專利名稱：用作蛋白酶抑制劑的n－氰基甲基酰胺的制作方法
本申請涉及用于治療與半胱氨酸蛋白酶活性有關(guān)的疾病、特別是與組織蛋白酶B、K、L或S的活性有關(guān)之疾病的化合物和組合物。發(fā)明領(lǐng)域半胱氨酸蛋白酶是一類肽酶，其特征是在酶的催化位點(diǎn)存在半胱氨酸殘基。半胱氨酸蛋白酶與蛋白質(zhì)的正常降解和加工有關(guān)。但是，半胱氨酸蛋白酶活性的異常，例如由于表達(dá)的增加或激活的增強(qiáng)所引起的半胱氨酸蛋白酶活性的異常，會產(chǎn)生病理學(xué)的后果。在這點(diǎn)上，某些半胱氨酸蛋白酶與多種疾病有關(guān)，包括關(guān)節(jié)炎、肌營養(yǎng)不良、炎癥、腫塊入侵、腎小球性腎炎、瘧疾、牙周疾病、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等。例如，可以在腫瘤中發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶B水平升高和酶的再分布；因此推測該酶與腫瘤的侵入和轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外，異常的組織蛋白酶B活性還與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、卡氏肺囊蟲、急性胰腺炎、炎性導(dǎo)氣管疾病和骨及關(guān)節(jié)障礙等疾病狀態(tài)有關(guān)。
組織蛋白酶K在破骨細(xì)胞和與破骨細(xì)胞有關(guān)的多核細(xì)胞中的大量表達(dá)及其高的溶膠原活性表明該酶與破骨細(xì)胞引起的骨吸收有關(guān)，因此與例如在骨質(zhì)疏松中所出現(xiàn)的骨異常有關(guān)。此外，組織蛋白酶K在肺中的表達(dá)以及它的溶彈性蛋白(elastinolytic)活性表明該酶可能還與肺疾病有關(guān)。
組織蛋白酶L與正常的溶酶體蛋白水解以及多種疾病狀態(tài)有關(guān)，包括但不僅限于黑素瘤的轉(zhuǎn)移。組織蛋白酶S與早老性癡呆和某些自身免疫疾病有關(guān)，包括但不僅限于幼年型糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常性天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本甲狀腺炎；過敏性疾病，包括但不僅限于哮喘；同種異體的免疫反應(yīng)，包括但不僅限于，對器管移植物或組織移植物的排斥反應(yīng)。
考慮到認(rèn)為半胱氨酸蛋白酶活性的增加與疾病的病理學(xué)和癥狀學(xué)有關(guān)的疾病的數(shù)量，顯示抑制這種類型的酶的活性的分子、特別是可以抑制組織蛋白酶B、K、L和/或S的分子將可以用作治療劑。
本發(fā)明的第二方面涉及式II化合物 其中X1選自-C(O)-、-S(O)-、-C(S)-、-S(O)2-和-P(O)2；R1和R2彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基；R3和R4彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基，或者R3和R4與R3和R4共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基；R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基，或者R5和R6與R5和R6共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基；
R7是-X2X3R9，其中X2是-C(O)-、-S(O)-、-C(S)-、-S(O)2-或-P(O)2-，X3是鍵、-O-或-NR10-，其中R10是氫或(C1-6)烴基，R9是(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中在R9中的所述環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、苯基或雜芳基被-R12、-X4NR11R12、-X4NR11C(O)R12、-X4NR11C(O)OR12、-X4NR11C(O)NR11R12、-X4NR11C(NR11)NR11R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4S(O)R12、-X4S(O)2R12、-X4C(O)R12、-X4C(O)OR12、-X4OC(O)R12、-X4C(O)NR11R12、-X4OC(O)NR11R12、-X4S(O)2NR11R12、-X4P(O)(OR11)OR12或-X4OP(O)(OR11)OR12取代，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R11在每次出現(xiàn)時是氫或(C1-6)烴基，R12是(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中在R12中的所述環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、苯基或雜芳基被-R13、-X4NR11R13、-X4NR11C(O)R13、-X4NR11C(O)OR13、-X4NR11C(O)NR11R13、-X4NR11C(NR11)NR11R13、-X4OR13、-X4SR13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13、-X4C(O)R13、-X4C(O)OR13、-X4OC(O)R13、-X4C(O)NR11R13、-X4OC(O)NR11R13、-X4S(O)2NR11R13、-X4P(O)(OR11)OR13或-X4OP(O)(OR11)OR13取代，其中X4和R11如上所定義，R13是(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中在R7中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR5)OR14、-X5OP(O)(OR5)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中的X5是鍵或(C1-6)亞烴基，R14在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R15是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物；及其可藥用鹽。
本發(fā)明的第三方面涉及含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物或其可藥用鹽與一種或多種適宜賦形劑的混合物的藥物組合物。
本發(fā)明的第四方面涉及在動物中治療疾病的方法，其中，抑制半胱氨酸蛋白酶可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括，向動物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的第五方面涉及式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物及其可藥用鹽的制備方法，該方法如“發(fā)明詳述”中所述。發(fā)明詳述定義若無另外說明，本說明書和權(quán)利要求書中使用的下列術(shù)語具有本章節(jié)所給出的含義“脂環(huán)族”是指其特征在于閉合的非芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)中的碳原子排列具有類似于脂肪族的性質(zhì)的部分，其可以是飽和的或帶有兩個或多個雙鍵或叁鍵的部分不飽和的。
“脂肪族”是指其特征在于組成碳原子成直鏈或支鏈排列的部分，其可以是飽和的或帶有兩個或多個雙鍵或叁鍵的部分不飽和的。
單指的“烴基”表示含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂肪族基團(tuán)(例如(C1-6)烴基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。作為更大基團(tuán)的一部分的烴基(例如在芳基烴基中時)表示含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂肪族二價基團(tuán)，或者當(dāng)表明有0個原子時表示鍵(例如(C3-12)環(huán)烴基(C0-3)烴基中的(C0-3)烴基表示鍵、亞甲基、亞乙基、三亞甲基、1-甲基亞乙基等)。
若無另外說明，“亞烴基”表示含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂肪族二價基團(tuán)(例如(C1-6)亞烴基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基三亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2-)、四亞甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亞丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。例如，其中R5是氫并且R9和R7合在一起形成選擇性取代的三亞甲基的情況如下所示 其中R是選擇性存在的羥基或氧代基團(tuán)，X1和R11如發(fā)明概述中所定義。
“烴叉基”表示含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂肪族二價基團(tuán)(例如(C1-6)烴叉基包括亞甲基(＝CH2)、乙叉基(＝CHCH3)、異丙叉基(＝C(CH3)2)、丙叉基(＝CHCH2CH3)、烯丙叉基(＝CHCH＝CH2)等)。
“氨基”是指基團(tuán)-NH2。若無另外說明，含有氨基部分的本發(fā)明化合物包括其保護(hù)了的衍生物。適宜的氨基部分的保護(hù)基包括乙?；?、叔丁氧羰基、芐氧羰基等。
“動物”包括人、非人類的哺乳動物(例如狗、貓、兔子、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動物(例如鳥等)。
“芳基”是指含有指定的環(huán)碳原子總數(shù)的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系(稠合的或通過單鍵連接)，其中每個環(huán)含有6個環(huán)原子并且是芳香性的，或者當(dāng)與第二個環(huán)稠合時，形成芳香族的環(huán)系。例如，(C6-12)芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。
“芳香族”是指其中的組成原子形成一個不飽和的環(huán)系以及環(huán)系中的所有原子均是sp2雜化的并且π電子的總數(shù)等于4n+2的部分。
“氨基甲?；笔侵富鶊F(tuán)-C(O)NH2。若無另外說明，本發(fā)明化合物所含的氨基甲酰基部分包括其保護(hù)了的衍生物。適宜的氨基甲?；糠值谋Ｗo(hù)基包括乙?；?、叔丁氧羰基、芐氧羰基等，未保護(hù)的和保護(hù)了的衍生物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“羧基”是指基團(tuán)-C(O)OH。若無另外說明，含有羧基部分的本發(fā)明化合物包括其保護(hù)了的衍生物。適宜的羧基部分的保護(hù)基包括芐基、叔丁基等。
“環(huán)烴基”是指含有指定環(huán)碳原子數(shù)的飽和或部分不飽和的、單環(huán)、二環(huán)(直接通過單鍵連接或是稠合的)或橋接的多環(huán)環(huán)系，以及它的各種碳環(huán)酮、硫酮或亞氨基酮衍生物(例如，(C3-12)環(huán)烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2，5-環(huán)己二烯基、二環(huán)己基、環(huán)戊基環(huán)己基、二環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環(huán)己基、二氧代環(huán)己基、硫代環(huán)己基、2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-1-基等)。
“亞環(huán)烴基”是指含有指定環(huán)碳原子數(shù)的飽和或部分不飽和的、單環(huán)或橋接的多環(huán)環(huán)系，以及它的各種碳環(huán)酮、硫酮或亞氨基酮衍生物。例如，當(dāng)R9和R5與R9和R5共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基時，其包括但不僅限于如下基團(tuán) 其中X1和R7如發(fā)明概述中所定義。
“疾病”包括動物或其一部分的所有不健康狀態(tài)，包括由于對該動物進(jìn)行藥物或獸藥治療所引起的不健康狀態(tài)，即所述治療的“副作用”。
“胍基”是指基團(tuán)-NHC(NH)NH2。若無另外說明，含有胍基部分的本發(fā)明化合物包括其保護(hù)了的衍生物。適宜的氨基部分的保護(hù)基包括乙?；⑹宥⊙豸驶?、芐氧羰基等。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“鹵素取代的烴基”作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，是指被一個或多個“鹵素”原子取代的“烴基”，術(shù)語“鹵素”和“烴基”如本申請中所定義。鹵素取代的烴基包括鹵代烴基、二鹵代烴基、三鹵代烴基、全鹵代烴基等(例如鹵素取代的(C1-3)烴基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“雜芳基”是指本申請中所定義的芳基，條件是有一個或多個環(huán)碳原子被選自-N＝、-NR-、-O-或-S-的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烴基或保護(hù)基，并且各個環(huán)由5至6個環(huán)原子組成。例如，本申請中所用的雜(C5-12)芳基包括苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、[2，4′]聯(lián)吡啶基、咔唑基、咔啉基、苯并吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、異苯并呋喃基、異苯并吡喃基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑基、萘嵌二氮雜苯基、2-苯基吡啶基、二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、吡咯烴基、吡咯基、吡喃基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、4-噻唑-4-基苯基、噻吩基、呫噸基等。適宜的保護(hù)基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基等。
“雜環(huán)烴基”是指本文中所定義的環(huán)烴基，條件是有一個或多個環(huán)碳原子被選自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烴基或保護(hù)基，以及它的各種碳環(huán)酮、硫酮或亞氨基酮衍生物(例如，術(shù)語雜(C5-12)環(huán)烴基包括[1，4′]聯(lián)哌啶基、二氫噁唑基、嗎啉基、1-嗎啉-4-基哌啶基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烴基、吡唑啉基、吡咯啉基、吡咯烴基、奎寧環(huán)基等)。適宜的保護(hù)基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基等。例如，其中R1是哌啶-4-基羰基的式I化合物可以以未保護(hù)的或保護(hù)了的衍生物(例如其中R1是1-叔丁氧羰基哌啶-4-基羰基)的形式存在，未保護(hù)的或保護(hù)了的衍生物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“亞雜環(huán)烴基”是指本申請中所定義的亞環(huán)烴基，條件是有一個或多個環(huán)碳原子被選自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的雜原子部分所代替，其中R是氫或(C1-6)烴基。例如，R3和R4與R3和R4共同連接的碳原子合在一起形成的雜(C3-8)亞環(huán)烴基的例子包括但不僅限于 其中R是氫、(C1-6)烴基或保護(hù)基，R2如發(fā)明概述中所定義。
“雜多環(huán)芳基”是指本文中所定義的多環(huán)芳基，條件是有一個或多個環(huán)碳原子被選自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烴基或保護(hù)基，以及它的各種碳環(huán)酮、硫酮或亞氨基酮衍生物(例如，雜(C8-12)多環(huán)芳基包括3，4-二氫-2H-喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基、3，4-二氫-2H-[1，8]萘啶基、嗎啉基吡啶基、哌啶基苯基、1，2，3，4，5，6-六氫-[2，2′]聯(lián)吡啶基、2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉基、3-氧代-2，3-二氫苯并[1，4]噁嗪基等)。
“雜原子部分”包括-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氫、(C1-6)烴基或保護(hù)基。
“羥基”是指基團(tuán)-OH。若無另外說明，含有羥基的本發(fā)明化合物包括其保護(hù)了的衍生物。適宜的羥基部分的保護(hù)基包括芐基等。例如，其中R9含有羥基部分的式I化合物可以以未保護(hù)的或保護(hù)了的衍生物的形式存在，例如，其中R9是芐氧基芐基，未保護(hù)的和保護(hù)了的衍生物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“亞氨基酮衍生物”是指含有-C(NR)-部分的衍生物，其中R是氫或(C1-6)烴基。
“異構(gòu)體”是指具有相同的分子式但其原子的連接性質(zhì)或順序不同或其原子的空間排列不同的式I化合物。原子的空間排列不同的式I化合物異構(gòu)體稱為“立體異構(gòu)體”。彼此不呈鏡像的立體異構(gòu)體稱為“非對映體”，為不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體稱為“對映體”，有時稱為“光學(xué)異構(gòu)體”。與四個不同取代基連接的碳原子稱為“手性中心”。含有一個手性中心、具有兩種相反手性的對映體形式的化合物稱為“外消旋混合物”。含有一個以上手性中心的化合物具有2n-1個對映體對，其中n是手性中心的數(shù)量。含有一個以上手性中心的化合物可以以單獨(dú)的非對映體的形式存在或以非對映體的混合物的形式存在，稱為“非對映體混合物”。當(dāng)存在一個手性中心時，可以用手性中心的絕對構(gòu)型來表示立體異構(gòu)體的特征。絕對構(gòu)型是指與手性中心連接的取代基的空間排列。對映體用其手性中心的絕對構(gòu)型來表示，并通過Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-定序規(guī)則來描述。立體化學(xué)命名的慣例、測定立體化學(xué)以及分離立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域公知的(例如，參見“高等有機(jī)化學(xué)(Advanced Organic Chemistry)”，第3版，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1985)。應(yīng)當(dāng)理解，本申請中用來描述式I化合物的名稱和插圖包括所有可能的立體異構(gòu)體。因此，例如，1-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲酸酯包括1S-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲酸酯和1R-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲酸酯以及它們的各種混合物、外消旋體等。
“酮衍生物”是指含有-C(O)-的衍生物。
“亞甲基”是指二價基團(tuán)-CH2-或CH2＝，其中，它的游離價鍵可以與不同的原子或相同的原子連接。例如，R9與R7合在一起形成的三亞甲基取代的亞甲基包括如下基團(tuán) 其中X1和R11如發(fā)明概述中所定義，它們可以分別稱為2，2-亞甲基和1，2-亞甲基。
“硝基”是指基團(tuán)-NO2。
“選擇性的”或“選擇性地”或“任選地”是指在其之后所描述的事件可以發(fā)生也可以不發(fā)生，因此，這種描述包括其中的事件發(fā)生的情況以及事件不發(fā)生的情況。例如，短語“構(gòu)成R6的任意芳環(huán)的任意1至3個具有可利用價鍵的環(huán)原子選擇性地、彼此獨(dú)立地被取代”表示所指的芳香族環(huán)可以被取代，也可以不被取代，以包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“N-氧化物衍生物”表示其中的氮是氧化狀態(tài)(即，O←N)并且具有所需的藥理學(xué)活性的式I化合物的衍生物。
“氧代”表示基團(tuán)＝O。
疾病的“病理學(xué)”是指疾病的本質(zhì)、起因和發(fā)展以及由于疾病過程所引起的結(jié)構(gòu)和功能的改變。
“可藥用的”是指可用于制備安全、無毒并且在生物學(xué)和其它方面沒有不利影響的藥物組合物，其包括獸藥用可接受的以及人藥用可接受的。
“可藥用鹽”是指如上所定義的可藥用的、并且具有所需的藥理學(xué)活性的式I化合物的鹽。所述的鹽包括與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或與有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基二(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、十二烴基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成鹽。
可藥用鹽還包括堿加成鹽，其可以在所含的酸性質(zhì)子能夠與無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)時形成。可接受的無機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鋁和氫氧化鈣。可接受的有機(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“亞苯基-1，2-二亞甲基”是指二價基團(tuán)-CH2C6H4CH2-，其中的亞甲基部分連接在亞苯基部分的1-和2-位。例如，其中R9和R7合在一起形成選擇性取代的亞苯基-1，2-二亞甲基的式(a)的基團(tuán)如下式所示 其中R是選擇性存在的羥基或(C1-4)烴基，X1和R11如發(fā)明概述中所定義。
“多環(huán)芳基”是指含有指定的環(huán)碳原子數(shù)的二環(huán)環(huán)系(直接通過單鍵連接或是稠合的)及其各種碳環(huán)的酮、硫酮或亞氨基酮衍生物，其中含有該基團(tuán)的稠合的環(huán)中至少有一個(但不是全部)環(huán)是芳香性的(例如，(C9-12)多環(huán)芳基包括二氫化茚基、茚基、1，2，3，4-四氫萘基、1，2-二氫萘基、環(huán)己基苯基、苯基環(huán)己基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫萘基等)。
“前藥衍生物”是指可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的未衍生化形式的式(I)化合物的式I化合物的衍生物。
“保護(hù)了的衍生物”是指其中的活潑位點(diǎn)被保護(hù)基封閉了的式I化合物的衍生物。式I化合物的保護(hù)了的衍生物可用于制備式I化合物，或者它們本身可能就是有活性的半胱氨酸蛋白酶抑制劑。適宜保護(hù)基的綜合目錄可以參見T.W.Greene，Protecting Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。
“治療有效量”是指當(dāng)向動物給藥來治療疾病時，足以完成對疾病的所述治療的量。
“硫酮衍生物”是指含有-C(S)-的衍生物。
“治療”是指施用本發(fā)明的化合物，并且包括
(1)在有發(fā)病傾向但尚未經(jīng)歷或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動物中預(yù)防疾病的發(fā)生，(2)在正在經(jīng)歷或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動物中抑制疾病(即，阻止病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展)，或(3)在正在經(jīng)歷或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動物中減輕疾病(即，逆轉(zhuǎn)病理學(xué)和/或癥狀學(xué))。
“脲基”是指基團(tuán)-NHC(O)NH2。若無另外說明，含有脲基的本發(fā)明化合物包括其保護(hù)了的衍生物。適宜的脲基部分的保護(hù)基包括乙?；⑹宥⊙豸驶?、芐氧羰基等。例如，其中R9含有脲基部分的式I化合物可以以未保護(hù)的或保護(hù)了的衍生物存在，未保護(hù)的和保護(hù)了的衍生物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體的實(shí)施方案雖然在發(fā)明概述中提出了對本發(fā)明最寬范圍的定義，但本發(fā)明的某些方面是優(yōu)選的。本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面是如下式I化合物，其中R1是式(a)表示的基團(tuán)，其中，在式(a)中X1是-C(O)-；R5是氫、(C1-6)烴基或如與R9一起所定義；R7是氫、(C1-6)烴基或如與R9一起所定義；R9是(i)(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被鹵素取代的(C1-3)烴基、-OR12或-NR12C(NR12)NR12R12所取代，其中R12在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，或(ii)(C6-12)芳基(C0-6)烴基，或者R9和R7合在一起形成選擇性地被氧代、(C1-4)烴基或亞甲基取代的三亞甲基；或者R9和R5與R9和R5共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基；
R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，X5是鍵、-O-或-S(O)2-，R18是(i)選擇性地被-C(O)NR20R21或-NR21C(O)R20取代的(C1-6)烴基，其中R20是(C6-12)芳基(C0-6)烴基，R21在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基，其中所述的雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基或雜多環(huán)芳基環(huán)可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R22是雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基，R23在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)系可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R3是氫、(C1-6)烴基或如與R4一起所定義；R4是(i)氫、氰基、-C(O)OR12或(C1-6)烴基，其中所述烴基選擇性地被-C(O)OR12、-OC(O)R12所取代，其中R12在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，或(ii)(C6-10)芳基(C0-3)烴基，或者R4和R2合在一起形成三亞甲基，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基，其中所述的(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基選擇性地被(C1-6)烴基所取代。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面是如下式I化合物，其中
R1是式(a)表示的基團(tuán)，其中，在式(a)中X1是-C(O)-；R5是氫或如與R9一起所定義；R7是氫；R9是(i)(C1-6)烴基，或者R9和R5與R9和R5共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基；R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，R18是(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基，其中所述的芳基或雜芳基環(huán)可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R22是雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基，R23在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)系可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R3是氫或如與R4一起所定義；R4是(i)氫，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基，其中所述的(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基選擇性地被(C1-6)烴基所取代。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面是如下式I化合物，其中R1是式(a)表示的基團(tuán)，其中，在式(a)中
X1是-C(O)-；R5是氫或如與R9一起所定義；R7是氫；R9是(i)(C1-6)烴基，或者R9和R5與R9和R5共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基；R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，R18是苯基，其中所述苯基環(huán)可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R22是雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基，R23在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)系可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R3是氫或如與R4一起所定義；R4是(i)氫，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基，其中所述的(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基選擇性地被(C1-6)烴基所取代。
以上提到的優(yōu)選的實(shí)施方案包括具體的和優(yōu)選的基團(tuán)的所有組合。
其它優(yōu)選的是選自下列的式I化合物
N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲基]-苯甲酰胺；和N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯甲酰胺；N-[1S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-哌啶-4-基-脲基)-苯甲酰胺；N-[1S-(二氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；4-二甲基氨基-哌啶-1-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-[1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基-4-(2-胍基噻唑-4-基)]苯甲酰胺；{4-[1S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸3-吡啶-4-基-丙酯；和N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-{3-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面是如下式II化合物，其中X1選自-C(O)-；R1和R2均是氫；R3是異丁基并且R4是氫，或者R3和R4與R3和R4共同連接的碳原子合在一起形成亞環(huán)丙基或亞環(huán)己基；R5和R6均是氫，或者R5和R6與R5和R6共同連接的碳原子合在一起形成亞環(huán)己基或(C6)亞雜環(huán)烴基；R7是-X2X3R9，其中X2是-C(O)-，X3是鍵并且R9是苯基，其中在R9中的所述苯基被-R12、-X4NR11R12、-X4NR11C(O)R12、-X4NR11C(O)OR12、-X4NR11C(O)NR11R12、-X4NR11C(NR11)NR11R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4S(O)R12、-X4S(O)2R12、-X4C(O)R12、-X4C(O)OR12、-X4OC(O)R12、-X4C(O)NR11R12、-X4OC(O)NR11R12、-X4S(O)2NR11R12、-X4P(O)(OR11)OR12或-X4OP(O)(OR11)OR12取代，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R11在每次出現(xiàn)時是氫或(C1-6)烴基，R12是雜(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中在R12中的所述雜環(huán)烴基、苯基或雜芳基被-R13、-X4NR11R13、-X4NR11C(O)R13、-X4NR11C(O)OR13、-X4NR11C(O)NR11R13、-X4NR11C(NR11)NR11R13、-X4OR13、-X4SR13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13、-X4C(O)R13、-X4C(O)OR13、-X4OC(O)R13、-X4C(O)NR11R13、-X4OC(O)NR11R13、-X4S(O)2NR11R13、-X4P(O)(OR11)OR13或-X4OP(O)(OR11)OR13取代，其中X4和R11如上所定義，R13是(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中在R7中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR5)OR14、-X5OP(O)(OR5)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中的X5是鍵或(C1-6)亞烴基，R14在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R15是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。
其它優(yōu)選的是選自下列的式II化合物N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基苯甲酰胺；4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；4-[3-(1-芐基吡咯烷-3S-基)-3-甲基脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁-3-烯基]-4-[2-(吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-烯丙基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(2-哌嗪-1-基-噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?-3-甲基丁基]-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-(1-氰基甲基氨基甲?；h(huán)己基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?環(huán)己基]-4-[2-(哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-(1R-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-(1-氰基甲基氨基甲?；h(huán)己基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-[1-(4-氰基四氫吡喃-4-基氨基甲?；?環(huán)己基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-(1-氰基甲基氨基甲?；h(huán)己基)-4-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-(1-氰基甲基氨基甲?；h(huán)己基)-4-(2-哌嗪-1-基甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺；4-(4-{4-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲?；鵠苯基}噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；N-[(S)-1-(1-氰基-環(huán)丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(2-哌嗪-1-基甲基-噻唑-4-基)苯甲酰胺；和N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺。
藥理學(xué)和實(shí)用性本發(fā)明的化合物是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，具體地講，本發(fā)明的化合物可以抑制組織蛋白酶B、L、K和/或S的活性，因此可用于治療其中組織蛋白酶B、L、K和/或S活性與疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)有關(guān)的疾病。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療腫瘤的侵入和轉(zhuǎn)移，特別是用作抗血管生成劑，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、卡氏肺囊蟲、急性胰腺炎、炎性導(dǎo)氣管疾病和骨及關(guān)節(jié)疾病。此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松癥。本發(fā)明的化合物還可用于治療自身免疫疾病，包括但不僅限于幼年型糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常性天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本甲狀腺炎；過敏性疾病，包括但不僅限于哮喘，以及同種異體的免疫反應(yīng)，包括但不僅限于器管移植或或組織移植。
本發(fā)明化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑活性可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法測定。用于測定蛋白酶活性以及試驗(yàn)化合物對它的抑制作用的適宜體外試驗(yàn)是已知的。通常，該試驗(yàn)測定蛋白酶引起的肽底物的水解。在實(shí)施例10、11、12和13中描述了用于測定蛋白酶抑制劑活性之試驗(yàn)的詳細(xì)內(nèi)容。
命名式I化合物及其制備中所用的中間體和原料按照IUPAC命名規(guī)則命名，其中，引用作為主要基團(tuán)的優(yōu)先次序依次降低的特征性基團(tuán)是酸、酯、酰胺等?；蛘?，將化合物通過AutoNom 4.0(BeilsteinInformation Systems，Inc.)來命名。例如，其中R1是芐氧羰基氨基丁酰基并且R2、R3和R4均是氫的式I化合物，即如下結(jié)構(gòu)式的化合物 的名稱為(S)-1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸芐酯或[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯；其中R1是4-(2-甲基-噻唑-4-基)苯甲?；被□；⑶襌2、R3和R4均是氫的式I化合物，即如下結(jié)構(gòu)式的化合物 的名稱為N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺或N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酰胺；其中R1是4-(2-甲基-噻唑-4-基)苯甲?；被□；⑶襌2、R3和R4均是氫的式I化合物，即如下結(jié)構(gòu)式的化合物 的名稱為4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲?；?苯基]噻唑-2-基氨基}哌啶-1-甲酸乙酯或4-(4-{4-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠苯基}噻唑-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯。
給藥和藥物組合物通常，可將式I化合物以治療有效量通過本領(lǐng)域已知的各種常規(guī)的和可接受的方式單獨(dú)或與其它治療劑一起聯(lián)合給藥。治療有效量將根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力以及其它因素有很大變化。例如，式I化合物的治療有效量可以在0.1μg/kg體重(μg/kg)/天至10mg/kg體重(mg/kg)/天之間，通常為1μg/kg/天至1mg/kg/天。因此，對于80kg的人類患者，治療有效量可以在10μg/天至100mg/天之間，通常為0.1mg/天至10mg/天。通常，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)個人知識以及本申請所公開的內(nèi)容確定出用于治療給定疾病時的式I化合物的治療有效量。
式I化合物可以以藥物組合物的形式通過下列途徑之一給藥口服、全身性給藥(例如，經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過栓劑給藥)或胃腸外給藥(例如，肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)。組合物可以是片劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、緩釋制劑、溶液劑、混懸劑、酏劑、氣霧劑的形式或是任何其它適宜的組合物，并且通常由式I化合物以及至少一種可藥用賦形劑組成。可藥用賦形劑是無毒的、有助于給藥的，并且不會對活性成分的治療效果產(chǎn)生不利影響。所述賦形劑可以是任何固體、液體、半固體，或者在氣霧劑組合物的情況下，可以是氣體賦形劑，這些賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員易于得到的。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可以選自水、乙醇、甘油、丙二醇和各種油，包括來源于石油、動物、植物或合成的油(例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等)。優(yōu)選的液體載體，特別是用于可注射溶液的液體載體包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和甘醇。
組合物中式I化合物的量可以根據(jù)制劑的種類、單位劑量的大小、賦形劑的種類以及藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素有很大變化。通常，用于治療給定疾病的式I化合物的組合物含有0.01％(重量)至10％(重量)，優(yōu)選0.3％(重量)至1％(重量)活性成分，其余的物質(zhì)為一種或多種賦形劑。優(yōu)選將藥物組合物以單個的單位劑量形式給藥來進(jìn)行連續(xù)治療，或者當(dāng)特別需要減輕癥狀時，以單個的單位劑量形式隨意給藥。在實(shí)施例17中描述了含有式I化合物的代表性的藥物制劑。
式I的化合物可單獨(dú)給藥，或者與式I的其它化合物聯(lián)合給藥，或與一種或多種其它活性成分聯(lián)合給藥。例如，式I的化合物可與治療有效量的雙膦酸或酸酯衍生物或其任一種可藥用鹽聯(lián)合給藥。適宜的雙膦酸或酸酯衍生物包括相應(yīng)于下式的化合物 其中，X11是鍵或(C1-7)亞烴基，各R43彼此獨(dú)立地是氫或(C1-30)烴基，R44和R45彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、選擇性取代的(C1-30)烴基、(C3-30)環(huán)烴基、雜(C5-30)環(huán)烴基、選擇性取代的(C6-10)芳基、雜(C6-10)芳基、-NR46R46、-OR46、-SR46，其中，各R46彼此獨(dú)立地是氫、(C1-10)烴基、(C3-10)環(huán)烴基、選擇性取代的(C6-10)芳基，條件是，當(dāng)X11是鍵時，R44和R45不同時為氫或羥基；或R44和R45合在一起形成(C2-9)亞烴基；其中，(C3-10)環(huán)烴基包括金剛烴基等，雜(C5-10)環(huán)烴基包括吡咯烴基等，(C6-10)芳基包括苯基和萘基，雜(C6-10)芳基包括喹啉基、異喹啉基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基等。
R44和/或R45是取代的(C1-30)烴基的情形包括但不僅限于被下述基團(tuán)取代的(C1-30)烴基雜(C5-10)環(huán)烴基、(C6-10)芳基、雜(C6-10)芳基、-NR47R47、-OR47和-SR47，其中，各R47彼此獨(dú)立地是氫或(C1-10)烴基；其中，雜(C5-10)環(huán)烴基包括吡咯烴基等，(C6-10)芳基包括苯基和萘基，雜(C6-10)芳基包括喹啉基、異喹啉基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基等。適宜的選擇性取代的芳基包括但不僅限于鹵素取代的苯基。
適用于與式I化合物聯(lián)合給藥的非限定性的雙膦酸和其酸酯衍生物包括如下的化合物，其中，R44選自氫、羥基或鹵素，R45選自選擇性取代的(C1-30)烴基、鹵素和-SR46，其中，R46是(C1-10)烴基或苯基。
適用于與式I化合物聯(lián)合給藥的雙膦酸和其酸酯衍生物的非限定性的亞類包括如下化合物，其中，R44選自氫、羥基和氯，R45選自選擇性取代的(C1-30)烴基、氯和氯苯基硫基。
適用于與式I化合物聯(lián)合給藥的雙膦酸的非限定性的實(shí)例包括其中，X11是鍵，各R43是氫，R44是羥基并且R45是3-氨基丙基，即4-氨基-1-羥基丁叉基-1，1-雙膦酸(aka阿侖棒酸)或其一鈉鹽三水合物，即4-氨基-1-羥基丁叉基-1，1-雙膦酸一鈉三水合物(aka阿侖膦酸鈉三水合物)，其記載于下述文獻(xiàn)中U.S.專利4,922,007(1990年5月1日授權(quán)于Kieczykowski等)；5,019,651(1991年5月28日授權(quán)于Kieczykowski等)；5,510,517(1996年4月23日授權(quán)于Dauer等)；5,648,491(1997年7月15日授權(quán)于Dauer等)，所有這些文獻(xiàn)均引入本文作為參考。
適用于與式I化合物聯(lián)合給藥的雙膦酸的進(jìn)一步的非限定性實(shí)例包括如下的化合物環(huán)庚基氨基亞甲基-1，1-雙膦酸(aka cimadronic acid)，被描述于U.S.專利4,970,335(1990年11月13日授權(quán)于Isomura等)；1，1-二氯亞甲基-1，1-雙膦酸(aka氯屈膦酸)和其二鈉鹽，即氯甲雙磷酸鈉，被描述于比利時專利672,205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)；1-羥基-3-吡咯烷-1-基丙叉基-1，1-雙膦酸(aka EB-1053)；1-羥基乙叉基-1，1-雙膦酸(aka羥膦酸)；1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-雙膦酸(aka ibandronicacid)，被描述于U.S.專利4,927,814，1990年5月22日授權(quán)；6-氨基-1-羥基己叉基-1，1-雙膦酸(aka neridronic acid)；3-(二甲基氨基)-1-羥基丙叉基-1，1-雙膦酸(aka olpadronic acid)；3-氨基-1-羥基丙叉基-1，1-雙膦酸(aka pamidronic acid)；2-吡啶-2-基乙叉基-1，1-雙膦酸(aka吡膦酸)，被描述于US.專利4,761,406；1-羥基-2-吡啶-3-基乙叉基-1，1-雙膦酸(aka利塞膦酸)；4-氯苯硫基亞甲基雙膦酸(aka tiludronic acid)，被描述于U.S.專利4,876,248，1989年10月24日授權(quán)于Breliere等；和1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-雙膦酸(aka zoledronic acid)；以上提到的所有專利和其它文獻(xiàn)均引入本文作為參考。
適用于與式I化合物聯(lián)合給藥的雙膦酸的非限定性的亞類包括選自下述的化合物阿侖棒酸、氯屈膦酸、替魯膦酸、羥膦酸、ibandronicacid、利塞膦酸、吡膦酸、pamidronic acid、zolendronic acid、其可藥用鹽及其混合物。適用于與式I化合物聯(lián)合給藥的雙膦酸的進(jìn)一步的實(shí)例為阿侖棒酸或其可藥用鹽及其混合物。其進(jìn)一步的非限定性實(shí)例為阿侖棒酸一鈉三水合物。
式I的化合物可與治療有效量的雌激素受體激動劑聯(lián)合給藥。適用于與式I化合物聯(lián)合給藥的雌激素受體激動劑的非限定性實(shí)例包括天然雌激素如雌二醇、雌酮和雌三醇，或合成雌激素受體激動劑，如[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]甲酮(aka雷洛昔芬)和{2-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}二甲基胺(aka他莫昔芬)。適用于與式I化合物聯(lián)合給藥的雌激素受體激動劑的非限定性亞類包括雌激素受體部分激動劑(即，具有混合激動劑/拮抗劑性質(zhì)的雌激素受體激動劑)，有時也稱之為雌激素受體調(diào)節(jié)劑。雌激素受體部分激動劑可產(chǎn)生組織選擇性雌激素激動劑作用。例如，他莫昔芬選擇性地對人體中的骨骼產(chǎn)生雌激素激動劑作用。其它適宜的雌激素受體部分激動劑在下述文獻(xiàn)中有述Tissue-SelectiveActions Of Estrogen Analogs，Bone Vol.17，No.4，1995年10月，181S-190S。適用于與式I化合物聯(lián)合給藥的雌激素受體部分激動劑還包括下述物質(zhì)，某些3-[4-(2-苯基吲哚-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺類化合物，被描述于U.S.專利5,985,910(1999年11月16日授權(quán)于Miller等)；苯并噻吩化合物，被描述于U.S.專利5,985,897(1999年11月16日授權(quán)于Meuhl等)；萘基化合物，被描述于U.S.專利5,952,350(1999年9月14日授權(quán)于Cullinan等)；取代的苯并噻吩化合物，被描述于U.S.專利5,962,475(1999年10月4日授權(quán)于Schmid等)；以上提到的所有專利和其它文獻(xiàn)均引入本文作為參考。
更具體地，本發(fā)明的藥物組合物可包含治療有效量的式I化合物和一種或多種選自下述的活性成分(i)治療有效量的雙膦酸或其酸酯或其可藥用鹽和(ii)治療有效量的雌激素受體激動劑或其可藥用鹽；以及一種或多種可藥用賦形劑。這種雙磷酸的非限定性實(shí)例包括1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸、1-羥基-3-吡咯烷-1-基丙叉基-1，1-雙膦酸、1-羥基乙叉基-1，1-二膦酸、1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-雙膦酸、6-氨基-1-羥基己叉基-1，1-雙膦酸、3-(二甲基氨基)-1-羥基丙叉基-1，1-雙膦酸、3-氨基-1-羥基丙叉基-1，1-雙膦酸、2-吡啶-2-基乙叉基-1，1-雙膦酸、1-羥基-2-吡啶-3-基乙叉基-1，1-雙膦酸、4-氯苯硫基亞甲基雙膦酸和1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-雙膦酸或其酸酯或其可藥用鹽；特別是1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸或其可藥用鹽，優(yōu)選1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸一鈉三水合物。
化學(xué)式I化合物的制備方法式I化合物可以通過如下反應(yīng)方案1進(jìn)行制備反應(yīng)方案1 其中Y是氫或活化基團(tuán)(例如，2，5-二氧代吡咯烷-1-基(NBS)等)，R1、R2、R3和R4如發(fā)明概述中所定義。
式I化合物可以通過如下方法制備將式2化合物或其保護(hù)了的衍生物與式R1OY的化合物或其保護(hù)了的衍生物反應(yīng)，然后選擇性地脫保護(hù)。反應(yīng)在適宜的酰化催化劑(例如三乙胺)的存在下在適宜的溶劑(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或其各種適宜的組合)中于10至30℃、優(yōu)選約25℃下進(jìn)行，反應(yīng)需要24至30小時完成。當(dāng)Y是氫時，該反應(yīng)可以在適宜的偶聯(lián)劑(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烴基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)等)和堿(例如N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺等)的存在下進(jìn)行，反應(yīng)需要2至15小時完成?；蛘?，當(dāng)Y是氫時，反應(yīng)可以通過如下方式來進(jìn)行將式R1OH的化合物用N-甲基嗎啉和氯甲酸異丁酯在適宜的溶劑(例如THF等)中于0至5℃處理30分鐘至1小時，然后向反應(yīng)混合物中加入式2化合物并使反應(yīng)進(jìn)行12至15小時。
脫保護(hù)可以通過任何能夠脫除保護(hù)基并以適當(dāng)?shù)氖章噬伤璁a(chǎn)物的方法來進(jìn)行。關(guān)于產(chǎn)生保護(hù)基及其脫除技術(shù)的詳細(xì)描述可以參見T.W.Greene，Proctecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。按照反應(yīng)方案1制備式I化合物的詳細(xì)描述參見實(shí)施例4、5、6和8。
或者，式I化合物可以通過將式2化合物與式R1-SS的化合物反應(yīng)來制備，其中SS是適宜的固體載體(例如苯硫酚樹脂等)。反應(yīng)可以在適宜的?；呋瘎?例如4-二甲基氨基吡啶等)的存在下在適宜的溶劑(例如干燥的嘧啶等)中進(jìn)行，反應(yīng)完成需要60至70小時。按照上述方法制備式I化合物的詳細(xì)描述參見實(shí)施例9。
式I化合物可以按照反應(yīng)方案2來制備反應(yīng)方案2 其中各R1、R2、R3和R4如發(fā)明概述中所定義。
式I化合物可以通過如下方法來制備將式3化合物或其保護(hù)了的衍生物用氨處理得到相應(yīng)的酰胺，然后將酰胺與適宜的脫水劑(例如三氟乙酸酐、氰尿酰氯、亞硫酰氯、膦酰氯等)反應(yīng)然后選擇性地脫保護(hù)。與氨的反應(yīng)在適宜的溶劑(例如甲醇)中在0至5℃下進(jìn)行，反應(yīng)完成需要6至10天。與脫水劑的反應(yīng)在適宜的堿(例如三乙胺)的存在下在適宜的溶劑(例如四氫呋喃(THF)等)中在0至50℃下進(jìn)行，反應(yīng)完成需要1至2小時。按照反應(yīng)方案2制備式I化合物的詳細(xì)描述如實(shí)施例7和8所述。
制備式I化合物的其它方法式I化合物可以通過使化合物的游離堿形式與可藥用無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)制成可藥用酸加成鹽?；蛘?，可以通過使化合物的游離酸形式與可藥用無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)制成式I化合物的可藥用堿加成鹽。適用于制備式I化合物可藥用鹽的無機(jī)和有機(jī)酸和堿如本申請的定義部分所述。或者，式I化合物的鹽形式可以用原料或中間體的鹽制備。
式I化合物的游離酸或游離堿形式可由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽形式制備。例如，通過用適宜的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)進(jìn)行處理可將酸加成鹽形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。通過用適宜的酸(例如鹽酸等)進(jìn)行處理，可將堿加成鹽形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸。
式I化合物的N-氧化物可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備。例如，N-氧化物可通過在適宜的惰性有機(jī)溶劑(例如鹵代烴如二氯甲烷)中、在約0℃下用氧化劑(例如三氟過乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間氯過苯甲酸等)處理未氧化形式的式I化合物來制備?；蛘撸絀化合物的N-氧化物可由適宜原料的N-氧化物制備。
未氧化形式的式I化合物可通過在適宜的惰性有機(jī)溶劑(例如乙腈、乙醇、二氧六環(huán)水溶液等)中、在0至80℃下用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、氫硼化鋰、氫硼化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理式I化合物的N-氧化物來制備。
式I化合物的前藥衍生物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備(例如，進(jìn)一步的詳細(xì)內(nèi)容參見Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters.41985)。例如，適宜的前藥可以通過將未衍生化的式I化合物與適宜的氨基甲?；噭?例如1，1-酰氧基烴基碳氯化物、對硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來制備。
式I化合物的保護(hù)了的衍生物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備。有關(guān)產(chǎn)生保護(hù)基和將其脫除的詳細(xì)技術(shù)描述可參見T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。
式I化合物可以通過如下方式制備成其單獨(dú)的立體異構(gòu)體將化合物的外消旋混合物與旋光拆分劑反應(yīng)形成一對非對映異構(gòu)的化合物，將非對映異構(gòu)體分離并回收旋光純的對映異構(gòu)體。盡管對映體的拆分可以用式I化合物的共價非對映異構(gòu)衍生物來進(jìn)行，但優(yōu)選可離解的配合物(例如結(jié)晶非對映異構(gòu)的鹽)。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)，很容易利用這些差別進(jìn)行分離。非對映異構(gòu)體可通過色譜法分離，或者，優(yōu)選采用基于溶解度的差異的分離/拆分技術(shù)。然后，通過不會導(dǎo)致外消旋化的任一種實(shí)用的方法回收旋光純的對映異構(gòu)體和拆分試劑。用于由外消旋混合物拆分出化合物的立體異構(gòu)體之技術(shù)的更詳細(xì)描述可參見下述文獻(xiàn)Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions，Honh Wiley&Sons，Inc.(1981)。
總之，本發(fā)明的一個方面涉及一種制備式I化合物的方法，該方法包括(A)將式2化合物 或其保護(hù)了的衍生物與式R1OY的化合物或其保護(hù)了的衍生物反應(yīng)，其中Y是氫或活化的基團(tuán)，R1、R2、R3和R4如發(fā)明概述中所定義；或者(B)將式3化合物 與氨反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺，然后將酰胺與三氟乙酸酐反應(yīng)，其中各R1、R2、R3和R4如發(fā)明概述中所定義；
(C)任選地將式I化合物的保護(hù)了的衍生物脫保護(hù)得到相應(yīng)的未保護(hù)的衍生物；(D)任選地將式I化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽；(E)任選地將式I化合物的鹽形式轉(zhuǎn)化成非鹽的形式；(F)任選地將式I化合物的未氧化的形式轉(zhuǎn)化成可藥用的N-氧化物；(G)任選地將式I化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化成其未氧化的形式；(H)任選地將未衍生化的式I化合物轉(zhuǎn)化成藥物的前藥衍生物；和(I)任選地將式I化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化成其未衍生化的形式。
中間體的制備方法式2化合物可以通過將式4化合物與亞硫酰氯反應(yīng)然后脫保護(hù)進(jìn)行制備 其中R19是氨基保護(hù)基，各R2、R3和R4如發(fā)明概述中所定義。與亞硫酰氯的反應(yīng)通過在適宜堿(例如三乙胺)的存在下在適宜的溶劑(例如DMF)中在0至5℃反應(yīng)30分鐘至1小時來完成?；蛘?，式2化合物可以通過將式4化合物與三氟乙酸酐反應(yīng)來制備。脫保護(hù)可以通過任何能夠脫除保護(hù)基并以適當(dāng)?shù)氖章噬伤璁a(chǎn)物的方法來進(jìn)行。按照上述方法制備式2化合物的詳細(xì)描述如實(shí)施例1中所述。
式4化合物可以通過將相應(yīng)的鏈烷酰鹵用氨處理來制備。該反應(yīng)通過在適宜的溶劑(例如二氯甲烷、5％碳酸鈉水溶液等，或其各種適宜的組合)中在10至30℃下反應(yīng)30分鐘至1小時來完成。鏈烷酰鹵中間體可以從相應(yīng)的鏈烷酸通過用亞硫酰氯在適宜的溶劑(例如二氯甲烷)中在氮?dú)夥障绿幚?0分鐘至1小時來制備。按照上述方法制備式2化合物的詳細(xì)描述如實(shí)施例1中所述。
式R1-SS的化合物可以通過如下方法來制備將式5(a)或5(b)的化合物 其中R19是氨基保護(hù)基(例如叔丁氧羰基、芴-9-基甲氧羰基等)，各X1、X2、X3、R5和R7如發(fā)明概述中的式I中所定義，與適宜的固體載體樹脂(例如Wang(4-芐氧基芐基醇)樹脂、苯硫酚樹脂等)反應(yīng)，脫保護(hù)，分別得到式6(a)或6(b)的化合物 其中SS是固體載體，然后，將式6(a)或6(b)的化合物與式R6OH的化合物(例如苯甲酸、吲哚-5-甲酸、甲磺酸等)反應(yīng)。
式5(a)或5(b)化合物與樹脂之間的反應(yīng)在適宜偶聯(lián)劑(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烴基鏻六氟磷酸鹽(例如二異丙基碳二亞胺(DIC)、PyBOP、EDC、HBTU、DCC等)和?；呋瘎?例如N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、1-羥基苯并三唑水合物等)的存在下在適宜的溶劑(例如二氯甲烷、DMF等)中進(jìn)行，反應(yīng)完成需要3至20小時。脫保護(hù)可以通過任何能夠脫除保護(hù)基并以適當(dāng)?shù)氖章噬伤璁a(chǎn)物的方法來進(jìn)行。與式6(a)或6(b)化合物之間的反應(yīng)用適宜的偶聯(lián)劑和?；呋瘎﹣磉M(jìn)行。按照上述方法制備式R1-SS化合物的詳細(xì)描述如實(shí)施例2(A-C)和4(A-C)中所述。
式R1OH的化合物可以通過將式R1-SS的化合物用適宜的酸(例如三氟乙酸等)在適宜的溶劑(例如二氯甲烷等)中處理來制備?；蛘撸渲蠿1是-C(O)-并且X2是-CHR9-的式R1OH化合物可以通過將式7(a)或7(b)的有機(jī)金屬化合物 用式R9L的化合物烴基化來制備，其中L是離去基，各X3、X4、R5、R6、R7和R9如發(fā)明概述中的式I化合物中所定義，然后，將形成的乙酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸。烴基化在適宜的溶劑(例如THF)中在-78℃至0℃下進(jìn)行，反應(yīng)完成需要1至2小時。酸的轉(zhuǎn)化可以通過將酯用氫氧化鋰處理約15小時來完成。有機(jī)金屬化合物通過將相應(yīng)的有機(jī)化合物用適宜的堿(例如N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺等)和正丁基鋰或叔丁基鋰在-80至-70℃、優(yōu)選在約-78℃下處理約30分鐘至1小時來制備。按照上述方法制備式R1OH化合物的詳細(xì)描述如實(shí)施例3中所述。
將含有2S-芴-9-基甲氧羰基氨基-3-苯基丙酰氯(0.484g，1.15mmol)、二氯甲烷(10mL)、5％碳酸鈉水溶液(10mL)和濃氨水(84μL，1.27mmol)的混合物劇烈攪拌至有白色沉淀形成。過濾收集沉淀，用水沖洗然后在真空干燥器中干燥(五氧化二磷)得到白色固體狀2S-芴-9-基甲氧羰基氨基-3-苯基丙酰胺(0.375g，0.93mmol)，m.p.159-161℃(分解)。質(zhì)子NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝7.5Hz，2H)，δ7.71(m，2H)，δ7.50(d，J＝8Hz，1H)，δ6.99-7.40(m，10H)，δ4.24(m，3H)，δ3.88(m，1H)，δ2.46-2.65(m，2H)，δ1.70-1.94(m，2H).
將2S-芴-9-基甲氧羰基氨基-3-苯基丙酰胺(0.235g，0.59mmol)溶于冷的DMF(5mL，0至5℃)，然后向溶液中加入三乙胺(0.33mL，2.35mmol)和亞硫酰氯(0.59mL，1.17mmol)。將混合物在0至5℃之間冷卻30分鐘，然后加入甲醇(10滴)。將混合物真空濃縮并將殘余物用50％乙酸乙酯/己烷研制。過濾收集固體并將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到黃色粉末狀1S-氰基-3-苯基丙基氨基甲酸芴-9-基甲酯(94mg，0.25mmol)，m.p.110-113℃。質(zhì)子NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝7Hz，1H)，δ7.85(d，J＝7.5Hz，2H)，δ7.66(d，J＝7.5Hz，2H)，δ7.14-7.41(m，9H)，δ4.39(d，J＝6Hz，3H)，δ4.22(t，J＝6Hz，1H)，δ2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，δ2.00(表觀的q，J＝7.5Hz，2H).MS(電噴霧)mH+383.
將含有1S-氰基-3-苯基丙基氨基甲酸芴-9-基甲酯(89mg，0.23mmol)、哌啶(0.2mL)和無水DMF(1mL)的混合物室溫攪拌30分鐘然后濃縮。通過硅膠色譜從殘余物中純化出產(chǎn)物，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到油狀的2S-氨基-4-苯基丁腈(27mg，0.17mmol)。質(zhì)子NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(m，5H)，δ3.62(t，J＝6Hz，1H)，δ2.83(m，2H)，δ2.08(m，2H).MS(電噴霧)mH+161(100％).參考例22-苯甲?；被?3-(2，6-二氯苯基)丙酸將N，N-二異丙基胺(3.97mL，22.8mmol)的干燥THF(57mL)溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至-78℃，然后依次滴加正丁基鋰的己烷溶液(14.25mL，22.8mmol)和苯甲?；被宜嵋阴?2.37g，11.4mmol)的干燥THF(23mL)溶液。將混合物攪拌1小時然后滴加2，6-二氯芐基溴(1.87g，11.4mmol)的干燥THF(2mL)溶液。將混合物于-78℃下攪拌1小時然后邊升溫邊攪拌30分鐘。將混合物用水處理(8mL)并用乙酸乙酯(2×54mL)萃取。將合并的萃取液用1M鹽酸(1×27mL)和飽和氯化鈉溶液(1×27mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，10∶90至50∶50v/v乙酸乙酯-己烷)從殘余物中純化出產(chǎn)物得到2-苯甲?；被?3-(2，6-二氯苯基)丙酸乙酯粗品。將丙酸酯用氫氧化鋰(118.8mg，4.96mmol)在乙醇(12mL)和水(50mL)中處理15小時。將混合物用1M鹽酸(12mL)和乙酸乙酯(24mL)稀釋。分出水層并用乙酸乙酯(2×4mL)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液(25mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮得到2-苯甲?；被?3-(2，6-二氯苯基)丙酸。參考例32S-苯甲?；被?3-(4-芐氧基苯基)丙?；?SS將Wang樹脂(200-400目，300mg)用干燥DMF洗滌兩次，然后與含有3-(4-芐氧基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)丙酸(0.51g，1.03mmol，溶于少量干燥的DMF中)、PyBOP(0.54g，1.03mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.18mL，1.03mmol)的溶液混合。將混合物振搖，然后放置3小時。從溶液相中分出樹脂并用DMF洗滌兩次得到3-(4-芐氧基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)丙?；?SS。
將3-(4-芐氧基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)丙?；?SS用20％(v/v)哌啶的DMF溶液分3次處理3、7和20分鐘，攪拌混合物并在每次處理后除去溶液相。然后將樹脂用DMF洗滌兩次，然后用甲醇、DMF和甲醇各洗滌一次，然后再用DMF洗滌3次得到2-氨基-3-(4-芐氧基苯基)丙?；?SS。
將含有2-氨基-3-(4-芐氧基苯基)丙?；?SS、苯甲酸(125.8mg，1.03mmol，溶于少量干燥的DMF中)、PyBOP(0.54g，1.03mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.18mL，1.03mmol)的混合物振搖然后放置3小時。分出樹脂，用DMF、甲醇和二氯甲烷各洗滌兩次得到2S-苯甲?；被?3-(4-芐氧基苯基)丙?；?SS。參考例44-[2-(4-氨基苯甲?；被?-4-甲基戊酰氧基]-SS將2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酸一水合物(7g，28mmol)的甲苯(50mL)溶液濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷然后加入DIC(4.4mL，28mmol)。將混合物與苯硫酚樹脂(5g，1.4mmol/g填充量)的二氯甲烷(50mL)懸浮液混合，然后向混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(0.34g，2.8mmol)。將混合物振搖14小時然后過濾。將樹脂用二氯甲烷、15％三乙胺的二氯甲烷溶液和甲醇各洗滌兩次然后干燥得到黃色固體狀4-叔丁氧羰基-4-甲基戊?；?SS(6.4g，1mmol/g填充量)。
將4-叔丁氧羰基-4-甲基戊?；?SS(6.6g)用50∶48∶2(v/v)三氟乙酸/二氯甲烷/茴香醚(50mL)處理1小時。分離出樹脂并用二氯甲烷、15％三乙胺的二氯甲烷溶液和甲醇各洗滌兩次然后干燥得到4-[4-甲基戊酰氧基]-SS(5.8g，1.38mmol/g填充量)。
將含有4-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲酸(0.38g，1.5mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.2g)、HBTU(0.57g，1.5mmol)、4-[4-甲基戊酰氧基]-SS(0.4g，0.55mmol)、二異丙基乙基胺(0.26mL，1.5mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在玻璃小瓶中密封，振搖16小時。過濾分離出樹脂，將混合物用二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇和1，4-二氧六環(huán)各洗滌兩次得到4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯甲?；被?-4-甲基戊酰氧基]-SS。
將4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯甲?；被?-4-甲基戊酰氧基]-SS用50∶48∶2(v/v)三氟乙酸/二氯甲烷/茴香醚處理得到4-[2-(4-氨基苯甲酰基氨基)-4-甲基戊酰氧基]-SS。
按照參考例4的方法制得如下化合物4-[2-(3-二甲氨基吡啶-4-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；4-{2-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基羰基氨基]戊酰氧基}-SS4-[2-(6-二甲氨基吡啶-3-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；4-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基羰基氨基]戊酰氧基}-SS；4[2-(2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；4-[2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；4-[2-(6-哌啶-1-基吡啶-3-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；4-[2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；4-[2-(2-哌啶-1-基吡啶-4-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；4-[2-(2-嗎啉-4-基吡啶-4-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；4-{2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基羰基氨基]戊酰氧基}-SS；4-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基羰基氨基]戊酰氧基}-SS；4-[2-(3-二甲氨基甲基苯甲?；被?戊酰氧基]-SS；4-[2-(3-哌啶-1-基甲基苯甲?；被?戊酰氧基]-SS；4-[2-(4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基苯甲?；被?戊酰氧基]-SS；和4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲酰基氨基)戊酰氧基]-SS；其中SS是Wang樹脂。參考例52S-苯甲酰基氨基-3-(4-芐氧基苯基)丙酸將實(shí)施例3制備的2S-苯甲?；被?3-(4-芐氧基苯基)丙?；?SS用90∶10(v/v)三氟乙酸/二氯甲烷處理1小時。將混合物過濾并將樹脂與二氯甲烷混合。將混合物振搖，放置10分鐘然后過濾。將合并的濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮得到2S-苯甲?；被?3-(4-芐氧基苯基)丙酸粗品，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接使用。參考例62-氨基-N-氰基甲基-4-甲基戊酰胺將2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酸(5g，30mmol)的DMF(20mL)溶液在冰浴中冷卻，然后依次向溶液中加入氨基乙腈鹽酸鹽(3g，30mmol)、PyBOP(11.25g，21mmol)和三乙胺(6mL，60mmol)。將混合物攪拌2小時然后真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，用水、1M鹽酸(20mL)、水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后減壓濃縮。用硅膠柱從殘余物中純化出產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗脫得到1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯。
將1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯和無水對甲苯磺酸(3當(dāng)量)在二氯甲烷(20mL)中的混合物攪拌約12小時。將混合物過濾，將收集到的固體物質(zhì)用乙醚研制數(shù)次以除去過量的酸，然后真空干燥得到2-氨基-N-氰基甲基-4-甲基戊酰胺對甲苯磺酸鹽。
將含有2，5-二氧代吡咯烷-1-基2-芐氧羰基氨基-4-甲基戊酸酯(39.6g，0.109mol)、氨基乙腈鹽酸鹽(10.1g，0.109mol)、三乙胺(61mL，0.436mol)、DMF(40mL)和乙腈(360mL)的混合物室溫攪拌27小時。將混合物過濾，濃縮至體積為100mL然后倒入冰水(1000mL)中。將混合物攪拌至有沉淀形成。收集沉淀，用水洗滌然后干燥。將干燥的產(chǎn)物用55％乙醇/水(80mL)重結(jié)晶。收集結(jié)晶然后用65％乙醇/水(70mL)重結(jié)晶。收集結(jié)晶然后干燥得到白色針狀(S)-1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(21.1g，0.067mol)，m.p.120-121℃。質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.68(t，J＝6Hz，1H)，δ7.54(d，J＝8Hz，1H)，δ7.33(m，5H)，δ5.00(Abq，2H)，δ4.09(d，J＝2Hz，2H)，δ4.03(m，1H)，δ1.24-1.64(m，3H)，δ0.84(表觀的t，J＝7Hz，6H)。MS(電噴霧)mH+303.9(100％)。C16H21N3O3計(jì)算值C，63.35；H，6.98；N，13.85。實(shí)測值C，63.55；H，7.01；N，13.74。
按照實(shí)施例1的方法制得如下式I化合物1S-氰基甲基氨基甲?；?2-甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物2)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(bt，1H)，δ7.50(d，J＝8Hz，1H)，δ7.35(s，5H)，δ5.02(s，2H)，δ4.13(m，2H)，δ3.85(表觀的t，1H)，δ1.75(m，1H)，δ1.42(m，1H)，δ1.14(m，1H)，δ0.80(m，6H).
將含有1-芐氧羰基哌啶-2-甲酸(0.425g，1.61mmol)、氨基乙腈鹽酸鹽(0.149g，1.61mmol)、PyBOP(0.838g，1.61mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.84mL，4.83mmol)和DMF(10mL)的混合物在室溫下攪拌2.5小時。將混合物濃縮并將殘余物加入二氯甲烷中。將二氯甲烷混合物用1N鹽酸、水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化出產(chǎn)物，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到油狀的2-氰基甲基氨基甲?；哙?2-甲酸酯(435mg，1.53mmol)。質(zhì)子NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.65(bs，1H)，δ7.34(bs，5H)，δ5.05(bs，2H)，δ4.64(d，J＝4Hz，1H)，δ4.11(d，J＝5.4Hz，2H)，δ3.87(表觀的d，J＝12Hz，1H)，δ 3.02(m，1H)，δ2.03(m，1H)，δ1.55(表觀的d，J＝8Hz，3H)，δ1.06-1.20(m，2H)；MS(電噴霧)mH+301.9.
按照實(shí)施例2的方法制得如下式I化合物N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-3-(2-胍基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物4)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(bt，1H)，δ8.71(d，J＝7Hz，1H)，δ8.36(bs，1H)，δ8.11(d，J＝7Hz，1H)，δ7.88(m，2H)，δ7.54(t，J＝7Hz，1H)，δ4.52(m，1H)，δ4.12(d，J＝6Hz，2H)，δ1.50-1.78(m，3H)，δ0.88(dd，6H)；MS(電噴霧)mH+414(100％)；(S)-1-(N-氰基甲基)-N-甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物5)；質(zhì)子NMR(300Mhz，CD3OD)δ7.70(d，J＝7Hz，1H)，δ7.41(m，5H)，δ5.02(s，2H)，δ4.43(m，3H)，δ3.14(s，3H)，δ1.24-1.68(m，3H)，δ0.88(dd，6H)；MS(PCI)mH+318；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺(化合物6)；質(zhì)子NMR(300MHz，CD3OD)δ8.72(bt，1H)，δ8.57(bs，2H)，δ8.19(d，J＝7Hz，1H)，δ4.32(m，1H)，δ4.11(d，J＝6Hz，2H)，δ2.80-3.18(m，3H)，δ1.36-1.80(m，9H)，δ0.86(dd，6H)；13C NMR(67.9MHz，CDCl3)δ173.8，173.5，118.1，51.1，42.9，42.8，39.2，27.6，25.9，25.1，24.8，23.5，21.8；MS(電噴霧)mH+281(100％)；1S-氰基甲基氨基甲?；旎被姿崞S酯(化合物7)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65(bt，1H)，δ7.55(d，J＝7Hz，1H)，δ7.41(bs，5H)，δ5.00(Abq，2H)，δ4.08(d，J＝6Hz，2H)，δ3.97(m，1H)，δ1.52(m，2H)，δ1.24(m，4H)，δ0.81(bs，3H)；1S-氰基甲基氨基甲?；?2-萘-2-基乙基氨基甲酸芐酯(化合物8)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.81(bt，1H)，δ7.84(m，4H)，δ7.48(m，3H)，δ7.21(m，5H)，δ4.95(Abq，2H)，δ4.40(m，1H)，δ4.12(d，J＝7Hz，2H)，δ3.08(m，2H)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；谆』胚?-4-甲酰胺(化合物9)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.34(s，1H)，δ8.67(bt，1H)，δ8.30(d，J＝7Hz，1H)，δ7.54(t，J＝6Hz，2H)，δ7.46(s，1H)，δ7.17(t，J＝6Hz，1H)，δ 6.88(s，1H)，δ4.56(m，1H)，δ4.12(d，J＝5Hz，2H)，δ1.60(m，3H)，δ0.90(表觀的t，6H)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基甲基丁基吲哚)-6-甲酰胺(化合物10)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，δ8.70(bt，1H)，δ8.48(d，J＝5Hz，1H)，δ8.01(s，1H)，δ7.57(s，2H)，δ7.49(s，1H)，δ6.48(s，1H)，δ4.53(m，1H)，δ4.12(d，J＝5Hz，2H)，δ1.47-1.80(m，3H)，δ0.89(m，6H)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(化合物11)；和N-[3-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲?；?苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物12)。
按照實(shí)施例3的方法制得如下式I化合物2S-氰基甲基氨基甲?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸芐酯(化合物14)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.92(m，1H)，δ7.40(m，5H)，δ5.02(m，2H)，δ4.18(dd，J＝5，14Hz，2H)，δ3.58(m，2H)，δ1.60(m，2H)，δ0.85(m，1H)；和N-(1S-氰基甲基氨基甲?；谆』?苯甲酰胺(化合物15)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(bt，1H)，δ8.53(d，J＝7Hz，1H)，δ7.94(d，J＝6Hz，2H)，δ7.49(m，3H)，δ4.48(m，1H)，δ4.11(d，J＝6Hz，2H)，δ1.45-1.75(m，3H)，δ0.88(dd，6H)；
按照實(shí)施例4的方法制得如下式I化合物N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-2-二甲氨基異煙酰胺(化合物17)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，3，J＝5.2Hz)，δ0.90(d，3，J＝4.7Hz)，δ1.52-1.74(m，3)，δ3.15(s，6)，δ4.14(d，2，J＝4.9Hz)，δ4.51(m，1)，δ7.08(d，1，J＝5.7Hz)，δ7.26(s，1)，δ8.12(d，1J＝5.9Hz)，δ8.81(t，1，J＝5.0Hz)，δ8.89(d，1，J＝7.7Hz)；ESI-MS m/z 318(M+1)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-6-咪唑-1-基煙酰胺(化合物18)；1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.88(d，3，J＝4.9Hz)，δ0.92(d，3，J＝5.1Hz)，δ1.55-1.74(m，3)，δ4.14(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.54(m，1)，δ7.61(s，1)，δ8.07(d，1，J＝8.7Hz)，δ8.33(s，1)，δ8.54(d，1，J＝8.3Hz)，δ8.81(t，1，J＝5.3Hz)，δ8.92(d，1，J＝7.3Hz)，δ9.02(s，1)，δ9.42(s，1)；ESI-MS m/z 341(M+1)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-6-二甲基氨基煙酰胺(化合物19)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，3，J＝5.2Hz)，δ0.89(d，3，J＝5.2Hz)，δ1.52-1.67(m，3)，δ3.15(s，6)，δ4.12(d，2，J＝4.9Hz)，δ4.48(m，1)，δ6.91(d，1，J＝8.9Hz)，δ8.12(d，1，J＝9.3Hz)，δ8.48(d，1，J＝7.1Hz)，δ8.55(s，1)，δ8.72(t，1，J＝5.0Hz)；ESI-MS m/z 318(M+1)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺(化合物20)；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ0.84(d，3，J＝5.9Hz)，δ0.89(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.50-1.73(m，3)，δ2.84(s，3)，δ3.02-3.23(m，4)，δ3.51(d，2，J＝10.8Hz)，δ4.12(d，2，J＝5.5Hz)，δ4.46-4.56(m，3)，δ7.00(d，1，J＝9.1Hz)，δ8.10(dd，1，J＝2.4，8.9Hz)，δ8.42(d，1，J＝7.9Hz)，δ8.70(d，1，J＝2.2Hz)，δ8.73(t，1，J＝5.8Hz)，δ9.88(br.s，NH+)；ESI-MS m/z 373(M+1)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-2-吡咯烷-1-基異煙酰胺(化合物21)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，3，J＝5.4Hz)，δ0.90(d，3，J＝5.6Hz)，δ1.53-1.69(m，3)，δ2.02(br.s，4)，δ3.55(br.s，4)，δ4.14(d，2，J＝5.2Hz)，δ4.52(m，1)，δ7.13(d，1，J＝6.4Hz)，δ7.32(s，1)，δ8.08(d，1，J＝6.4Hz)，δ8.87(t，1，J＝5.4Hz)，δ9.04(d，1，J＝7.9Hz)；ESI-MS m/z 344(M+1)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-6-嗎啉-4-基煙酰胺(化合物22)；1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.84(d，3，J＝5.7Hz)，δ0.89(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.50-1.72(m，3)，δ3.56(t，4，J＝4.5Hz)，δ3.68(t，4，J＝4.5Hz)，δ4.11(d，2，J＝5.2Hz)，δ4.47(m，1)，δ6.89(d，1，J＝9.1Hz)，δ8.06(dd，1，J＝2.2，8.9Hz)，δ8.38(d，1，J＝8.1Hz)，δ8.65-8.69(m，2)；ESI-MS m/z 360(M+1)；N-[1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-5’-甲酰胺(化合物23)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.84(d，3，J＝3.3Hz)，δ0.89(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.49-1.72(m，9)，δ3.65(br.s，4)，δ4.11(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.48(m，1)，δ7.03(d，1，J＝8.9Hz)，δ8.09(d，1，J＝9.7Hz)，δ8.44(d，2，J＝7.6Hz)，δ8.56(s，1)，δ8.70(t，1，J＝5.4Hz)；ESI-MSm/z358(M+1)；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基]-6-吡咯烷-1-基煙酰胺(化合物24)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，3，J＝5.7Hz)，δ0.89(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.50-1.71(m，3)，δ2.00(m，4)，δ3.50(m，4)，δ4.12(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.48(m，1)，δ6.84(br.s，1)，δ8.16(d，1，J＝10.1Hz)，δ8.51(m，2)，δ8.75(t，1，J＝5.9Hz)；ESI-MS m/z 344(M+1)；N-[1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4’-甲酰胺(化合物25)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，3，J＝5.7Hz)，δ0.90(d，3，J＝5.7Hz)，δ1.55-1.73(m，9)，δ3.64(br.s，4)，δ4.13(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.51(m，1)，δ7.08(d，1，J＝5.9Hz)，δ7.45(s，1)，δ8.11(d，1，J＝5.9Hz)，δ8.83(t，1，J＝6.2Hz)，δ8.92(d，1，J＝7.9Hz)；ESI-MS m/z 358(M+1)；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-2-嗎啉-4-基]異煙酰胺(化合物26)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，3，J＝5.7Hz)，δ0.90(d，3，J＝5.7Hz)，δ1.52-1.73(m，3)，δ3.52(t，4，J＝4.6Hz)，δ3.73(t，4，J＝4.6Hz)，δ4.13(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.51(m，1)，δ7.12(d，1，J＝5.4Hz)，δ7.31(s，1)，δ8.21(d，1，J＝5.4Hz)，δ8.78(m，2)；ESI-MS m/z 360(M+1)；N-[1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基-2-咪唑-1-基]異煙酰胺(化合物27)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.88(d，3，J＝5.9Hz)，δ0.92(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.55-1.72(m，3)，δ4.16(d，2，J＝5.7Hz)，δ4.56(m，1)，δ7.71(s，1)，δ7.96(d，1，J＝5.2Hz)，δ8.33(s，1)，8.37(s，1)，δ8.76(d，1，J＝5.1Hz)，δ8.90(t，1，J＝5.4Hz)，δ9.04(d，1，J＝7.9Hz)，δ9.58(s，1)；ESI-MS m/z 341(M+1)；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)]異煙酰胺(化合物28)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，3，J＝5.9Hz)，δ0.91(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.54-1.74(m，3)，δ2.85(s，3)，δ3.05-3.24(m，4)，δ3.53(d，2，J＝10.9Hz)，δ4.14(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.43-4.56(m，3)，δ7.18(d，1，J＝5.2Hz)，δ7.33(s，1)，δ8.27(d，1，J＝4.9Hz)，δ8.75(d，1，J＝7.9Hz)，δ8.81(t，1，J＝5.1Hz)，δ9.9(br.s，NH+)；ESI-MS m/z 373(M+1)；N-[1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基-3-二甲氨基甲基]苯甲酰胺(化合物29)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，3，J＝6.2Hz)，δ0.91(d，3，J＝6.2Hz)，δ1.52-1.71(m，3)，δ2.74(s，6)，δ4.13(d，2，J＝5.7Hz)，δ4.33(d，2，J＝4.7Hz)，δ4.53(m，1)，δ7.58(t，1，J＝7.6Hz)，δ7.65(d，1，J＝7.7Hz)，δ8.00(s，1)，8.02(d，1，J＝9.1Hz)，δ8.65(d，1，J＝7.0Hz)，δ8.80(t，1，J＝5.4Hz)，δ9.68(br.s，NH+).ESI-MS m/z 331(M+1)；N-[1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基-3-哌啶-1-基甲基]苯甲酰胺(化合物30)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，3，J＝6.2Hz)，δ0.91(d，3，J＝6.2Hz)，δ1.32-1.84(m，9)，δ2.90(m，2)，δ3.31(m，2)，4.13(d，2，J＝5.7Hz)，δ4.34(s，2)，δ4.53(m，1)，δ7.58(t，1，J＝7.7Hz)，δ7.65(d，1，J＝6.9Hz)，δ8.01(s，1)8.03(d，1，J＝9.1Hz)，δ8.65(d，1，J＝7.7Hz)，δ8.79(t，1，J＝5.4Hz)，δ9.38(br.s，NH+)；ESI-MS m/z 371(M+1)；N-[1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基]-4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基苯甲酰胺(化合物31)；1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，3，J＝6.2Hz)，δ0.90(d，3，J＝6.2Hz)，δ1.48-1.75(m，3)，δ3.1B 3.3(m，4)，δ3.60B 3.68(m，2)，δ3.89B 3.97(m，2)，δ4.12(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.30(s，2)，δ4.50(m，1)，δ6.97(d，1，J＝8.4Hz)，δ7.92(d，1，J＝8.7Hz)，δ7.97(s，1)，δ8.36(d，1，J＝7.9Hz)，δ8.75(t，1，J＝5.2Hz)，δ9.7(br.s，NH+)，δ10.9(br.s，OH)；ESI-MS m/z389(M+1)；和4-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲?；S基]氨基甲酸叔丁酯(化合物32)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，3，J＝6.0Hz)，δ0.89(d，3，J＝6.2Hz)，δ1.39(s，9)，δ1.50-1.75(m，3)，δ4.11(d，2，J＝5.6Hz)，δ4.15(s，2)，4.48(m，1)，δ7.30(d，2，J＝7.9 Hz)，δ7.47(t，NH，J＝5.9Hz)，δ7.85(d，2，J＝7.9Hz)，δ8.50(d，1，J＝7.8Hz)，δ8.69(t，1，J＝5.7Hz)；ESI-MS m/z 403(M+1).實(shí)施例5N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物33) 將2-氨基-N-氰基甲基-4-甲基戊酰胺對甲苯磺酸鹽(0.75g，2.3mmol)、4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酸(0.5g，2.3mmol)、PyBOP(1.2g，2.3mmol)和三乙胺(1mL，5mmol)在10mL DMF中的混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮并將殘余物在乙酸乙酯(20mL)和碳酸氫鈉溶液(20mL)之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后減壓濃縮。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用66％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺(0.5g，1.4mmol)。
1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.81(m，6H)，δ1.55(m，3H)，δ2.81(s，3H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ8.01(m，5H)，δ8.41(d，1H)，δ9.01(m，1H)；ES-Ms371.1(M+H+).
按照實(shí)施例5的方法制得如下式I化合物N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物34)1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ7.6(d，1H)，δ8.01(d，1H)，δ8.23(s，1H)，δ8.81(s，1H)，δ9.2(s，1H)；ES-Ms314.1(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)哌嗪-2-甲酰胺(化合物35)1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.91(d，6H)，δ1.41(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.61(m，1H)，δ8.81(m，4H)，δ9.2(s，1H)；ES-Ms276.1(M+H+)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-二甲氨基苯甲酰胺(化合物36)1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.89(d，6H)，δ1.51(m，3H)，δ4.11(s，2H)，δ4.72(m，1H)，δ6.81(d，2H)，δ7.81(d，2H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；ES-Ms317.3(M+H+)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-3-二甲氨基苯甲酰胺(化合物37)1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.45(m，3H)，δ4.22(s，2H)，δ4.85(m，1H)，δ7.11(m，1H)，δ7.41(m，3H)，δ8.31(s，1H)，δ8.81(s，1H)；S-Ms317.3(M+H+)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(化合物38)1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.45(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.03(s，2H)，δ7.01(d，1H)，δ7.41(m，3H)，δ8.41(s，1H)，δ8.81(s，1H)；ES-Ms318.3(M+H+)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)吡啶-4-甲酰胺(化合物39)1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ4.01(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.03(s，2H)，δ8.01(d，2H)，δ8.41(s，1H)，δ8.81(m，3H)，δ9.03(s，1H)；ES-Ms275.3(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-N’-苯并噻唑-6-基脲基(化合物40)1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.81(d，6H)，δ1.48(m，3H)，δ4.26(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.23(d，1H)，δ7.91(dd，2H)，δ8.13(s，1H)，δ8.81(s，2H)，δ9.11(s，1H)；ES-Ms346.1(M+H+)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-N’-吡啶-4-基甲基脲基(化合物41)1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.81(d，2H)，δ7.91(dd，2H)，δ8.81(d，2H)，δ8.91(s，2H)，δ9.11(s，1H)；MS(電噴霧)mH+304.1；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物42)1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ3.01(m，4H)，δ3.72(m，4H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.81(d，1H)，δ7.91(d，1H)，δ8.81(d，1H)；MS(電噴霧)mH+296.0；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-N’-吡啶-3-基脲基(化合物43)1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.81(m，2H)，δ7.11(m，1H)，δ8.19(m，1H)，δ9.13(m，3H)；MS(電噴霧)mH+290.0；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-N’-甲基-N’-(1-芐基吡咯烷-3-基)脲基(化合物44)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(bt，1H)，δ8.44(m，3H)，δ7.63(bd，1H)，δ7.30(m，1H)，δ4.25(m，1H)，δ4.11(m，2H)，δ3.50(ABq，2H)，δ1.40-1.60(m，3H)，δ0.81(m，6H)；MS(電噴霧)mH+289(100％)；和
4-芐基-N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物45)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ2.01(m，2H)，δ2.21(m，1H)，δ3.01(m，2H)，δ2.81(s，3H)，δ3.01(m，1H)，δ3.21(m，2H)，δ3.72(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.27(m，5H)，δ8.81(m，1H)；MS(電噴霧)mH+386.2.
質(zhì)子NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，δ7.51(d，J＝7Hz，1H)，δ7.32(bs，5H)，δ6.92(bs，2H)，δ4.99(s，2H)，δ3.97(m，1H)，δ1.58(m，1H)，δ1.39(m，2H)，δ1.33(s，3H)，δ1.31(s，3H)，δ0.83(apparent t，J＝7Hz，6H).
將1S-氨基甲酰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(0.175g，0.5mmol)和三乙胺(141μL，1.5mmol)在無水四氫呋喃(15mL)中的混合物冷卻至0-5℃然后加入三氟乙酸酐(210μL，1mmol)。將混合物在0至5℃保持1小時，然后加入異丙醇(3滴)。將混合物濃縮并將殘余物通過硅膠色譜純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到白色泡沫狀的1S-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(106mg，0.32mmol)。
質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，δ7.43(d，J＝7Hz，1H)，7.32(bs，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.02(m，1H)，δ1.53(s，3H)，δ1.51(s，3H)，δ1.20-1.60(m，3H)，δ0.83(t，J＝6Hz，6H).MS(電噴霧)mH+332(100％).
按照實(shí)施例6的方法制得如下式I化合物1S-(1S-氰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物47)；質(zhì)子NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05-7.30(m，10H)，δ5.29(m，1H)，δ5.08(m，2H)，δ4.76(表觀的q，J＝7.5Hz，1H)，δ4.17(m，1H)，δ2.74(m，3H)，δ2.03(m，2H)，δ1.42-1.68(m，3H)，δ0.90(bs，6H).13C NMR(67.9MHz，CDCl3)δ171.8，156.6，139.2，135.9，128.9，128.5，126.8，118.3，67.6，53.3，41.0，40.2，34.5，31.6，24.7，22.9，22.0；MS(電噴霧)mH+408(100％)；3-氨基甲基-N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)苯甲酰胺(化合物48)；13C NMR(67.9MHz，D2O)δ175.5，170.6，134.0，133.4，132.8，129.7，128.1，128.0，116.9，53.3，42.8，39.7，27.7，24.6，22.2，20.8；MS(電噴霧)mH+303(100％)；2S-氰基甲基氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸芐酯(化合物49)；m.p.136-137℃；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(m，1H)，δ7.30(m，5H)，δ5.00(m，2H)，δ4.19，m(1H)，δ4.10(t，J＝6Hz，2H)，δ3.39(m，2H)，δ2.08(m，1H)，δ1.79(m，3H)；MS(電噴霧)mH+288(100％)；
2R-氰基甲基氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸芐酯(化合物50)；m.p.135-136℃；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(m，1H)，δ7.30(m，5H)，δ5.00(m，2H)，δ4.19，m(1H)，δ4.10(t，J＝6Hz，2H)，δ3.39(m，2H)，δ2.08(m，1H)，δ1.79(m，3H)；MS(電噴霧)mH+288(100％)；N-(1S-氰基甲基羰基-3-甲基丁基)吡啶-3-甲酰胺(化合物51)；m.p.173-174℃；質(zhì)子NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.04(d，J＝2Hz，1H)，δ8.70(m，3H)，δ8.20(m，1H)，δ7.49(m，1H)，δ4.49(m，1H)，δ4.11(d，J＝6Hz，2H)，δ1.45-1.78(m，3H)，δ0.87(dd，6H)；MS(電噴霧)mH+275(100％)；1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物52)；質(zhì)子NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33(m，6H)，δ5.07(s，2H)，δ4.06(m，1H)，δ1.65(m，1H)，δ1.47(m，4H)，δ1.86(m，2H)，δ0.93(t，J＝6Hz，6H)；MS(電噴霧)mH+330(100％)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；谆』胚?-5-甲酰胺(化合物53)；m.p.225-226℃；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，δ8.63(t，J＝6Hz，1H)，δ8.35(d，J＝7Hz，1H)，δ8.20(s，1H)，δ7.66(d，J＝8Hz，1H)，δ7.41(m，2H)，δ6.52(s，1H)，δ4.50(m，1H)，δ4.10(d，J＝6Hz，2H)，δ1.48-1.79(m，3H)，δ0.86(m，6H)；MS(電噴霧)mH+313；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基甲基丁基-2，3-二氫吲哚)-5-甲酰胺(化合物54)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(7，J＝6Hz，1H)，δ8.11(d，J＝7Hz，1H)，δ7.65(s，1H)，δ7.58(d，J＝7Hz，1H)，δ6.57(d，J＝7Hz，1H)，δ4.44(m，1H)，δ4.08(d，J＝6Hz，2H)，δ3.51(t，J＝8Hz，2H)，δ2.97(t，J＝8Hz，2H)，δ1.58(m，3H)，δ0.87(m，6H)；MS(電噴霧)mH+315(100％)；1R-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物55)；m.p.120-121℃；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.68(t，J＝6Hz，1H)，δ7.54(d，J＝7Hz，1H)，δ7.33(bs，5H)，δ4.99(ABq，2H)，δ4.09(d，J＝5Hz，2H)，δ4.00(m，1H)，δ1.28-1.65(m，3H)，δ0.83(表觀的t，J＝7Hz，6H)；MS(電噴霧)mH+304(100％)；1S-(1S-氰基乙基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物56)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.76(d，J＝7Hz，1H)，δ7.51(d，J＝5Hz，1H)，δ7.34(bs，5H)，δ5.01(ABq，2H)，δ4.74(m，1H)，δ4.01(m，1H)，δ1.23-1.65(m，6H)，δ0.86(表觀的t，J＝6Hz，6H)；13C NMR(67.9MHz，DMSO-d6)δ173.0，137.5，128.9，128.4，128.2，120.8，66.0，53.1，39.7，24.7，23.5，21.9，18.6；MS(電噴霧)mH+318(100％)；1S-(2S-氰基吡咯烷-1-基羰基)-3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物57)；質(zhì)子NMR(300MHz，CD3OD)δ7.32(bs，5H)，δ5.06(s，2H)，δ4.75(m，1H)，δ4.40(m，1H)，δ3.70(m，2H)，δ2.05-2.17(m，4H)，δ1.39-1.83(m，3H)，δ0.96(m，6H)；13C NMR(67.9MHz，CD3OD)δ172.7，157.5，137.0，128.2，127.7，127.5，118.2，66.4，51.3，47.4，46.4，39.8，29.5，25.0，24.6，22.3，20.5；MS(電噴霧)mH+344(100％)；3-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲酰基)芐基氨基甲酸叔丁酯(化合物58)；(300MHz，DMSO-d6)δ8.71(bt，1H)，δ8.54(d，J＝8Hz，1H)，δ7.77(bs，2H)，δ7.39(m，3H)，δ4.52(m，1H)，δ4.16(d，J＝6Hz，2H)，δ4.11(d，J＝6Hz，2H)，δ1.43-1.78(m，2H)，δ1.38(bs，10H)，δ0.87(dd，6H)；2S-(1S-芐氧羰基氨基-3-甲基丁基羰基氨基)-2-氰基乙基乙酸酯(化合物59)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝7Hz，1H)，δ7.52(d，J＝8Hz，1H)，δ7.32(bs，5H)，δ5.00(m，3H)，δ4.20(d，J＝6Hz，2H)，δ4.03(m，1H)，δ2.03(s，3H)，δ1.28-1.66(m，3H)，δ0.84(表觀的t，6H).MS(電噴霧)mH+376(100％)；2-(2-乙酰基氨基乙?；被?-N-氰基甲基-4-甲基戊酰胺(化合物61)；質(zhì)子NMR (300MHz，DMSO-d6)δ8.66(bt，1H)，δ8.08(m，2H)，δ4.27(m，1H)，δ4.10(d，J＝6Hz，2H)，δ3.70(d，J＝6Hz，2H)，δ1.83(s，3H)，δ1.38-1.64(m，3H)，δ0.85(dd，6H)；MS(電噴霧)mH+269(100％)；1S-(1S-氰基-3-甲基丁基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物62)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝7Hz，1H)，δ7.51(d，J＝8Hz，1H)，δ7.32(s，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.68(m，1H)，δ3.98(m，1H)，δ1.30-1.74(m，6H)，δ0.83(m，12H)；MS(電噴霧)mH+360；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-2，3，4-三氫-1H-喹啉甲酰胺(化合物63)；質(zhì)子NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.58(bt，1H)，δ7.96(d，J＝7Hz，1H)，δ7.45(m，2H)，δ6.38(d，J＝7Hz，1H)，δ4.44(m，1H)，δ4.07(d，J＝6Hz，2H)，δ3.60(t，J＝7Hz，2H)，δ2.95-3.16(m，4H)，δ1.41-1.80(m，3H)，δ0.84(m，6H)；MS(電噴霧)mH+329；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-氨基磺酰基苯甲酰胺(化合物64)；m.p.191-194℃；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(m，2H)，δ8.04(d，J＝6Hz，2H)，δ7.88(d，J＝6Hz，2H)，δ7.50(s，2H)，δ4.49(m，1H)，δ4.12(m，2H)，δ1.50-1.74(m，3H)，δ0.86(m，6H)；MS(電噴霧)mH+353(100％)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-苯基丁酰胺(化合物65)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.64(bt，1H)，δ8.04(d，J＝8Hz，1H)，δ7.10-7.28(m，5H)，δ4.26(m，1H)，δ4.08(m，2H)，δ2.52(t，J＝7Hz，2H)，δ2.12(t，J＝7Hz，2H)，δ1.78(m，2H)，δ1.32-1.60(m，3H)，δ0.83(m，6H)；MS(電噴霧)mH+316(100％)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物66)；m.p.132-134℃；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(bt，1H)，δ8.04(d，J＝8Hz，1H)，δ7.55(d，J＝5Hz，1H)，δ6.95(d，J＝5Hz，1H)，δ4.41(m，1H)，δ4.12(m，2H)，δ2.39(s，3H)，δ1.42-1.75(m，3H)，δ0.86(m，6H).MS(電噴霧)mH+294(100％)；N-[1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基-4-(2-胍基噻唑-4-基)]苯甲酰胺(化合物67)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.96(m，6H)，δ1.65(m，3H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ8.03(m，5H)，δ8.31(m，2H)，δ8.73(d，1H)，δ8.91(d，1H)；MS(電噴霧)mH+414.1；N-[1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基-3-吡啶-3-基]丙烯酰胺(化合物68)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.96(m，6H)，δ1.55(m，3H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ6.85(d，1H)，δ7.54(d，1H)，δ7.66(d，1H)，δ8.22(d，1H)，δ8.81(d，1H)，δ8.84(m，1H)；MS(電噴霧)mH+301.0；N-[1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基-3-(1H-咪唑-4-基)]丙烯酰胺(化合物69)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.96(m，6H)，δ1.55(m，3H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ6.71(d，2H)，δ7.33(d，1H)，δ7.95(s，1H)，δ8.81(d，1H)，δ9.01(m，1H)；MS(電噴霧)mH+290.1；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-N’，N’-二甲基氨基苯甲酰胺N’-氧化物(化合物70)；質(zhì)子NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(m，4H)，δ4.65(m，1H)，δ4.17(s，2H)，δ3.97(s，6H)，δ1.58-1.90(m，3H)，δ0.98(m，6H)；MS(電噴霧)mH+333(100％)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺(化合物71)；m.p.246-247℃；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.66(s，1H)，δ8.70(bb，1H)，δ8.57(d，J＝7Hz，1H)，δ7.98(bs，4H)，δ4.49(m，1H)，δ4.10(m，2H)，δ1.50-1.75(m，3H)，δ0.87(m，6H)；MS(電噴霧) mH+340(100％)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-4-甲基戊基)-4-二乙氨基苯甲酰胺(化合物72)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.96(mt，6H)，δ1.11(m，6H)，δ1.85(m，3H)，δ3.3(m，4H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ6.71(m，2H)，δ 7.53(m，2H).δ8.05(s，1H)，δ8.81(d，1H)；MS(電噴霧)mH+359.0；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-嗎啉-4-基苯甲酰胺(化合物73)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.96(m，6H)，δ1.65(m，3H)，δ3.31(m，4H)，δ3.72(m，4H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ7.01(d，2H)，δ7.63(d，2H)，δ8.81(d，1H)，δ9.01(m，1H)；MS(電噴霧)mH+359.1；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.96(m，6H)，δ1.65(m，3H)，δ2.81(s，3H)，δ3.31(m，4H)，δ3.81(m，4H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ7.01(d，2H)，δ7.73(d，2H)，δ8.41(d，1H)，δ9.01(m，1H)；MS(電噴霧)mH+372.1；
N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺(化合物75)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.83(bt，1H)，δ8.76(d，J＝8Hz，1H)，δ8.50(s，1H)，δ8.13(m，2H)，δ7.78(m，3H)，δ4.52(m，1H)，δ4.13(d，J＝6Hz，2H)，δ1.50-1.74(m，3H)，δ0.88(m，6H)；MS(電噴霧)mH+340(100％)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-吡咯-1-基苯甲酰胺(化合物76)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.96(m，6H)，δ1.65(m，3H)，δ2.81(s，3H)，δ3.31(m，4H)，δ3.81(m，4H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ6.03(s，2H)，δ7.31(d，2H)，δ7.73(d，2H)，δ8.01(d，2H)，δ8.81(d，1H)，δ9.01(m，1H)；MS(電噴霧)mH+338.1；(1-氰基甲基氨基甲?；?4-胍基丁基)氨基甲酸芐酯(化合物77)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.65(m，4H)，δ2.91(m，2H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ5.03(s，2H)，δ7.31(s，5H)，δ7.73(d，1H)，δ8.01(d，2H)，δ8.81(d，1H)，δ9.01(m，1H)；MS(電噴霧)mH+347.1；N-氰基甲基-2-(1H-吲哚-3-基乙酰基氨基)-4-甲基戊酰胺(化合物78)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(bs，1H)，δ8.63(bt，1H)，δ8.11(d，J＝8Hz，1H)，δ7.41(d，J＝8Hz，1H)，δ7.21(d，J＝8Hz，1H)，δ7.06(s，1H)，δ6.94(t，J＝7Hz，1H)，δ6.84(t，J＝7Hz，1H)，δ4.18(m，1H)，δ4.00(m，2H)，δ3.44(ABq，2H)，δ1.25-1.53(m，3H)，δ0.67(m，6H).MS(電噴霧)mH+327(100％)；N-氰基甲基-4-甲基-2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)戊酰胺(化合物79)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ6.81(m，2H)，δ7.81(m，2H)，δ8.21(m，1H)，δ8.81(m，2H)；MS(電噴霧)mH+304.0；
N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-甲酰胺(化合物80)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ3.01(m，2H)，δ3.72(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.27(s，5H)，δ8.81(m，1H)；MS(電噴霧)mH+364.2；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-二乙基氨基苯甲酰胺(化合物81)；1H MR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.61(m，6H)，δ1.42(m，3H)，δ3.78(m，4H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.81(d，2H)，δ7.81(d，2H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(電噴霧)mH+345.3；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-氟苯甲酰胺(化合物82)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.62(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.81(d，2H)，δ7.81(d，2H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(電噴霧)mH+292.0；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-羥基苯甲酰胺(化合物83)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.62(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.81(d，2H)，δ7.81(d，2H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(電噴霧)mH+292.0；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-3-羥基苯甲酰胺(化合物84)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.62(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.81(m，1H)，δ7.21(m，4H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(電噴霧)mH+290.0；
N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-胍基苯甲酰胺(化合物85)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.62(m，6H)，δ3.30(m，2H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ7.3(d，2H)，δ7.62(m，1H)，δ7.91(d，2H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(電噴霧)mH+331.0；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-2-吡啶-4-基噻唑-5-甲酰胺(化合物86)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.1(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ7.81(m，1H)，δ8.31(m，2H)，δ8.81(m，2H)，δ9.2(s，1H)；MS(電噴霧)mH+358.0；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-2-吡啶-3-基噻唑-5-甲酰胺(化合物87)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.1(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ8.21(m，2H)，δ8.51(m，1H)，δ8.81(m，2H)，δ9.2(s，1H)；MS(電噴霧)mH+358.0；6-氨基-N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)煙酰胺(化合物88)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(d，6H)，δ1.62(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.81(m，1H)，δ7.21(m，4H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(電噴霧)mH+290.0；1-氰基甲基氨基甲?；?4，4，4-三氟-3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物89)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.01(m，3H)，δ3.02(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ5.01(s，2H)，δ5.12(m，1H)，δ7.21(m，5H)，δ8.01(s，1H)，δ9.21(s，1H)；MS(electrospray)mH+358.2；
1-氰基甲基氨基甲酰基-1，3-二甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物90)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(m，6H)，δ1.81(m，2H)，δ4.01(m，3H)，δ5.01(s，2H)，δ7.21(m，5H)，δ8.01(s，1H)，δ9.21(s，1H)；MS(電噴霧)mH+318.2；1-氰基甲基氨基甲?；?2，2-二甲基丙基氨基甲酸芐酯(化合物91)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.96(s，9H)，δ3.88(m，1H)，δ4.01(s，2H)，δ5.01(s，2H)，δ7.21(m，5H)，δ8.01(s，1H)，δ9.21(s，1H)；MS(電噴霧)mH+304.2；1-氰基甲基氨基甲?；?3，3-二甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物92)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ0.96(s，9H)，δ1.55(m，2H)，δ4.01(m，3H)，δ5.01(m，2H)，δ7.27(m，5H)，δ8.01(s，1H)，δ9.21(s，1H)；MS(電噴霧)mH+318.2；(氰基甲基氨基甲酰基)(苯基)甲基氨基甲酸芐酯(化合物93)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.96(s，9H)，δ1.55(m，2H)，δ4.01(m，3H)，δ5.01(m，2H)，δ7.27(m，5H)，δ8.01(s，1H)，δ9.21(s，1H)；MS(電噴霧)mH+324.2；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-二甲氨基萘-1-甲酰胺(化合物94)；m.p.161-162℃；質(zhì)子NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.88(bt，1H)，δ8.74(d，J＝8Hz，1H)，δ8.24-8.37(m，2H)，δ7.60-7.71(m，3H)，δ7.20(d，J＝8Hz，1H)，δ4.64(m，1H)，δ4.29(m，2H)，δ2.94(s，6H)，δ1.57-1.83(m，3H)，δ1.02(表觀的t，6H)；MS(電噴霧)mH+367(100％)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-二甲氨基-2-羥基苯甲酰胺(化合物95)；m.p.171-173℃；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.57(bs，1H)，δ8.73(bt，1H)，δ8.40(d，J＝7Hz，1H)，δ7.76(d，J＝8Hz，1H)，δ6.24(dd，J＝2，8Hz，1H)，δ6.01(d，J＝2Hz，1H)，δ4.47(m，1H)，δ4.10(m，2H)，δ2.92(s，6H)，δ1.47-1.72(m，3H)，δ0.87(m，6H)；MS(電噴霧)mH+333(100％).
按照與上述方法類似的方式制得如下式I化合物1-[1-(1-氰基甲基氨基甲?；?2-苯基乙基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲酰基]-2-甲基丙基氨基甲酸芐酯(化合物96)；N-芐基-N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?-3-甲基丁基脲基(化合物97)；質(zhì)子NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ_8.78(t，1H)，7.2-7.40(m，5H)，6.46(t，1H)，6.23(d，1H)，4.11-4.29(m，5H)，1.35-1.67(m，3H)，0.88(apparent t，6H).LCMS(電噴霧)mH+303(100％)；1S-[(氰基)(苯基)甲基氨基甲?；鵠-3-甲基丁基氨基甲酸芐酯(化合物98)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ_9.42_(2d，1H)，7.57(m，1H)，7.35-7.50(m，10H)，6.15(2d，1H)，5.02(ABq，2H)，4.08(m，1H)，1.32-1.61(m，3H)，0.90(m，6H)；(S)-N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-N-甲基氨基甲酸芐酯(化合物99)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(bt，1H)，7.4(bs，5H)，_5.05(m，2H)，4.56_(m，1H)，4.10(d，2H)，2.75(s，3H)，1.3-1.72(m，3H)，0.86(m，6H).MS(CI)mH+318；
2S-氰基甲基氨基甲?；?4-氧代吡咯烷-1-甲酸芐酯(化合物100)；質(zhì)子NMR(270MHz，DMSO-d6)δ_8.99_(t，1H)，7.34(m，5H)，5.12(ABq，2H)，4.68(表觀的t，1H)，4.15(m，2H)，3.79-4.02(m，2H)，3.15(m，1H)，2.39(m，1H)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；旎?苯磺酰胺(化合物101)；質(zhì)子NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ_8.66，8.60(2t’s，1H)，8.10，8.14(2d’s，1H)，7.51-7.91(m，5H)，4.11，3.98(2d’s，2H)，3.73，3.62(2m’s，1H)，0.71-1.50(m，9H).APT 13C NMR(67 MHz，DMSO-d6)δ_172.6，172.1，171.2，141.7，141.4，132.9，129.5，129.3，127.0，118.0，117.8，56.4，52.6，33.0，32.5，32.1，27.6，27.5，22.2，22.0，14.4，14.2；2S-氰基甲基氨基甲酰基-4-乙基吡咯-1-甲酸芐酯(化合物102)；質(zhì)子NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ_8.78(m，1H)，7.37(m，5H)，5.04(m，2H)，3.95-4.40(m，3H)，3.74(表觀的t，1H)，2.94(m，1H)，2.40(m，1H)，2.03(m，1H)，1.4(m，3H)，0.78(m，3H).APT 13C NMR(67 MHz，DMSO-d6)δ_173.7，173.3，129.0，128.9，128.4，128.2，127.7，118.1，66.6，60.7，60.3，53.1，52.6，39.5，37.6，27.6，25.6，12.9；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；谆』?1-甲基吲哚)-4-甲酰胺(化合物103)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ_8.74(t，1H)，8.44(d，1H)，8.20(s，1H)，7.75(d，1H)，7.48(d，1H)，7.43(d，1H)，6.56(d，1H)，4.53(m，1H)，4.16(d，2H)，3.84(s，3H)，1.47-1.77(m，3H)，0.88(m，6H)；N-1-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲?；?-3-甲基丁基-4-甲基磺酰胺(化合物104)；1S-氰基甲基氨基甲酰基-4-羥基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸芐酯(化合物105)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ_8.65_(m，1H)，7.36(m，5H)，5.03(m，2H)，4.2(m，1H)，4.09(m，2H)，3.35(m，2H)，2.1(m，1H)，1.91(m，1H)，1.22(s，3H).LCMS(電噴霧)mH+302(100％)；2S-氰基甲基羰基-4-亞甲基吡咯烷-1-甲酸芐酯(化合物106)；質(zhì)子NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ_8.80(m，1H)，7.42(m，5H)，5.04(m，4H)，4.45(m，1H)，4.09(m，4H)，2.96(m，1H)，2.45(m，1H)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?2-甲基丙基)苯甲酰胺(化合物107)；質(zhì)子NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ_8.82(t，1H)，8.47(d，1H)，7.9(d，2H)，7.46(m，3H)，4.2(m，3H)，2.12(m，1H)，0.92(表觀的t，6H)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；旎?苯甲酰胺(化合物108)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ_8.7(t，1H)，8.55(d，1H)，7.84(d，2H)，7.0(m，3H)，4.43(m，1H)，4.12(d，2H)，1.35-1.9(m，6H)，0.89(t，3H)；1S-氰基甲基氨基甲?；?2-羥基丙基氨基甲酸芐酯(化合物109)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)δ_8.55(t，1H)，7.42(m，5H)，7.08(d，1H)，5.03(ABq，2H)，4.18(m，2H)，3.95(d，2H)，1.04(d，3H).MS(APCI)mH+292；1S-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲?；?2-甲基丁基)氨基甲酸芐酯(化合物112)；質(zhì)子NMR(270MHz，CDCl3)δ7.31(m，5H)，5.51(bd，1H)，5.07(ABq，2H)，4.55(m，2H)，4.06(d，1H)，3.23(s，3H)，1.40-1.77(m，2H)，1.04-1.27(m，1H)，0.88(m，6H)；1S-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲?；旎?氨基甲酸芐酯(化合物113)；
質(zhì)子NMR(270MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，5.51(bd，1H)，5.08(ABq，2H)，4.65(m，1H)，4.51(d，1H)，4.14(d，1H)，3.21(s，3H)，1.51-1.77(m，2H)，1.32(m，4H)，0.88(t，3H)；(S)-N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)乙酰胺(化合物114)；質(zhì)子NMR(270MHz，DMSO-d6)δ_8.69(t，1H)，8.10(d，1H)，4.24(表觀的q，1H)，4.10(d，2H)，1.84(s，3H)，1.40-1.50(m，3H)，0.84(m，6H).LCMS(電噴霧)mH+212；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-喹啉-6-甲酰胺(化合物115)；4-氨基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺(化合物116)；吡啶-3-基甲基1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲酸酯(化合物117)；質(zhì)子NMR(300MHz，DMSO-d6)8.77(bb，1H)，8.44(m，3H)，7.63(m，1H)，7.32(m，1H)，4.25(m，1H)，4.11(m，2H)，3.50(ABq，2H)，1.40-1.60(m，3H)，0.84(dd，6H)；MS(電噴霧)mH+289(100％)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?-3-甲基丁基-4-(1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺(化合物118)；1HNMR(DMSO)δ0.85-0.91ppm(d，d，6H)，1.45-1.8ppm(m.3H)，2.99-3.02ppm(m，1H)，4.12-4.14ppm(d，2H)，4.5-4.6(m，1H)，7.89-7.92ppm(d，2H)，8.02-8.05ppm(d，2H)，8.22ppm(s，1H)，8.62-8.65ppm(d，1H)，8.72-8.77ppm(t，1H)，9.07ppm(s，1H)；LC/MS(339.9M.+H+)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-咪唑-1-基苯甲酰胺(化合物119)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-(2-胍基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物120)；1H NMR(DMSO-d6)1.04(m，6H)，1.95(m，1H)，4.11(m，2H)，4.17(m，1H)，8.03(m，5H)，8.31(m，2H)，8.73(d，1H)，8.91(d，1H)；ES-Ms400.1(M+H+)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-4-(2-胍基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物121)；1H NMR(DMSO-d6)1.04 3.01(m，1H)，4.01(m，2H)，4.17(m，1H)，7.12(m，5H)，8.03(m，5H)，8.31(m，2H)，8.73(d，1H)，8.91(d，1H)；ES-Ms448.3(M+H+)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?2-甲基丁基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物122)；1H NMR(DMSO-d6)1.04 0.95(m，6H)，1.15-1.35(m，3H)，2.81(s，3H)，3.31(m，4H)，3.81(m，4H)，4.01(m，2H)，4.17 (m，1H)，7.01(d，2H)，7.73(d，2H)，8.41(d，1H)，9.01(m，1H)；ES-Ms372.3(M+H+)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物123)；1H NMR(DMSO)δ2.22ppm(s，3H)，δ2.43ppm(m，4H)，δ3.15-3.25ppm(m，4H)，δ4.12-4.13ppm(d，2H)，δ4.55-4.7(m，1H)，δ6.9-6.93ppm(d，2H)，δ7.1-7.3ppm(m，5H)，δ7.67-7.71ppm(d，2H)，δ8.35-8.38ppm(d，1H)，δ8.7-8.8(t，1H)；LC/MS(406M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲?；?2-甲基丙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物124)；1H NMR(DMSO)δ0.86-0.91ppm(t，6H)，δ1.79-1.85ppm(m.31H)，δ2.3ppm(s，3H)，δ2.5-2.7ppm(m，4H)，δ3.12-3.16ppm(m，4H)，δ4.12-4.14ppm(d，2H)，δ4.2-4.3(m，2H)，δ6.93-6.96ppm(d，2H)，δ7.77-7.8ppm(d，2H)，δ8.06-8.10ppm(d，1H)，δ8.74-8.76ppm(t，1H)；LC/MS(358M+H+)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-二甲氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物125)；1H NMR(DMSO-d6)1.04)0.96(m，6H)，1.85(m，3H)，3.32(s，6H)，4.01(m，2H)，4.37(m，2H)，7.02(m，1H)，7.51(d，2H)，8.03(d，2H)，8.83(d，2H)，10.11(m，1H)；ES-Ms400.1(M+H+)；4-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)苯甲酰胺(化合物126)；1H NMR (DMSO-d6)1.04)0.91(m，6H)，1.78(m，3H)，4.01(m，2H)，4.27(m，2H)，7.02(m，1H)，7.31(d，2H)，7.83(d，2H)，8.53(d，2H)，9.81(m，2H)；ES-Ms372.1(M+H+)；N-(1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-3-二甲氨基甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物127)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基丁基]氨基甲酸異丁酯(化合物128)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基丁基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺(化合物129)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基丁基]氨基甲酸吡啶-4-基甲酯(化合物130)；
HNMR(Cl3CD)8.55(2H，m)，7.22(3H，m)，5.53(1H，d)，5.09(2H，m)，4.15(1H，m)，4.12(2H，m)，1.65(3H，m)，0.89(6H，m)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基丁基]氨基甲酸吡啶-3-基甲酯(化合物131)；MR(Cl3CD)8.54(2H，m)，7.65(1H，d)，7.28(2H，m)，5.61(1H，d)，5.09(2H，s)，4.15(1H，m)，4.10(2H，d)，1.52(3H，m)，0.89(6H，m)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物132)；HNMR(Cl3CD)8.56(1H，m)，7.67(1H，t)，7.28(4H，m)，5.20(2H，m)，4.21(1H，m)，4.13(2H，m)，1.57(3H，m)，0.91(6H，m)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基丁基]氨基甲酸4-氟-芐酯(化合物133)；HNMR(Cl3CD)7.27(2H，m)，7.06(2H，t)，6.90(1H，bs)，5.18(1H，m)，5.05(2H，m)，4.18(1H，m)，4.12(2H，d)，1.60(3H，m)，0.91(6H，t)；1-S-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基丁基]-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)苯甲酰胺(化合物134)；1HNMR(DMSO)δ0.81-0.94ppm(d，d，6H)，δ1.45-1.8ppm(m.3H)，δ3.12-3.19ppm(t，2H)，δ3.4-3.51ppm(t，m，2H)，δ4.08-4.09ppm(d，2H)，δ4.45-4.51ppm(m，1H)，δ6.58-6.61ppm(d，2H)，δ7.69-7.72ppm(d，2H)，δ7.94-7.96ppm(d，2H)，δ8.6-8.7ppm(t，m，1H)，δ8.80-8.82ppm(d，2H)；LC/MS(394M+H+)；1-S-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基丁基]-4-苯基氨基-苯甲酰胺(化合物135)；1H NMR(DMSO)δ0.79-0.94ppm(m，6H)，δ1.45-1.8ppm(m.3H)，c4.08-4.12ppm(m，2H)，δ4.4-4.51ppm(m，1H)，δ7.2-7.33ppm(m，2H)，δ7.79-8.0ppm(m，2H)，δ8.55-8.6ppm(m，1H)，δ8.6-8.72ppm(m，1H)；
1-S-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基丁基]-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物136)；1-S-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基丁基]-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物137)；1H NMR(DMSO)δ0.75-0.94ppm(d，d，6H)，δ1.45-1.8ppm(m.3H)，δ4.08-4.09ppm(s，2H)，δ4.42-4.47ppm(m，1H)，δ4.61ppm(s，2H)，δ6.60-6.63ppm(d，2H)，δ7.66-7.71ppm(m，4H)，δ8.15-8.24ppm(m，2H)，δ8.71-8.73ppm(d，1H).LC/MS(380.1 M+H+)；丁-2-烯二酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-酰胺苯基酰胺(化合物138)；4-甲基-哌嗪-1-甲酸{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺(化合物139)[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-氨基甲酸2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯(化合物140)；1-S-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)苯甲酰胺(化合物141)；1H NMR(DMSO)δ0.8-1.0ppm(m，6H)，δ1.10-1.2ppm(m.1H)，δ1.5-1.7ppm(m，3H)，δ4.12-4.2ppm(m，2H)，δ4.4-4.50ppm(m，1H)，δ7.6-7.68ppm(m，1H)，δ7.72-7.8ppm(m 1H)，δ7.9-8.1ppm(m，2H)，δ8.7-8.8ppm(m，1H)；LC/MS(356 M+H+)；1-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(吡啶4-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物142)；1H NMR(DMSO)δ0.83-0.88ppm(m，6H)，δ1.45-1.74ppm(m.3H)，δ4.09-4.10ppm(m，2H)，δ4.44-4.48ppm(m，1H)，δ5.46ppm(s，2H)，δ7.10-7.13ppm(m，2H)，δ7.84-7.95ppm(m，4H)，δ8.78-8.84ppm(m 2H)；LC/MS(380.91 M+H+)；
1-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-2-硝基-苯甲酰胺(化合物143)；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.2(d，1H)δ8.9(t，1H)δ8.2(d，1H)δ7.9(m，3H)δ4.4(d，2H)δ1.6-2.0(m，3H)，δ1.1(m，J＝10Hz，6H)；MS(電噴霧)mH+318.8(100％)；[1-R-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸1-甲基-哌啶-2-基甲酯(化合物144)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物145)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.56-1.89(m，3H)，3.81(s，3H)，4.17(m，2H)，4.47(m，1H)，7.28(m，2H)，8.11(d，2H)，8.519m，1H)，8.89(m，1H).ES-Ms303.1(M+H+)；[1-R-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物146)；HNMR(Cl3CD)7.55(1H，m)，7.38(1H，m)，6.37(1H，m)，6.33(1H，m)，5.66(1H，d)，5.00(2H，dd)，4.25(1H，m)，4.10(2H，d)，1.60(3H，m)，0.90(6H，m)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺(化合物147)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯甲酰胺(化合物148)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物149)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺(化合物-150)；2-氨基-N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-苯甲酰胺(化合物151)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.7(t，1H)δ8.3(d，1H)δ7.7(d，1H)δ7.2(t，1H)δ_6.8(d，1H)δ6.6(t，1H)δ4.2(d，2H)δ1.6-1.8(m，3H)δ0.9(q，6H)；MS(electrospray)mH+288.7(100％)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸噻吩-3-基甲酯(化合物152)；HNMR(Cl3CD)7.17(2H，m)，7.05(1H，m)，5.44(1H，d)，5.08(2H，m)，4.20(1H，m)，4.08(2H，d)，1.60(3H，m)，0.91(6H，m)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯甲酰胺(化合物153)；N-{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；鶀-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-異煙酰胺(化合物154)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.56-1.89(m，3H)，4.17-4.33(m，3H)，7.89-8.13(m，6H)，8.81(m，2H)，8.51(m，1H)，9.01(m，1H)，11.10(m，1H).ES-Ms394.1(M+H+)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(2-吡啶-3-基-乙酰基氨基)-苯甲酰胺(化合物155)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.56-1.89(m，3H)，4.11(s，2H)，4.17(s，2H)，4.43(m，1H)，7.89-8.13(m，4 H)，8.61(m，2H)，8.81(m，3H)，11.10(m，1H).ES-Ms408.1(M+H+)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物156)；[1-R-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物157)；HNMR(Cl3CD)7.32(1H，m)，7.07(1H，m)，6.98(1H，m)，5.26(2H，s)，5.10(1H，m)，4.14(2H，m)，1.66(3H，m)，0.91(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯甲酰胺(化合物158)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯甲酰胺(化合物159)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)苯甲酰胺(化合物160)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.56-1.89(m，3H)，4.11(s，2H)，4.13(m，1H)，4.17(s，2H)，7.89-8.13(m，4H)，8.41(m，2H)，8.81(m，3H)，9.10(m，2H)，10.15(m，1H).ES-Ms408.1(M+H+)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸3-吡啶-4-基丙酯(化合物161)；HNMR(Cl3CD)8.50(2H，d)，7.15(2H，d)，7.08(1H，m)，5.14(1H，d)，4.16(2H，d)，4.10(2H，t)，2.69(2H，t)，1.96(2H，m)，1.60(3H，m)，0.92(6H，m)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸3-吡啶-3-基-丙酯(化合物162)；1HNMR(dmso-d6)8.65(1H，t)，8.41(2H，m)，7.63(1H，d)，7.40(1H，d)，7.31(1H，m)，4.11(2H，d)，4.00(1H，m)，3.94(2H，t)，2.65(2H，t)，1.86(2H，m)，1.50(3H，m)，0.87(6H，m)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-乙酯(化合物163)；1HNMR(dmso-d6)9.00(1H，t)，8.84(2H，m)，8.65(1H，t)，7.91(2H，d)，7.42(1H，d)，4.12(4H，m)，4.0(1H，m)，3.50(2H，m)，1.60(1H，m)，1.43(2H，m)，0.83(6H，m)；4-氨基-N-[1-R-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-苯甲酰胺(化合物164)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-苯甲酰胺(化合物166)；環(huán)戊烷甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丁基]-酰胺(化合物167)；環(huán)戊烷甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物168)；4-氨基-N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丁基]-苯甲酰胺(化合物169)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯甲酰胺(化合物170)；1H NMR(DMSO)δ0.84-0.91ppm(d，d，6H)，δ1.49-1.8ppm(m.3H)，δ1.98-2.11ppm(m，2H)，δ2.72-2.8ppm(m，2H)，δ2.88ppm(s，1H)，δ3.98-4.09ppm(m，2H)，δ4.10-4.12ppm(d，2H)，δ4.47-4.54(m，1H)，δ6.97-7.01ppm(d，2H)，δ7.29-7.33ppm(m，1H)，δ7.65-7.68ppm(d，m 1H)，δ7.86-7.90ppm(d，2H)，δ8.35-8.41ppm(m，2H)，δ8.45-8.46ppm(m，1H)，δ8.64-8.68ppm(t，1H)；LC/MS(409.4 M+H+)；3-氨基-N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-苯甲酰胺(化合物171)；1，3-二-{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-脲(化合物172)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丁基]-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物173)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物174)；1HNMR(DMSO)δ0.84-0.91ppm(d，d，6H)，δ1.49-1.8ppm(m.3H)，δ4.10-4.12ppm(d，2H)，δ4.4-4.52(m，1H)，δ5.25ppm(s，2H)，δ7.08-7.11ppm(d，2H)，δ7.34-7.37ppm(m，1H)，δ7.50-7.53ppm(d，1H)，δ7.8-7.90ppm(m，3H)，δ8.38-8.41ppm(d，1H)，δ8.55-8.60ppm(d，m，1H)，δ8.64-8.68ppm(t，1H)；LC/MS(381.02M+H+)；
5-氯-N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-2-硝基-苯甲酰胺(化合物175)；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.3(d，1H)δ9.0(m，1H)δ8.3(d 1H)δ8.0(m，2H)δ4.4(d，2H)δ1.6-2.0(m，3H)δ1.1(m，6H)；MS(電噴霧)mH+353.8(100％)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物176)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物177)；1H NMR(DMSO)δ0.84-0.94ppm(d，d，6H)，δ1.4-1.8ppm(m.3H)，δ1.8-1.91ppm(m，2H)，δ1.98-2.10ppm(m，2H)，δ3.01-3.2ppm(m，2H)，δ4.11-4.13ppm(d，2H)，δ4.34-4.36(d，2H)，δ4.45-4.6ppm(m，1H)，δ7.05-7.09ppm(d，2H)，δ7.91-7.95ppm(d，2H)，δ8.42-8.45ppm(d，1H)，δ8.69-8.75ppm(t，1H)；LC/MS(386.6 M+H+)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物178)；1H NMR(DMSO)δ0.84-0.91ppm(d，d，6H)，δ1.5-1.8ppm(m.3H)，δ4.1-4.12ppm(d，2H)，δ4.44-4.55ppm(m，1H)，δ5.23(s，2H)，δ7.09-7.12ppm(d，2H)，δ7.42-7.45ppm(m，1H)，δ7.87-7.94 ppm(m，3H)，δ8.39-8.42ppm(d，1H)，δ8.54-8.56ppm(m，1H)，δ8.65-8.70ppm(m，2H)；LC/MS(380.4M+H+)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸4-(3-吡啶4-基-丙氧基)-芐酯(化合物179)；1HNMR(dmso-d6)8.67(1H，t)，8.45(2H，m)，7.48(2H，d)，7.26(4H，m)，6.90(2H，d)，4.93(2H，dd)，4.11(2H，d)，4.00(3H，m)，2.75(2H，t)，2.01(2H，m)，1.50(3H，m)，0.85(6H，m)；-氨基甲酸4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐酯(化合物180)；1HNMR(dmso-d6)8.68(1H，t)，8.56(2H，m)，7.48(1H，d)，7.42(2H，d)，7.30(2H，d)，7.01(2H，d)，5.19(2H，s)，4.94(2H，dd)，4.11(2H，d)，4.01(1H，m)，1.50(3H，m)，0.84(6H，m)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-硝基-苯甲酰胺(化合物181)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丁基]-3-硝基-苯甲酰胺(化合物182)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺(化合物183)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.56-1.89(m，3H)，4.13(m，2H)，4.17(m，1H)，7.76-7.81(m，6H)，8.51(m，1H)，8.86(m，3H)，9.18(m，1H).ES-Ms351.3(M+H+)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-苯甲酰胺(化合物184)；1H NMR(DMSO)δ0.81-0.94ppm(d，d，6H)，δ1.5-1.8ppm(m.3H)，δ2.1-2.2ppm(m，2H)，δ2.85-2.95ppm(t，2H)，δ4.07-4.19ppm(m，4H)，δ4.47-4.51ppm(m，1H)，δ6.96-7.00ppm(d，2H)，δ7.15-7.24ppm(m，1H)，δ7.25-7.3ppm(d，1H)，δ7.66-7.74ppm(t，d，1H)，δ7.84-7.9ppm(d，2H)，δ8.37-8.40ppm(d，1H)，δ8.48-8.51ppm(d，m，1H)，δ8.63-8.70ppm(t，1H)；LC/MS(408.4M+H+)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-(吡啶-3-磺酰基氨基)-苯甲酰胺(化合物185)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)d 9.0-8.6(m，3H)δ8.5(s，1H)δ8.2(d，1H)δ7.6(m，3H)δ7.3(m，2H)δ4.1(d，2H)δ1.4-1.7(m，3H)δ0.9(m，6H)；MS(電噴霧)mH+429.5(100％)；-氨基甲酸1-甲基-吡啶-4-基甲酯碘化物鹽(化合物186)；1HNMR(dmso-d6)8.96(2H，d)，8.77(1H，t)，7.98(2H，d)，7.92(1H，d)，5.35(2H，m)，4.31(3H，s)，4.13(2H，d)，4.04(1H，m)，1.50(3H，m)，0.88(6H，m)；[1-S-(氰基甲基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸3-(1-甲基-吡啶-3-基)-丙酯碘化物鹽(化合物187)；1HNMR(dmso-d6)8.92(1H.s).8.84(1H，d)，8.69(1H，t)，8.44(1H，d)，8.05(1H，m)，7.37(1H，d)，4.31(3H，s)，4.12(2H，d)，4.00(3H，m)，2.85(2H，t)，1.95(2H，m)，1.50(3H，m)，0.86(6H，m)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸3-(1-氰基甲基-吡啶-3-基)-丙酯碘化物鹽(化合物188)；1HNMR(dmso-d6)9.12(1H，s)，9.05(1H，d)，8.70(1H，t)，8.62(1H，d)，8.18(1H，m)，7.37(1H，d)，5.93(2H，s)，4.12(2H，d)，4.00(3H，m)，2.89(2H，m)，1.96(2H，m)，1.50(3H，m)，0.86(6H，m)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸4-(吡啶-3-基氧基)-芐酯(化合物189)；1HNMR(dmso-d6)8.69(1H，t)，8.37(2H，m)，7.55(1H，d)，7.42(4H，m)，7.07(2H，d)，5.01(2H，dd)，4.11(2H，d)，4.02(1H，m)，1.50 3H，m)，0.85(6H，m)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(4-甲氧基-苯磺?；被?-苯甲酰胺(化合物190)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)δ8.7(t，1H)δ8.5(d，1H)δ7.0-7.7(m，8H)δ4.4(m，1H)δ4.2(d，2H)δ1.5-1.7(m，3H)δ0.9(m，6H)；MS(電噴霧) mH+459.4(100％)；N-{3-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-琥珀酰胺酸甲酯(化合物191)；N-{3-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-琥珀酰胺酸(化合物192)；5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物193)；N-{3-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-琥珀酰胺酸(化合物194)；1，3-二-{3-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-脲(化合物195)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-(萘-1-磺?；被?苯甲酰胺(化合物196)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)δ8.7(t，1H)δ8.6(d，1H)δ8.46(s，1H)δ8.1(m，3H)δ7.8(m，1H)δ7.5-7.8(m，4H)δ7.45(m，1H)δ7.25(m 2H)δ4.4(m，1H)δ4.1(d，2H)δ1.4-1.7(m，3H)δ0.8(q，J＝11Hz，6H)；MS(電噴霧)mH+479.2(100％)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-(4-氟-苯磺?；被?-苯甲酰胺(化合物197)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)δ8.7(t，1H)δ8.5(d，1H)δ7.8(m，2H)δ7.6(m，2H)δ7.2-7.5(m(br)4H)，δ4.2(m，1H)δ4.1(d，2H)δ1.4-1.7(m，3H)δ0.9(q，J＝12Hz，6H)；MS(電噴霧)mH+447.4(100％)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(化合物198)；1H NMR(DMSO)δ0.81-0.94ppm(m，6H)，δ1.44-1.80ppm(m，3H)，δ3.8ppm(s，3H)，δ4.10-4.14ppm(d，2H)，δ4.47-4.55ppm(m，1H)，δ7.01-7.13ppm(d，d，1H)，δ7.27-7.52ppm(m，4H)，δ8.47-8.6ppm(d，1H)，δ8.6-8.74ppm(t，1H)；LC/MS(303.4 M+H+)；{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-吡咯烷-1-基-乙酯(化合物199)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，7H)，3.31(m，2H)，3.56-3.71(m，6H)，4.09(s，2H)，4.13(m，2H)，4.17(m，1H)，7.76(m，2H)，7.81(m，2H)，8.51(m，1H)，8.86(m，1H)，9.88(m，1H)，10.15(m，1H).ES-Ms430.3(M+H+)；{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸3-吡啶-4-基-丙酯(化合物200)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，3H)，2.01(m，2H)，3.01(m，2H)，4.17(m，4H)，4.57(m，1H)，7.56(m，2H)，7.81(m，4H)，8.51(m，1H)，8.86(m，3H)，9.88(m，1H).ES-Ms452.1(M+H+)；{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸3-吡啶-3-基-丙酯(化合物201)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，3H)，2.01(m，2H)，3.01(m，2H)，4.17(m，4H)，4.57(m，1H)，7.66(m，2H)，7.91(m，4H)，8.31(m，1H)，8.51(m，1H)，8.86(m，3 H)，9.98(m，1H).ES-Ms452.1(M+H+)；{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸3-吡啶-2-基-丙酯(化合物202)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，3H)，2.01(m，2H)，3.01(m，2H)，4.17(m，4 H)，4.57(m，1H)，7.56-7.91(m，6H)，8.31(m，1H)，8.51(m，1H)，8.86(m，2H)，9.98(m，1H).ES-Ms452.1(M+H+)；{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸1-甲基-哌啶-3-基-甲酯(化合物203)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，8H)，2.01(m，2H)，3.51(m，7H)，3.71(m，2H)，4.17(m，4H)，4.57(m，1H)，7.66(m，2H)，7.91(m，2H)，8.11(m，1H)，8.31(m，1H)，9.16(m，1H)，9.98(m，1H).ES-Ms453.9(M+H+)；{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸1-甲基-哌啶-2-基-甲酯(化合物204)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，9H)，2.01(m，2H)，3.51(m，6H)，3.71(m，2H)，4.17(m，4H)，4.57(m，1H)，7.56(m，2H)，7.91(m，2H)，8.21(m，1H)，8.31(m，1H)，9.36(m，1H)，9.98(m，1H).ES-Ms453.9(M+H+)；{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2-基-甲酯(化合物205)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，3H)，4.17(m，2H)，4.57(m，1H)，5.12(s，2H)，7.56-8.01(m，6H)，8.51(m，1H)，8.81(m，2H)，9.98(m，1H).ES-Ms424.1(M+H+)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰胺(化合物206)；1H NMR(DMSO)δ0.86-0.94ppm(m，6H)，δ1.42-1.8ppm(m.3H)，δ4.1ppm(m，2H)，δ4.5ppm(m，1H)，δ7.09-7.15ppm(m，2H)，δ7.44-7.6ppm(m，2H)，δ7.95-8.0ppm(d，m 2H)，δ8.4ppm(m，1H)，δ8.5ppm(m，1H)，δ8.7ppm(m，1H).LC/MS(366.2 M+H+)；{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-吡啶-2-基-乙酯(化合物207)；ES-Ms438.4(M+H+)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸1-甲基-吡啶-3-基甲酯碘化物鹽(化合物208)；1HNMR(dmso-d6)8.98(1H，s)，8.92(1H，m)，8.76(1H，m)，8.48(1H，d)，8.15(1H，m)，7.76(1H，m)，5.20(2H，m)，4.32(3H，s)，4.11(2H，m)，4.08 1H，m)，1.50(3H，m)，0.90(6H，m)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸1-氨基甲?；谆拎?3-基甲酯溴化物鹽(化合物209)；1HNMR(dmso-d6)9.03(0.5H，s)，8.97(0.5H，d)，8.89(1H，m)，8.59(1H，d)，8.20(1H，m)，8.12(1H，s)，7.68(1H，m)，7.65(1H，bs)，7.30(1H，bs)，5.40(1H，s)，5.13(1H)，4.15 2H，d)，4.00(1H，m)，3.80(2H，s)，1.50(3H，m)，0.95(6H，m)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-哌啶-4-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物210)；[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸5-吡啶-2-基-噻吩-2-基甲酯(化合物211)；HNMR(Cl3CD)8.51(1H，m)，7.85(2H，m)，7.42(1H，m)，7.34(1H，s)，7.20(1H，m)，7.10(2H，m)，5.22(2H，m)，4.30(3H，m)，1.70(3H，m)，0.90(6H，m)；4-吡啶-4-基-哌嗪-1-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物212)；2-(2-硝基-苯基)-噻唑-4-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲?；?-2-萘-2-基-乙基]-酰胺(化合物213)；嗎啉-4-甲酸-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-2-萘-2-基-乙基]-酰胺(化合物214)；苯并呋喃-2-甲酸[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物215)；1HNMR(dmso-d6)8.80 1H，m)，7.79(1H，d)，7.67(3H，m)，7.48(1Hm)，7.35(1H，t)，4.53(1H，m)，4.14(2H，m)，1.65(3H，m)，0.90(6H，m)；嗎啉-4-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺(化合物216)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲基]-苯甲酰胺(化合物217)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物218)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-[3-(1H-[1，2 4]三唑-3-基)-脲基]-苯甲酰胺(化合物219)N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3，3-二甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物220)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物221)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物222)；喹啉-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物223)；1HNMR(dmso-d6)8.88(2H，m)，8.60(1H，d)，8.15(3H，m)，8.09(1H，m)，7.74(1H，m)，4.66(1H，m)，4.17(2H，d)，1.80(1H，m)，1.65(2H，m)，0.92(6H，m)；喹啉-4-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物224)；1HNMR(dmso-d6)9.06(1H，d)，9.01(1H，d)，8.87(1H，t)，8.16(1H，d)，8.08(1H，d)，7.81(1H，m)，7.67(1H，m)，7.58(1H，d)，4.61(1H，m)，4.22(2H，d)，1.60(3H，m)，0.94(6H，m)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-2-萘-2-基乙基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(化合物225)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-[1，3，4]噻二唑-2-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物226)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-噻唑-2-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物227)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-呋喃-2-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物228)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-{3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺(化合物229)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物230)；硫代嗎啉-4-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺(化合物231)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-脲基-苯甲酰胺(化合物232)；{4-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物233)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-脲基-苯甲酰胺(化合物234)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3，3-二甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物235)；嗎啉-4-甲酸{3-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲酰基]苯基}-酰胺(化合物236)；硫代嗎啉-4-甲酸{3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠苯基}-酰胺(化合物237)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲基]-苯甲酰胺(化合物238)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物239)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物240)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物241)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-(3-呋喃-2-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物242)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-{3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺(化合物243)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺(化合物244)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-{3-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺(化合物245)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-[3-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-脲基]-苯甲酰胺(化合物246)；4-二甲基氨基-哌啶-1-甲酸{3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺(化合物247)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物248)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物249)；4-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基甲基)-N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-苯甲酰胺溴化物鹽(化合物250)；1HNMR(dmso-d6)8.78(1H，t)，8.69(1H，d)，8.05(2H，d)，7.61(2H，d)，4.57(1H，m)，4.48(2H，s)，4.14(2H，d)，3.47(6H，m)，2.04(1H，bs)，1.85(6H，m)，1.60(3H，m)，0.89(6H，m)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-羥基甲基-吡啶-1-基甲基)-苯甲酰胺溴化物鹽(化合物251)；1HNMR(dmso-d6)9.16(1H，s)，8.70(1H，d)，8.54(1H，d)，8.16(1H，t)，7.99(2H，d)，7.65(2H，d)，5.95(2H，s)，4.72(2H，s)，4.50(1H，m)，4.12(2H，d)，1.60(3H，m)，0.88(6H，m)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯甲酰胺溴化物鹽(化合物252)；1HNMR(dmso-d6)9.30(1H，m)，9.20(1H，m)，8.14(2H，d)，7.66(2H，d)，4.74(2H，bs)，4.57(1H，m)，4.11(2H，bs)，3.97(2H，bs)，3.56(2H，bs)，3.38(4H，s)，3.07(3H，bs)，1.80(1H，m)，1.56(2H，m)，0.88(6H，m)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-二甲基氨基-苯氧基)-苯甲酰胺(化合物253)；1H NMR(DMSO)δ0.81-0.89ppm(d，d，6H)，δ1.46-1.73ppm(m.3H)，δ2.85ppm(s，6H)，δ4.08-4.1ppm(d，2H)，δ4.42-4.5(m，1H)，δ6.24-6.27ppm(d，1H)，δ6.275ppm(s，1H)，δ6.5-6.53ppm(d，1H)，δ6.97-7.00ppm(d，2H)，δ7.14-7.17ppm(t，1H)，δ7.88-7.91ppm(d，2H)，δ8.43-8.48 ppm(d，1H)，δ8.65-8.68 ppm(t，1H)；LC/MS(408.2 M+H+)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯甲酰胺(化合物254)；1HNMR(DMSO)δ0.84-0.89ppm(d，d，6H)，δ1.46-1.74ppm(m.3H)，δ1.95-2.07ppm(m，2H)，δ2.73-2.78ppm(t，2H)，δ3.97-4.03ppm(m，2 H)，δ4.08-4.10ppm(d，2H)，δ4.43-4.5(m，1H)，δ7.06-7.08ppm(d，1H)，δ7.26-7.37ppm(m，2H)，δ7.63-7.66ppm(m，1H)，δ8.36-8.38ppm(m，1H)，δ8.43ppm(s，1H)，δ8.52-8.55ppm(d，1H)，δ8.66-8.69ppm(m，1H)；LC/MS(408.4 M+H+)；異喹啉-1-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物255)；1HNMR(dmso-d6)8.96(1H，d)，8.88(1H，t)，8.07(2H，m)，7.84(1H，t)，7.74(1H，t)，4.64(1H，m)，4.21(2H，d)，1.65(3H，m)，0.93(6H，m)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-吡啶-1-基甲基-苯甲酰胺碘化物鹽(化合物256)；1HNMR(dmso-d6)9.20(2H，d)，8.65(1H，t)，8.20(2H，t)，7.98(2H，d)，7.62(2H，d)，5.92(2H，s)，4.50(1H，m)，4.12(2H，s)，1.50(3H，m)，0.89(6H，m)；異喹啉-3-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物257)；1HNMR(dmso-d6)9.42(1H，s)，8.85(2H，m)，8.58(1H，s)，8.27(1H，d)，8.22(1H，d)，7.86(2H，m)，4.67(1H，m)，4.17(2H，d)，1.77(1H，m)，1.61(2H，m)，0.92(6H，m)；4-二甲基氨基-哌啶-1-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺(化合物258)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁-3-烯基]-4-氟-苯甲酰胺(化合物259)；5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物260)；1H NMR(DMSO)δ0.8-1.0ppm(m，6H)，δ1.55-1.85ppm(m.3H)，δ4.14-4.16ppm(d，2H)，δ4.5-4.6ppm(m，1H)，δ7.3-7.4ppm(d，d，2H)，δ7.7-7.8ppm(m，2H)，δ8.25-8.34ppm(m，2H)，δ8.7-8.9ppm(m，2H)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-苯氧基-苯甲酰胺(化合物261)；
1H NMR(DMSO)δ0.0.86-0.96ppm(m，6H)，δ1.42-1.8ppm(m.3H)，δ4.0-4.17ppm(m，2H)，δ4.5ppm(m，1H)，δ6.97-7.04 ppm(m，2H)，δ7.12-7.19ppm(m，2H)，δ7.39-7.58ppm(m 4H)，δ7.61-7.73ppm(m，1H)，δ8.56-8.73ppm(m，1H)；LC/MS(366 M+H+)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁-3-烯基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(化合物262)；2-(2-硝基-苯基)-噻唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物263)；1HNMR(DMSO)δ0.86-0.88ppm(m，6H)，δ1.5-1.7ppm(m.3H)，δ4.09-4.20ppm(m，2H)，δ4.39-4.55ppm(m，1H)，δ7.73-7.88ppm(m，2H)，δ7.87-7.99ppm(m，1H)，δ7.98-8.12ppm(m 2H)，δ8.75-8.87ppm(m，1H)；LC/MS(402M+H+)；2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-噁唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物264)；1HNMR(dmso-d6)8.81(1H，t)，8.69(1H，s)，8.22(1H，d)，7.61(1H，d)，7.53(1H，s)，7.12(1H，d)，6.16(2H，s)，4.57(1H，m)，4.15(2H，d)，1.60(3H，m)，0.90(6H，m)；吡啶-2-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物265)；1MR(dmso-d6)8.83(1H，t)，8.70(2H，m)，8.02(2H，m)，7.66(1H，m)，4.59(1H，m)，4.15(2H，d)，1.74(1H，m)，1.58(2H，m)，0.90(6H，m)；{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯(化合物266)；ES-Ms446.4(M+H+)；4-甲基-2-S-[3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物267)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，3H)，4.17(m，2H)，4.57(m，1H)，5.12(s，2H)，7.36-7.61(m，6H)，7.81(m，2H).ES-Ms372.1(M+H+)；
2-(3-硝基-苯基)-噻唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物268)；1H NMR(DMSO)δ0.86-0.91ppm(m，6H)，δ1.56-1.64ppm(m.2H)，δ1.74-1.80ppm(m，1H)，δ4.11-4.4ppm(d，2H)，δ4.5-4.6ppm(m，1H)，δ7.79-7.85ppm(m，1H)，δ8.28-8.39ppm(m，1H)，δ8.41-8.52ppm(m2H)，δ8.57-8.68ppm(m，1H)，δ8.7-8.9ppm(m，2H)；LC/MS(423.8 M+Na+)；4-羥基-喹啉-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物269)；6-羥基-吡啶-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物270)；1HNMR(dmso-d6)11.00(1H，s)，8.95(1H，bs)，7.79(1H，bs)，6.84(1H，bs)，4.55(1H，bs)，4.16(2H，m)，1.58(3H，m)，0.90(6H，m)；喹喔啉-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物271)；1HNMR(dmso-d6)9.48(1H，s)，9.00(1H，d)，8.85(1H，t)，8.25(2H，m)，8/02(2H，m)，4.66(1H，m)，4.17(2H，m)，1.84(1H，m)，1.65(2H，m)，0.93(6H，m)；3-羥基-吡啶-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物272)；1HNMR(dmso-d6)9.03(1H，d)，8.84(1H，t)，8.21(1H，d)，7.56(1H，dd)，7.45(1H，d)，4.57(1H，m)，4.16(2H，d)，1.78(1H，m)，1.60(2H，m)，0.90(6H，m)；8-羥基-喹啉-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物273)；1HNMR(dmso-d6)9.68(1H，d)，8.52(1H，d)，8.15(1H，d)，7.54(2H，m)，7.20(1H，d)，4.65(1H，m)，4.15(2H，s)，1.71(3H，m)，0.92(6H，m)；N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-(2-二甲氨基-噻唑-5-基)-苯甲酰胺(化合物274)；4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物275)；1H NMR(DMSO)δ0.66-0.74ppm(m，6H)，δ1.06-1.28ppm(m.2H)，δ1.35-1.45(m，1H)，δ2.75(m，1H)，δ4.09-4.12 ppm(m，2H)，δ4.17-4.25ppm(m，1H)，δ7.32-7.61ppm(m，8H)，δ7.7-7.76ppm(m，2H)，δ7.78ppm(m1H)，δ8.48-8.51ppm(m，1H)，δ8.6-8.65ppm(m，1H)；LC/MS(440.2M+Na+)；{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸1-甲基-吡咯烷-2-基甲酯(化合物276)ES-Ms429.4(M+H+)；{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙酯(化合物277)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，9H)，2.01(m，2H)，3.51(m，6H)，4.17(m，2H)，4.57(m，1H)，7.56(m，2H)，7.91(m，2H)，8.21(m，1H)，8.31(m，1H).ES-Ms443.9(M+H+)；2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物278)；N-[1-S-(二氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(化合物279)；2-(3-氨基-苯基)-噻唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物280)；1H NMR(DMSO)δ0.78-0.94ppm(m，6H)，δ1.5-1.75ppm(m.3H)，δ4.12-4.14ppm(d，2H)，δ4.51-4.59ppm(m，1H)，δ5.37ppm(m，1H)，δ6.67-6.69ppm(m，1H)，δ7.11-7.20ppm(m，2H)，δ8.24-8.28ppm(m，1H)，δ8.8-8.85ppm(m，1H)；LC/MS(371.6M+H+)；2-(2-氨基-苯基)-噻唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物281)；1H NMR(DMSO)δ0.81-0.94ppm(m，6H)，δ1.52-1.65ppm(m.2H)，δ1.74-1.82ppm(m，1H)，δ4.10-4.14ppm(m，2H)，δ4.47-4.55 ppm(m，1H)，δ6.55-6.6ppm(t，1H)，δ6.83-6.86ppm(m，1H)，δ7.11-7.17ppm(t，m 1H)，δ7.51-7.56ppm(d，1H)，δ8.2ppm(m，1H)，δ8.66-8.71ppm(m，2H)；LC/MS(372.2 M+H+)；
2-吡啶-3-基-苯并噁唑-6-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物282)；1HNMR(dmso-d6)9.40(1H，d)，8.85(1H，m)，0.75(2H，m)，0.58(1H，m)，8.40(1H，s)，8.05(1H，d)，7.94(1H，d)，7.70(1H，m)，4.56(1H，m)，4.15(2H，d)，1.70(3H，m)，0.92(6H，m)；2-(1-甲基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺碘化物鹽(化合物283)；1HNMR(dmso-d6)9.91(1H，s)，9.25(1H，d)，9.19(1H，d)，8.82(2H，m)，8.42(1H，s)，8.37(1H，m)，8.13(1H，d)，8.05(1H，d)，4.57(1H，m)，4.51(3H，s)，4.16(2H，m)，1.70(3H，m)，0.92(6H，m)；4-甲基-2-S-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物284)；4-甲基-2-S-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物285)；4-甲基-2-S-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物286)；4-甲基-2-S-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物287)；[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸芐酯(化合物288)；[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)戊基]-氨基甲酸芐酯(化合物289)；[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-氨基甲酸芐酯(化合物290)；4-甲基-2-S-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物291)；2S-[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物292)；乙酸2-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基]-噻唑-4-基甲酯(化合物293)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)丙基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(化合物294)1H NMR(DMSO-d6)，δ8.71(s，1H)，δ8.44(s，1H)，δ7.77(d，2H)，δ6.93(d，2H)，δ4.02(d，2H)，δ3.70(s，br，4H)，δ3.17(s.br，4H)，δ1.33(s，br，2H)，δ0.98(s，br，2H)；[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(化合物295)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，δ6.76(s，1H)，δ4.00(d，2H)，δ1.88-1.07(m，19H)；MSM+H+＝282.0；2-[4-S-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物296)；{2-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基]-噻唑-4-基}乙酸乙酯(化合物297)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(化合物298)；1HNMR(DMSO-d6)，δ8.11(s，1H)，δ7.76(d，2H)，δ7.65(s，1H)，δ6.93(d，2H)，δ4.02(d，2H)，δ3.70(s，br，4H)，δ3.17(s，br，4H)，δ2.15-1.04(m，10H)MSM+H+＝370.6；N-[1-S-(1-氰基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(化合物299)；聯(lián)苯基-3-甲酸[1-(1-氰基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物300)；[1-S-(1-氰基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(化合物301)；(3-{2-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基]-噻唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸烯丙酯(化合物302)；{2-[1-S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物303)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-二甲基氨基-苯甲酰胺(化合物304)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.13(s，1H)，δ7.73(d，2H)，δ7.57(s，1H)，δ6.68(d，2H)，δ4.23-4.05(s，br，6H)，δ4.02(s，2H)，δ2.93(s，br，6H)，δ2.17-1.03(m，10H)；MSM+H+＝329.4；1-(3-苯基-丙酰基氨基)-環(huán)己烷甲酸氰基甲基-酰胺(化合物305)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.04(s，1H)，δ7.65(s，1H)，δ7.20(m，5H)，δ4.00(d，2H)，δ4.02(s，2H)，δ2.77(t，2H)，δ2.45(s，br，2H)，δ1.95-1.07(m，10H)；MSM+H+＝314.0；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(化合物306)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.14(s，1H)，δ7.80(d，2H)，δ7.73(s，1H)，δ7.01(d，2H)，δ4.08-3.80(m，4H)，δ3.76-3.32(m，2H)，δ3.20-2.91(m，4H)，δ2.84(s，3H)，δ2.17-1.09(m，10H)；MSM+H+＝384.2；3-溴-N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺(化合物307)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.27-8.14(m，2H)，δ8.08(s，1H)，δ 7.82(d，1H)，δ7.71(d，1H)，δ7.40(t，1H)，δ4.02(d，2H)，δ2.15-1.10(m，10H)；MSM+H+＝364.0和366.2；N-[1-S-(1-氰基-環(huán)丙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(化合物308)；聯(lián)苯基-3-甲酸[1-(氰基甲基-氨基甲?；?環(huán)己基]-酰胺(化合物309)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.22(s，br，1H)，δ8.14(d，2H)，δ7.81(t，2H)，δ7.72(d，2H)，δ7.58-7.33(m，4H)，δ4.01(d，2H)，δ2.17-1.13(m，10H)MSM+H+＝362.0；[1-S-(1-氰基-環(huán)丁基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(化合物310)；-氨基甲酸叔丁酯(化合物311)；N-[1-S-(4-氰基-四氫吡喃-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(化合物312)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，7H)，2.61(m，4H)，3.51(m，8H)，4.57(m，1H)，7.56(m，2 H)，7.91(m，2H)，8.41(m，1H).ES-Ms428.9(M+H+)；N-[1-(1-氰基-環(huán)丙基氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(化合物313)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.35(s，1H)，δ7.72(d，2H)，δ7.55(s，1H)，δ6.92(d，2H)，δ3.93(s，br，7H)，δ3.70(s，br，4H)，δ3.17(s，br，4H)，δ2.00-0.9(m，14H)；MSM+H+＝397.0；4-氨基-N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺(化合物314)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯甲酰胺(化合物315)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯甲酰胺(化合物316)；4-甲基-哌嗪-1-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)己基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺(化合物317)；N-[1-S-(1-氰基-環(huán)丁基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(化合物318)；4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲?；被鵠-四氫吡喃-4-甲酸氰基甲基-酰胺(化合物319)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)1.76-1.89(m，4H)，2.81(s，3H)，2.91-3.31(m，4H)，3.47-3.66(m，6H)，4.07(m，4H)，7.16(m，2H)，7.81(m，2H)，8.11(m，1H)，8.41(m，1H).ES-Ms386.0(M+H+)；N-[1-(1-氰基-環(huán)丙基氨基甲?；?-環(huán)己基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-煙酰胺(化合物320)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.63(s，1H)，δ8.41(s，1H)，δ8.03(d，1H)，δ7.80(s，1H)，δ6.95(d，2H)，δ4.49(d，2H)，δ4.20-3.71(s，br，，2H)，δ3.49(d，2H)，δ3.24-2.94(m，4H)，δ2.56(s，3H)，δ2.00-0.90(m，14H)；MSM+H＝411.2；N-[1-S-(1-氰基-環(huán)丁基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(化合物321)；[1-(1-氰基-環(huán)丙基氨基甲?；?-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物322)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.37(s，1H)，δ6.64(s，1H)，δ1.81-0.90(m，23H)；MSM+H＝380.0；[1-S-(4-氰基-四氫-噻喃-4-基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(化合物323)1H NMR(DMSO-d6)，δ8.48(s，1H)，δ7.48(d，1H)，δ7.31(s，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.05(m，1H)，δ2.78-2.57(m，4H)，δ2.39(m，2H)，δ1.95(m，2H)，δ1.67-1.18(m，3H)，δ0.94-.074(m，6H)；MSM+H＝390.2；[1-S-(1-氰基-4-甲基-環(huán)己基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(化合物324)1H NMR(DMSO-d6)，δ8.44和δ8.16(s，1H)，δ7.46(m，1H)，δ7.31(s，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.04(m，1H)，δ2.28(d，2H)，δ1.80-0.95(m，10H)，δ0.92-0.71(m，9H)MSM+H＝386.2；[1-S-(1-氰基-3-甲基-環(huán)己基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(化合物325)1H NMR(DMSO-d6)，δ8.44(s，1H)，δ7.44(d，1H)，δ7.31(s，br，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.02(m，1H)，δ2.28(d，2H)，δ1.78-0.95(m，10H)，δ0.92-0.71(m，9H)MSM+H+＝386.0；2-(4-嗎啉-4-基-苯甲酰基氨基)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺(化合物326)；[1-S-(4-氰基-1，1-二氧代-六氫-116-噻喃-4-基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(化合物327)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.69(s，1H)，δ7.58(d，1H)，δ7.31(s，br，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.02(m，1H)，δ3.21(s，br，4H)，δ2.69-2.35(m，4H)，δ1.69-1.17(m，3H)，δ0.85(m，6H)；MSM+H+＝421.8；4-{4-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基氨基甲?；鵠-苯磺?；鶀-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物328)；[1-S-(4-氰基-四氫吡喃-4-基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(化合物329)；和[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(化合物330)。參考例74-(2-吡啶-3-基氨基噻唑-4-基)苯甲酸將4-溴乙?；郊姿?2.2g，10mmol)的乙醇(50mL)溶液用吡啶-3-基硫脲(1.53g，1mmol)處理并將混合物回流3小時。過濾收集固體，用乙醚洗滌然后干燥得到4-(2-吡啶-3-基氨基噻唑-4-基)苯甲酸(2.2g，74％收率)。LC-MSFAB LC-MS.298.2(M+H+)。
按照參考例7的方法制得4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酸LC-MSFAB LC-MS 304.2(M+H+)。參考例84-甲基-2S-[4-(2-吡啶-3-基氨基)噻唑-4-基]苯甲?；被焖崾宥□⒖祭?制得的4-(2-吡啶-3-基氨基噻唑-4-基)苯甲酸(10g，33.6mmol)、2S-氨基-4-甲基戊酸叔丁酯(7.5g，33.3mmol)、HBTU(13.3g，33.3mmol)和三乙胺(10.0mL，67.0mmol)的混合物攪拌約12小時，然后用碳酸氫鈉(50mL)和乙酸乙酯(300mL)稀釋。分出有機(jī)層，依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯和己烷并將產(chǎn)物重結(jié)晶得到4-甲基-2S-[4-(2-吡啶-3-基氨基)噻唑-4-基]苯甲?；被焖崾宥□?10g，62％收率)。LC-MS467.1 M+H+。參考例91-氨基-N-氰基甲基環(huán)己烷甲酰胺甲磺酸鹽將1-芐氧基羰基氨基環(huán)己烷甲酸(5.0g，21.0mmol)加入DMF(40mL)中。將混合物在冰浴中冷卻，然后依次用氨基乙腈鹽酸鹽(3.8g，42mmol)、HATU(8.25g，21mmol)和三乙胺(8.0mL，63mmol)處理。使反應(yīng)進(jìn)行4小時，然后將混合物真空濃縮。將殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)和乙酸乙酯(150mL)處理。分出有機(jī)層，依次用水、1M鹽酸(20mL)、水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。用乙酸乙酯作為洗脫劑，通過短的硅膠柱從殘余物中純化出產(chǎn)物的游離堿。將產(chǎn)物的游離堿加入二氯甲烷(20mL)和甲磺酸(3.0當(dāng)量)中并將混合物攪拌約12小時。將混合物濃縮并將殘余物用水(100mL)研制，然后真空干燥得到1-氨基-N-氰基甲基環(huán)己烷甲酰胺甲磺酸鹽(5.5g，100％收率)。LC-MS182.2，M+H+。參考例104-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)噻唑4-基甲氧基]-苯甲酸將4-硫代氨基甲?；哙?1-甲酸叔丁酯(650mg，2.65mmol)和1，3-二氯丙酮(672mg，5.3mmol)的1，2-二氯乙烷溶液用碳酸氫鈉(22mg，2.65mmol)處理。將反應(yīng)混合物于70℃攪拌18小時然后用氯仿稀釋。將稀釋液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后濃縮。用乙酸乙酯/己烷(3/7)作為洗脫劑在硅膠柱上從殘余物中純化出產(chǎn)物，得到4-(4-氯甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(830mg，100％收率)。HNMR(DMSO-d6)6.92(1H，s)，4.57(2H，s)，3.40(8H，m)，1.42(9H，s)。
將4-(4-氯甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(820mg，2.58mmol)和4-羥基苯甲酸甲酯(395mg，2.58mmol)的DMF溶液用碳酸鉀(360mg，2.6mmol)處理。將混合物于70℃攪拌約12小時然后真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，分出有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后濃縮。將殘余物用乙酸乙酯/己烷混合物結(jié)晶得到4-[4-(4-甲氧羰基-苯氧基甲基)噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(830mg，74％收率)。HNMR(DMSO-d6)HNMR(DMSO-d6)7.91(2H，d)，7.13(2H，d)，6.91(1H，s)，5.00(2H，s)，3.81(3H，s)，3.41(8H，m)，1.41(9H，s)。
將4-[4-(4-甲氧羰基苯氧基甲基)噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(820mg，1.89mmol)的甲醇(30mL)和THF(10mL)溶液用氫氧化鈉(226mg，5.67mmol)的水(10mL)溶液處理。將混合物于55℃攪拌8小時，然后通過蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。將含水溶液用水(10mL)稀釋然后將稀釋液用稀鹽酸酸化。過濾收集形成的固體得到4-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)噻唑4-基甲氧基]-苯甲酸(800mg，100％收率)。HNMR (DMSO-d6)7.88(2H，d)，7.09(2H，d)，6.91(1H，s)，4.99(2H，s)，3.44(8H，m)，1.41(9H，s)。
按照參考例10制得4-(4-嗎啉-4-基甲基噻唑-2-基氨基)苯甲酸。參考例114-[4-(4-甲氧羰基哌啶-1-基甲基)噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將4-(4-氯甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(860mg，2.7mmol)和哌啶-4-甲酸甲酯(539mg，3mmol)的DMF溶液用碳酸鉀(414mg，3mmol)處理。將混合物于70℃攪拌18小時，然后真空濃縮。通過快速硅膠色譜從殘余物中純化出產(chǎn)物得到4-[4-(4-甲氧羰基哌啶-1-基甲基)噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(575mg，50％收率)。HNMR(DMSO-d6)6.58(1H，s)，3.59(2H，s)，3.42(4H，m)，3.34(4H，m)，3.32(3H，s)，2.78(2H，m)，2.28(1H，m)，2.02(2H，m)，1.77(2H，m)，1.57(2H，m)，1.41(3H，s)。
按照參考例11制得如下化合物4-[2-(4-甲氧羰基苯基氨基)噻唑-4-基甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；HNMR(DMSO-d6)10.6(1H，s)，7.90(2H，d)，7.70(2H，d)，6.78(1H，s)，3.80(3H，s)，3.51(2H，s)，3.32(4H，m)，2.42(4H，m)，1.41(9H，s)；和4-氰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；HNMR(DMSO-d6)3.75(2H，s)，3.34(4H，t)，2.41(4H，t)，1.40(9H，s)。參考例121-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)噻唑-4-基甲基]哌啶-4-甲酸將參考例11制得的4-[4-(4-甲氧羰基哌啶-1-基甲基)噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(560mg，1.31mmol)的甲醇(30mL)溶液在室溫下用氫氧化鈉(79mg，1.97mmol)的水(10mL)溶液處理。將混合物于50℃加熱3小時然后濃縮至干得到1-[2-(4-叔丁氧羰基哌噻-1-基)噻唑-4-基甲基]哌啶-4-甲酸。
按照參考例12的方法制得如下化合物4-[2-(1-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基噻唑-4-基氨基]哌啶甲酸參考例134-硫代氨基甲?；谆哙?1-甲酸叔丁酯室溫下，向4-氰基甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.5g，0.020mol)在3∶1三乙胺/吡啶混合物(40mL)中的溶液中通入硫化氫30分鐘。將反應(yīng)混合物室溫攪拌18小時然后真空濃縮。將殘余物用1∶4乙酸乙酯/己烷的混合物處理，過濾收集形成的固體并用乙酸乙酯/己烷混合物洗滌得到4-硫代氨基甲?；谆哙?1-甲酸叔丁酯(3.93g，75％)。HNMR(DMSO-d6)9.87(1H，bs)，9.07(1H，bs)，3.35(4H，t)，2.34(4H，t)，1.29(9H，s)；LC/MSM+1259.6。參考例144-[2-(1-乙氧羰基哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸將4-氨基哌啶-1-甲酸乙酯(4.3g，0.025mol)的干燥THF溶液冷卻至0℃然后用三乙胺(3.83mL，27.5mol)和硫光氣(2.1mL，27.5mmol)處理。將混合物室溫攪拌1.5小時，于0℃下冷卻然后用氫氧化銨溶液(7.7mL，28％的水溶液)處理。將混合物攪拌約12小時然后蒸發(fā)濃縮。將殘余物加入乙酸乙酯中并將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水處理。分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥然后濃縮至干。將殘余物加入乙醚中，過濾收集形成的固體并用乙醚洗滌得到4-硫代脲基哌啶-1-甲酸乙酯(4.18g，72％V)。HNMR(DMSO-d6)7.57(1H，d)，6.9(1H，s)，4.05(1H，bs)，4.02(2H，q)，3.86(2H，d)，2.89(2H，bs)，1.82(2H，bs)，1.20(2H，m)，1.17(3H，t)。
將4-硫代脲基哌啶-1-甲酸乙酯(3.8g，0.0164mol)和4-(2-溴乙酰基)苯甲酸(4g，0.0164mmol)的THF(100mL)溶液于70℃加熱2小時，冷卻至室溫然后用乙醚稀釋。過濾收集形成的固體并用乙醚洗滌得到黃白色固體狀的4-[2-(1-乙氧羰基哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸(4.32g，70％收率)。HNMR(DMSO-d6)7.93(4H，m)，7.27(1H，s)，4.05(2H，q)，3.82(3H，m)，3.04(2H，m)，2.02(2H，m)，1.41(2H，m)，1.18(3H，t)。LC/MSM+1376。
按照參考例14的方法制得如下化合物3-(4-吡啶4-基噻唑-2-基氨基)苯甲酸甲酯；HNMR(DMSO-d6)11.00(1H，s)，8.89(2H，d)，8.46(2H，d)，8.38(1H，s)，7.99(2H，AB系統(tǒng)，d)，7.88(2H，AB系統(tǒng)，d)，3.83(3H，s)，3.50(1H，bs)；4-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酸；HNMR(DMSO-d6)7.96(4H，s)，7.50(1H，s)，3.48(8H，s)，1.42(9H，s)；和4-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基甲基)噻唑-4-基]苯甲酸；HNMR(DMSO-d6)8.47(1H，s)，8.12(2H，d)，8.03(2H，d)，4.00(2H，bs)，3.51(4H，t)，3.08(4H，bs)，1.41(9H，s)；LC/MS(M+1)404。參考例15
4-[2-(1-叔]氧羰基哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸將參考例14制得的4-[2-(1-乙氧羰基哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸(1g，2.66mmol)在30％氫溴酸的乙酸溶液中的溶液在密封的容器中于60℃加熱約12小時，然后冷卻至室溫。過濾收集形成的固體并用乙醚洗滌得到4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酸氫溴酸鹽(660mg，64％)。HNMR(DMSO-d6)7.94(4H，s)，7.31(1H，s)，4.50(2H，bs)，3.92(1H，bs)，3.28(2H，m)，3.07(2H，m)，2.15(2H，m)，1.69(2H，m)。LC/MSM+1304。
將4-(2-哌啶4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酸氫溴酸鹽(600mg，1.56mmol)和氫氧化鈉(125mg，3.12mmol)的THF/水(30mL)溶液用二(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(375mg，1.71mmol)處理。將混合物室溫攪拌約12小時然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘余物用水稀釋然后用稀鹽酸酸化至pH3并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌然后用硫酸鈉干燥得到4-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸(680mg，100％收率)。HNMR(DMSO-d6)7.93(4H，s)，7.73(1H，d)，7.26(1H，s)，3.84(2H，m)，3.76(1H，m)，2.97(2H，m)，1.97(2H，m)，1.46(9H，s)，1.28(2H，m)。參考例163-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基氨基)苯甲酸將3-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基氨基)苯甲酸甲酯(500mg，1.27mmol)在3/2甲醇/THF混合物(100mL)中的溶液用氫氧化鈉水溶液(240mg，6mmol，20mL)處理。將反應(yīng)混合物于40℃攪拌約12小時然后濃縮。將殘余物用水(20mL)稀釋然后將稀釋的溶液用稀鹽酸酸化至pH5。過濾收集形成的固體并用水洗滌得到3-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基氨基)苯甲酸(328mg，87％收率)。HNMR(DMSO-d6)10.80(1H，s)，8.63(2H，m)，7.90(7H，m)。LC/MSM+1297.86。
N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?2-甲基丁基)-4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物331) 將4-(2-吡啶-3-基噻唑4-基)苯甲酸(1.7g，6.03mmol)、N-氰基甲基-2S-氨基-3-甲基戊酰胺甲磺酸鹽(1.60g，6.03mmol)和PyBOP(3.14g，6.03mmol)的DMF(20mL)溶液用4-甲基嗎啉(2.44g，24.14mmol)處理并將混合物室溫攪拌3小時。將混合物用10％碳酸鉀水溶液(50mL)處理然后繼續(xù)攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(100mL)萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，然后用短的硅膠柱(50-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)過濾。將最純的餾份進(jìn)一步通過HPLC純化得到N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?2-甲基丁基)-4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(89mg，13％收率)。
將4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酸(0.381g，1.35mmol)、N-氰基甲基-2S-氨基-4-甲基戊-4-烯酰胺甲磺酸鹽(0.355g，1.35mmol)和HBTU(0.511g，1.35mmol)的DMF(10mL)溶液用4-甲基嗎啉(0.445mL，4.04mmol)處理并將混合物室溫攪拌約12小時。將溶液倒入4∶1∶2∶3乙酸乙酯/THF/水/鹽水混合物(100mL)中，分出有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾然后蒸發(fā)至干。將殘余物在短的硅膠柱上純化，用乙酸乙酯作為流動相得到N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁-3-烯基)-4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(100mg，17％收率)。MS(M+1)432。NMR(d6-DMSO)1.74(3H，s)；2.51-2.54(2H，m*)；4.16(2H，d，J＝5.4Hz)；4.71(1H，m*)；4.79(2H，d，J＝9Hz)；7.61(1H，dd，J＝8,5Hz)；8.02(2H，d，J＝7.7Hz)；8.19(2H，d，J＝7.7Hz)；8.46(2H，s，d*)；8.65(1H，d，J＝7Hz)；8.72(1H，d，J＝4.7Hz)；8.79(1H，t，J＝5.4Hz)；9.26(1H，s)。
將4-甲基-2S-[4-(2-吡啶-3-基氨基)噻唑-4-基]苯甲?；被焖猁}酸鹽(5g，10.1mmol)加入DMF(50mL)中并將形成的溶液依次用氨基乙腈鹽酸鹽(1.8g，20mmol)、PyBop(5.2g，10.1mmol)和三乙胺(6mL，40mmol)處理。將混合物攪拌約12小時然后用碳酸氫鈉(30mL)和乙酸乙酯(200mL)稀釋。分出有機(jī)層，依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。將殘余物用丙酮和乙醚研制得到N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-3-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺(1.5g，30％收率)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.96(m，6H)，1.75(m，3H)，4.31(m，1H)，4.47(m，2H)，7.82-8.03(m，5H)，8.31(m，2H)，8.53(m，1H)，8.73(d，1H)，8.91(d，1H)，9.11(m，1H)，11.01(m，1H)。ES-Ms449.3(M+H+)。
按照實(shí)施例9的方法制得如下式I化合物N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物334)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.91(m，6H)，1.75(m，3H)，4.11(m，2H)，4.47(m，1H)，7.51(m，1H)，7.81(m，2H)，8.03(m，2H)，8.33(d，211)，8.91(m，3H)，9.11(m，1H)；ES-Ms434.3(M+H+)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基苯甲酰胺(化合物335)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)0.91(m，6H)，1.65(m，3H)，4.01(m，2H)，4.37(m，1H)，7.82-8.03(m，7H)，8.73(m，3H)，8.91(m，1H)；ES-Ms448.9(M+H+)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物336)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.91(m，6H)，1.55-72(m，3H)，4.17(m，2H)，4.31(m，1H)，8.03-8.63(m，7H)，8.83(m，2H)，8.91(m，1H)，8.98-9.11(m，2H)；ES-Ms443.9(M+H+)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基苯甲酰胺(化合物337)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.91(m，6H)，1.65(m，3H)，4.01(m，2H)，4.37(m，1H)，6.91-7.11(m，2H)，7.60(m，1H)，7.11(m，1H)，7.59(d，1H)，7.72(d，1H)，8.03(m，4H)，8.32(m，1H)，8.59(m，1H)，8.73(m，1H)；ES-Ms448.9(M+H+)；N-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲?；?苯基]噻唑-2-基}異煙酰胺(化合物338)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.95(m，6H)，1.65-1.78(m，3H)，4.17(m，3H)，8.01-8.15(m，5H)，8.60-8.79(m，4H)；ES-Ms477.2(M+H+)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺(化合物339)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.95(m，6H)，1.65-1.78(m，3H)，3.11-3.67(m，16H)，3.78-3.85(m，4H)，4.17(s，2H)，4.45(m，1H)，7.01(d，2H)，8.01(d，2H)，8.40(m，1H)，8.79(m，1H)；ES-Ms471.2(M+H+)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物340)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.95(m，6H)，1.65-1.78(m，3H)，3.67-3.87(m，8H)，4.17(s，2H)，4.38(m，1H)，6.81(d，2H)，7.21(d，2H)，7.78(d，2H)，8.20(d，2H)，8.79(m，1H)；ES-Ms435.2(M+H+)；N-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?-3-甲基丁基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物341)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.91(m，6H)，1.55-1.72(m，3H)，2.81(s，3H)，3.21-3.87(m，8H)，4.17(m，2H)，4.31(m，1H)，7.51(s，1H)，8.03(m，4H)，8.83(m，2H)，8.61(m，1H)，9.11(m，1H)；ES-Ms480.9(M+H+)；和N-(1R-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物342)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)0.91(m，6H)，1.55-1.72(m，3H)，3.15-3.27(m，4H)，3.61-3.87(m，4H)，4.17(m，2H)，4.51(m，1H)，7.51(s，1H)，7.72(m，1H)，8.03(m，4H)，8.61(m，1H)，8.81(m，1H)；ES-Ms441.2(M+H+)。
按照實(shí)施例10的方法制得如下式I化合物N-[1-(4-氰基四氫吡喃-4-基氨基甲酰基)環(huán)己基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物344)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)1.25-1.42(m，4H)，1.55-1.91(m，6H)，2.81(s，3H)，3.11-3.87(m，10 H)，4.17-4.23(m，2H)，7.51(s，1H)，7.88(m，5H)；ES-Ms537.1(M+H+)；和N-(1-氰基甲基氨基甲?；h(huán)己基)-4-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物345)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)1.51-1.74(m，6H)，2.11-2.23(m，4H)，3.21-3.67(m，8H)，4.17-4.23(m，2H)，7.51(s，1H)，8.03(m，4H)，8.13(m，1H)；ES-Ms.454.0(M+H+)。
按照實(shí)施例11的方法制得如下式I化合物4-[2-(1-氨基甲?；谆拎?3-基)噻唑-4-基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)苯甲酰胺溴化物鹽(化合物347)；HNMR(DMSO-d6)9.78(1H，s)，9.21(1H，d)，9.06(1H，d)，8.78(1H，t)，8.68(1H，d)，8.66(1H，s)，8.33(1H，dd)，8.24(2H，d)，8.08(3H，m)，7.79(1H，s)，5.55(2H，s)，4.55(1H，m)，4.15(2H，d)，1.70(3H，m)，0.91(6H，m).M491；LC/MS，M491；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺碘化物鹽(化合物348)；HNMR(DMSO-d6)8.76(1H，t)，8.63(3H，m)，8.10(3H，m)，8.03(2H，d)，7.97(1H，s)，4.57(1H，m)，4.15(2H，d)，4.14(3H，s)，1.70(3H，m)，0.91(6H，m)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺碘化物鹽(化合物349)；HNMR(DMSO-d6)9.09(2H，d)，8.83(1H，s)，8.73(2H，d)，8.25(2H，d)，8.08(2H，d)，4.58(1H，m)，4.52(3H，s)，4.16(2H，s)，1.70(3H，m)，0.92(6H，m)；和N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-[2-(1-烯丙基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺溴化物鹽(化合物350)。
按照實(shí)施例12的方法制得4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基氨基}哌啶-1-甲酸乙酯(化合物352)；HMMR(DMSO-d6)8.71(1H，t)，8.54(1H，d)，7.91(4H，dd)，7.73(1H，d)，7.23(1H，s)，4.52(1H，m)，4.13(2H，m)，3.85(2H，m)，3.75(1H，m)，3.00(2H，m)，1.95(2H，m)，1.70(3H，m)，1.40(9H，s)，1.37(2H，m)，0.88(6H，m)；LC/MSM+1555；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺(化合物353)；HNMR(DMSO-d6)10.6(1H，s)，8.67(1H，t)，8.63(2H，AB系統(tǒng)，d)，8.38(1H，d)，7.95(2H，AB系統(tǒng)，d)，7.88(2H，AB系統(tǒng)，d)，7.82(2H，AB系統(tǒng)，d)，7.81(1H，s)，4.49(1H，m)，4.13(2H，d)，1.70(3H，m)，0.89(6H，m)；LC-MSM+1449；4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲?；?苯基]噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物354)；HNMR(DMSO-d6)8.72(1H，t)，8.57(1H，d)，7.94(4H，s)，7.48(1H，s)，4.52(1H，m)，4.13(2H，d)，3.48(8H，s)，1.65(3H，m)，0.89(6H，m)。LC/MSM+1541；4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲?；?苯氧基甲基]噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物355)；HNMR(DMSO-d6)8.66(1H，t)，8.40(1H，d)，7.89(2H，d)，7.08(2H，d)，6.90(1H，s)，4.99(2H，s)，4.48(1H，m)，4.11(2H，d)，3.41(8H，m)，1.65(3H，m)，0.88(6H，m)；4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲?；?哌啶-1-基甲基]噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物356)；HNMR(DMSO-d6)8.71(1H，t)，8.17(1H，d)，7.03(1H，s)，4.26(1H，m)，4.16(2H，bs)，4.11(2H，d)，3.79(4H，bs)，3.45(4H，bs)，2.97(2H，bs)，2.43(1H，m)，1.85(3H，m)，1.46(3H，m)，1.41(9H，s)；LC/MSM+1562.4；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺(化合物357)；HNMR(DMSO d6)10.7(1H，s)，8.72(1H，t)，8.39(1H，d)，7.91(2H，d)，7.71(2H，d)，7.19(1H，s)，4.50(1H，m)，4.34(2H，s)，4.12(2H，m)，3.59(8H，m)，1.65(3H，m)，0.89(6H，m)；LC/MSM+1471；4-{2-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲?；?苯基氨基]噻唑-4-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物358)4-(4-{4-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲?；鵠苯基}噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物359)；HNMR(DMSO-d6)8.98(1H，s)，8.51(1H，d)，7.92(4H，m)，7.47(1H，s)，4.44(1H，m)，3.48(8H，s)，1.65(2H，m)，1.48(3H，m)，1.43(9H，s)，1.12(2H，m)，0.89(6H，m)；LC/MSM+1567.5；4-(4-{4-[1S-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲?；鵠苯基}噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物360)；HNMR(DMSO-d6)8.70(1H，d)，7.92(4H，s)，7.47(1H，s)，4.93(1H，m)，4.41(2H，m)，3.48(8H，s)，3.20和2.91(3H，s)，1.75(2H，m)，1.42(1H，m)，1.42(9H，s)，0.93(6H，bs)；LC/MSM+1555.5；N-[1S-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物361)；HNMR(DMSO-d6)8.71(1H，d)，7.98和7.95(4H，m)，7.60和7.58(1H，s)，4.93(1H，m)，4.42(2H，m)，4.12(2H，m)，3.53(6H，m)，2.87(3H，s)，1.74(2H，m)，1.45(1H，m)，0.93(6H，m)；LC/MSM+1468.4；和4-(4-{4-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲酰基]苯基}噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物362)；HNMR(DMSO-d6)8.22(1H，s)，8.00(5H，m)，4.45(1H，m)，3.92(2H，s)，3.36(4H，m)，2.50(4H，m)，1.65(2H，m)，1.48(3H，m)，1.40(9H，s)，1.12(2H，m)，0.89(6H，m).
按照實(shí)施例13的方法制得4-(4-{4-[1-氰基甲基氨基甲?；?環(huán)己基氨基甲?；鵠苯基}噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物364)；HNMR(DMSO-d6)8.22(1H，m)，8.00(4H，m)，7.47(1H，d)，4.04(2H，m)，3.92(2H，s)，3.37(4H，m)，2.50(4H，m)，2.13 2H，m)，1.75(2H，m)，1.54(5H，m)，1.40(9H，s)，1.40(2H，m)；LC/MSM+1567.4
按照實(shí)施例14的方法制得如下式I化合物N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物366)；HNMR(DMSO-d6)8.96(1H，bs)，8.74(1H，t)，8.58(1H，d)，7.95(4H，s)，7.56(1H，s)，4.52(1H，m)，4.13(2H，d)，3.71(4H，m)，3.28(4H，bs)，1.65(3H，m)，0.89(6H，m)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺(化合物367)；HNMR(DMSO-d6)8.67(1H，t)，8.40(1H，d)，7.89(2H，d)，7.07(2H，d)，6.99(1H，s)，4.99(1H，s)，4.48(1H，m)，4.11(2H，d)，3.56(4H，m)，3.18(4H，m)，1.65(3H，m)，0.89(6H，m)；LC/MSM+1471；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-1-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基甲基)哌啶4-甲酰胺(化合物368)；HNMR(DMSO-d6)9.10(1H，bs)，8.67(1H，t)，8.15(1H，s)，7.09(1H，s)，4.25(1H，m)，4.10(2H，d)，3.63(2H，bs)，3.35(4H，bs)，3.24(4H，m)，2.92(2H，bs)，2.36(7H，m)，1.80(3H，m)，1.44(3H，m)，0.83(6H，m)；LC/MSM+1462.3；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-哌嗪-1-基甲基噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺(化合物369)；HNMR(DMSO-d6)10.4(1H，s)，8.68(1H，t)，8.48(1H，bs)，8.35(1H，d)，7.88(2H，d)，7.67(2H，d)，4.48(1H，m)，4.12(2H，d)，3.58(2H，s)，3.10(4H，bs)，2.69(4H，bs)，2.34(6H，s)，1.65(3H，m)，0.88(6H，m)；N-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(2-哌嗪-1-基-噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物370)；HNMR(DMSO-d6)8.99(1H，s)，8.52(1H，d)，7.94(4H，s)，7.53(1H，s)，4.44(1H，m)，3.65(4H，m)，3.20(4H，m)，1.65(2H，m)，1.47(3H，m)，1.11(2H，m)，0.88(6H，m)；LC/MSM+1467.2；N-[1S-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲?；?-3-甲基丁基]-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物371)；HNMR(DMSO-d6)8.69(1H，d)，7.94(4H，m)，7.53(1H，s)，4.93(1H，m)，4.41(2H，dd)，3.66(4H，m)，3.30(4H，m)，3.20和2.90(3H，s)，1.70(2H，m)，1.45(1H，m)，0.93(6H，m)；LC/MSM+1455.1；N-(1-氰基甲基氨基甲?；h(huán)己基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物372)；HNMR(DMSO-d6)8.90(1H，bs)，8.21(1H，m)，7.94(5H，m)，7.56(1H，d)，4.06(2H，d)，3.71(4H，m)，3.29(4H，bs)，2.13(2H，m)，1.76(2H，m)，1.54(5H，m)，1.29(1H，m)。LC/MSM+1453.2；和N-(1-氰基甲基氨基甲?；h(huán)己基)-4-(2-哌嗪-1-基甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物373)；HNMR(DMSO-d6)8.26(1H，s)，8.24(1H，d)，8.05(1H，s)，4.06(2H，d)，4.01(2H，s)，3.15(4H，m)，2.77(4H，m)，2.15(2H，m)，1.75(2H，m)，1.54(5H，m)，1.30(1H，m)。LC/MSM+1467.2。
按照實(shí)施例16的方法制得如下式I化合物
3-[3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-3-甲基脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?-3-甲基丁基)苯甲酰胺(化合物375)；1H NMR (270 MHz，DMSO-d6，非對映體的混合物)δ0.86(d，3)，0.90(d，3)，1.47-1.77(m，3)，2.0-2.4(m，2)，2.95和2.97(s，3)，3.1-3.7(m，4)，4.12(d，2)，4.25-4.53(m，3)，4.7-4.9(m，1)，7.30-7.37(m，1)，7.45-7.53(m，6)，7.91(s，1)，8.47(d，1)，8.59(s，1)，8.72(m，1)；ESI-MS m/z 505.2(M+1)；N-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲?；?苯基]-4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物376)；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，3)，0.91(d，3)，1.48-1.75(m，3)，2.9-3.2(m，12)，3.6-3.8(m，8)，4.12(d，2)，4.51(m，1)，7.34(t，1)，7.54(d，1)，7.68(dd，1)，7.89(t，1)，8.47(d，1NH)，8.71(t，1NH)，8.81(s，1NH)； ESI-MS m/z 514.2(M+1)；N-[3-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲?；?苯基]-4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物377)；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，3)，0.90(d，3)，1.48-1.76(m，3)，2.9-3.2(m，12)，3.6-3.8(m，8)，4.12(d，2)，4.48(m，1)，7.55(d，2)，7.83(d，2)，8.36(d，1NH)，8.70(t，1NH)，8.91(s，1NH)；ESI-MS m/z 514.2(M+1)；4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺(化合物378)；1H-(270 MHz，DMSO-d6)δ0.82(d，3)，0.86(d，3)，1.45-1.73(m，5)，1.88-2.06(m，2)，3.0-3.1(m，2)，3.30-3.37(m，2)，3.7-3.9(m，1)，4.09(d，2)，4.2-4.3(m，2)，4.44(m，1)，6.60(d，1NH)，7.42(d，2)，7.46(m，5)，7.78(d，2)，8.31(d，1)，8.66(m，1)，8.73(m，1)；ESI-MS m/z 505.2(M+1)；4-[3-(1-芐基吡咯烷-3S-基)-3-甲基脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽(化合物379)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.48-1.75(m，3)，2.0-2.4(m，2)，2.96和2.99(s，3)，3.1-3.7(m，4)，4.13(d，2)，4.25-4.53(m，3)，4.82-4.92(m，1)，7.47-7.58(m，7)，7.82-7.86(m，2)，8.37(d，1NH)，8.66-8.71(m，2)，9.94(br.s，1)；ESI-MS m/z505.1(M+1)；4-[3-(1-芐基吡咯烷-3R-基)-3-甲基脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽(化合物380)；1H NMR (270MHz，DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.48-1.76(m，3)，2.0-2.4(m，2)，2.96和2.99(s，3)，3.1-3.7(m，4)，4.13(d，2)，4.35-4.53(m，3)，4.8-4.9(m，1)，7.47-7.57(m，7)，7.82-7.86(m，2)，8.37(d，1NH)，8.66-8.71(m，2)，9.9(br.s，1)；ESI-MS m/z505.1(M+1)；N-[4-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺(化合物381)；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.48-1.75(m，3)，3.55-3.58(m，4)，3.77-3.80(m，4)，4.12(d，2)，4.48(m，1)，6.68(t，1)，7.58(d，2)，7.84(d，2)，8.37(d，1NH)，8.40(d，2)，8.68(t，1NH)，8.88(s，1NH)；ESI-MSm/z 479(M+1)；N-[4-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲?；?苯基]-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物382)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，3)，0.91(d，3)，1.49-1.98(m，7)，3.0-3.6(m，8)，4.12(t，2)，4.22(br.s，4)，4.48(m，1)，7.55(d，2)，7.86(d，2)，8.38(d，1NH)，8.70(t，1NH)，9.04(s，1NH)；ESI-MS m/z 512.3(M+1)；N-[3-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺(化合物384)；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，3)，0.90(d，3)，1.47-1.77(m，3)，3.52-3.56(m，4)，3.75-3.79(m，4)，4.11-4.13(t，3)，4.50(m，1)，6.66(t，1)，7.32(t，1)，7.50(d，1)，7.69(d，1)，7.91(s，1)，8.39(d，2)，8.45(d，1NH)，8.68(t，1NH)，8.78(s，1NH)；ESI-MS m/z 479.3(M+1)；N-[3-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲?；?苯基]-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸鹽(化合物385)；1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.49-1.98(m，7)，3.0-3.6(m，8)，4.13(d，2)，4.21(br.s，4)，4.50(m，1)，7.36(t，1)，7.56(d，1)，7.69(d，1)，7.89(s，1)，8.48(d，1NH)，8.72(t，1NH)，8.95(s，1NH)，10.1(br.s，1)； ESI-MS m/z 512.4(M+1)；N-[3-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-芐基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸鹽(化合物386)1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.47-1.78(m，3)，3.0-3.2(m，4)，3.36-3.40(m，2)，4.13(d，2)，4.2-4.3(m，2)，4.38(br.s，2)，4.51(m，1)，7.36(t，1)，7.51(br.s，5)，7.56(d，1)，7.69(d，1)，7.89(s，1)，8.48(d，1NH)，8.72(t，1NH)，8.93(s，1NH)，9.8(br.s，1)；ESI-MSm/z 491.4(M+1)；和3-[3-(1-芐基哌啶-4-基)脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽(化合物387)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.45-1.78(m，5)，1.93-2.11(m，2)，3.02-3.15(m，2)，3.30-3.37(m，2)，3.7-3.9(m，1)，4.13(d，2)，4.29-4.38(m，2)，4.48(m，1)，6.54(d，1NH)，7.31(t，1)，7.46(d，1)，7.50(br.s，5)，7.59(d，1)，7.80(s，1)，8.47(d，1NH)，8.59(s，1NH)，8.70(t，1NH)，9.46(br.s，1)；ESI-MS m/z 505.4(M+1)。
按照與上述方法類似的方式制得如下式I化合物4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)芐基1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸酯(化合物388)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑4-基]苯甲酰胺(化合物389)；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-[N-甲基-N-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基)氨基]苯甲酰胺(化合物390)；4-{4-[4-(1-氰基甲基氨基甲?；h(huán)己基氨基甲?；?苯氧基甲基]噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物391)；NMR(DMSO-d6)δ8.14(m，1H)，δ7.87-7.78(m，3H)，δ7.1-7.0(m，2H)，δ6.87(s，1H)，δ4.95(s，1H)，δ4.00(s，br，2H)，δ3.81-3.48(m，8H)，δ1.71-1.31(m，19H)；MS.M+H+＝583.2；
4-(4-{4-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲?；鵠苯基}噻唑-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物392)1H NMR(DMSO)8.97(s，1H)，8.49(d，1H)，7.90(s，4H)，7.73(d，1H)，7.23(s，1H)，4.43(m，1H)，3.85(d，2H)，3.75(m，1H)，2.98(m，2H)，1.97(m，2H)，1.81(m，1H)，1.68(m，2H)，1.48(dd，2H)，1.41(br s，11H)，1.11(dd，2H)，0.89(m，6H)； MS(m＝z)581.4；N-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?-3-甲基丁基]-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物393)1H NMR (DMSO)8.99 (s，1H)，8.50(d，1H)，7.91(s，4H)，7.87(d，1H)，7.27(s，1H)，4.43(m，1H)，3.89(m，1H)，3.32(m，2H)，3.04(m，2H)，2.33(s，3H)，2.16(m，2H)，1.72(m，5H)，1.48(dd，2H)，1.11(dd，2H)，0.89(m，6H)；MS(m＝z)481.0；4-{4-[4-(1-氰基甲基氨基甲酰基環(huán)己基氨基甲?；?苯基]噻唑-2-基氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物394)；NMR (DMSO-d6)δ8.31-7.76(m，6H)，δ7.2(s，1H)，δ4.20-3.60(m，23H)，δ2.94(s，br，1H)，δ2.12-1.05(m，21H)；MSM+H+＝567.4；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-4-[2-(吡啶-3-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物395)MS449(M+1)1H NMR(DMSO-d6)0.9(6H，t+d)，1.23(1H，m)，1.52(1H，m)，2.00(1H，m)，4.2(2H，br d)，4.3(1H，t，7Hz)，7.64(1H，s)，7.7(1H，m)，7.95-8.1(4H，2xd，J＝7Hz)，8.4-8.6(3H，m*)，8.86(1H，t)，9.25(1H，br s)，11.06(1H，s)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-噻唑-4-基]-苯甲酰胺(化合物396)；NMR(DMSO-d6)δ8.23-7.76(m，6H)，δ7.24(s，1H)，δ4.0(d，2H)，δ3.82(s，br，1H)，δ3.6-2.8(m，43H)，δ2.28(s，8H)，δ2.2-1.14(m，10H)；MS-H+＝465.0；4-(4-{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)己基氨基甲?；鵠苯基}-噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯(化合物397)；(S)-4-甲基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物398)；
(S)-4-甲基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物399)；(S)-4-甲基-2-[4-(3-苯基磺?；寤交?-噻唑-2-基氨基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物400)；(S)-4-甲基-2-{4-[3-(3-苯基-脲基)-苯基]-噻唑-2-基氨基}-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物401)；(S)-4-甲基-2-(4-{3-[3-(4-苯氧基-苯基)-脲基]-苯基}-噻唑-2-基氨基)-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物402)(S)-4-甲基-2-(4-{3-[3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-苯基}-噻唑-2-基氨基)-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物403)；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯甲酰胺(化合物404)；NMR(DMSO-d6)δ8.78(d，2H)，δ8.55(s，1H)，δ8.22(m，1H)，δ 8.15(d，2H)，δ 8.11-8.05(m，3H)，δ7.99(d，2H)，δ4.0-4.06(m，2H)，δ3.69(s，br，3H)，δ2.11(d，2H)，δ1.75(m，2H)，δ1.52(s，br，5H)，δ1.26(s，br，1H)；MSM+H+＝446.4；(3-{2-[((S)-1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基]-噻唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸3，4-二氯-芐酯(化合物405)；N-[(S)-1-(1-氰基-環(huán)丙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(2-哌嗪-1-基甲基噻唑-4-基}苯甲酰胺(化合物406)；N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁-3-烯基]-4-[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物407)；N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲?；?-2-萘-2-基-乙基]-4-[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-5-基]苯甲酰胺(化合物408)；N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲?；?-2-萘-2-基-乙基]-4-[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物410)；和N-[(氰基甲基-氨基甲?；?-二甲氨基-乙基]-4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)苯甲酰胺。
按照與本申請中所述類似的方法制得如下式I化合物，該化合物由下表I中所列的A、B和C部分組成。
表I
盡管A、B和C部分的各種組合均包括本發(fā)明的化合物，但某些組合是優(yōu)選的，例如，下述組合是優(yōu)選的。
A1-B2-C1 A6-B2-C1 A1-B2-C2 A6-B2-C5A31-B2-C1A9-B2-C1 A31-B2-C2A9-B2-C5A26-B2-C1A10-B2-C1 A26-B2-C2A10-B2-C5A35-B2-C1A13-B2-C1 A35-B2-C2A13-B2-C5A22-B2-C1A15-B2-C1 A22-B2-C2A15-B2-C5A2-B2-C1 A18-B2-C1 A2-B2-C2 A18-B2-C5A3-B2-C1 A19-B2-C1 A3-B2-C2 A19-B2-C5A4-B2-C1 A20-B2-C1 A4-B2-C2 A20-B2-C5A5-B2-C1 A21-B2-C1 A5-B2-C2 A21-B2-C5A6-B4-C1 A1-B4-C2 A6-B4-C2 A1-B4-C5A9-B4-C1 A31-B4-C2 A9-B4-C2 A31-B4-C5A10-B4-C1A26-B4-C2 A10-B4-C2A26-B4-C5A13-B4-C1A35-B4-C2 A13-B4-C2A35-B4-C5A15-B4-C1A22-B4-C2 A15-B4-C2A22-B4-C5A18-B4-C1A2-B4-C2 A18-B4-C2A2-B4-C5A19-B4-C1A3-B4-C2 A19-B4-C2A3-B4-C5A20-B4-C1A4-B4-C2 A20-B4-C2A4-B4-C5A21-B4-C1A5-B4-C2 A21-B4-C2A5-B4-C5A1-B12-C1A6-B12-C2 A1-B12-C5A6-B12-C5A31-B12-C1 A9-B12-C2 A31-B12-C5 A9-B12-C5A26-B12-C1 A10-B12-C2A26-B12-C5 A10-B12-C5A35-B12-C1 A13-B12-C2A35-B12-C5 A13-B12-C5A22-B12-C1 A15-B12-C2A22-B12-C5 A15-B12-C5A2-B12-C1A18-B12-C2A2-B12-C5A18-B12-C5A3-B12-C1A19-B12-C2A3-B12-C5A19-B12-C5A4-B12-C1A20-B12-C2A4-B12-C5A20-B12-C5A5-B12-C1A21-B12-C2A5-B12-C5A21-B12-C5實(shí)施例17組織蛋白酶B試驗(yàn)在10μL二甲亞砜(DMSO)中制備各種濃度的試驗(yàn)化合物溶液，然后在試驗(yàn)緩沖液(40μL，含有N，N-二(2-羥基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、50mM(pH6)；聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，0.05％；和二硫蘇糖醇(DTT)，2.5mM)中稀釋。將人組織蛋白酶B(0.025皮摩爾，在25μL試驗(yàn)緩沖液中)加入到稀釋液中。將試驗(yàn)溶液在震動器平板上混合5至10秒鐘，覆蓋然后在室溫下保溫30分鐘。向試驗(yàn)溶液中加入Z-FR-AMC(20納摩爾，在25μL試驗(yàn)緩沖液中)，然后通過分光光度法(λ460nm)監(jiān)測水解5分鐘。用常規(guī)的數(shù)學(xué)模型從酶進(jìn)度曲線計(jì)算出表觀抑制常數(shù)(Ki)。
將本發(fā)明的化合物通過上述試驗(yàn)進(jìn)行測試，觀察到本發(fā)明的化合物具有組織蛋白酶B抑制活性。
將本發(fā)明的化合物通過上述試驗(yàn)進(jìn)行測試，觀察到本發(fā)明的化合物具有組織蛋白酶K抑制活性。實(shí)施例19組織蛋白酶L試驗(yàn)在10μL二甲亞砜(DMSO)中制備各種濃度的試驗(yàn)化合物溶液，然后在試驗(yàn)緩沖液(40μL，含有MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀釋。將人組織蛋白酶L(0.05皮摩爾，在25μL試驗(yàn)緩沖液中)加入到稀釋液中。將試驗(yàn)溶液在震動器平板上混合5至10秒鐘，覆蓋然后在室溫下保溫30分鐘。向試驗(yàn)溶液中加入Z-Phe-Arg-AMC(1納摩爾，在25μL試驗(yàn)緩沖液中)，然后通過分光光度法(λ460nm)監(jiān)測水解5分鐘。用常規(guī)的數(shù)學(xué)模型從酶進(jìn)度曲線計(jì)算出表觀抑制常數(shù)(Ki)。
將本發(fā)明的化合物通過上述試驗(yàn)進(jìn)行測試，觀察到本發(fā)明的化合物具有組織蛋白酶L抑制活性。
將本發(fā)明的化合物通過上述試驗(yàn)進(jìn)行測試，觀察到本發(fā)明的化合物具有組織蛋白酶S抑制活性。
口服制劑式I化合物10-100mg檸檬酸一水合物 105mg氫氧化鈉 18mg矯味劑水 適量至100mL靜脈內(nèi)制劑式I化合物0.1-10mg葡萄糖一水合物 適量至等滲檸檬酸一水合物 1.05mg氫氧化鈉 0.18mg注射用水 適量至1.0mL片劑式I化合物1％微晶纖維素 73％硬脂酸 25％膠態(tài)二氧化硅 1％。
所得到的片劑可以按照本發(fā)明的方法給藥用來治療或預(yù)防組織蛋白酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)，例如骨質(zhì)疏松。
權(quán)利要求
1.式I化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物、及其可藥用鹽 其中R1是式(a)或(b)表示的基團(tuán) 其中X1和X2彼此獨(dú)立地是-C(O)-或-CH2S(O)2-；R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R7和R8彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R9和R10彼此獨(dú)立地是(i)選擇性地被如下基團(tuán)取代的(C1-6)烴基氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-3)烴基、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15，其中R12在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R14是(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，并且其中在R14內(nèi)所述的環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、多環(huán)芳基或雜多環(huán)芳基環(huán)選擇性地被選自如下的基團(tuán)所取代-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R16是氫或(C1-6)烴基，R17是(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基，或(ii)選自下列的基團(tuán)(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基，其中所述環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、多環(huán)芳基或雜多環(huán)芳基環(huán)選擇性地被選自下列的基團(tuán)所取代-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定義；其中在R9和/或R10中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)系還可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定義，或者R9和R7合在一起和/或R10和R8合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團(tuán)選擇性地被羥基、氧代、(C1-4)烴基或亞甲基所取代；或者R9和R5與R9和R5共同連接的碳原子合在一起和/或R10和R6與R10和R6共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基；R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X5是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)選擇性地被氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-3)烴基、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-6)烴基，其中R14和R15如上所定義，R20是(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基，并且R21在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳(C0-6)烴基、聯(lián)苯基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、二雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳基、聯(lián)苯基、雜芳基、二雜芳基、多環(huán)芳基或雜多環(huán)芳基環(huán)可以被-R22、-X3OR22、-X3SR22、-X3S(O)R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22、-X3C(O)OR22、-X3C(O)NR22R23、-X3NR22R23、-X3NR23C(O)R22、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3NR23C(O)NR22R23或-X3NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X3如上所定義，R22是(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基，R23在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)系還可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3、R12和R13如上所定義；R2是氫或(C1-6)烴基；R3是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R4是(i)氰基、-C(O)OR12或(C1-6)烴基，其中所述烴基選擇性地被氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-3)烴基、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12、R13和R14如上所定義，或(ii)選自下列的基團(tuán)(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、多環(huán)芳基或雜多環(huán)芳基環(huán)選擇性地被選自下列的基團(tuán)所取代-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定義；其中，在R4中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)系還可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定義，或者R4和R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團(tuán)選擇性地被羥基、氧代、(C1-4)烴基或亞甲基所取代，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基，其中所述的亞環(huán)烴基或亞雜環(huán)烴基選擇性地被1至3個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R12、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定義。
2.權(quán)利要求1的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物、及其可藥用鹽，其中R1是式(a)表示的基團(tuán)，其中，在式(a)中X1是-C(O)-；R5是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R7是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R9是(i)選擇性地被鹵素取代的(C1-3)烴基、-OR12或-NR12C(NR12)NR12R12所取代的(C1-6)烴基，其中R12在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，或(ii)(C6-12)芳基(C0-6)烴基，或者R9和R7合在一起形成選擇性地被氧代、(C1-4)烴基或亞甲基取代的三亞甲基；或者R9和R5與R9和R5共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基；R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，X5是鍵、-O-或-S(O)2-，R18是(i)選擇性地被-C(O)NR20R21或-NR21C(O)R20取代的(C1-6)烴基，其中R20是(C6-12)芳基(C0-6)烴基，R21在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環(huán)芳基(C0-6)烴基，其中所述的雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基或雜多環(huán)芳基環(huán)可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R22是雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基，R23在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)系可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R3是氫、(C1-6)烴基或如與R4一起所定義；R4是(i)氫、氰基、-C(O)OR12或(C1-6)烴基，其中所述烴基選擇性地被-C(O)OR12、-OC(O)R12所取代，其中R12在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，或(ii)(C6-10)芳基(C0-3)烴基，或者R4和R2合在一起形成三亞甲基，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基，其中所述的(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基選擇性地被(C1-6)烴基所取代。
3.權(quán)利要求2的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物、及其可藥用鹽，其中R1是式(a)表示的基團(tuán)，其中，在式(a)中X1是-C(O)-；R5是氫或如與R9一起所定義；R7是氫；R9是(i)(C1-6)烴基，或者R9和R5與R9和R5共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基；R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，R18是(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基，其中所述的芳基或雜芳基環(huán)可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R22是雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基，R23在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)系可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R3是氫或如與R4一起所定義；R4是(i)氫，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基，其中所述的(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基選擇性地被(C1-6)烴基所取代。
4.權(quán)利要求3的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物、及其可藥用鹽，其中R1是式(a)表示的基團(tuán)，其中，在式(a)中X1是-C(O)-；R5是氫或如與R9一起所定義；R7是氫；R9是(i)(C1-6)烴基，或者R9和R5與R9和R5共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基；R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，R18是苯基，其中所述苯基環(huán)可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R22是雜(C3-12)環(huán)烴基(C0-6)烴基，R23在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)系可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R3是氫或如與R4一起所定義；R4是(i)氫，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基，其中所述的(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基選擇性地被(C1-6)烴基所取代。
5.權(quán)利要求4的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物、及其可藥用鹽，所述化合物選自N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲基]-苯甲酰胺；和N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯甲酰胺；N-[1S-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(3-哌啶-4-基-脲基)-苯甲酰胺；N-[1S-(二氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；4-二甲基氨基-哌啶-1-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-[1-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基-4-(2-胍基噻唑-4-基)]苯甲酰胺；{4-[1S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲?；鵠-苯基}-氨基甲酸3-吡啶-4-基-丙酯；和N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-{3-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺。
6.式II化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物、及其可藥用鹽 其中X1選自-C(O)-、-S(O)-、-C(S)-、-S(O)2-和-P(O)2；R1和R2彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基；R3和R4彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基，或者R3和R4與R3和R4共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基；R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或(C1-6)烴基，或者R5和R6與R5和R6共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環(huán)烴基或(C3-8)亞雜環(huán)烴基；R7是-X2X3R9，其中X2是-C(O)-、-S(O)-、-C(S)-、-S(O)2-或-P(O)2-，X3是鍵、-O-或-NR10-，其中R10是氫或(C1-6)烴基，R9是(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中在R9中的所述環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、苯基或雜芳基被-R12、-X4NR11R12、-X4NR11C(O)R12、-X4NR11C(O)OR12、-X4NR11C(O)NR11R12、-X4NR11C(NR11)NR11R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4S(O)R12、-X4S(O)2R12、-X4C(O)R12、-X4C(O)OR12、-X4OC(O)R12、-X4C(O)NR11R12、-X4OC(O)NR11R12、-X4S(O)2NR11R12、-X4P(O)(OR11)OR12或-X4OP(O)(OR11)OR12取代，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R11在每次出現(xiàn)時是氫或(C1-6)烴基，R12是(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中在R12中的所述環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、苯基或雜芳基被-R13、-X4NR11R13、-X4NR11C(O)R13、-X4NR11C(O)OR13、-X4NR11C(O)NR11R13、-X4NR11C(NR11)NR11R13、-X4OR13、-X4SR13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13、-X4C(O)R13、-X4C(O)OR13、-X4OC(O)R13、-X4C(O)NR11R13、-X4OC(O)NR11R13、-X4S(O)2NR11R13、-X4P(O)(OR11)OR13或-X4OP(O)(OR11)OR13取代，其中X4和R11如上所定義，R13是(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中在R7中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR5)OR14、-X5OP(O)(OR5)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中的X5是鍵或(C1-6)亞烴基，R14在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R15是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。
7.權(quán)利要求6的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物、及其可藥用鹽，其中X1選自-C(O)-；R1和R2均是氫；R3是異丁基并且R4是氫，或者R3和R4與R3和R4共同連接的碳原子合在一起形成亞環(huán)丙基或亞環(huán)己基；R5和R6均是氫，或者R5和R6與R5和R6共同連接的碳原子合在一起形成亞環(huán)己基或(C6)亞雜環(huán)烴基；R7是-X2X3R9，其中X2是-C(O)-，X3是鍵并且R9是苯基，其中在R9中的所述苯基被-R12、-X4NR11R12、-X4NR11C(O)R12、-X4NR11C(O)OR12、-X4NR11C(O)NR11R12、-X4NR11C(NR11)NR11R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4S(O)R12、-X4S(O)2R12、-X4C(O)R12、-X4C(O)OR12、-X4OC(O)R12、-X4C(O)NR11R12、-X4OC(O)NR11R12、-X4S(O)2NR11R12、-X4P(O)(OR11)OR12或-X4OP(O)(OR11)OR12取代，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R11在每次出現(xiàn)時是氫或(C1-6)烴基，R12是雜(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中在R12中的所述雜環(huán)烴基、苯基或雜芳基被-R13、-X4NR11R13、-X4NR11C(O)R13、-X4NR11C(O)OR13、-X4NR11C(O)NR11R13、-X4NR11C(NR11)NR11R13、-X4OR13、-X4SR13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13、-X4C(O)R13、-X4C(O)OR13、-X4OC(O)R13、-X4C(O)NR11R13、-X4OC(O)NR11R13、-X4S(O)2NR11R13、-X4P(O)(OR11)OR13或-X4OP(O)(OR11)OR13取代，其中X4和R11如上所定義，R13是(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環(huán)烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中在R7中所存在的任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)可以被1至5個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR5)OR14、-X5OP(O)(OR5)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中的X5是鍵或(C1-6)亞烴基，R14在每次出現(xiàn)時彼此獨(dú)立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R15是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。
8.權(quán)利要求7的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物、及其可藥用鹽，所述化合物選自N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基苯甲酰胺；4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；4-[3-(1-芐基吡咯烷-3S-基)-3-甲基脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁-3-烯基]-4-[2-(吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-烯丙基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(2-哌嗪-1-基-噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?-3-甲基丁基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?-3-甲基丁基]-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-(1-氰基甲基氨基甲?；h(huán)己基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)環(huán)己基]-4-[2-(哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-(1-氰基甲基氨基甲?；h(huán)己基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-[1-(4-氰基四氫吡喃-4-基氨基甲?；?環(huán)己基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；N-(1-氰基甲基氨基甲?；h(huán)己基)-4-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基環(huán)己基)-4-(2-哌嗪-1-基甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺；4-(4-{4-[1S-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?-3-甲基丁基氨基甲酰基]苯基}噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；N-[(S)-1-(1-氰基-環(huán)丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(2-哌嗪-1-基甲基-噻唑-4-基)苯甲酰胺；和N-(1S-氰基甲基氨基甲?；?3-甲基丁基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺。
9.一種藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物以及可藥用賦形劑。
10.權(quán)利要求9的組合物，該組合物還含有一種或多種選自下述的活性成分(i)治療有效量的雙膦酸或其酸酯或其可藥用鹽和(ii)治療有效量的雌激素受體激動劑或其可藥用鹽。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中的雙磷酸選自1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸、1-羥基-3-吡咯烷-1-基丙叉基-1，1-雙膦酸、1-羥基乙叉基-1，1-二膦酸、1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-雙膦酸、6-氨基-1-羥基己叉基-1，1-雙膦酸、3-(二甲基氨基)-1-羥基丙叉基-1，1-雙膦酸、3-氨基-1-羥基丙叉基-1，1-雙膦酸、2-吡啶-2-基乙叉基-1，1-雙膦酸、1-羥基-2-吡啶-3-基乙叉基-1，1-雙膦酸、4-氯苯硫基亞甲基雙膦酸和1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-雙膦酸或其酸酯或其可藥用鹽。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中的雙膦酸是1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求12的組合物，其含有1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸一鈉三水合物。
14.一種藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求6所述的化合物以及可藥用賦形劑。
15.權(quán)利要求14的組合物，該組合物還含有一種或多種選自下述的活性成分(i)治療有效量的雙膦酸或其酸酯或其可藥用鹽和(ii)治療有效量的雌激素受體激動劑或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中的雙磷酸選自1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸、1-羥基-3-吡咯烷-1-基丙叉基-1，1-雙膦酸、1-羥基乙叉基-1，1-二膦酸、1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-雙膦酸、6-氨基-1-羥基己叉基-1，1-雙膦酸、3-(二甲基氨基)-1-羥基丙叉基-1，1-雙膦酸、3-氨基-1-羥基丙叉基-1，1-雙膦酸、2-吡啶-2-基乙叉基-1，1-雙膦酸、1-羥基-2-吡啶-3-基乙叉基-1，1-雙膦酸、4-氯苯硫基亞甲基雙膦酸和1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-雙膦酸或其酸酯或其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中的雙膦酸是1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸或其可藥用鹽。
18.權(quán)利要求17的組合物，其含有1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸一鈉三水合物。
19.在動物中治療其中半胱氨酸蛋白酶活性與疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括，向動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物或其可藥用鹽。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述的疾病是骨質(zhì)疏松。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述的動物是人。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述的人是絕經(jīng)后的婦女。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述的半胱氨酸蛋白酶是組織蛋白酶K。
24.在動物中治療其中半胱氨酸蛋白酶活性與疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括，向動物施用治療有效量的權(quán)利要求6的化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)了的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物或其可藥用鹽。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述的疾病是骨質(zhì)疏松。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的動物是人。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述的人是絕經(jīng)后的婦女。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述的半胱氨酸蛋白酶是組織蛋白酶K。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作半胱氨酸蛋白酶抑制劑的新的N－氰基甲基酰胺類化合物、其可藥用鹽和N－氧化物、其作為治療劑的用途及其制備方法。
文檔編號C07C271/22GK1362947SQ00805091
公開日2002年8月7日 申請日期2000年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月15日
發(fā)明者克利福德·M·布賴恩特, 詹姆斯·T·帕爾默, 羅伯特·M·雷茲斯基, 愛德華多·L·塞蒂, 田宗強(qiáng), 尚卡爾·文卡特拉曼, 王丹雄 申請人:Axys藥物公司