乙酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物或其藥用鹽在制備具有抗精神病和/或鎮(zhèn)痛活性藥物中的用途,式中各基團定義詳見說明書。
文檔編號C07D417/04GK1305812SQ00130979
公開日2001年8月1日 申請日期2000年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月19日
發(fā)明者約瑟夫·托馬斯·斯特瑞普茨維克, 科佛爾·科夫蘭德, 常玉林, 肯尼斯·J·保爾多 申請人:阿溫蒂斯藥物公司