專利名稱：潮霉素衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及可在哺乳動物包括人以及魚類和鳥類中用作抗菌劑和抗原生動物劑的新的潮霉素衍生物。本發(fā)明還涉及含有所述新化合物的藥物組合物，以及治療哺乳動物、魚類和鳥類中細(xì)菌和原生動物感染的方法，所述方法包括給需要這種治療的哺乳動物、魚類和鳥類施用本發(fā)明新化合物。
潮霉素A是發(fā)酵產(chǎn)生的天然產(chǎn)物，其首先是在1953年從吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)中分離出來的。作為抗生素，潮霉素A具有抗人病原體的活性，并且據(jù)報道在體外能有效地抗引起豬痢疾的豬痢疾小蛇菌(豬痢疾密螺旋體)(Serpulina(Treponema)hyodysenteriae)。有幾篇參考文獻(xiàn)涉及潮霉素A的半合成修飾，包括下述文獻(xiàn)將潮霉素A的5″酮衍生成2，4-二硝基苯腙可參見K.Isono等人，J.Antibiotics 1957，10，21，和R.L.Mann與D.O.Woolf，J.Amer Chem.Soc.1957，79，120。K.Isono等人，出處同上涉及在5″的縮氨基硫脲；將潮霉素A的5″酮還原成5″醇可參見R.L.Mann和D.O.Woolf，出處同上，以及S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，533和S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，295；呋喃糖類似物參見B.H.Jaynes等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，1531，和B.H.Jaynes等人，J.Antibiot.1992，45，1705；芳環(huán)類似物參見S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，289，和C.B.Cooper等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，1747；烯酰胺類似物參見S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，533；氨基環(huán)醇類似物參見S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，1015，和S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，1043。本發(fā)明潮霉素A衍生物具有抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌以及原生動物的廣譜活性。在1999年9月14日出版的WO 99/012941涉及通過聯(lián)合施用潮霉素和/或表潮霉素(epihygromycin)與吡啶酮羧酸抗菌化合物例如托舒沙星、萘啶酮酸、吡咯酸西諾沙星和/或依諾沙星來治療細(xì)菌感染。美國臨時專利申請60/110,618(于1998年12月2日提交)、美國專利申請09/380,718(于1999年4月8日提交)、和PCT國際專利申請PCT/IB99/00795(于1999年5月13日)中描述了和要求保護(hù)潮霉素衍生物。將上述美國和PCT申請全文引入本發(fā)明以作參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物 或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中X是H、F、OH、或NH2；Y是O或CH2；Z1是R3，且Z2是OR13；或者Z1是H，且Z2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；或者Z1和Z2一起形成＝O或＝NOR3；W1是R3，且W2是OR13；或者W1是H，且W2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；或者W1和W2-起形成＝O或＝NOR3；V是下式所示基團(tuán) 或者V是R3OC(O)-、R3R4NC(O)-或R3O(R4)NC(O)-，其中R3和R4可任選一起形成4-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；或者V是下式所示基團(tuán) 或者V是下式所示基團(tuán) 其中既包括E異構(gòu)體，也包括Z異構(gòu)體；或者V是碳連接的4-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；R1是H，且R2是-NR3R4、-NR4C(O)R3、-OC(O)NR3R4或-OR3；或者R1和R2一起形成O、＝N-OR3、或＝C(R5)X1-X2-R8，其中X1是-CR9R10-，且X2選自-CR9R10-、其中n是0-2的整數(shù)的-S(O)n-、-NR9-、和O；當(dāng)X2是-NR9-時，R8和R9可一起形成5-12元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；或者X1和X2獨立地或一起代表一個鍵，條件是如果X1是一個鍵，則X2是一個鍵或-CR9R10-；每個R3獨立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-5的整數(shù)，所述烷基、烯基和炔基任選含有1或2個選自O(shè)、其中j為0-2的整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，條件是兩個O原子、兩個S原子、或者O和S原子彼此不直接連接，并且條件是O原子、S原子或N原子不直接連接到三鍵或非芳族雙鍵上；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合，基團(tuán)R3的-(CR9R10)t-部分可任選包含碳-碳雙鍵或三鍵，其中t是2-5的整數(shù)；除氫之外、包括任何任選的稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R3是H；每個R4獨立地選自H或C1-C10烷基；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任選被1或2個R6取代；每個R6獨立地選自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、氧代基(oxo)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR9C(O)OR11、-OC(O)R7、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-OC(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-，0-4的整數(shù)；所述烷基、烯基和炔基任選含有1或2個選自O(shè)、其中j為0-2的整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R7)-的含雜原子基團(tuán)，條件是兩個O原子、兩個S原子、或者O和S原子彼此不直接連接，并且條件是O原子、S原子或N原子不直接連接到三鍵或非芳族雙鍵上；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)R6可任選與C6-C10芳基、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C10烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-4的整數(shù)；每個R7獨立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-4的整數(shù)；所述烷基任選含有1或2個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，條件是兩個O原子、兩個S原子、或者O和S原子彼此不直接連接；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)R7可任選與C6-C10芳基、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且除了H以外，上述R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基，條件是R7必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R7是H；每個R8獨立地選自R3、-C(O)R3、或-C(O)NR9R3，其中R3如上所定義；每個R9和R10獨立地為H或C1-C6烷基；且R11選自R7的定義中提供的除H以外的取代基；R12選自R3的定義中提供的取代基，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH；或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1和Z2都是H；并且條件是R12必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R12是H；R13如R3所定義，且R14是H或C1-C10烷基，除了當(dāng)R13是H時，R14不能是H。
在第一個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中V等于 并且1″中心的優(yōu)選構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型。
在第二個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中V是在上述第一個優(yōu)選實施方案中指出的基團(tuán)，但是R1和R2一起形成＝O或＝NOR3。
在第三個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第二個優(yōu)選實施方案所定義，但是Z1是R3，且Z2是OR13；或者Z1是H，且Z2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；并且W1是R3，且W2是OR13；或者W1是H，且W2是R3、-NR3R4、NR3C(O)R4、或F；其中每個R3和R13獨立地選自H、C1-C4烷基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)；所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，并且除了H以外，上述R3和R13任選被1-5個R6取代，條件是R3和R13必須經(jīng)由碳原子掛接，除非其是H；每個R4獨立地為H或C1-C4烷基；每個R6獨立地選自C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9；其中R7和R9是H、C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基。
R1和R2一起形成＝O或＝NOR3，其中每個R3獨立地選自C1-C4烷基、C3-C8烯基、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)；所述烷基和烯基任選含有1或2個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，條件是兩個O原子、兩個S原子、或者O和S原子彼此不直接連接，并且條件是O原子、S原子或N原子不直接連接到非芳族雙鍵上；所述芳基和雜環(huán)基團(tuán)R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且包括上述任何任選的稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH；或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；每個R6獨立地選自C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；并且所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)R7可任選與C6-C10芳基、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且除了H以外，上述R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，條件是R7必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R7是H；R9和R10獨立地為H、C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7。
在第四個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第三個優(yōu)選實施方案所定義，但是X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3或F；其中R3和R13獨立地為H、C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代；其中每個R6獨立地為氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中R7和R9是H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝NOR3，R3是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)；上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中R6是C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；除了H以外，上述R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H或C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7。
在第五個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第四個優(yōu)選實施方案所定義，但是Z1是H，Z2是OH；或者Z1是甲基，Z2是OH；或者Z1和Z2都是H；或者Z1是H，Z2是F；W1是H，W2是OH；R1和R2一起形成＝NOR3，其中R3是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-2的整數(shù)，且上述R3可任選被1-5個R6取代；其中R6是C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；R7獨立地選自H、C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、和C1-C4烷氧基；R9和R10獨立地為H、C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H。
在第六個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第五個優(yōu)選實施方案所定義，但是R1和R2一起形成＝NOR3，其中R3是-(CR9R10)t-苯基、和-(CR9R10)t(5-9元雜環(huán)基)，其中t是0或1，且上述R3可任選被1-5個R6取代，其中每個R6獨立地為C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-1的整數(shù)；所述雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、和C1-C4烷基；每個R9和R10獨立地為H或C1-C3烷基。
在第七個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中V等于 且R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8，并且1″中心的優(yōu)選構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型。
在第八個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第七個優(yōu)選實施方案所定義，但是W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3、NR3R4、NR3C(O)R4、或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3、NR3R4、NR3C(O)R4、或F；其中R3和R13獨立地選自H、C1-C4烷基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，并且除了H以外，上述R3和R13任選被1-5個R6取代，條件是R3和R13必須經(jīng)由碳原子掛接，除非其是H；每個R4獨立地為H或C1-C4烷基；每個R6獨立地選自C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、和-NR7R9；其中R7和R9獨立地為H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CR9R10-，且X2選自-CR9R10-、其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9-、和O；當(dāng)X2是-NR9-時，R8和R9可一起形成5-12元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；X1和X2還可以獨立地或一起代表一個鍵，條件是如果X1是一個鍵，則X2是一個鍵或-CR9R10-；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任選被1或2個R6取代；每個R8獨立地選自R3、-C(O)R3、或-C(O)NR9R3，條件是N和O原子、以及N和S原子不彼此直接相連，其中每個R3獨立地選自C1-C4烷基、C3-C8烯基、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，所述烷基或烯基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，條件是O原子、S原子或N原子不直接連接到非芳族雙鍵上；所述芳基和雜環(huán)基團(tuán)R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且包括任何任選的上述稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中每個R6獨立地選自C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)R7可任選與C6-C10芳基、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；除了H以外，上述R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，條件是R7必須經(jīng)由碳原子掛接，除非其是H；每個R9和R10獨立地為H或C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7。
在第九個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第八個優(yōu)選實施方案所定義，但是X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3、NR3R4、或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3、NR3R4、或F；其中R3和R13獨立地為H或C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代；其中每個R6獨立地為氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、和-NR7R9；其中每個R7和R9獨立地為H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CR9R10-，且X2選自-CR9R10-、其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9-、和O；當(dāng)X2是-NR9-時，R8和R9可一起形成5-12元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；X1和X2還可以獨立地或一起代表一個鍵，條件是如果X1是一個鍵，則X2是一個鍵或-CR9R10-；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任選被1或2個R6取代；R8是R3，其中每個R3獨立地為-(CR9R10)t(C6-C10芳基)或-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中每個R6獨立地為C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；除了H以外，上述R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H或C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7。
在第十個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第九個優(yōu)選實施方案所定義，但是Z1是H，Z2是OH；或者Z1是甲基，Z2是OH；或者Z1是H，Z2是NH2；或者Z1和Z2都是H；或者Z1是H，Z2是F；W1是H，W2是OH；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CH2-，且X2選自其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9、和O；當(dāng)X2是-NR9-時，R8和R9可一起形成5-12元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任選被1或2個R6取代；R8是R3，其中R3是-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-2的整數(shù)，上述R3可任選被1-5個R6取代，其中每個R6獨立地為C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-O(CH2)m(C6-C10芳基)、和-(CH2)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H和C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代氧代基、三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H、C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H。
在第十一個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第十個優(yōu)選實施方案所定義，但是R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中R5是H，X1是-CH2-，且X2是O，R8是R3，其中R3是苯基或(5-6元雜環(huán)基)；上述R8可任選被1-5個R6取代，其中每個R6獨立地選自C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、和-(CH2)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-1的整數(shù)；所述雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、和C1-C4烷基。
在第十二個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第一個優(yōu)選實施方案所定義，但是R1是H，且R2是-NR3R4、-NR4C(O)R3、-OC(O)NR3R4或-OR3，且1″中心的優(yōu)選構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型。
在第十三個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第十二個優(yōu)選實施方案所定義，但是X是F、H或OH；Y是O；
W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每個R3和R13獨立地為H或C1-C4烷基，所述烷基可任選被1-3個R6取代；其中每個R6獨立地為鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每個R7和R9獨立地為H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；并且在取代基R2中，R3獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任選的稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R3是H；每個R4獨立地為H或C1-C6烷基；每個R6獨立地為C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；除了H以外，上述R7可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H、C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H。
在第十四個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中V是R3OC(O)、R3R4NC(O)或R3O(R4)NC(O)，并且1″中心的優(yōu)選構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型。
在第十五個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第十四個優(yōu)選實施方案所定義，但是X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每個R3和R13獨立地為H或C1-C4烷基，所述烷基可任選被1-3個R6取代；其中每個R6獨立地為鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每個R7和R9獨立地為H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；在取代基V中，R3獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任選的稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R3是H；每個R4獨立地為H或C1-C6烷基；每個R6獨立地為C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；除了H以外，上述R7可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H、C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7。
在第十六個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中V是下式所示基團(tuán) 并且1″中心的優(yōu)選構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型。
在第十七個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第十六個優(yōu)選實施方案所定義，但是X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每個R3和R13獨立地為H或C1-C4烷基，所述烷基可任選被1-3個R6取代；其中每個R6獨立地為鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每個R7和R9獨立地為H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；在取代基V中，R3是C1-C6烷基；每個R13獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任選的稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R3是H；每個R6獨立地為C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；除了H以外，上述R7可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H、或C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7。
在第十八個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中V是下式所示基團(tuán) 并且既包括E異構(gòu)體，也包括Z異構(gòu)體，并且1″中心的優(yōu)選構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型。
在第十九個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中優(yōu)選的基團(tuán)如上述第十八個優(yōu)選實施方案所定義，但是X是F、H或OH；Y是O；R13是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)或-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-2的整數(shù)；且上述R3可任選被1-5個R6取代；其中每個R6獨立地為C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、或-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H和C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H或C1-C4烷基；每個R4和R14獨立地選自H和C1-C4烷基；R3是C1-C4烷基，其中所述烷基可任選被1-3個R6取代；每個R6獨立地選自C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；每個R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R7可任選與C6-C10芳基、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合，并且除了H以外，上述R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，條件是R7必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R7是H；每個R9和R10獨立地為H或C1-C4烷基。
在第二十個優(yōu)選的式1化合物的實施方案中
V是碳連接的4-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代，并且1″中心的優(yōu)選構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型。
特定優(yōu)選的式1化合物包括下列化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和前藥1. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-4-羥基-5-(1-甲氧基亞氨基-2-苯氧基-乙基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺2. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-2-羥基-乙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺3. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(5R-(3-氯-苯基)-2，3-二甲基-異噁唑烷-3-基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺4.(2S，3S，5S)-5-(2-氟-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基甲酰基)-丙烯基)-苯氧基)-3-羥基-四氫呋喃-2-甲酸芐氧基-酰胺5. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(((E)-2-氟-4-氯-芐氧基亞氨基)-甲基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺6.(2S，3S，4S，5S)-3，4-二羥基-5-(2-羥基-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基甲酰基)-丙烯基)-苯氧基)-四氫呋喃-2-甲酸芐氧基-酰胺7.(2S，3S，5S)-5-(2-氟-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基甲酰基)-丙烯基)-苯氧基)-3-羥基-四氫呋喃-2-甲酸芐基酰胺8. 3-(4-((2R，4S，5S)-5-(1-((E)-2-氟-4-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺9. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-2，4-二氯-芐氧基亞氨基)乙基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺10. 3-(4-((2R，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺11. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺12. 3-(4-((2S，5S)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺13. 3-(4-((2R，4S，5R)-5-(1-((E)-2，4-二氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-甲氧基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺14. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-3-氨基-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
15. 3-(4-((2S，4S，5S)-5-(1-(3-氯-芐氧基)-丙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-3-(4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺16. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺17. 3-(4-((1R，3R，4R)-3-(1-((E)-苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基環(huán)戊基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺18. 3-(4-((1R，3R，4R)-3-(((E)-苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基亞氨基)-甲基)-4-羥基環(huán)戊基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺19. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-苯并[1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺20. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(((E)-苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基亞氨基)-甲基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺21. 3-(4-((1R，2S，3R，4R)-4-(((E)-2，4-二氯-芐氧基亞氨基)-甲基)-2，3-二羥基環(huán)戊基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺22. 3-(4-((1S，3R，4R)-3-(1-((E)-2，3-二氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-環(huán)戊基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺23. 3-(4-((1R，2S，4R)-4-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-2-羥基環(huán)戊基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺24. 3-(4-((1S，3R)-3-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-環(huán)戊基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺25. 3-(4-((1R，2S，3R，4R)-4-(1-((E)-2-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-2，3-二羥基環(huán)戊基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺26. 3-(4-((2S，3S，4S，5S)-5-(1-(3-氯-亞芐基氨基氧基)-乙基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺27. 3-(4-((2S，4S，5S)-5-(1-(1-(4-氟-苯基)-亞乙基氨基氧基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺28. 3-(4-((2S，4S，5S)-5-(1-(1-(2，4-二氯-苯基)-亞乙基氨基氧基)-乙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
29. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(2-(2，4-二氯-芐基)-噻唑-4-基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-3-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺30. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-羥基甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺31. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-羥基甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺32. 3-(4-((1R，2S，3R，4S)-4-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-(E)-丙烯基)-2，3-二羥基環(huán)戊基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺33. 3-(4-(2S，3S，4S，5R)-5-(2-(2，4-二氯-芐基)-3H-咪唑-4-基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺34. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺35. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-(N’-(2，4-二氯-亞芐基)-肼基)-乙基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺36. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-(N’-(2-氯-亞芐基)-肼基)-乙基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺37. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-(N’-(2-氯-5-氟-亞芐基)-肼基)-乙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺38. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-(N’-(3-氯-亞芐基)-肼基)-乙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺39. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺40. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-2，3-二氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺41. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺42. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺43. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-((E)-1-芐氧基亞氨基-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺44. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺45. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺46. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺47. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-嗎啉-4-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺48. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺49. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺50. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺51. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺52. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺53. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺54. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺55. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺56. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(E)丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺57. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
58. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺59. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-2，4-二氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺60. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺61. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-5-氟-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺62. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-((E)-1-芐氧基亞氨基-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺63. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-4-羥基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(E)-丙烯基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺64. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-4-羥基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(E)-丙烯基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺65. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺66. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺67. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺68. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺69. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-丙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺70. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺71. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺72. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺73. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺74. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-2，3-二氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺75. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺76. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺77. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-嗎啉-4-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺78. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺79. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺80. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺81. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺82. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺83. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺84. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺85. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-2，4-二氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺86. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
87. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺88. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺89. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(1-((E)-2-氟-4-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺90. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺91. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺92. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺93. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺94. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺95. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺96. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺97. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺98. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺99. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺100. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺101. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺102. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺103. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺104. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺105. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺106. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺107. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺108. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-4-羥基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(Z)-丙烯基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺109. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-4-羥基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(Z)-丙烯基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺110. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺111. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺112. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺113. 3-(4-(2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺114. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺115. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
116. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺117. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺118. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺119. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(3-((E)-3-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺120. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-((E)-3-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺121. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-3-氨基-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺122. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺123. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺124. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺125. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺126. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺127. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺128. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺129. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺130. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(5S-(3-氯-苯基)-2，3-二甲基-異噁唑烷-3-基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺131. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺132. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺133. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺134. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺135. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-((Z)-1-芐氧基亞氨基-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺136. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺137. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺138. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺139. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氟-4-嗎啉-4-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7--三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺140. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-4-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺141. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺142. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺143. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺144. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
145. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺146. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺147. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氟-4-嗎啉-4-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺148. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺149. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺150. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺151. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺152. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺153. 3-(3-氟-4-((2S，4R，5R)-4-羥基-5-(1-((E)-4-哌啶-1-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺154. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺155. 3-(3-氟-4-((2S，4R，5R)-4-羥基-5-(1-((E)-4-嗎啉-4-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺156. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-(4，6，7-三羥基-六氫苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺157. 3-(3-氟-4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-哌啶-1-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺比上述化合物更優(yōu)選的另外優(yōu)選的式1化合物包括下列化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和前藥1. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺2. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-2，3-二氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺3. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺4. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺5. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-((E)-1-芐氧基亞氨基-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺6. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺7. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺8. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺9. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-嗎啉-4-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺10. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺11. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺12. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺13. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺14. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺15. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺16. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺17. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺18. 3-(4-(2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺19. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺20. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺21. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-2，4-二氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺22. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺23. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-5-氟-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
24. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-((E)-1-芐氧基亞氨基-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺25. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-4-羥基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(E)-丙烯基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺26. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-4-羥基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(E)-丙烯基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺27. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺28. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺29. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺30. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺31. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-丙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺32. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺33. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺34. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺35. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺36. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-2，3-二氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺37. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺38. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺39. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-嗎啉-4-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺40. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺41. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺42. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺43. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺44. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺45. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺46. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺47. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-2，4-二氯芐氧基亞氨基)乙基)-3-氟四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺48. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺49. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺50. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺51. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(1-((E)-2-氟-4-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺52. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
53. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺54. 3-(4-((2S，3R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺55. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺56. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺57. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺58. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺59. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺60. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺61. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺62. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺63. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺64. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺65. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺66. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺67. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺68. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-5-氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺69. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺70. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-4-羥基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(Z)-丙烯基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺71. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-4-羥基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(Z)-丙烯基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺72. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺73. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺74. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺75. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺76. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺77. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺78. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺79. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺80. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺81. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(3-((E)-3-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
82. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-((E)-3-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺83. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-3-氨基-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺84. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺85. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺86. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺87. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺88. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺89. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺90. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺91. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺92. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺93. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺94. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺95. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺96. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-((Z)-1-芐氧基亞氨基-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺97. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺98. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺99. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺100. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氟-4-嗎啉-4-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺101. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-4-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺102. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺103. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-5-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺104. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺105. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺106. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺107. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-芐氧基亞氨基)-丙基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺108. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氟-4-嗎啉-4-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺109. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺110. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
111. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺112. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺113. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺114. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺115. 3-(3-氟-4-((2S，4R，5R)-4-羥基-5-(1-((E)-4-嗎啉-4-基-芐氧基亞氨基)乙基)-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺116. 3-(3-氟-4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-哌啶-1-基-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺本發(fā)明還涉及在哺乳動物、魚類或鳥類中治療選自細(xì)菌感染、原生動物感染、與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的疾病的病癥的藥物組合物，其中含有治療有效量的式1化合物、其前藥或可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物、魚類或鳥類中治療選自細(xì)菌感染、原生動物感染、與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的疾病的病癥的藥物組合物，其中含有治療有效量的式1化合物、其前藥或可藥用鹽，和β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類、鏈霉殺陽菌素類(streptogramin)、氨基糖苷類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類或噁唑烷酮類(oxazolidinone)抗生素，或能抑制細(xì)菌或原生動物流出或降解式1化合物的化合物。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物、魚類或鳥類中治療選自細(xì)菌感染、原生動物感染、與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的疾病的病癥的方法，包括給哺乳動物、魚類或鳥類施用治療有效量的式1化合物、其前藥或可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物、魚類或鳥類中治療選自細(xì)菌感染、原生動物感染、與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的疾病的病癥的方法，包括給哺乳動物、魚類或鳥類聯(lián)合或一起施用治療有效量的式1化合物、其前藥或可藥用鹽，和β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類、鏈霉殺陽菌素類、氨基糖苷類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類或噁唑烷酮類抗生素，或能抑制細(xì)菌或原生動物流出或降解式1化合物的化合物。
除非另有說明，否則術(shù)語“治療”是指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制該術(shù)語所應(yīng)用的疾病或病癥的進(jìn)展或預(yù)防所述病癥或者所述疾病或病癥的癥狀。本文所用術(shù)語“治療”是指如上所定義的治療的行為。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“細(xì)菌感染”、“原生動物感染”、和“與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的病癥”包括下述疾病與下述微生物感染有關(guān)的肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎、乳突炎肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(E.faecium)、鉛黃腸球菌(E.casselflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、出血性葡萄球菌(S.haemolyticus)、或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcusspp.)；與下述微生物感染有關(guān)的咽炎、風(fēng)濕熱、和腎小球性腎炎釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、第C和G組鏈球菌、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum)；與下述微生物感染有關(guān)的呼吸道感染肺炎枝原體(Mycoplasma pneumoniae)、肺炎軍團(tuán)菌(Legionellapneumophila)、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、或肺炎衣原體(Chlamydiapneumonie)；由下述微生物引起的血液和組織感染金黃色葡萄球菌、出血性葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、耐久腸球菌(E.durans)，包括抗已知的抗菌素例如但不限于β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素、氨基糖苷類、喹諾酮類、氯霉素、四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的菌株；與下述微生物感染有關(guān)非并發(fā)性皮膚和軟組織感染和膿腫、以及產(chǎn)褥熱金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、出血性葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、第C-F組鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、viridans鏈球菌、極小棒桿菌(Corynebacterium minutissimum)、梭狀芽胞桿菌屬(Clostridiumspp.)、或漢氏巴爾通氏體(Bartonella henselae)；與下述微生物感染有關(guān)的非并發(fā)性急性泌尿道感染金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、或腸球菌屬；尿道炎和子宮頸炎；與下述微生物感染有關(guān)的性傳播疾病砂眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、杜克雷氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋體(Treponema pallidum)、解脲尿枝原體(Ureaplasma urealyticum)、或淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrheae)；與下述微生物感染有關(guān)的毒素性疾病金黃色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克綜合征)、第A、B和C組鏈球菌；與幽門螺桿菌(Helicobater pylori)感染有關(guān)的潰瘍；與回歸熱疏螺旋體(Borrelia recurrentis)感染有關(guān)的系統(tǒng)發(fā)熱綜合征；與布氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)感染有關(guān)的Lyme病；與下述微生物感染有關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎、和淚囊炎砂眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌、或李斯忒氏菌屬；與鳥型結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium avium)或胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)感染有關(guān)的傳播性鳥型結(jié)核分枝桿菌綜合征(MAC)疾病；由下述微生物引起的感染結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻風(fēng)分枝桿菌(M.leprae)、副結(jié)核分枝桿菌(M.paratuberculosis)、堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)、或龜分枝桿菌(M.chelonei)；與空腸彎曲桿菌空腸亞種(Campylobacter jejuni)感染有關(guān)的腸胃炎；與Cryptosporidium spp.感染有關(guān)的腸內(nèi)原生動物；與viridans鏈球菌感染有關(guān)的牙原性感染；與產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或擬桿菌屬(Bacteroides spp.)感染有關(guān)的氣性壞疽；與幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體感染有關(guān)的動脈粥樣硬化或心血管疾病。可在動物中治療或預(yù)防的細(xì)菌感染和原生動物感染、以及與這些感染有關(guān)的病癥包括下述疾病與P.haemolytica、P.multocida、牛枝原體(Mycoplasma bovis)、或博德特氏菌屬(Bordetella spp.)感染有關(guān)的牛呼吸疾病；與原生動物(即球蟲類(Coccidia)、Cryptosporidia等)感染有關(guān)的母牛腸疾?。慌c下述微生物感染有關(guān)的奶牛乳腺炎金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌(Strep.uberis)、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌(Streptococcusdysgalactiae)、棒桿菌屬(Corynebacterium)、或腸球菌屬；與大葉性肺炎放線桿菌(A.pleuro.)、P.multocida、或分枝桿菌屬感染有關(guān)的豬呼吸疾病；與Lawsonia intracellularis、沙門氏菌(Salmonella)、或豬痢疾小蛇菌(Serpulina hyodysinteriae)感染有關(guān)的豬腸疾?。慌c梭桿菌屬(Fusobacterium spp)感染有關(guān)的母牛footrot、與壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)或節(jié)瘤偶蹄形菌(Bacteroides nodosus)感染有關(guān)的母牛多毛性肉贅；與牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)感染有關(guān)的母牛紅眼??；與原生動物(即neosporium)感染有關(guān)的母牛早產(chǎn)；與下述微生物感染有關(guān)的狗和貓中的皮膚和軟組織感染表皮葡萄球菌、中間葡萄球菌(S.intermedius)、凝固酶陰性葡萄球菌、或P.multocida；與下述微生物感染有關(guān)的狗和貓中的牙齒或口腔感染產(chǎn)堿菌屬(Alcaligenesspp.)、擬桿菌屬、梭菌屬、腸桿菌屬、真桿菌屬(Eubacterium)、消化鏈球菌屬、卟啉單胞菌屬(Porphyromonas)、或普雷沃氏菌屬(Prevotella)?？梢罁?jù)本發(fā)明方法治療或預(yù)防的其它細(xì)菌感染和原生動物感染、以及與這些感染有關(guān)的病癥可參見J.P.Sanford等人“TheSanford Guide To Antimicrobial Therapy，”第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
本發(fā)明化合物可具有抗上述細(xì)菌和原生動物、以及相關(guān)病癥，或上述細(xì)菌和原生動物的具體株的活性。
除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素是氟和氯。
除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語“烷基”包括直鏈、環(huán)狀或支鏈飽和單價烴基。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)所述烷基包括環(huán)狀基團(tuán)時，其必須具有至少3個碳原子。
除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語“烯基”包括具有至少一個碳-碳雙鍵的如上所定義的烷基。
除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語“炔基”包括具有至少一個碳-碳三鍵的如上所定義的烷基。
除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語“芳基”包括通過除去一個氫而由芳烴衍生來的有機(jī)基團(tuán)，例如苯基或萘基。
除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語“4-10元雜環(huán)基”包括含有1或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的芳族與非芳族雜環(huán)基，其中每個雜環(huán)基在環(huán)系中具有4-10個原子。非芳族雜環(huán)基包括在其環(huán)系中僅具有4個原子的基團(tuán)，但是芳族雜環(huán)基必須在其環(huán)系中具有至少5個原子。雜環(huán)基包括苯并稠合環(huán)系和被一個或多個氧代基團(tuán)取代的環(huán)系。4元雜環(huán)基的實例是氮雜環(huán)基丁烷基(衍生自氮雜環(huán)基丁烷)。5元雜環(huán)基的實例是噻唑基，10元雜環(huán)基的實例是喹啉基。非芳族雜環(huán)基的實例是吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(thiomorpholino)、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、氮雜環(huán)基丁烷基、氧雜環(huán)基丁烷基、硫雜環(huán)基丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧雜環(huán)基庚烷基(oxepanyl)、硫雜環(huán)基庚烷基(thiepanyl)、氧雜氮雜環(huán)基庚三烯基(oxazepinyl)、二氮雜環(huán)基庚三烯基(diazepinyl)、硫雜氮雜環(huán)基庚三烯基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基(dioxolanyl)、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環(huán)基戊烷基(dithiolanyl)、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族雜環(huán)基的實例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthyridinyl)和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。衍生自上述化合物的上述基團(tuán)可以是C-連接或N-連接的，只要這種連接是可能的即可。例如，衍生自吡咯的基團(tuán)可以是吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。術(shù)語“5-12元雜環(huán)基”、“5-6元雜環(huán)基”以及所用的其它“雜環(huán)基”符合上述具有適當(dāng)環(huán)元數(shù)的定義。
除非另有說明，否則本文所用術(shù)語“可藥用鹽”包括可能在本發(fā)明化合物中存在的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。呈堿性的本發(fā)明化合物能夠與多種不同的無機(jī)酸和有機(jī)酸形成多種鹽?？捎糜谥苽浔景l(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是能形成無毒酸加成鹽、即含有可藥用陰離子的鹽的酸，這些可藥用鹽是例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、和撲酸鹽[pamoate，即1，1’-亞甲基-二-(2羥基-3-萘甲酸鹽)]。除了上述酸以外，包含堿性基團(tuán)的本發(fā)明化合物還可以與多種不同的氨基酸形成可藥用鹽。
呈酸性的本發(fā)明化合物能夠形成具有多種不同可藥用陽離子的堿鹽。這類鹽的實例包括本發(fā)明化合物的堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽和鉀鹽。
本發(fā)明化合物具有不對稱中心，因此可以以不同的對映和非對映形式存在。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的所有旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用，以及可使用或含有它們的所有藥物組合物和治療方法。對于此，當(dāng)R1和R2一起形成式＝N-OR3肟基團(tuán)時，本發(fā)明包括連在氮上的-OR3基團(tuán)的E和Z構(gòu)型。當(dāng)R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8時，本發(fā)明包括R5和X1-X2-R8基團(tuán)連在碳上的E和Z構(gòu)型。式1化合物還可以作為互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明還涉及所有這些互變異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物及其可藥用鹽，它們與式1化合物相同，但是其中一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代?？蓳饺氲奖景l(fā)明化合物內(nèi)的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子同位素的本發(fā)明化合物、其前藥、和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。一些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，例如摻入放射性同位素如3H和14C的本發(fā)明化合物可用于藥物和/或底物組織分布測定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素由于其便于制備和檢測而是特別優(yōu)選的。此外，用較重同位素例如氘2H取代可獲得一些由更強的代謝穩(wěn)定性所帶來的治療優(yōu)點，例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需要，因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。本發(fā)明同位素標(biāo)記的式1化合物及其前藥一般可通過用易于獲得的同位素標(biāo)記試劑代替非同位素標(biāo)記試劑來進(jìn)行下述反應(yīng)方案和/或?qū)嵤├约爸苽涠频谩?br> 本發(fā)明還包括含有式1化合物的前藥的藥物組合物，以及通過施用式1化合物的前藥來治療細(xì)菌感染的方法。可將具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的式1化合物轉(zhuǎn)化成前藥。前藥包括其中氨基酸殘基，或2個或更多個(例如2、3或4個)氨基酸殘基的多肽鏈經(jīng)由酰胺或酯鍵與式1化合物的游離氨基、羥基或羧酸基共價連接的化合物。所述氨基酸殘基包括但不限于一般通過三個字母符號表示的20種天然氨基酸，以及4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和蛋氨酸砜。也包括其它類型的前藥。例如，可將游離羧基衍生成酰胺或烷基酯?？扇鏏dvanced Drug DeliveryReviews，1996，19，115所述，使用包括但不限于下列基團(tuán)將游離羥基衍生化半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯、和磷酰基氧基甲基氧基羰基。還包括羥基和氨基的氨基甲酸酯前藥，也包括羥基的碳酸酯、磺酸酯和硫酸酯前藥。還包括羥基的衍生物(?；趸?甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中?；梢允峭榛?，其任選被包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)取代，或者其中?；侨缟纤龅陌被狨ァ.Med.Chem.1996，39，10中描述了這類前藥。還可以將游離胺衍生成酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有這些前藥部分都可以包含包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)。
選擇性地引入前藥側(cè)鏈可在潮霉素A核心分子的羥基上進(jìn)行。例如，可用例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯將潮霉素A的6個羥基全部硅烷化。在甲醇中于室溫用碳酸鉀處理六甲硅烷基衍生物可選擇性地除去酚甲硅烷基，從而可以在該位點進(jìn)一步選擇性地修飾。在另一實例中，將潮霉素A不完全硅烷化，可獲得其中呋喃糖環(huán)的C-2″羥基保持游離的五甲硅烷基衍生物。可將該衍生物選擇性地?；⑼榛?，以獲得在C-2″連接的前藥，然后再修飾式1化合物。
可通過下述方法將前藥側(cè)鏈選擇性地引入到片段C上在與片段B和A偶聯(lián)前，將片段C官能化(反應(yīng)方案1)，或者在將這三個片段裝配起來后，使用選擇性的保護(hù)策略。
可通過肌醇(反應(yīng)方案1中的片段A)的全合成將前藥側(cè)鏈選擇性地引入到肌醇糖上。對Chida(J.Org.Chem.，1991，56，2976)，Arjona(Tetrahedron Lett.，1995，36，1319)和Dudash(Dissertation，Stanford Univ.，1998，Diss.Abstr.Int.，B，1998，59，2754)出版的化學(xué)方法作些改進(jìn)，可通過使用在這些報道中描述的選擇性地保護(hù)的中間體來將前藥選擇性地加到所選的羥基上。然后如下所述將攜帶前藥的肌醇衍生物與片段B和C連接。
發(fā)明詳述下面描述并舉例說明本發(fā)明化合物的制備。
式1化合物的制備可最容易地通過如下所述將片段A、B和C裝配來進(jìn)行?；蛘?，如在后面的節(jié)中所述，許多式1化合物可由天然產(chǎn)物潮霉素A制得。在下文提供的方法中，使用一些本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的縮寫。例如，“h”是指小時(s)，“min”是指分鐘(s)，“rt”是指室溫。
反應(yīng)方案1
(1aS，3aR，4R，5S，6R，7R)-6-氨基-六氫苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4，5，7-三醇可由潮霉素A制得(Agric.Biol.Chem.1978，42，279或J.Org.Chem.1991，56，2976)，其中前一方法是優(yōu)選的。
制備片段C在下述描述中，化合物可含有與C-2、C-3或C-4官能化不相容的R3、R12或R13?？稍贑-2、C-3或C-4處理之前，將R3、R12或R13內(nèi)與在C-2、C-3或C-4上進(jìn)行的化學(xué)過程或者隨后的化學(xué)過程不相容的官能團(tuán)保護(hù)。例如，可將醇保護(hù)成醚(芐基、烯丙基或甲硅烷基)或酯(苯甲酸酯、新戊酸酯或乙酸酯)，然后在適當(dāng)時間脫保護(hù)。如果Z1和Z2一起形成酮(例如在化合物4中)，或者在Z1、Z2、W1或W2內(nèi)的R3、R12或R13含有酮時，可能需要將其保護(hù)起來，例如通過使用甲醇和催化酸例如樟腦磺酸或?qū)妆交撬?p-TsOH)將其作為縮二甲醇(dimethylketal)保護(hù)起來。酮縮醇的脫保護(hù)可同時與裂解端基酮縮甲醇(methylacetal)同時進(jìn)行，以在C-1產(chǎn)生羥基?；蛘?，可將酮作為受保護(hù)的醇掩蔽起來。然后可通過脫保護(hù)和氧化，例如在Swern條件下脫保護(hù)和氧化(J.Org.Chem.，1976，41，3329)來再生。可將胺作為其9-芴基甲氧基羰基-(FMOC)、芐氧基羰基-(CBZ)或叔丁氧基羰基氨基甲酸酯(BOC)保護(hù)起來(參見Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991或Protecting Groups，P.Kocienski，Ed.，Thieme MedicalPublishers，New York，1994)，然后在適當(dāng)時間脫保護(hù)。在后面的步驟中，通過使用可在適當(dāng)時間進(jìn)一步生成所需的R3、R12或R13的中間體而引入所述基團(tuán)可能也是有利的。C-2、C-3或C-4加工后，可由受保護(hù)的伯醇生成酸、羰基連接的酰胺和酯，可通過脫保護(hù)將其去掩蔽，并通過雙氧化來構(gòu)建，例如在Swern條件下雙氧化，然后用高錳酸鉀(Tetrahedron Lett.，1986，27，4537和J.Am.Chem.Soc.，1987，109，7575)、或亞氯酸鈉(J.Org.Chem.，1986，51，567和J.Am.Chem.Soc.，1997，119，7974)處理以生成羧酸。然后可將其與合適的醇或胺偶聯(lián)，例如通過二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的作用進(jìn)行偶聯(lián)，以生成所需的酯或酰胺。N-連接的酰胺或磺酰胺可作為胺進(jìn)行，如上所述保護(hù)，然后將其脫保護(hù)，并酰化或磺?；；蛘?，可通過置換離去基團(tuán)來引入N-連接的酰胺和磺酰胺以及胺。例如，可將保護(hù)的醇脫保護(hù)，并將所得醇轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯，例如通過甲磺酰氯和三乙胺(NEt3)的作用轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯(J.Org.Chem.，1970，35，3195)。然后用疊氮化物置換甲磺酸酯，例如在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中使用疊氮化鈉來進(jìn)行所述置換，使用例如三苯基膦將疊氮化物還原成伯胺，之后進(jìn)行水解。然后進(jìn)行酰化以生成相應(yīng)的酰胺。也可以以該方式引入含硫基團(tuán)，例如用適當(dāng)硫醇鹽或保護(hù)的硫醇鹽來置換上述甲磺酸酯，然后如果需要的話將硫氧化成亞砜或砜。
片段C可這樣制得首先在C-2和C-3位官能化，然后建立在C-4上的取代基?？墒紫热缦滤鲈贑-2位上官能化，以生成中間體3(TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基)，其中Z1和Z2如在式1中所述，或者作為前體、保護(hù)的前體或保護(hù)形式的Z1和Z2存在。 其中Z1和Z2一起形成＝O的化合物4(Bn＝芐基)可由原料5制得(Tetrahedron，1995，51，871)。 例如，選擇性地除去1，2-acetonide和形成酮縮甲醇可在四氫呋喃/甲醇中通過三氟乙酸(TFA)的作用(參見J.Org.Chem.，1986，51，789)或者兩步驟法來實現(xiàn)。例如，醛縮醇裂解可在四氫呋喃/水中通過TFA的作用來實現(xiàn)(J.Org.Chem.，1986，51，789)，然后在酸存在下使用甲醇來形成酮縮醇(J.Am.Chem.Soc.，1954，76，3598和J.Org.Chem.，1984，49，4564)?？蓪⑺猛s甲醇6氧化，例如在Swern(J.Org.Chem.，1976，41，3329)或Dess-Martin(J.Org.Chem.，1983，48，4155)條件下氧化，以生成化合物4。 化合物7和8可由6或4制得。
例如，其中R13＝H，且R3除了不是H以外如上所定義的化合物7可這樣制得在-78℃-25℃溫度下，在溶劑例如四氫呋喃(THF)、二氧雜環(huán)己烷或乙醚中，將有機(jī)金屬試劑R3M例如格氏試劑、有機(jī)鋰試劑或有機(jī)鈰試劑(Tetrahedron Lett.，1984，25，4233)與4進(jìn)行加成反應(yīng)。這些試劑可使用標(biāo)準(zhǔn)方法由相應(yīng)的鹵化物、R3-鹵化物制得(參見Organometallics In Synthesis；A Manual，M.Schlosser，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1994)。該加成反應(yīng)將生成兩種C-2非對映體，可使用色譜法將其分離。
其中R13如上所定義，且R3＝H的化合物7如下所述由6制得在0℃-25℃溫度下，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如THF或DMF中，將用強堿例如氫化鈉或碳酸鉀生成的6的醇化物與鹵化物-R3反應(yīng)。為生成α-OR3?？墒紫仍?℃-65℃溫度下，優(yōu)選在0℃-25℃溫度下，在合適的有機(jī)溶劑例如THF、乙醚或二氧雜環(huán)己烷中，將6與偶氮二甲酸二烷基酯、4-硝基苯甲酸和三苯基膦進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，其中所述烷基優(yōu)選為乙基、丙基、異丙基、或叔丁基(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1967，40，2380)。在0℃-25℃溫度下，在含有水、甲醇和四氫呋喃的溶劑混合物中，用堿例如氫氧化鋰或氫氧化鈉將所得酯水解，以生成所需的2-α-OH非對映體，然后可如上所述將其烷基化。
其中R13除了不是氫以外如上所定義，并且R3除了不是氫以外如上所定義的化合物7可通過將如上所述制得的其中R13如上所定義，且R3是H的化合物7進(jìn)一步反應(yīng)而制得?？扇缦滤鰧?-OH烷基化在0℃-25℃溫度下，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，將用強堿例如氫化鈉或碳酸鉀生成的醇化物與鹵化物-R3反應(yīng)。
化合物8可通過將適當(dāng)R3試劑與4進(jìn)行有機(jī)金屬加成反應(yīng)，例如格式反應(yīng)或有機(jī)鈰加成反應(yīng)(Tetrahedron Lett，198425，4233)而制得。可分離所得非對映體混合物，并通過Barton-McCombie脫氧除去C-2-OH(J.Chem.Soc.Perkin I，1975，1574)?；衔?還可以這樣制得在-78℃-0℃、優(yōu)選-78℃--25℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如乙醚或四氫呋喃中，將所述有機(jī)金屬試劑與由6形成的C-2-碘化物進(jìn)行加成反應(yīng)。上述碘化物可這樣制得在0℃-25℃溫度下，在溶劑例如甲苯中，將6與碘、咪唑和三苯基膦反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.，1998，120，7647)。
或者，其中R3是-CH2O-X，且X落在R3定義內(nèi)的化合物8可由4通過形成C-2-亞甲基(即Z1和Z2一起形成＝CH2)而制得，其中C-2-亞甲基可按照J(rèn).Org.Chem.，1995，60，7298中描述的方法形成，然后進(jìn)行硼氫化(Org.React.，1963，13，1和Tetrahedron，1981，37，3547)，最后如上所述進(jìn)行烷基化。
其中R3是H的化合物8可通過將6進(jìn)行Barton-McCombie脫氧(J.Chem.Soc.Perkin I，1975，1574)而制得?；蛘?，8可由市售1-O-甲基-2-去氧-D-核糖制得。例如，可通過下述方式用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCI)將C-5-OH選擇性地硅烷化在0℃-25℃溫度下，在胺堿例如吡啶或三乙胺存在下，在溶劑例如DMF或二氯甲烷中將該核糖與叔丁基二苯基甲硅烷基氯反應(yīng)。加入催化劑二甲基氨基吡啶可能是有利的。C-3 OH的芐基化可這樣實現(xiàn)在溶劑例如DMF或THF中，將通過強堿例如叔丁醇鉀或氫化鈉的作用生成的C-3-醇化物與芐基溴反應(yīng)。 其中Z1和Z2一起形成式＝NOR3肟，并且R3如上所定義的化合物9可這樣制得用式R3ONH2羥基胺處理化合物4，其中是使用該羥基胺的游離堿或鹽，優(yōu)選使用該羥基胺的游離堿。該反應(yīng)是在惰性溶劑例如甲醇中于約0℃-65℃、優(yōu)選0℃-25℃進(jìn)行的，如果使用羥基胺的鹽，例如鹽酸鹽，則加入堿例如碳酸鉀。式R3ONH2羥基胺可使用一種或多種在Bioconj.Chem.，1990，2，96，J.Pharm.Sci.，1969，58，138或Chem.Pharm.Bull.，1967，15，345中公開的方法制得。 其中Z1是H、Z2是NR3R4，R3和R4如上所定義的化合物10可通過將式4化合物在C-2酮位點上還原性胺化而制得。將R4NH2與式4化合物在惰性溶劑例如甲醇或乙醇中混合，用還原劑例如硼氫化鈉(NaBH4)、三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)、或氰基硼氫化鈉(NaCNBH3)在0℃-25℃溫度下處理，以獲得其中R3＝H的產(chǎn)物。為了引入R3，其中R3是RCH2-或RR’CH-，且R’和R是可經(jīng)由亞甲基或次甲基連接的R3定義中的任何基團(tuán)，可用如上所述的式RC(O)H或RC(O)R’醛或酮進(jìn)行還原烷基化?？墒褂肊schweiler-Clark反應(yīng)來引入甲基作為R3取代基(Org.React.，1949，5，301)。使用該化學(xué)方法可獲得兩種C-2非對映體。 為了提供酰胺基，例如在化合物11中的酰胺基，其中Z1是H，且Z2是NR3C(O)R4，可如上所述引入式-NHR3胺，然后可通過下述方法引入式-C(O)R4?；没罨问降聂人崂鏡4COCl或R4C(O)OC(O)R4處理該中間體，或者使用酰胺偶聯(lián)劑例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)或碳二亞胺例如DCC，在O℃-25℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷、DMF或氯仿中進(jìn)行反應(yīng)。其中R3是H，且R4如上所定義的式11化合物可通過使用伯胺制得，該伯胺是通過用氨同等物，例如用乙酸銨和氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉將式4化合物還原胺化生成的?；蛘撸摬房山?jīng)由相應(yīng)的疊氮化物制得(1)在O℃-25℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷中，通過例如甲磺酰氯和三乙胺的作用將化合物6的C-2醇轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯；2)在0℃-90℃、優(yōu)選60℃-90℃溫度下，在DMF中，使用例如疊氮化鈉來置換甲磺酸酯；和3)在25℃-60℃溫度下，使用例如三苯基膦將該疊氮化物還原成伯胺，然后水解。將所得伯胺與活化形式的R4C(O)OH例如R4C(O)Cl或R4C(O)OC(O)R4反應(yīng)，以生成相應(yīng)的酰胺?；蛘?，可以與R4C(O)OH一起使用酰胺偶聯(lián)試劑，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、二乙基磷酰基氰化物(DEPC)、DCC、CDI或EEDQ。為了引入不是H的R3，可將上述酰胺烷基化。該烷基化可用堿和烷化劑，例如氫化鈉和適當(dāng)?shù)氖絉3-Br溴化物來進(jìn)行。 化合物12可由現(xiàn)成的原料13制得(Chem.Ber.1979，112，1689)。
例如，在0℃-65℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷或THF中，將13進(jìn)行二乙基氨基三氟化硫(DAST)反應(yīng)(Tetrahedron Lett.，1991，32，5963)，以生成C-2-F中間體。在甲醇中使用弱酸例如對甲苯磺酸除去三苯甲基(Tetrahedron Lett.，1981，22，1299)，然后在0℃-25℃溫度下，在胺堿例如三乙胺存在下，在例如二氯甲烷或DMF中，使用TBDPS-Cl將所得伯醇硅烷化，以完成12的制備。其它C-2非對映體可通過首先用上述關(guān)于化合物6的Mitsunobu反轉(zhuǎn)將13的C-2-OH反轉(zhuǎn)而獲得。 化合物14可使用制備化合物3所述的化學(xué)方法由C-4異構(gòu)體15制得(J.Am.Chem.Soc.，1987，109，2205)。 可在上述反應(yīng)物上進(jìn)行C-3位的官能化，這樣在C-2和C-3位上都引入了所需基團(tuán)，以生成中間體16，其中W1、W2、Z1和Z2如式1中定義，或者作為它們的前體、保護(hù)的前體、或保護(hù)的衍生物存在。 化合物17可由化合物3制得。 可通過氫化除去3中的芐基，例如使用氫氣和催化劑例如披鈀炭，或者通過氫轉(zhuǎn)移劑例如環(huán)己二烯和披鈀炭，在溶劑例如THF、二氧雜環(huán)己烷或甲醇中于0℃-25℃溫度下進(jìn)行氫化，以生成醇18。通過將6轉(zhuǎn)化成4所引用的方法將18氧化，以生成17。 化合物19可用合成化合物7所描述的方法由17和18制得。 化合物20可用合成8所述的化學(xué)方法由17制得?；蛘?，其中R3是H的化合物20可由已知原料21(Acta Chem.Scand.，Ser.8.，1981，35，155)，通過按照關(guān)于化合物8所用的方法將伯醇作為其TBDPS醚保護(hù)起來，并按照上文關(guān)于化合物4、7、8、9、10、11和12所用的方法在C-2位上生成羥基而制得。
化合物22可按照制備化合物9所述的方法由17制得。 化合物23可按照制備10所述的方法由化合物17制得。 化合物24可用合成11所述的化學(xué)方法由17或18制得。 化合物25可如下所述由3制得除去TBDPS醚，例如在0℃-25℃溫度下，在溶劑例如THF中，使用氟化物來源例如四正丁基氟化銨(TBAF)來除去TBDPS醚，并在0℃-25℃溫度下，在二氯甲烷中使用例如三苯甲基氯和吡啶來給伯醇引入三苯甲基保護(hù)基。按照將3轉(zhuǎn)化成18所述的方法去芐基化，然后按照上文關(guān)于化合物12所用的方法進(jìn)行加工。
當(dāng)Z1是H，且Z2是H時，化合物16還可以通過加工26而制得，26是通過上述化學(xué)方法在市售二醇類的伯醇上形成叔丁基二苯基甲硅烷基醚而獲得的。 化合物16中W1、W2、Z1和Z2分別是H的化合物27可由文獻(xiàn)中的方法制得(J.Org.Chem.，1997，62，1501)。 其中在C-4位上的取代基是呈α-取向的化合物28可使用上文關(guān)于異構(gòu)體3所用的化學(xué)方法由14制得。
在該步驟，可將在中間體16的C-4位上的叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基取代基改性，以獲得用于引入如在式1化合物中所定義的V的關(guān)鍵中間體。然后使用這些化合物來制備29，其中V如式1化合物中所定義。 可通過在0℃-25℃溫度下在溶劑例如THF中用氟化物來源例如TBAF處理來除去16中的叔丁基二苯基甲硅烷基保護(hù)基，以獲得伯醇30。將30進(jìn)行Swern或Dess-Martin氧化，以獲得醛31，然后可通過高錳酸鉀(Tetrahedron Lett.，1986，27，4537和J.Am.Chem.Soc.，1987，109，7575)或亞氯酸鈉(J.Org.Chem.1989，54，4100)的作用將醛31氧化，以獲得羧酸32。 化合物33可通過用醇R3OH酯化而由化合物32制得。在0℃-25℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，在偶聯(lián)劑例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ存在下，將R3OH與32反應(yīng)，以獲得化合物33。 化合物34和35可通過用胺R3R4NH或羥基胺(R3O)R4NH形成酰胺而由化合物32制得。在0℃-25℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，在偶聯(lián)劑例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ存在下，將R3R4NH或(R3O)R4NH與32反應(yīng)，以生成化合物34和35。
或者，34和35可這樣制得在0℃-25℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，在偶聯(lián)劑例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ存在下，將R3NH2或R3ONH2與32反應(yīng)，以生成酰胺或異羥肟酸酯。對于其中R4不等于H的化合物，可通過下述方法引入R4在0℃-65℃溫度下，在溶劑例如THF或二氧雜環(huán)己烷中，將該中間體酰胺或異羥肟酸酯與堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀和烷化劑R4-L反應(yīng)，其中L是離去基團(tuán)例如溴、碘或甲磺酸酯。 其中V＝ 的化合物36可由30、31和32制得。
其中R12不是H的R12可這樣引入通過使用例如格氏試劑、有機(jī)鋰或有機(jī)鈰試劑(Tetrahedron Lett.，1984 25，4233)，將合適的R12有機(jī)金屬加成到醛31上，以生成醇37。這些試劑可用標(biāo)準(zhǔn)方法由相應(yīng)的鹵化物R12-鹵化物制得(參見Organometallics In Synthesis；AManual，M.Schlosser，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1994)。該加成反應(yīng)將生成兩種C-5非對映體，可使用色譜法將其分離。 酮38可通過將37進(jìn)行Swern或Dess-Martin氧化而制得?；蛘?，可通過在0℃-25℃溫度下在溶劑例如二氯甲烷中與N，O-二甲基羥基胺和DCC或CDI反應(yīng)將羧酸32轉(zhuǎn)化成其Weinreb酰胺(TetrahedronLett.，1981，22，39)。Weinreb酰胺與如上所述得自鹵化物-R12的有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)也生成了38。 化合物39可通過在化合物38的酮官能團(tuán)上進(jìn)行還原胺化而制得。將R4NH2與38在惰性溶劑中混合，并用還原劑例如NaBH4、NaBH(OAc)3或NaCNBH3處理，以獲得其中R3＝H的產(chǎn)物。為了引入R3，其中R3是RCH2-或RR’CH-，且R’和R是可經(jīng)由亞甲基或次甲基連接的R3定義中的任何基團(tuán)，可用式RC(O)H或RC(O)R’醛或酮進(jìn)行還原烷基化?？墒褂肊schweiler-Clark反應(yīng)來引入甲基作為R3取代基。如果R12＝H，這些化合物可按照類似方法由化合物31制得。 為了制備化合物40，可如上所述引入式-NHR4胺，然后可通過下述方法引入式-C(O)R3?；没罨问降聂人崂鏡3COCl或R3C(O)OC(O)R3處理該胺中間體，或者在0℃-25℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，用羧酸R3COOH和酰胺偶聯(lián)劑例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ與該胺中間體反應(yīng)。或者，其中R4是H，且R3如上所定義的式40化合物可通過使用伯胺制得，該伯胺是通過用氨同等物，例如用乙酸銨和氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉將38還原胺化生成的。或者，該伯胺可經(jīng)由相應(yīng)的疊氮化物制得通過例如甲磺酰氯和三乙胺的作用將醇37轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯；在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，使用例如疊氮化鈉，用疊氮化物置換甲磺酸酯；使用例如三苯基膦將該疊氮化物還原成伯胺，然后水解。
將所得伯胺與活化形式的R3C(O)OH例如R3C(O)Cl或R3C(O)OC(O)R3反應(yīng)，以生成相應(yīng)的酰胺?；蛘撸稍?℃-25℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，使用酰胺偶聯(lián)劑例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ和R3C(O)OH。為了引入不是H的R4，可將上述酰胺烷基化。該烷基化可用堿與烷基化試劑來進(jìn)行，例如氫化鈉和適當(dāng)?shù)氖絉3-Br溴化物。如果R12是H，化合物40可由化合物30或31制得。 化合物41可通過在40℃-110℃、優(yōu)選50-80℃溫度下將化合物37與異氰酸酯R3NCO在甲苯中反應(yīng)而制得。向該反應(yīng)中加入4-二甲基氨基吡啶和三乙胺可能是有利的?？赏ㄟ^下述方法將其中R4等于H的反應(yīng)產(chǎn)物烷基化，以生成其中R4等于C1-C10烷基的產(chǎn)物在0℃-65℃溫度下，在溶劑例如THF或二氧雜環(huán)己烷中，使用堿例如氫化鈉和烷化劑例如式R4-Br溴化物。如果R12＝H，化合物41可由化合物30制得。 化合物42可這樣制得在0℃-65℃溫度下，在溶劑例如THF或二氧雜環(huán)己烷中，在堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀存在下，用R3-L將化合物37烷基化而制得，其中L是離去基團(tuán)例如Cl、Br或甲磺酸酯。其中R3是芳族或雜環(huán)基團(tuán)的式42化合物可通過Mitsunobu反應(yīng)制得，其中是將化合物37與R3OH進(jìn)行由三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯介導(dǎo)的反應(yīng)(D.L.Hughes，Org.Rections，1992，42，335)?；蛘?，其中R3是芳族或雜環(huán)基團(tuán)，可將37的醇轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，例如溴化物或甲磺酸酯衍生物。然后在0℃-65℃溫度下，在溶劑例如THF或二氧雜環(huán)己烷中，使用堿例如氫化鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀將離去基團(tuán)用R3OH置換。如果R12＝H，化合物42可由化合物30制得。 其中R12不是H的化合物43可通過使用制備9所述的條件，用式R3ONH2羥基胺處理酮38而制得。如果R12＝H，化合物43可按照相同方法由化合物31制得。 其中R12是R7OCH2的化合物44可這樣制得在-40℃-0℃、優(yōu)選-30℃--15℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中，將其中R12＝Me的化合物38與三乙胺和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)反應(yīng)，以生成烯醇醚45。在10℃-40℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷或氯仿中，將化合物45與間氯過苯甲酸(mCPBA)反應(yīng)，然后在10℃-40℃溫度下，使用例如0.2N HCl在THF或二氧雜環(huán)己烷中的溶液進(jìn)行酸性處理，以生成α-羥基酮46。在10℃-40℃溫度下，在溶劑例如THF或二甲亞砜(DMSO)中用堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀和鹵化物-R7(其中鹵素為Br或I)將46中的羥基烷基化，以獲得化合物47。對于芳族和雜芳族基團(tuán)R7，可用R7-OH、三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)。或者，在堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀影響下，可將46的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)例如甲磺酸酯，并用R7-OH置換；該反應(yīng)可在非質(zhì)子傳遞溶劑例如THF或二氧雜環(huán)己烷中于20℃-50℃溫度下進(jìn)行。進(jìn)行如上文關(guān)于38所用的進(jìn)一步操作，以生成化合物44?；蛘?，可將在46C-5位的羰基保護(hù)起來，例如作為其酮縮二氧雜環(huán)戊烷醇保護(hù)起來，并引入R7，然后脫保護(hù)，并引入R1和R2。在另一路線中，將在46 6-位的伯醇保護(hù)起來，例如作為其叔丁基二甲基甲硅烷基醚或乙酸酯保護(hù)起來，然后可引入R1和R2，之后再生出伯醇并引入R7。 化合物48可這樣制得按照36制備中關(guān)于R12所用的方法，將醛31與R3-M進(jìn)行有機(jī)金屬加成反應(yīng)，然后氧化，以生成49。將化合物49與R11-NHOH反應(yīng)，以生成硝酮50。該反應(yīng)可在約0℃-65℃、優(yōu)選0℃-25℃溫度下，在惰性溶劑例如甲醇、乙醇或吡啶中，并且如果使用的是羥基胺的鹽例如鹽酸鹽，則加入堿例如NaOAc、Na2CO3或K2CO3來進(jìn)行。用R13-HC＝CH2環(huán)加成，以獲得化合物48。該環(huán)加成反應(yīng)是在惰性溶劑例如苯或甲苯中于50℃-110℃、優(yōu)選80℃-110℃溫度下進(jìn)行的。
化合物51可通過下述方法由酮38制得使用Wittig(Chem.Rev.，1989，89，863和Chem.Soc.Rev.，1988，17，1)、Horner-Wadsworth-Emmons(J.Am.Chem.Soc.，1961，83，1733和Chem.Rev.，1974，79，87)或Peterson烯化作用(Org.React.，1990，38，1)反應(yīng)，這三個反應(yīng)分別是與Ph3P-CH(R5)X1-X2-R8、(EtO)2P(O)-CH(R5)X1-X2-R8或(CH3)3Si-CH(R5)X1-X2-R8反應(yīng)。這些試劑一般可商購獲得，但是也可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。例如，Wittig試劑可由L-CH(R5)X1-X2-R8制得，其中L是鹵化物(參見上文Wittig文獻(xiàn)里的相關(guān)方法)，Horner-Wadsworth-Emmons試劑可由相同前體使用Arbuzov-Michaelis反應(yīng)(Chem.Rev.，1984，45，577)制得，Peterson試劑可按照在上文所引用的Org.React.文獻(xiàn)中的方法由相同前體制得。與該化學(xué)方法不相容的包含在W1、W2、Z1或Z2內(nèi)的官能團(tuán)可如上所述保護(hù)起來，或者在C-4官能化之后再引入。
或者，這些化合物可通過下述化學(xué)方法制得例如，其中R5如上所定義，X1是CR9R10，X2是O，且R8是H的式51化合物可經(jīng)由相應(yīng)的α，β-不飽和酯中間體制得，該中間體是通過38的C5酮的Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用生成的。例如，當(dāng)CR9R10是CH2時，可將(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦或(乙氧羰基亞乙基)三苯基正膦與酮38在非質(zhì)子傳遞溶劑例如甲苯或乙醚中反應(yīng)，以生成不飽和的乙酯。然后可將該化合物還原，例如在-78℃-25℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如甲苯或乙醚中，用二異丁基氫化鋁將該化合物還原，以生成所需的烯丙基醇。
其中R5如上所定義，X1是一個鍵，X2是一個鍵，且R8是-C(O)OR3或C(O)NR9R3，并且R3和R9如上所定義的式51化合物可這樣制得首先將上述不飽和乙酯水解，例如在含有水和某些有機(jī)溶劑例如四氫呋喃的溶劑混合物中用氫氧化鈉或氫氧化鋰將其水解，然后用HO-R3酯化，或者在0℃-25℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，使用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)試劑例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ，用HNR9R3酰胺化。
其中R5如上所定義，X1是CH2，X2是O，且R8是-C(O)R3，R3如上所定義的式51化合物可通過將上述烯丙基醇?；频?；例如，在0℃-65℃溫度下，在溶劑例如THF或二氧雜環(huán)己烷中，在堿例如氫化鈉、三乙胺或叔丁醇鉀存在下，用L-C(O)R3處理該醇，其中L是離去基團(tuán)例如Cl、Br或N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)酯。
其中R5如上所定義，X1是CH2，X2是O，且R8＝R3的式51化合物可通過將上述烯丙基醇烷基化而制得例如，在0℃-65℃溫度下，在溶劑例如THF或二氧雜環(huán)己烷中，在堿例如氫化鈉、三乙胺或叔丁醇鉀存在下，用L-R3處理所述醇，其中L是離去基團(tuán)例如Cl、Br或甲磺酸酯。
其中R5如上所定義，X1是CH2，X2是O或S，且R8是-(CH2)m(C6-C10芳基)，“m”是0的式51化合物也可以通過Mitsunobu反應(yīng)制得。如Org.Rections，1992，42，335中所述，將如上所述制得的烯丙基醇與HO-(CH2)m(C6-C10芳基)或HS-(CH2)m(C6-C10芳基)進(jìn)行由三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯介導(dǎo)的Mitsunobu反應(yīng)?？蓪⑺昧蛎蜒趸?，例如用m-CPBA氧化，以生成其中X2是SO2的化合物。
其中R5如上所定義，X1是CH2，X2是O，且R8是-C(O)NR9R3的式51化合物可這樣制得在40℃-110℃、優(yōu)選50℃-80℃溫度下，在甲苯中，將如上所述制得的烯丙基醇與異氰酸酯OCNR3反應(yīng)。向該反應(yīng)中加入二甲基氨基吡啶和三乙胺可能是有利的。然后可通過下述方法加成上R9基團(tuán)在堿例如氫化鈉、三乙胺、正丁基鋰或叔丁醇鉀存在下，用R9-L將氨基甲酸酯烷基化，其中L是離去基團(tuán)例如Cl、Br或N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)酯(參見J.Het Chem.，1988，25，148或Synthesis，1985，856)。
其中R5如上所定義，X1是CH2，X2是NR9，且R8如上所定義，條件是氮不連接在羰基官能團(tuán)上的式51化合物可通過將醛還原胺化而制得，其中該醛是通過將上述烯丙基醇氧化而制得的(1)可將烯丙基醇氧化，例如使用如在Org.Rections，1990，39，297中描述的Swern條件進(jìn)行氧化，(2)在惰性溶劑中與HNR9R8混合，然后(3)用還原劑例如NaBH4、NaBH(OAc)3、或NaCNBH3還原。R9可作為HNR9R8的一部分在步驟(2)中引入，或者在使用H2NR8時在步驟(3)之后通過烷基化引入，例如在0℃-65℃溫度下，在溶劑例如THF或二氧雜環(huán)己烷中，使用堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀和烷化劑例如R9-L進(jìn)行烷基化，其中L是Br、Cl或甲磺酸酯。
其中R5如上所定義，X1是CH2，X2是NR9，且X2和R8一起形成如上所述基團(tuán)的式51化合物可這樣制得在胺堿例如三乙胺或吡啶存在下，將HX2R8與衍生的甲磺酸烯丙酯反應(yīng)。甲磺酸烯丙酯可通過在胺堿例如三乙胺或吡啶存在下將上述烯丙基醇與甲磺酰氯反應(yīng)而制得。 化合物52可由化合物49制得。用硼氫化鈉還原，獲得了醇53?？赏ㄟ^下述方法將53轉(zhuǎn)化成鄰苯二甲酰亞胺衍生物54Mitsunobu反應(yīng)(Synthesis，1981，1)，或者通過與三氟甲磺酰氯和二甲基氨基吡啶在非質(zhì)子傳遞溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)而由53形成三氟甲磺酸酯，然后在0℃-25℃溫度下用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺置換。通過用肼或甲基胺水溶液處理來裂解掉鄰苯二甲酰亞氨基，以生成相應(yīng)的羥基胺55，然后可通過與醛或酮R13C(O)R14在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中反應(yīng)來轉(zhuǎn)化成52。如果W1和W2或者Z1和Z2-起形成酮，可能需要將其保護(hù)，例如通過使用甲醇和催化酸例如樟腦磺酸或p-TsOH將其作為酮縮二甲醇保護(hù)起來。酮縮醇的脫保護(hù)可以與端基異構(gòu)醛縮甲醇的裂解同時進(jìn)行，以在C-1位產(chǎn)生羥基?；蛘?，可將酮作為其保護(hù)的醇掩蔽起來，后者可通過脫保護(hù)和氧化，例如在Swern條件下氧化而再生。 化合物56可由酮49制得。與叔丁氧基羰基肼反應(yīng)，以生成化合物57，可將其氫化，以生成化合物58(J.Org.Chem.，1976，41，3805)。用TFA或無水HCl在無水乙醇中除去BOC基團(tuán)，以生成肼59(J.Org.Chem.，1976，41，3805)，可在惰性溶劑例如四氫呋喃或甲醇中將其與醛或酮R13C(O)R14縮合，以生成化合物56。當(dāng)R4不是H時，在和酮49的反應(yīng)中可使用可通過將叔丁氧基羰基肼烷基化(J.Org.Chem.，1965，30，321)制得的N1-取代的叔丁氧基羰基肼。如果W1和W2或者Z1和Z2一起形成酮，可能需要將其保護(hù)，例如通過使用甲醇和催化酸例如樟腦磺酸或p-TsOH將其作為酮縮二甲醇保護(hù)起來。酮縮醇的脫保護(hù)可以與端基異構(gòu)醛縮甲醇的裂解同時進(jìn)行，以在C-1位產(chǎn)生羥基。或者，可將酮作為其保護(hù)的醇掩蔽起來，并可通過脫保護(hù)和氧化，例如在Swern條件下氧化將保護(hù)的醇再生。 其中V是如在式1化合物中所述的碳連接雜環(huán)基的化合物60可由61制得，61又可由49制得，其中R3是R15CH2-，且R15是可經(jīng)由亞甲基連接的R3定義中的任何基團(tuán)。例如，在0℃--40℃、優(yōu)選-15℃--30℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中，將49與三乙胺和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯反應(yīng)，然后在0℃-30℃溫度下，在溶劑例如THF或二氧雜環(huán)己烷中，將所得甲硅烷基烯醇醚與N-溴琥珀酰亞胺和堿例如碳酸氫鈉反應(yīng)，以生成α-溴酮61。 其中G是O、S或N，且t是0-3的整數(shù)的化合物62可這樣制得分別按照J(rèn).Het.Chem.，1991，28，907，J.Org.Chem.，1990，55，1479和Synth.Commun.，1979，9中的方法，將61與硫代酰胺、酰胺或脒反應(yīng)。硫代酰胺、酰胺或脒原料一般可商購獲得。
為了制備稠合雜環(huán)基，根據(jù)所需產(chǎn)物可使用多種不同的化學(xué)方法。例如，可按照J(rèn).Het.Chem.，1989，26，293中的方法，將61與2-氨基吡啶反應(yīng)，以生成63?？砂凑誘etrahedron，1978，34中的方法，將61與硫代二氫吡啶反應(yīng)，以生成64?？砂凑誗ynth.Comm.，1987，17，341中的方法，將61與氨基苯酚反應(yīng)，以生成65?？煞謩e按照Aust.J.Chem.，1980，33和J.Chem.Soc.，1953，485，487中的方法，將61與苯胺反應(yīng)以生成66，或者與苯二胺反應(yīng)以生成67?？砂凑誗ynthesis，1990，253中的方法，將61與苯甲醛反應(yīng)，以生成68。 可將上述方法作類似改進(jìn)，應(yīng)用于28即16的C-4異構(gòu)體，以獲得在C-4位具有相反立體化學(xué)的69。化合物69的V、W1、W2、Z1和Z2如式1化合物中所述。 片段C是通過除去化合物29或69的C-1的醛縮甲醇而制得的。這可通過用三氟乙酸水溶液處理來進(jìn)行，并在C-1位生成了用于連接片段B的羥基。
其中Y是CH2的化合物可使用下述化學(xué)方法制得。 化合物70可由現(xiàn)成的原料71制得(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1987，60，3673)。 例如，可在0℃-65℃、優(yōu)選0℃-25℃溫度下，在有機(jī)溶劑和水溶劑的混合物中，用硝酸高鈰銨或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)選擇性除去對甲氧基芐基醚?？蓪⑺么?2氧化，例如在Swern(J.Org.Chem.，1976，41，3329)或Dess-Martin(J.Org.Chem.，1983，48，4155)條件下氧化，以生成化合物70。 化合物73和74可使用制備7和8所述的方法由72或70制得。 其中Z1和Z2一起形成式＝NOR3肟，R3如上所定義的化合物75可通過制備9所述的方法制得。 其中R3和R4如上所定義的化合物76可這樣合成使用制備10所述的方法，在式70化合物的C-2酮位點上還原胺化。使用該方法獲得了兩種C-2非對映體。 式77化合物可通過制備11所述的方法制得。 化合物78可由現(xiàn)成的原料79制得，而79可由72制得。 例如，可在0℃-65℃、優(yōu)選0℃-25℃溫度下，在溶劑例如THF中，使用四丁基氟化銨(TBAF)來除去TBDPS基團(tuán)?？赏ㄟ^在0℃-65℃、優(yōu)選0℃-25℃溫度下，在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、二氯乙烷、DMF或氯仿中，用三苯基甲基氯和堿例如三乙胺處理來將所得醇轉(zhuǎn)化成79。用二乙基氨基三氟化硫(diethylaminosulfur trifluoride，DAST)(Tetrahedron Lett.，1991，32，5963)處理79，獲得了C-2-F中間體。在甲醇中使用弱酸例如對甲苯磺酸除去三苯甲基(Tetrahedron Lett.，1981，22，1299)，然后在胺堿存在下，在例如二氯甲烷或DMF中，使用TBDPS-Cl將所得伯醇硅烷化，以完成78的制備。其它C-2非對映體可通過首先用上述關(guān)于化合物6的Mitsunobu反轉(zhuǎn)將79的C-2-OH反轉(zhuǎn)而獲得。
化合物80可由現(xiàn)成原料81制得，81可用制備71中所述的化學(xué)方法由L-葡萄糖制得(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1987，60，3673)。化合物82可這樣獲得將C-3-OH進(jìn)行Mitsunobu反轉(zhuǎn)，然后在0℃-65℃、優(yōu)選0℃-25℃溫度下，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，用芐基溴與合適的強堿例如氫化鈉或碳酸鉀處理該醇。 可在上述反應(yīng)物上進(jìn)行C-3位的官能化，以便在C-2和C-3位上引入所需基團(tuán)，以生成中間體83，其中W1、W2、Z1和Z2如式1中定義，或者作為它們的前體、保護(hù)的前體、或保護(hù)的衍生物存在。 化合物84可由化合物85制得，化合物85代表著上述化合物70、73、74、75、76、77、和78。
可通過氫化除去85中的芐基，例如使用氫氣和催化劑例如披鈀炭，或者通過氫轉(zhuǎn)移劑例如環(huán)己二烯和披鈀炭，在溶劑例如THF或甲醇中于0℃-25℃溫度下進(jìn)行氫化，以生成醇86。通過上文關(guān)于72所引用的方法將86氧化，以生成84。 化合物87可用合成化合物73所描述的化學(xué)方法由84和86制得。 化合物88可使用合成74所述的化學(xué)方法由84制得。其中R3是H的化合物88可通過使用Barton-McCombie脫氧法(J.Chem.Soc.Perkin I，1975，1574)除去化合物86的3-OH而制得。其中W1、W2、Z1和Z2分別是H的化合物83可通過下述方法由89(Chem.Ber.，1988，121，485)制得在伯醇上形成叔丁基二苯基甲硅烷基醚，然后在C-1羥基上引入MOM。
化合物90可按照制備化合物75的方法由84制得。 化合物91可按照制備化合物76的方法由84制得。 化合物92可按照制備化合物77的方法由84或86制得。 化合物93可通過除去TBDPS醚由85制得，例如在0℃-25℃溫度下在溶劑例如THF中使用氟化物來源例如TBAF除去TBDPS醚，并在0℃-25℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷中，通過使用例如三苯甲基氯和吡啶來在伯醇上引入三苯甲基保護(hù)基。按照關(guān)于85所用的方法去芐基化，之后通過制備化合物78所述的方法進(jìn)行處理。 其中C-4位的取代基呈α-取向的化合物94可使用上文關(guān)于其異構(gòu)體85所述的化學(xué)方法由80制得。 在該步驟，可將在中間體83C-4位上的叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基取代基改性，以獲得用于引入如在式1化合物中所定義的V的關(guān)鍵中間體。然后使用這些化合物來制備化合物95，其中V如式1化合物中所定義。這些化合物是用關(guān)于化合物29-68所述的化學(xué)方法由83制得的。
可將上述方法作類似改進(jìn)，應(yīng)用于94即83的C-4異構(gòu)體，以獲得在C-4位具有相反立體化學(xué)的96?；衔?6的V、W1、W2、Z1和Z2如式1化合物中所述。 片段C是通過除去化合物95或96的C-1甲氧基甲基醚而制得的。這可通過用三氟乙酸水溶液處理來進(jìn)行，并在C-1位生成了用于連接片段B的羥基。
制備片段B并與片段A和C偶聯(lián) 化合物97可這樣制得在0℃-65℃、優(yōu)選0℃-25℃溫度下，在溶劑例如二氯甲烷中，用BBr3、BI3或TMSI，優(yōu)選BBr3處理3-氟-4-甲氧基苯甲醛。 化合物98可通過在溶劑例如二氯甲烷中用PH3P＝C(CH3)CO2Et處理97而制得。然后可在0℃-65℃、優(yōu)選0℃-25℃溫度下，在有機(jī)溶劑例如甲醇、THF、乙醚、二氧雜環(huán)己烷和水的混合物，優(yōu)選3THF∶2甲醇∶1水的混合物中，用鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽形式的氫氧化物，優(yōu)選5-10倍過量的鋰鹽將所得酯水解。 化合物99可這樣制得在0℃-65℃、優(yōu)選25℃-65℃溫度下，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如DMSO或DMF、優(yōu)選DMF中，用合適的酸偶聯(lián)劑例如DCC、EDCI、BOPCI、PYBROP或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羥基喹啉(EEDQ)處理式2和98化合物的溶液。 式101化合物可這樣制得在0℃-65℃、優(yōu)選0℃-25℃溫度下，在合適的有機(jī)溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環(huán)己烷中，用偶氮二甲酸二烷基酯和三苯基膦或連接在適當(dāng)聚合物載體上的三苯基膦處理化合物100，其中烷基優(yōu)選為乙基、丙基、異丙基、或叔丁基。 化合物102可使用合成化合物101的反應(yīng)方案由4-羥基-3-硝基苯甲醛制得。 式103化合物可通過使用Pd/C氫化將芳環(huán)上的硝基選擇性地還原而制得(Chem.Pharm.Bull.，1997，45，1984)?；蛘?，式103化合物可通過用三氟乙酸處理而由104制得。 式104化合物可由化合物105制得，105可用合成101的反應(yīng)方案制得。如上所述使用Pd/C將硝基還原，然后將胺作為其二-4-甲氧基芐基醚保護(hù)起來。如上所述與100偶聯(lián)，可獲得104。
式106化合物可用合成化合物101的反應(yīng)方案由4-羥基苯甲醛制得。
或者，將片段B和A與片段C偶聯(lián)，可制得化合物107，其中Y、W1、W2、Z1和Z2如式1化合物中所定義，V等于如在化合物49中所述的R3C(O)?？稍诩状贾惺褂门饸浠c將5″-酮或醛還原成在該位點的醇。然后可按照上文關(guān)于37、38和49所用的方法，將108-酮或醛或其衍生的醇修飾，以制得其中V＝ 或如式1中所定義的碳連接的雜環(huán)基的式1化合物。 還可以將化合物107(R3優(yōu)選為Me)轉(zhuǎn)化成其中V＝R3OC(O)、R3R4NC(O)或(R3O)R4NC(O)的式1化合物。首先將107的不穩(wěn)定的官能團(tuán)保護(hù)起來。例如，可將羥基作為其TBDMS醚保護(hù)起來，例如在60℃-90℃溫度下，在DMF中，用＞10當(dāng)量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCI)和＞10當(dāng)量的咪唑處理。然后通過下述方法將酮109轉(zhuǎn)化成其三甲基甲硅烷基烯醇醚110按照將38轉(zhuǎn)化成46所述的方法，用TMS三氟甲磺酸酯和三乙胺處理，然后與間氯過苯甲酸反應(yīng)，并進(jìn)行酸性處理，以生成α-羥基酮111。在10℃-40℃溫度下，在苯中使用四醋酸鉛(Pb(OAc)4)將化合物111轉(zhuǎn)化成羧酸112。使用將32轉(zhuǎn)化成33、34和35所述的化學(xué)方法，然后如果需要的話脫保護(hù)，可將式1化合物轉(zhuǎn)化成V＝R3OC(O)、R3R4NC(O)或(R3O)R4NC(O)的式1化合物。在10℃-40℃溫度下，用氟化物來源例如四丁基氟化銨在四氫呋喃中或HF在吡啶和四氫呋喃中處理來除去剩余的TBDMS保護(hù)基。 由潮霉素A制備或者，某些式1化合物可由天然潮霉素產(chǎn)物制得。例如，可通過下述方式除去潮霉素的酚羥基，以生成其中在式1化合物中作為X的取代基是H的天然產(chǎn)物的類似物?；衔?14可這樣制得在0℃-65℃、優(yōu)選0℃-25℃溫度下，在溶劑例如DMF或DMF和二氯甲烷的混合物中，在胺堿例如三乙胺存在下，用三氟甲磺酸酐或N-二苯基三氟甲磺酰胺處理相應(yīng)的化合物113(潮霉素A)。在0℃-65℃、優(yōu)選0℃-25℃溫度下，在DMF中用Pd(PPH3)4處理化合物114可獲得式115化合物(ref)。 通過與10當(dāng)量叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在DMF中于25-40℃反應(yīng)來將潮霉素A和115選擇性地保護(hù)，以生成化合物116。在2″-位的修飾期間，由于在該位點的TBDMS醚不穩(wěn)定，可能需要將該酚羥基再次保護(hù)。例如，可通過與烯丙基溴和碳酸鉀反應(yīng)來引入烯丙基。烯丙基的除去可在以后的步驟中進(jìn)行，例如通過使用銥介導(dǎo)的異構(gòu)化、隨后水解(J.Antibiotics，1992，45，1705)，或者通過使用鈀化學(xué)過程(Tetrahedron Lett.，1994，35，4349和Synthesis，1996，755)來除去烯丙基。 化合物18可由116制得。使用在Z1和Z2的修飾中所述的化學(xué)方法，可由化合物6獲得其中A＝O的中間體117。在Z1和Z2官能團(tuán)的修飾期間，可能需要將116的5″-酮保護(hù)起來，例如作為其1，3-二氧雜環(huán)戊烷保護(hù)起來(使用在J.Org.Chem.，1991，56，2976)。然后可通過使用TFA和水將醛縮醇裂解成酮(J.Org.Chem.，1991，56，2976)；對于隨后的化學(xué)過程，如果需要保護(hù)羥基官能團(tuán)，則可能需要在該位點再引入TBDMS基團(tuán)。在該制備以及隨后的制備中，根據(jù)在2″、5″以及該分子中其它位點上進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)，使用其它保護(hù)基例如乙?；?、烯丙基、芐基、和對甲氧基芐基可能是有利的。可在甲醇中使用硼氫化鈉將5″-酮還原成在該位點的醇。然后可按照上文37和38中所述的方法將117-酮或其衍生的醇修飾。可通過在吡啶中用HF處理來除去TBDMS保護(hù)基，以生成118。 化合物119可由全硅烷化衍生物117或120制得，117或120可這樣制得在60-90℃、優(yōu)選75-85℃溫度下，在DMF中用12當(dāng)量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和12當(dāng)量的咪唑處理潮霉素或化合物115。通過用TMS三氟甲磺酸酯和三乙胺處理來形成三甲基甲硅烷基烯醇醚121，然后與間氯過苯甲酸反應(yīng)。進(jìn)行酸性后處理，獲得了α-羥基酮122。按照與將109轉(zhuǎn)化成112類似的方法，在苯中用四乙酸鉛將化合物122轉(zhuǎn)化成羧酸123。 在甲醇中用四乙酸鉛對122進(jìn)行類似處理，獲得了在5″的甲酯，然后可用硼氫化鋰將其還原，以生成醇124。 按照上文關(guān)于32和30所用的方法修飾123和124，以引入如式1化合物中所述的R1、R2和R12。在該修飾期間，由于在該位點的TBDMS醚不穩(wěn)定，可能需要將該酚羥基再次保護(hù)。例如，可通過與烯丙基溴和碳酸鉀反應(yīng)來引入烯丙基。烯丙基的除去可在稍后的步驟中進(jìn)行，例如通過使用銥介導(dǎo)的異構(gòu)化、隨后水解(J.Antibiotics，1992，45，1705)，或者通過使用鈀化學(xué)過程(Tetrahedron Lett.，1994，35，4349和Synthesis，1996，755)來除去烯丙基。然后可通過用氟離子處理，例如與氟化氫在吡啶中反應(yīng)來進(jìn)行TBDMS基團(tuán)的最終脫保護(hù)，以生成化合物119。 其中R12為R7O(CH2)-的化合物125可通過使用將46轉(zhuǎn)化成47所述的化學(xué)方法由化合物122制得。在堿介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化期間，可能需要將酚羥基保護(hù)，例如作為烯丙基醚保護(hù)起來。按照上文關(guān)于117所用的方法進(jìn)一步處理，以生成化合物125。 化合物126可這樣制得按照上文關(guān)于33所用的方法，將123與R3OH縮合，然后脫保護(hù)。 化合物127和128可通過關(guān)于34和35所述的方法進(jìn)一步修飾成酰胺或異羥肟酸酯、然后脫保護(hù)而以類似方式由123制得。 化合物129可由化合物119制得，其中R1和R2一起形成＝O，并且在其制備中使用R3而不是R12。使用將49轉(zhuǎn)化成48所述的化學(xué)方法，然后進(jìn)行適當(dāng)脫保護(hù)，以獲得129。 化合物130可使用制備化合物51所述的化學(xué)方法由化合物119制得，其中R1和R2一起形成＝O。 化合物131可通過制備52所述的方法由酮119制得，其中R1是H，且R2是OH。 化合物132可通過制備56所述的方法由酮119制得，其中R1和R2一起形成＝O。 其中V是如式1化合物中所述的碳連接雜環(huán)基的化合物133可由酮1 19制得，其中R1和R2一起形成＝O，R12是R15CH2-，且R15是可經(jīng)由亞甲基連接的在R12定義內(nèi)的任何基團(tuán)。通過制備化合物60所述的方法進(jìn)行133的合成，其中V是如在式1化合物中所述的碳連接的雜環(huán)基。 化合物134可由其中A是O的117制得。在10℃-40℃溫度下用碳酸鉀和R3OH處理，以獲得135；如果進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)處理需要的話，可在其中X’＝OH的135的酚OH上引入烯丙基保護(hù)基。然后可使用修飾化合物117所述的化學(xué)方法制得化合物134。 式136化合物可通過Jaynes的方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1993，3，1531)，經(jīng)由轉(zhuǎn)化成137而由其中R1和R2一起形成＝O的119制得?？蓪?37的羥基轉(zhuǎn)化成其烯丙基、甲硅烷基、芐基或?qū)籽趸S基醚，然后通過修飾117所述的化學(xué)方法將137轉(zhuǎn)化成136。 可使用下述化學(xué)方法制備式1化合物的代表性前藥 可通過下述方法將其中X＝OH的式1化合物轉(zhuǎn)化成其中UC(O)O-構(gòu)成如本發(fā)明詳述中所述的酯前藥的相應(yīng)的式138化合物在堿例如氫化鈉或氫化鉀存在下，將1與(a)式(UC(O))2O酸酐化合物或(b)式UC(O)L?；瘎┓磻?yīng)，其中L是離去基團(tuán)例如鹵素。如果UC(O)-是氨基酸或多肽衍生物，則可用CBZ基團(tuán)或t-BOC基團(tuán)將氨基保護(hù)(參見Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991)。可在約-20℃-約50℃、優(yōu)選-20℃-10℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中攪拌該反應(yīng)。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。例如，可將伯或仲氨基作為其9-芴基甲氧基、芐氧基羰基或叔丁氧基羰基氨基甲酸酯保護(hù)起來。可將羧酸作為其酯保護(hù)起來(參見Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991或Protecting Groups，P.Kocienski，Ed.，Thieme MedicalPublishers，New York，1994)。
可通過下述方法將其中X是OH的式1化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物139在堿例如氫化鈉或氫化鉀存在下，將1與(a)式((PhCH2O)2PO)2O化合物或(b)式(PhCH2O)2P(O)L磷酰化劑反應(yīng)，其中L是氯或溴?？稍诩s-20℃-約50℃、優(yōu)選約-20℃-10℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中攪拌該反應(yīng)。然后用過量環(huán)己二烯和Pd/C在乙醇中于室溫處理所得產(chǎn)物，以獲得結(jié)構(gòu)139化合物。其堿金屬鹽或堿土金屬鹽可通過在水溶液中用例如氫氧化鈉或氫氧化鈣處理139而制得。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并如制備化合物138所述在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 可通過下述方法將其中X＝OH的式1化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式140化合物在堿例如氫化鈉或氫化鉀存在下，將1與三氧化硫-DMF絡(luò)合物或三氧化硫-吡啶絡(luò)合物反應(yīng)(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1.1990，1739)?？稍诩s-20℃-約50℃、優(yōu)選-15℃-15℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中攪拌該反應(yīng)。其堿金屬鹽或堿土金屬鹽可通過在水溶液中用例如氫氧化鈉或氫氧化鈣處理140而制得。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并如制備化合物138所述在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 可通過下述方法將其中X是OH的式1化合物轉(zhuǎn)化成其中(UO)2P(O)O-構(gòu)成如本發(fā)明詳述中所述的磷酸酯前藥的相應(yīng)的式141化合物在堿例如氫化鈉或氫化鉀存在下，將1與(a)式((UO)2PO)2O化合物或(b)式(UO)2P(O)2L磷?；瘎┓磻?yīng)，其中L是氯或溴。可在約-20℃-約50℃、優(yōu)選-10℃-20℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中攪拌該反應(yīng)。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 可通過下述方法將式1化合物轉(zhuǎn)化成其中US(O)2O-是如本發(fā)明詳述中所述的磺酸酯前藥的相應(yīng)的式142化合物在堿例如氫化鈉或氫化鉀存在下，將1與式(US(O)2)2O、或(b)US(O)2L化合物反應(yīng)，其中L是氯或溴。可在約-20℃-約50℃、優(yōu)選-10℃-20℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中攪拌該反應(yīng)。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 可通過下述方法將其中X是OH的式1化合物轉(zhuǎn)化成其中UNHC(O)O-是如本發(fā)明詳述中所述的氨基甲酸酯前藥的相應(yīng)的式143化合物在堿例如氫化鈉或氫化鉀存在下，將1與式UN＝C＝O化合物反應(yīng)?？稍诩s20℃-約50℃、優(yōu)選0℃-30℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中攪拌該反應(yīng)。如果U是H，可使用式ClSO2N＝C＝O試劑，然后用水處理。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 可按照下述方法將其中X＝OH的式1化合物轉(zhuǎn)化成其中UC(O)OCH2O-是如本發(fā)明詳述中所述的(酰氧基)甲基醚的相應(yīng)的式144化合物在堿例如氫化鈉或氫化鉀存在下，將1與式UC(O)-OCH2O-L?；瘎┓磻?yīng)(J.Med.Chem.，1996，39，10)。U還可以是N-保護(hù)的氨基酸殘基或兩個或更多個(例如2個、3個、或4個)氨基酸殘基的多肽鏈。為了保護(hù)氨基，可使用CBZ基團(tuán)或t-BOC基團(tuán)(參見Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991)?？稍诩s-20℃-約50℃、優(yōu)選-10℃-20℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中攪拌該反應(yīng)。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 可通過下述方法將其中X＝NH2的式1化合物(化合物103)轉(zhuǎn)化成其中UC(O)NH-是如本發(fā)明詳述中所述的酰胺前藥的式145化合物在過量堿例如三乙胺或吡啶存在下，將1與(a)式(UC(O))2O酸酐化合物、或(b)式UC(O)L?；瘎┓磻?yīng)，其中L是氯、溴或咪唑。UC(O)還可以是N-保護(hù)的氨基酸殘基或兩個或更多個(例如2個、3個、或4個)氨基酸殘基的多肽鏈。為了保護(hù)氨基，可使用CBZ基團(tuán)或t-BOC基團(tuán)(參見Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991)?？稍诩s-20℃-約50℃、優(yōu)選-10℃-20℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中攪拌該反應(yīng)?？赏ㄟ^在偶聯(lián)劑例如DCC、EDCI、或EEDQ存在下將結(jié)構(gòu)1化合物與式UC(O)OH羧酸反應(yīng)來進(jìn)行相同轉(zhuǎn)化。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 可通過下述方法將其中X＝NH2的式1化合物(化合物103)轉(zhuǎn)化成其中(UO)2PONH-是如本發(fā)明詳述中所述的磷酰胺前藥的式146化合物在過量堿例如三乙胺或吡啶存在下，將1與(a)式((UO)2PO)2O、或(b)式(UO)2P(O)L磷?；瘎┓磻?yīng)，其中L是氯或溴?？赏ㄟ^在偶聯(lián)劑例如DCC或EDCI存在下將其中X＝NH2的結(jié)構(gòu)1化合物與式(UO)2P(O)OH試劑反應(yīng)來進(jìn)行相同轉(zhuǎn)化。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。例如，可將伯或仲氨基作為其9-芴基甲基、芐氧基羰基或叔丁氧基羰基氨基甲酸酯保護(hù)起來?？蓪Ⅳ人嶙鳛槠漉ケＷo(hù)起來(參見Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991或Protecting Groups，P.Kocienski，Ed.，Thieme MedicalPublishers，New York，1994)。 可通過下述方法將其中X＝NH2的式1化合物(化合物103)轉(zhuǎn)化成其中US(O)2NH-是如本發(fā)明詳述中所述的磺酰胺前藥的式147化合物在過量堿例如三乙胺或吡啶存在下，將1與式(US(O)2)2O化合物、或(b)式US(O)2L化合物反應(yīng)，其中L是氯或溴?？稍诩s-20℃-約50℃、優(yōu)選-10℃-20℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中攪拌該反應(yīng)。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 可通過下述方法將其中X＝NH2的式1化合物轉(zhuǎn)化成其中UOC(O)NH-是如本發(fā)明詳述中所述的氨基甲酸酯前藥的式148化合物在過量堿例如三乙胺或吡啶存在下，將1與氯甲酸酯UOC(O)Cl反應(yīng)?？稍诩s-20℃-約50℃、優(yōu)選-10℃-20℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中攪拌該反應(yīng)。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 其中UC(O)O-是如本發(fā)明詳述中所述的酯前藥的化合物149可由其中X是H或保護(hù)的OH的化合物116制得?？刹捎妙愃朴谥苽?45所用的條件?；蛘?，化合物149可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用類似于制備145所述的條件引入前藥部分，以獲得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法將其修飾，以獲得149。如果V、W1或W2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 化合物150可由其中X是H或保護(hù)的OH的化合物116制得。可采用類似于制備139所用的條件?；蛘?，化合物150可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用類似于制備139所述的條件引入前藥部分，以獲得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法將其修飾，以獲得150。如果V、W1或W2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 化合物151可由其中X是H或保護(hù)的OH的化合物116制得?？刹捎妙愃朴谥苽?40所用的條件?；蛘?，化合物151可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用類似于制備151所述的條件引入前藥部分，以獲得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法將其修飾，以獲得151。如果V、W1或W2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 其中(UO)2P(O)O-是如在本發(fā)明詳述中所述的磷酸酯前藥的化合物152可由其中X是H或保護(hù)的OH的化合物116制得?？刹捎妙愃朴谥苽?41所用的條件?；蛘?，化合物152可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用類似于制備141所述的條件引入前藥部分，以獲得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法將其修飾，以獲得152。如果V、W1或W2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 其中US(O)2O-是如在本發(fā)明詳述中所述的磺酸酯前藥的化合物153可由其中X是H或保護(hù)的OH的化合物116制得?？刹捎妙愃朴谥苽?42所用的條件。或者，化合物153可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用類似于制備142所述的條件引入前藥部分，以獲得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法將其修飾，以獲得153。如果V、W1或W2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。 其中UNHC(O)O-是如在本發(fā)明詳述中所述的氨基甲酸酯前藥的化合物154可由其中X是H或保護(hù)的OH的化合物116制得。可采用類似于制備143所用的條件。或者，化合物154可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用類似于制備143所述的條件引入前藥部分，以獲得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法將其修飾，以獲得154。如果V、W1或W2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。
其中UC(O)OCH2O-是如在本發(fā)明詳述中所述的酰氧基甲基前藥的化合物155可由其中X是H或保護(hù)的OH的化合物116制得?？刹捎妙愃朴谥苽?43所用的條件?；蛘?，化合物155可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用類似于制備143所述的條件引入前藥部分，以獲得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法將其修飾，以獲得155。如果V、W1或W2含有對于在該轉(zhuǎn)化中使用的試劑有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)。
類似地，可將其中W1是H、且W2是OH的中間體18、19、26、81、86、87或29、69、95、96衍生化，以引入合適的基團(tuán)，然后修飾成在C3’(在W1或W2)得到修飾的相應(yīng)前藥?？蓪⒅虚g體21、30、37、42、和44衍生化，以引入合適的基團(tuán)，然后修飾成在V得到修飾的相應(yīng)前藥。
當(dāng)V、W1、W2、Z1或Z2含有伯或仲氨基時，可使用關(guān)于化合物145、146、147和148所述的方法將其轉(zhuǎn)化成前藥。 其中UOC(O)-是如在本發(fā)明詳述中所述的酯前藥的化合物156可由化合物112和123制得。在0℃-25℃溫度下，在二氯甲烷或DMF中，在偶聯(lián)劑例如DCC、EDCI、或EEDQ存在下，將醇UOH與112或123反應(yīng)，可獲得156化合物。或者，可在DMF中在碳酸鈉或碳酸鉀存在下用112或123處理其中L是氯或溴的U-L(Chem.Pharm.Bull.，1984，2241)。如果X、W1、W2、Z1、或Z2含有在該轉(zhuǎn)化所用的條件下有反應(yīng)性的基團(tuán)，則需要在該轉(zhuǎn)化之前將這樣的基團(tuán)保護(hù)，并在適當(dāng)時間脫保護(hù)(參見Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991或ProtectingGroups，P.Kocienski，Ed.，Thieme Medical Publishers，New York，1994)。或者，可將中間體32衍生化，以引入U基團(tuán)，并且可按照上文所述的化學(xué)方法將其修飾成化合物156。
本發(fā)明化合物具有不對稱碳原子。在一個或多個中心具有異構(gòu)體混合物的化合物可作為非對映體混合物存在，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如色譜法或分步結(jié)晶，根據(jù)其物理化學(xué)差異將其分離成它們單獨的非對映體。所有這樣的異構(gòu)體，包括非對映體混合物是本發(fā)明一部分。
呈堿性的本發(fā)明化合物能夠與多種不同的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成各種不同的鹽。雖然這樣的鹽必須是可藥用的以施用給動物，但是這種情況通常是可取的首先將本發(fā)明化合物作為不可藥用的鹽從反應(yīng)混合物中分離出來，然后通過用堿試劑處理來將其轉(zhuǎn)化回去形成游離堿化合物，并將游離堿轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽易于通過用基本上等當(dāng)量的所選無機(jī)酸或有機(jī)酸在水溶劑介質(zhì)或合適的有機(jī)溶劑例如甲醇或乙醇中處理該堿性化合物而制得。將溶劑小心地蒸發(fā)后，可方便地獲得所需的固體鹽。所需的酸加成鹽還可以通過向游離堿在有機(jī)溶劑內(nèi)的溶液中加入無機(jī)酸或有機(jī)酸來從該溶液中沉淀出來。
呈酸性的本發(fā)明化合物能夠與多種不同的可藥用陽離子形成堿鹽。這類鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽均可通過常規(guī)技術(shù)制得?？捎米髦苽浔景l(fā)明可藥用堿鹽的試劑的化學(xué)堿是能與本發(fā)明酸性化合物形成無毒堿鹽的那些。這樣的無毒堿鹽包括衍生自這些可藥用陽離子例如鈉離子、鉀離子、鈣離子和鎂離子等的那些。這些鹽可如下所述容易地制得用含有所需堿金屬醇化物或金屬氫氧化物的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后將所得溶液蒸發(fā)至干、優(yōu)選減壓蒸發(fā)至干?；蛘?，它們還可以這樣制得將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需的堿金屬醇化物或金屬氫氧化物混合在一起，然后按照與前述相同的方式將所得溶液蒸發(fā)至干。在任何一種情況下，為了保證反應(yīng)完全和以最大產(chǎn)率獲得所需的終產(chǎn)物，優(yōu)選使用化學(xué)計算量的試劑。
通過化合物抑制確定病原體菌株的能力來證實本發(fā)明化合物抗細(xì)菌病原體的抗菌活性。
測定下述測定使用的是常規(guī)方法和解釋標(biāo)準(zhǔn)，并且是設(shè)計用來指導(dǎo)可獲得具有抗敏感和耐藥性，包括但不限于耐受β-內(nèi)酰胺、大環(huán)內(nèi)酯和萬古霉素的微生物的抗菌活性的化合物的化學(xué)修飾。在該測定中，集合一組細(xì)菌菌株，以包括多種不同的目標(biāo)病原體，包括耐受抗生素的代表性細(xì)菌。使用這組菌株使得能夠確定出關(guān)于效力與活性譜的化學(xué)結(jié)構(gòu)/活性關(guān)系。該測定是在微量滴定盤中進(jìn)行的，并且依據(jù)Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-SixthEdition；Approved Standard，published by The NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)guidelines進(jìn)行解釋的；使用最小抑制濃度(MIC)來比較菌株。首先將化合物溶解在二甲亞砜(DMSO)中，以制成貯備液。
還可以依據(jù)Steers復(fù)制因子技術(shù)來評價本發(fā)明化合物的活性，該技術(shù)是由Steers等人在Antibiotics and Chemotherapy 1959，9，307中描述的標(biāo)準(zhǔn)體外細(xì)菌測試方法。
本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的通常在嚙齒動物中進(jìn)行的常規(guī)動物保護(hù)實驗來確定。
依據(jù)一個體內(nèi)模型，在急性細(xì)菌感染小鼠模型中評價化合物的效力。一個這樣的體內(nèi)系統(tǒng)的實例如下所述。在小鼠運抵后將其(CF1混合性別小鼠；18-20g)分配到籠子中，在進(jìn)行實驗前讓它們適應(yīng)新環(huán)境1-2天。通過腹膜內(nèi)接種懸浮在5％無菌豬胃粘蛋白中的細(xì)菌(金黃色葡萄球菌菌株01A1095)引起急性感染。通過下述方法制備接種物將培養(yǎng)物在血液瓊脂中于37℃生長過夜，用無菌腦心臟輸注液收獲所得生長表面，并將該懸浮液調(diào)節(jié)至當(dāng)1∶10稀釋到5％無菌豬胃粘蛋白中時將產(chǎn)生100％致死率的渾濁度。
在用細(xì)菌攻擊后的同時、第0.5小時和第4小時，皮下給藥來治療小鼠(10只/組)。每個實驗中包括合適的未治療(感染但未治療)和陽性(萬古霉素或米諾環(huán)素等)對照。4天的觀察期間后，記錄百分存活率。通過probit法確定PD50(保護(hù)50％感染動物所計算的mg/kg/劑量)。
可通過口服、非胃腸道、局部、或直腸途徑施用本發(fā)明化合物及其可藥用鹽(下文稱為“活性化合物”)來治療細(xì)菌和原生動物感染。這些化合物的最合適的給藥劑量一般為約0.2mg/kg體重/天(mg/kg/天)-約200mg/kg/天，一次施用或者分多次施用(即每天分1-4次施用)，但是需要根據(jù)個體種類、治療個體的體重和病癥、以及所選的特定給藥途徑作些改變。然而，最合適的劑量水平為約3mg/kg/天-約60mg/kg/天。此外，根據(jù)所治療的哺乳動物、魚類和鳥類的種類及其對所述藥物的單獨反應(yīng)、和所選藥物制劑的類型與給藥的時間和間隔，可能也需要作些改變。在某些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能更合適，而在另外一些情況下，可使用更大劑量而不引起任何有害的副作用，條件是首先將較大的劑量分成幾個較小的劑量，以在整天內(nèi)給藥。
活性化合物可通過上述途徑單獨施用，或者與可藥用載體或稀釋劑聯(lián)合施用，并且這樣的給藥可以以單劑量或多劑量施用。更特別地，可將活性化合物在多種不同的劑型中施用，即可將它們與多種不同的可藥用惰性載體在下述劑型中合并片劑、膠囊、錠劑、糖錠劑、硬糖果劑、粉劑、噴霧劑、霜劑、油膏劑、栓劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水懸浮液、注射液、酏劑、糖漿劑等。這樣的載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質(zhì)和各種無毒有機(jī)溶劑等。此外，可將口服藥物組合物適當(dāng)?shù)刈兲鸷?或矯味。活性化合物在這樣的劑型中的濃度一般為約5.0％-約70％重量。
對于口服給藥，可使用含有各種賦形劑例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘油以及不同的崩解劑例如淀粉(優(yōu)選玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽，和制粒粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠的片劑。此外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、和滑石粉對于制片目的通常是非常有用的。相似類型的固體組合物還可以用作明膠膠囊中的填充劑；這方面優(yōu)選的物質(zhì)包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)需要使用水懸浮液和/或酏劑來口服給藥時，可將活性化合物與多種不同的甜味劑或矯味劑、著色劑或染料、以及如果需要的話乳化劑和/或懸浮劑等，和諸如水、乙醇、丙二醇、甘油和各種它們的組合這樣的稀釋劑混合。
對于非胃腸道給藥，可使用活性化合物在芝麻油或花生油或含水乙醇或丙二醇中的溶液。使用環(huán)糊精衍生物例如β-環(huán)糊精磺基丁基醚、鈉鹽(參見美國專利5,134,127)可能也是有益的。如果需要的話應(yīng)當(dāng)將水溶液適當(dāng)?shù)鼐彌_，并且應(yīng)當(dāng)首先使液體稀釋劑等滲。這些水溶液適于靜脈內(nèi)注射。油溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射。所有這些溶液在無菌條件下的制備都易于通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)完成。
此外，還可以局部施用本發(fā)明活性化合物，并且這可依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥慣例通過霜劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、貼劑、軟膏劑等來進(jìn)行。
為了施用給非人動物例如家畜或馴養(yǎng)動物，可將活性化合物在動物的飼料中施用或者作為獸用頓服組合物口服施用。
活性化合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)例如小單層囊、大單層囊和多層囊的形式施用。脂質(zhì)體可用多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。
還可以將活性化合物與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基異丁烯酰胺苯基、聚羥基乙基天冬酰氨-苯酚、或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯-多熔素。此外，可將活性化合物與可用于控制藥物釋放的一類生物可降解聚合物偶聯(lián)，這樣的聚合物是例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親水凝膠嵌段共聚物。
在下文的制備和實施例中進(jìn)一步描述和舉例說明了本發(fā)明。在這些制備和實施例中，“rt”是指在約20-25℃溫度下的室溫。
實驗方法實施例的實驗方法當(dāng)使用硅膠色譜來進(jìn)行最終的純化，并且洗脫系統(tǒng)含有10％以上的甲醇時，將色譜純化的產(chǎn)物置于89∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨中并過濾，或者將其溶解在甲醇中并過0.45μM濾器。真空除去溶劑，獲得了終產(chǎn)物。
純化一般是通過硅膠色譜來進(jìn)行。當(dāng)粗產(chǎn)物不溶于氯仿/甲醇洗脫系統(tǒng)時，一般是通過將無水硅膠加到產(chǎn)物的甲醇溶液中，然后完全除去溶劑來將其預(yù)吸附在硅膠上。當(dāng)粗產(chǎn)物不溶于乙酸乙酯/己烷洗脫系統(tǒng)時，可將其作為在二氯甲烷中的溶液上樣。在很多情況下，柱洗脫是作為梯度洗脫來進(jìn)行的。
制備用于合成肟醚的羥基胺試劑所用的羥基胺試劑可商購獲得(通常作為酸鹽)，或者是經(jīng)由下述方法由相應(yīng)的醇或鹵化物制得1)制備鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的羥基胺由醇制備使用與偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦進(jìn)行的Mitsunobu反應(yīng)來偶聯(lián)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和醇原料(Synthesis，1976，682)。
由溴化物或氯化物制備使用碳酸鉀(0.6-2當(dāng)量)作為堿，在DMSO溶液中進(jìn)行N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(1當(dāng)量)與鹵化物原料(1.2-2當(dāng)量)的反應(yīng)。反應(yīng)是在室溫進(jìn)行，一般是通過攪拌過夜來進(jìn)行。將該反應(yīng)混合物倒入冷水中，獲得了沉淀，將其過濾，獲得了鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的羥基胺。在很多情況下，該原料是直接保護(hù)；還可以采用硅膠色譜，使用乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，以純化鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的羥基胺。
2)除去鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基以獲得羥基胺
鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的羥基胺的脫保護(hù)是這樣進(jìn)行的將其與肼水合物(1-2當(dāng)量)在乙醇溶液中于室溫-回流的溫度下反應(yīng)30分鐘-過夜。將該反應(yīng)混合物過濾，并將濾液濃縮。該粗產(chǎn)物可置于用于下一步驟，或者可進(jìn)一步純化。將粗產(chǎn)物與氯仿混合，通過過濾除去固體，從濾液中除去溶劑以除去另外的鄰苯二甲酰肼。或者，可將粗產(chǎn)物溶解在1N鹽酸中，并用乙醚或乙酸乙酯洗滌。用飽和碳酸鉀溶液將水層堿化，并用乙醚或乙酸乙酯萃取。將最終的有機(jī)層干燥，除去溶劑，獲得了羥基胺產(chǎn)物。N-甲基-O-芐基羥基胺是依據(jù)在J.Org.Chem.，1981，46，5438中報道的方法制得的。
制備實施例1-6 將潮霉素A、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12當(dāng)量)、和咪唑(12當(dāng)量)在DMF中(潮霉素濃度為0.25M)于80℃攪拌20小時。減壓除去DMF后，用水將所得殘余物稀釋，并用乙醚萃取。將合并的乙醚萃取液用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫。
將化合物A1溶解在乙醇中(0.1M)，并用甲基羥基胺鹽酸鹽(1.5當(dāng)量)和乙酸鈉(2.5當(dāng)量)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時，然后倒入水中。用飽和碳酸氫鈉溶液處理該混合物直至pH升至8，然后用氯仿萃取。用硫酸鎂將合并的有機(jī)層干燥，并濃縮，獲得了A2。 將A2在甲苯中的溶液(0.15-0.18M)用合適的苯乙烯(3當(dāng)量)處理，并將該反應(yīng)混合物加熱回流18-72小時直至薄層色譜表明大部分原料已反應(yīng)完畢。真空除去溶劑，通過硅膠色譜純化，使用3-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了產(chǎn)物A3。在某些情況下，可分離出以苯基為中心的兩種非對映體。 將A3在四氫呋喃中的溶液(0.1M)用兩體積的8∶2∶1四氫呋喃∶吡啶∶70％HF吡啶溶液混合物處理，并在室溫攪拌1-4天，直至tlc表明該反應(yīng)基本上完全。加入固體碳酸氫鈉，獲得了濃的漿狀液，用乙酸乙酯稀釋，并再用碳酸氫鈉處理直至停止釋放出氣體。將該混合物過濾，將濾液濃縮，通過硅膠色譜純化(洗脫劑3-20％甲醇在氯仿中的混合物)，獲得了實施例1-6的化合物。制備實施例7-11 將全甲硅烷基潮霉素A1溶解在二氯甲烷中(0.06M)，用三乙胺處理，并冷卻至-50℃。用15分鐘滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(10當(dāng)量)。5小時后，通過加入飽和氯化銨溶液來中止反應(yīng)。將有機(jī)層真空濃縮，把殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了A5粗產(chǎn)物，不用進(jìn)一步純化直接使用。 將A5在二氯甲烷中的溶液(0.1M)用間氯過苯甲酸(1.1當(dāng)量)處理，并在室溫攪拌24小時。真空除去溶劑，把殘余物溶解在THF中(0.2M)，并用鹽酸(0.2N，等體積)處理。在室溫反應(yīng)4.5小時后，用飽和碳酸氫鈉溶液處理該反應(yīng)，并真空濃縮。用乙酸乙酯萃取水層，用硫酸鈉將合并的有機(jī)層干燥，過濾并濃縮，獲得了A6粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜純化(洗脫劑3-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物)。 將化合物A6在甲醇中的溶液(0.04M)用N-甲基羥基胺鹽酸鹽(2.3eq.)和碳酸鉀(1.0eq.)處理，并在室溫反應(yīng)18小時。真空除去溶劑，通過硅膠色譜純化殘余物(洗脫劑5％1-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)。產(chǎn)物A7是作為以肟醚為中心的E和Z異構(gòu)體的混合物獲得的。 將A6在甲醇中的溶液(0.05-0.1M)用芐基羥基胺(2eq.)處理，并在室溫攪拌18-72小時。在某些情況下，在該反應(yīng)中使用三乙胺鹽酸鹽(1.1eq.)。真空除去溶劑，并通過硅膠色譜(洗脫劑，5％-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物)純化粗產(chǎn)物(以肟醚為中心的E和Z異構(gòu)體的混合物)。
如下所述除去化合物A7和A8中的甲硅烷基保護(hù)基將A7或A8在THF中的溶液用吡啶和70％HF吡啶溶液處理，這樣反應(yīng)物的終濃度為0.01M，溶劑的組成是8∶2∶1四氫呋喃∶吡啶∶70％HF吡啶溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌高達(dá)5天，直至tlc表明該反應(yīng)已基本上轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。在某些情況下，將該反應(yīng)混合物在45℃加熱4.5小時，然后在室溫反應(yīng)48小時。加入固體碳酸氫鈉，并將該混合物過濾。將濾液濃縮，獲得了粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜純化(洗脫劑3-10％甲醇在氯仿中的混合物)。產(chǎn)物49是作為以肟醚為中心的E和Z異構(gòu)體的混合物獲得的。
制備實施例12 通過制備A8所述的方法將化合物A6轉(zhuǎn)化成其芐基肟醚。將該肟醚溶解在THF中(0.1M)，并用氫化鈉(1.2eq.)處理，然后加入甲基碘(4eq.)。將該反應(yīng)在室溫攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液加到該反應(yīng)中，真空除去揮發(fā)物。用氯仿萃取水混合物，用硫酸鈉將合并的有機(jī)層干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜純化，用5％-6％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫。按照制備A9所述的方法除去甲硅烷基，獲得了實施例12的化合物。
制備實施例13-15 將A7(0.1-0.5M)與苯酚試劑(2.7eq.)在甲苯中的溶液用三苯基膦(2.7eq.)和偶氮二甲酸二乙酯(2.5eq.)處理。18小時后，用乙酸乙酯將該反應(yīng)稀釋，并用磷酸鹽緩沖液(pH7)洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，獲得了粗產(chǎn)物，通過柱色譜法純化(1％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了α-苯氧基肟醚。
如下所述除去甲硅烷基保護(hù)基將保護(hù)的α-苯氧基肟醚在THF中的溶液用吡啶和70％HF吡啶溶液處理，使得反應(yīng)物的終濃度為0.01M，溶劑的組成是8∶1∶1四氫呋喃∶吡啶∶70％HF吡啶溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。加入固體碳酸氫鈉，獲得了濃的漿狀液，用乙酸乙酯將其稀釋，并再用碳酸氫鈉處理，直至氣體釋放停止。將該混合物過濾，將濾液濃縮，并通過硅膠色譜純化(洗脫劑3-10％甲醇在氯仿中的混合物)，獲得了實施例13-15的化合物，其是作為以肟醚為中心的E和Z異構(gòu)體的混合物。
制備實施例16-22 將化合物A6溶解在苯中(0.05M)，并用水(2eq)和四醋酸鉛(1.0eq.)處理。在室溫反應(yīng)2小時后，向該反應(yīng)中加入水，并用乙酸乙酯萃取該混合物。將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。該產(chǎn)物直接用在進(jìn)一步的反應(yīng)中，或者通過硅膠色譜純化(洗脫劑5％-10％，然后是75％乙酸乙酯在己烷中的混合物)。 將化合物A12溶解在二氯甲烷中(0.1-0.15M)，并用合適的胺或羥基胺(1.1-1.5eq.)、1-羥基苯并三唑(2eq.)和三乙胺(1eq.)處理。加入EDC(1eq)后，將該反應(yīng)在室溫攪拌4-24小時。通過加入水中止該反應(yīng)；分離各層，并另用二氯甲烷萃取水層。用硫酸鈉將合并的有機(jī)層干燥，并真空濃縮，獲得了粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜純化(6％-13％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了全硅烷化的酰胺或異羥肟酸酯。
按照與上文制備化合物A4相同的方法除去甲硅烷基保護(hù)基，獲得了實施例16-22化合物。
制備實施例23-25 將化合物A12溶解在THF(0.2M)中，并用羰基二咪唑(3eq.)處理。在室溫反應(yīng)1小時后，加入等體積的二氯甲烷，然后加入三乙胺(10eq.)和N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(5eq.)。將該反應(yīng)在室溫攪拌1.5小時，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了Weinreb酰胺粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜純化(洗脫劑10％乙酸乙酯在己烷中的混合物)。
將Weinreb酰胺溶解在THF中(0.4-0.8M)，冷卻至0℃，并用合適的格氏試劑或有機(jī)鋰試劑(1-6eq.)處理。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?-4小時后，將該反應(yīng)混合物倒入0.01-0.1N鹽酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了酮粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜純化(洗脫劑7％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物)。
通過下述方式除去甲硅烷基保護(hù)基將該酮產(chǎn)物溶解在四氫呋喃中(0.1M)，并用2-5體積的四氫呋喃∶吡啶∶70％HF吡啶溶液8∶1∶1混合物處理。將該反應(yīng)在室溫攪拌1-4天，直至tlc表明反應(yīng)已經(jīng)基本上進(jìn)行完全。加入固體碳酸氫鈉，獲得了濃的漿狀液，用甲醇稀釋并過濾。將濾液濃縮，獲得了殘余物，通過硅膠色譜純化(洗脫劑5％-15％甲醇在氯仿中的混合物)，獲得了實施例23-25的化合物。
制備實施例26-31 將酮A14溶解在甲醇中(0.02-0.1M)，用適當(dāng)羥基胺(3eq.)處理，并在室溫攪拌18小時。對于對氟苯基酮，該反應(yīng)在50℃進(jìn)行10小時。然后將該反應(yīng)混合物吸附到硅膠上，并通過硅膠色譜純化(洗脫劑5-15％甲醇在氯仿中的混合物)，獲得了實施例26-31化合物，在某些情況下是E和Z肟醚異構(gòu)體。
制備實施例32-36 將化合物A6溶解在2∶1苯∶甲醇中(0.1M)，并用四醋酸鉛(1.5eq.)處理。在0℃反應(yīng)2小時后，向該反應(yīng)中加入飽和碳酸氫鈉溶液。將該混合物過濾，并真空除去揮發(fā)物。用氯仿萃取剩余的水混合物，用硫酸鈉將合并的有機(jī)層干燥。過濾并真空濃縮，獲得了A16，不用純化直接使用。 將化合物A16在THF中的溶液(0.1M)冷卻至0℃，并用硼氫化鋰在THF中的溶液(2.0M，5eq.)處理。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，將該反應(yīng)倒入飽和氯化銨水溶液中，并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉將合并的有機(jī)層干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜純化(洗脫劑15％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了化合物A17。 將草酰氯(2eq.)在二氯甲烷中的溶液(0.15M)冷卻至-78℃，用DMSO(4eq)在二氯甲烷中的溶液(4.2M)處理，并攪拌5分鐘。在-78℃用5分鐘滴加化合物A17(1eq.)在二氯甲烷中的溶液(0.2M)。在-78℃將該反應(yīng)攪拌25分鐘，然后用三乙胺(10eq)處理，并溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，將該反應(yīng)倒入水中，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(洗脫劑10％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了化合物A18。 將化合物A18在甲醇中的溶液(0.06-0.15M)用適當(dāng)羥基胺試劑(2eq)和三乙胺鹽酸鹽(1eq)處理，并在45-50℃攪拌2-10小時。除去溶劑，通過硅膠色譜純化殘余物(洗脫劑12％-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了全硅烷化肟醚。通過將該中間體在四氫呋喃中的溶液(0.1M)用2-4體積的8∶2∶1四氫呋喃∶吡啶∶70％HF吡啶溶液處理來除去甲硅烷基。將該反應(yīng)在室溫攪拌4天。在某些情況下，將該反應(yīng)在45-50℃加熱10小時，然后在室溫攪拌8小時。加入碳酸氫鈉固體，用THF和甲醇將該混合物稀釋，并過濾。通過硅膠色譜純化(洗脫劑5％-15％甲醇在氯仿中的混合物)，獲得了實施例32-36的化合物，其是以肟醚為中心的異構(gòu)體混合物。
制備實施例37 將化合物A1在甲醇中的溶液(0.1M)用碳酸鉀(1.1eq.)處理。在室溫反應(yīng)24小時后，將該反應(yīng)濃縮，并將殘余物置于磷酸鹽緩沖液(pH7)中。用乙酸乙酯萃取該水混合物，將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜純化(洗脫劑為20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了化合物A20，其是次要產(chǎn)物，主要是一種異構(gòu)體。 將A20在甲醇中的溶液(0.15M)用O-(3-氯芐基)羥基胺(1.2eq.)處理，并在室溫攪拌4天。真空除去溶劑，通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物(洗脫劑，8％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了硅烷化的芐基肟醚。按照制備化合物A9所述的方法除去甲硅烷基。獲得了實施例37化合物，主要是一種異構(gòu)體。
制備實施例38和39 作為在C-4″異構(gòu)體混合物的3″-去氧潮霉素A是在Bioorg.&Medicinal Chem.Lett.，1993，3，1531中描述的方法制得的。按照在制備化合物A8所描述的方法來形成肟醚，但使用的是3當(dāng)量的羥基胺。實施例38和39的化合物是作為以肟為中心的E和Z異構(gòu)體，并且作為在C-4″的異構(gòu)體混合物獲得的。
制備實施例40 將A6(1eq.)和咪唑(4.9eq.)在二甲基甲酰胺中的溶液(0.1M)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.9eq.)于60℃處理，并在室溫攪拌2.5小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用1∶1己烷∶乙醚修飾，并依次用pH7.0的磷酸鹽緩沖液(0.05M)、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，獲得了A23粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜純化該粗產(chǎn)物，用2.5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。 在-78℃，將(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯(4eq.)在THF中的溶液(約0.4M(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯)用二異丙基酰胺化鋰(3.5eq.)處理。30分鐘后，加入A23(1eq.)在THF中的溶液(約0.5M)。15分鐘后，將該反應(yīng)用乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液稀釋。將有機(jī)層依次用飽和氯化銨溶液、和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。
在-78℃，將該乙酯粗產(chǎn)物(1eq.)在二氯甲烷中的溶液(約0.1M)用二異丁基氫化鋁(8eq.)處理。用飽和Rocelle’s鹽處理并溫?zé)嶂潦覝睾?，用二氯甲烷將該反?yīng)稀釋，依次用飽和氯化銨溶液、和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化該粗產(chǎn)物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-33％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了純的E烯丙醇。
將硅烷化的潮霉素烯丙醇(1eq.)在甲苯中的溶液(約0.03M)用合適的苯酚(3-5eq.)、三苯基膦(3-5eq.)和偶氮二甲酸二乙酯(3-5eq)處理。反應(yīng)完全后(約30分鐘-2小時)，將該反應(yīng)用乙酸乙酯和0.05M pH7.0磷酸鹽緩沖液稀釋。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。
按照下述方法脫保護(hù)，獲得了實施例40化合物通過將多硅烷化潮霉素A衍生物在THF中的溶液(約0.1M)用HF。吡啶/吡啶/THF溶液于室溫處理20-50小時而除去甲硅烷基。用乙酸乙酯將該反應(yīng)稀釋，用固體碳酸氫鈉處理，過濾，濃縮并通過硅膠色譜純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物-33％甲醇在二氯甲烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。
制備實施例41-43 將A18(1eq.)和乙氧羰基亞甲基苯基正膦(2.5eq.)在二甲基甲酰胺中的溶液(約0.5M)在50℃攪拌15小時，并冷卻至室溫。將該反應(yīng)用己烷和乙醚(約1∶1)稀釋，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。
在-78℃，將該乙酯粗產(chǎn)物(1eq.)在二氯甲烷中的溶液(約0.1M)用二異丁基氫化鋁(5eq.)處理。用飽和Rocelle’s鹽處理并溫?zé)嶂潦覝睾?，用二氯甲烷將該反?yīng)稀釋，依次用pH7.0磷酸鹽緩沖液(0.05M)、飽和氯化銨溶液、和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化該粗產(chǎn)物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了純的E烯丙醇。
將硅烷化的潮霉素烯丙醇(1eq.)在甲苯中的溶液(約0.03M)用合適的苯酚(3-5eq.)、三苯基膦(3-5eq.)和偶氮二甲酸二乙酯(3-5eq)處理。反應(yīng)完全后(約30分鐘-2小時)，將該反應(yīng)用乙酸乙酯和0.05M pH7.0磷酸鹽緩沖液稀釋。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。
通過制備化合物A24所用的方法將該烯丙基醚粗品脫保護(hù)并純化，獲得了實施例41-43的化合物。
制備實施例44 在4℃，將A5(1eq.)和碳酸氫鈉(2.3eq.)在四氫呋喃中的溶液(0.1M)用N-溴琥珀酰亞胺(2eq.)在四氫呋喃中的溶液(0.5M)處理。30分鐘后，用乙酸乙酯將該反應(yīng)稀釋，并依次用飽和氯化銨溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后過濾，濃縮，獲得了A26。 在4℃，將A26(1eq.)在二甲基甲酰胺中的溶液(0.1M)用硫脲(2.2eq.)處理。反應(yīng)完全后(1.5小時)，用己烷和乙醚(約1∶1)稀釋，依次用pH7.0磷酸鹽緩沖液(0.05M)、飽和氯化銨溶液、和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化該粗產(chǎn)物，用10％乙酸乙酯在己烷中的混合物-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。 通過制備化合物A24所用的方法將化合物A27脫保護(hù)并純化，獲得了A28—實施例44的化合物。
制備實施例45-47
在70℃，將A27(1eq.)在甲苯中的溶液(0.05M)用適當(dāng)苯甲醛(2-3eq.)處理。15-20小時后，將該反應(yīng)濃縮，置于3∶1甲醇∶二氯甲烷中(0.025M)，并用硼氫化鈉(5eq.)處理。15-30分鐘后，用二氯甲烷和水將該反應(yīng)稀釋。加入鹽酸(1M)直至水層的pH為7。分離各層，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，然后過濾，并濃縮。通過制備化合物A24所用的方法將芐基氨基噻唑粗產(chǎn)物脫保護(hù)并純化，獲得了A29—實施例45-47的化合物。
制備實施例49 向A26(1eq.)在9∶1甲苯∶二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液(0.1M)中加入苯并咪唑(2.2eq.)。18小時后，用己烷和乙醚(約1∶1)將該反應(yīng)稀釋，依次用飽和氯化銨溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化該粗產(chǎn)物，用10％乙酸乙酯在己烷中的混合物-33％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。
通過制備化合物A24所用的方法將A30脫保護(hù)和純化，獲得了A30—實施例48的化合物。
制備實施例49 向A26(1eq.)在甲苯中的溶液(0.1M)中加入咪唑(1.3eq.)。16小時后，用乙酸乙酯將該反應(yīng)稀釋，依次用pH7.0磷酸鹽緩沖液(0.05M)、飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。
通過制備對氟苯基化合物A15所述的化學(xué)方法將酮粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成肟，直至tlc表明反應(yīng)已基本上完全，通過制備化合物A24所用的方法脫保護(hù)和純化，獲得了A31—實施例49的化合物。
制備實施例50 向A26(1eq.)在二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液(0.1M)中加入[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮二環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸鹽)(5eq.)。15小時后，將該反應(yīng)用己烷和乙醚(約1∶1)稀釋，用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化該粗產(chǎn)物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。
通過制備對氟苯基化合物A15所述的化學(xué)方法將酮粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成肟，直至tlc表明反應(yīng)已基本上完全，通過制備化合物A24所用的方法脫保護(hù)和純化，獲得了A32—實施例50的化合物。
制備實施例51 向A26(1eq.)在四氫呋喃中的溶液(~0.2M)中加入鹽酸(0.2N)(1000eq.)。1小時后，將該反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、pH7.0磷酸鹽緩沖液(0.05M)洗滌，并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮后，通過硅膠色譜純化該苯酚粗產(chǎn)物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-33％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。
在4℃，將上述溴酮(1eq.)在二甲基甲酰胺中的溶液(0.1M)用適當(dāng)1-(苯基)-2-硫脲(6eq.)處理。反應(yīng)完全后(1小時)，將該反應(yīng)用己烷和乙醚(約1∶1)稀釋，用pH7.0磷酸鹽緩沖液(0.05M)、飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化該粗產(chǎn)物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-33％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。
通過制備化合物A24所用的方法將保護(hù)的氨基噻唑脫保護(hù)和純化，獲得了A33—實施例51化合物。制備實施例52 1在35℃，將潮霉素A(1eq.)在二甲基甲酰胺(0.1M)中的溶液用咪唑(10eq.)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10eq)處理15小時。將該反應(yīng)倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂將合并的萃取液干燥，并濃縮。通過色譜法純化，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了產(chǎn)物。
使用制備對氟苯基化合物A15所述的方法引入適當(dāng)?shù)碾浚敝羣lc表明該反應(yīng)基本上完全，獲得了A34。 將A34(1eq.)在二氯甲烷中的溶液(0.1M)用Dess-Martinperiodinane(2.6eq.)處理。7小時后，用二氯甲烷將該反應(yīng)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得了A35。 通過制備化合物A24所用的方法將保護(hù)的酮A35脫保護(hù)和純化，獲得了A36—實施例52的化合物。
制備實施例53 在35℃，將潮霉素A(1eq.)在二甲基甲酰胺(0.1M)中的溶液用咪唑(10eq.)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10eq)處理15小時。將該反應(yīng)倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂將合并的萃取液干燥，并濃縮。通過色譜法純化，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了產(chǎn)物。
使用制備A25所述的方法將引入合適的烯丙基醚，獲得了A37。
將A37(1eq.)在二氯甲烷中的溶液(0.1M)用Dess-Martinperiodinane(2.6eq.)處理。7小時后，用二氯甲烷將該反應(yīng)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得了A38。 通過制備化合物A24所用的方法將保護(hù)的酮A38脫保護(hù)和純化，獲得了A39—實施例53的化合物。
制備實施例54-56 在-15℃，向A35(1eq.)在四氫呋喃內(nèi)的溶液(0.05M)中加入合適的格氏試劑(3-5eq.)，并將該反應(yīng)緩慢地升至室溫。10-20小時后，用乙酸乙酯將該反應(yīng)稀釋，用pH7.0磷酸鹽緩沖液(0.05M)和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化該粗產(chǎn)物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。
通過制備化合物A24所用的方法將在C2″的立體化學(xué)未確定的被保護(hù)加成物脫保護(hù)和純化，獲得了A40—實施例54-56的化合物。制備實施例57 向A39(1eq.)在甲醇中的溶液中(0.025M)加入合適的羥基胺(2.5eq.)，并將該反應(yīng)溫?zé)嶂?0℃。20-30小時后，將該反應(yīng)濃縮，并通過硅膠色譜純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物-20％甲醇在二氯甲烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A41—實施例57的化合物。
制備實施例58 化合物A42是使用制備A41所述的化學(xué)方法由A36制得的。制備實施例59 向A41(其中X’＝H，1eq.)在甲醇內(nèi)的溶液中(0.05M)加入乙酸銨(15eq.)，然后緩慢地加入四氯化鈦(2.5eq.)。10分鐘后，用碳酸氫鈉將該反應(yīng)中和，過濾并濃縮。將該亞胺粗產(chǎn)物置于甲醇中(0.05M)，并加入硼氫化鈉(5.7eq.)。10分鐘后，用鹽酸(1N)將該反應(yīng)酸化至pH2。5分鐘后，用氫氧化鈉(1M)將該反應(yīng)的pH調(diào)節(jié)至10，濃縮，通過硅膠色譜純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物-20％甲醇在二氯甲烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了在C2″的立體化學(xué)未確定的A43。
制備實施例60-61 向A39(1eq.)在甲醇內(nèi)的溶液(0.03M)中加入合適的胺(8-10eq.)，然后加入氰基硼氫化鈉(2.5eq.)。15-20小時后，用鹽酸(1N)將該反應(yīng)酸化至pH2。5分鐘后，用氫氧化鈉(1M)將該反應(yīng)中和，濃縮，通過硅膠色譜純化，用2.5％甲醇在二氯甲烷中的混合物-10％甲醇在二氯甲烷中的混合物進(jìn)行洗脫，獲得了在C2″的立體化學(xué)未確定的A44。
制備實施例62、和67-80 將4-甲氧基-3-氟苯甲醛在二氯甲烷中的溶液(0.16M)用BBr3(1.5eq.)處理，并攪拌9-10小時。通過加入過量甲醇來中止該反應(yīng)，將該混合物溫?zé)嶂?0℃并保持30分鐘。濃縮后，將殘余物溶解在乙醚中，用水和鹽水洗滌，并濃縮。將所得羥基醛在二氯甲烷中的溶液(0.13M)用乙氧羰基亞乙基三苯基正膦(1.2eq)處理約15小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，通過色譜法純化，用己烷-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。用LiOH(7eq.)在3THF∶2甲醇∶1水的溶液(0.05M)中于60℃將該酯水解過夜。通過加入1N鹽酸來中止該反應(yīng)，通過用乙酸乙酯萃取來分離出產(chǎn)物A45。 式A46化合物是通過將肌醇2(反應(yīng)方案1，片段A)(2eq)和化合物A45與EEDQ(1.2eq.)在DMF中的溶液(0.1M)的混合物在60℃加熱3小時，并在室溫攪拌過夜而制得的。將該反應(yīng)混合物濃縮，通過色譜法純化，用5％-20％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A46。 化合物A47是這樣制得的將相應(yīng)的仲醇(1eq.)(J.Org.Chem.，1995，60，202)用芐基溴(1.5eq.)和氫化鈉(2eq.)在THF中的溶液(0.1M)處理，并攪拌過夜。用水中止該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。濃縮，通過色譜法純化，用5-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了A47。
或者，化合物A47.1可這樣制得在室溫，在DMF中用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(1.2eq.)和咪唑(1.5eq)處理相應(yīng)的仲醇。用水中止該反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮。純化殘余物，使用5％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A47.1。 化合物A48是通過將A47在甲醇中的溶液(0.1M)用0.5％HCl的甲醇溶液處理1.5小時而制得的。用Ag2CO3中止該反應(yīng)，過濾并濃縮。通過色譜法純化，用15％-35％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了產(chǎn)物A48。化合物A48.1是按照類似方法制得的，并通過色譜法純化，用5％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。 化合物A49是這樣制得的在-78℃，將A48加到草酰氯(2eq.)與DMSO(4eq.)在二氯甲烷內(nèi)的混合物中(反應(yīng)物濃度，0.05M)。1小時后，加入三乙胺(8eq.)，并將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。加入水，通過用乙醚萃取和濃縮來獲得醛粗產(chǎn)物。在-78℃，將該醛在THF中的溶液(0.05M)用甲基溴化鎂(2eq.)處理。用碳酸氫鈉中止該反應(yīng)，用乙醚萃取，并濃縮，獲得了醇的混合物?；衔顰49是通過在-78℃將該醇混合物加到草酰氯(2eq.)和DMSO(4eq.)在二氯甲烷內(nèi)的混合物(反應(yīng)物濃度，0.05M)中而制得的。1小時后，加入三乙胺(8eq.)，并將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。加入水，用乙醚萃取，濃縮，并通過色譜法純化獲得A49，其中用10％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫?；衔顰49.1是按照類似方法制得的，并通過色譜法純化，用10％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。 化合物A50是這樣制得的將A49用80％三氟乙酸(0.1M)處理2小時。將該反應(yīng)倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。濃縮后，通過色譜法純化殘余物，用20％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫。化合物A50.1是按照類似方法制得的，并通過色譜法純化，用10％-25％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。 化合物A51是這樣制得的將A50(1eq.)與A46(1.5eq.)的混合物用偶氮二甲酸二乙酯(1.6eq.)和PPH3(1.6eq.)在THF中處理(反應(yīng)物A50的濃度為0.15M)，并攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物濃縮，通過硅膠色譜純化，用3％-10％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了作為非對映體混合物的A51。 化合物A51.1是按照類似方法制得的，并且優(yōu)點是，可通過色譜法、使用5％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫而分離出各種C-1異構(gòu)體。將每種異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成如下所示的實施例化合物，但是僅描述β異構(gòu)體。 化合物A52是這樣制得的將A51在乙醇中的溶液(0.05M)用10％Pd/C(1∶1 wt∶wt)和1，4-環(huán)己二烯(20eq.)處理，并攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由celite過濾，濃縮，并通過硅膠色譜純化，用5％-15％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A52。 化合物A53是通過將A52在甲醇中的溶液(0.1M)用N-(3-氯苯基甲基)羥基胺(1.5eq.)處理過夜而制得的。將該反應(yīng)濃縮，通過硅膠色譜純化殘余物，用5％-10％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A53—實施例62的化合物。 將化合物A53.2是通過將A51.1在甲醇中的溶液(0.1M)用N-(3-氯苯基甲基)羥基胺(1.5eq.)處理過夜而制得的。將該反應(yīng)濃縮，通過硅膠色譜純化殘余物，使用5％-10％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A53.2。
化合物A53.1是這樣制得的將A53.2用1M氫氧化鈉(3eq.)在THF/甲醇(1/1)溶液中于室溫處理12-18小時，然后將該反應(yīng)在50℃加熱3小時。用稀乙酸將該反應(yīng)中止，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂將合并的有機(jī)層干燥，濃縮，獲得了酸的粗產(chǎn)物，不用純化直接使用。將該酸、DCC(2eq.)、N-羥基苯并三唑(2eq)和4-二甲基氨基吡啶(1.5eq.)的溶液用肌醇2(反應(yīng)方案1，片段A)(4eq)于室溫處理12-18小時。將該反應(yīng)濃縮，通過色譜法純化殘余物，用3％-10％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A53.1—實施例66的化合物。
制備實施例77 化合物A54是這樣制得的將相應(yīng)的碳酸乙酯(Deardorff等人.J.Org.Chem.1996，61，3616)用Pd(dba)3(0.05eq.)、三苯基膦(0.2eq.)、Et3N(1.2eq.)，1，1-苯基磺?；趸彝?1.2eq.)在THF中于℃處理2小時。將該反應(yīng)濃縮，通過色譜法純化殘余物，用5％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A54。 化合物A55是通過將A54用K2CO3(1.2eq.)在THF、水、甲醇(2∶1∶1)中于室溫處理2小時而制得的。將該反應(yīng)用水稀釋，并用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并濃縮。所得產(chǎn)物不用純化直接使用，并用氯甲酸乙酯(1.3eq)和吡啶(8eq.)在二氯甲烷中于室溫處理12-18小時。用飽和氯化銨溶液中止該反應(yīng)，用1N鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂將合并的有機(jī)層干燥，并濃縮。通過色譜法純化殘余物，用10％-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A55。 化合物A56是這樣制得的將A55用Pd(dba)3(0.05eq.)、亞磷酸三異丙酯(0.25eq.)、CeCO3(2.2eq.)、3-氟-4-羥基苯甲醛(2eq.)在THF中于室溫處理3小時。加入水和乙醚，用乙醚萃取該反應(yīng)，用硫酸鎂將有機(jī)萃取液干燥。將該反應(yīng)濃縮，通過色譜法純化殘余物，用10％-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A56。 化合物A57是通過將A56用四氧化鋨(0.05eq.)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.5eq.)在二氯甲烷中于室溫處理12-18小時而制得的。將該反應(yīng)濃縮，通過色譜法純化殘余物，用20％-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A57。 化合物A58是通過將A57用乙氧羰基亞乙基三苯基正膦(1.2eq.)在二氯甲烷中于室溫處理2小時而制得的。將該反應(yīng)濃縮，通過色譜法純化殘余物，用10％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A58。
化合物A59是通過將A58用三氯化鈦(10eq.)在用乙酸銨(78eq)緩沖的THF/水(5/13)溶液中于室溫處理2小時而制得的。用水將該反應(yīng)稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。通過色譜法純化殘余物，用20％-40％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了所需的甲基酮。將該酮用O-3-氯芐基羥基胺(1.5eq.)在甲醇中于室溫處理12-18小時。將該反應(yīng)濃縮，通過色譜法純化殘余物，用10％-40％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了主要是E異構(gòu)體的A59。 化合物A60是這樣制得的將A59用1M氫氧化鈉(2eq.)在THF/甲醇(1/1)溶液中于室溫處理12-18小時，將該反應(yīng)在50℃加熱3小時。用稀乙酸中止該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂將合并的有機(jī)層干燥，并濃縮，獲得了酸的粗產(chǎn)物，不用進(jìn)一步純化直接使用。將該酸用肌醇2(反應(yīng)方案1，片段A)(3eq)、DCC(2eq.)、N-羥基苯并三唑(2eq)和4-二甲基氨基吡啶(1.5eq.)在DMF中于室溫處理12-18小時。將該反應(yīng)濃縮，通過制備性薄層色譜(制備性TLC)純化殘余物，用15％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行洗脫，獲得了A60—實施例77的化合物(MW計算值；實測值)。
制備實施例78
化合物A61是通過按照制備A59的方法用三氯化鈦處理A57而制得的。在室溫將所得不飽和酮用披鈀炭(1mg Pd/4mg反應(yīng)物)在乙醇中于氫氣氛下處理2-5小時。將該反應(yīng)過濾，濃縮，通過色譜法純化殘余物，用20％-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A61。 化合物A62是通過將A57用乙氧羰基亞乙基三苯基正膦(1.2eq.)在二氯甲烷中于室溫處理2小時而制得的。通過色譜法純化殘余物，用20％-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A62。 化合物A63是通過將A62用O-3-氯芐基羥基胺(1.5eq.)在甲醇中于室溫處理12-18小時而制得的。將該反應(yīng)濃縮，通過色譜法純化殘余物，用10％-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了主要是E異構(gòu)體的A63。
化合物A64是按照由A59制備A60的相同方法制得的。通過制備性薄層色譜(制備性TLC)純化終產(chǎn)物，用15％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行洗脫，獲得了A64—實施例78的化合物(MW計算值；實測值)。 化合物A65是通過將化合物A49.1用(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(2eq.)在DMF中于50℃處理12-18小時而制得的。將該反應(yīng)混合物用1∶1乙醚∶己烷稀釋，并用pH7緩沖液處理。用1∶1乙醚∶己烷萃取水層，將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。通過色譜法純化殘余物，用3％-12％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A65。 化合物A66是這樣制得的通過將化合物A65用二異丁基氫化鋁(5eq.)在二氯甲烷中于-78℃處理30分鐘。在-78℃，用飽和Rocelle’s鹽(酒石酸鈉鉀)溶液中止該反應(yīng)，并溫?zé)嶂潦覝?。加入飽和氯化銨溶液，并將該反應(yīng)攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水將合并的有機(jī)層洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。粗的殘余物A66不用進(jìn)一步純化直接使用。
化合物A67是這樣制得的在室溫將偶氮二甲酸二乙酯(2.5eq.)的THF溶液滴加到化合物66、2.4-二氯苯酚(3eq)(當(dāng)使用該化合物時要非常小心，Hogue，C.Chemical and Engineering News 2000，18，p.49)和三苯基膦(2.5eq.)在THF內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)攪拌1小時，并濃縮。通過色譜法純化殘余物，用3％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A67。 化合物A68是通過將化合物67用80％三氟乙酸在THF中于室溫處理1.5小時而制得的。通過加入飽和碳酸氫鈉溶液將該反應(yīng)中止，并萃取到乙酸乙酯中。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并濃縮。通過色譜法純化殘余物，用5％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A68。 化合物A69是按照將A50.1轉(zhuǎn)化成A51.1所述的方法由化合物A68制得的。通過色譜法純化，用20％-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了化合物A69。 化合物A70是這樣制得的將化合物A69用1M氫氧化鈉(2eq.)在THF/甲醇(1/1)溶液中于50℃處理12-18小時。用稀乙酸(pH~4)中止該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并濃縮。通過色譜法純化該酸的粗產(chǎn)物，用40％-66％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A70。 將酸A70用肌醇2(反應(yīng)方案1，片段A)(3eq)、DCC(2eq.)、N-羥基苯并三唑(2eq)和4-二甲基氨基吡啶(1.5eq.)在DMF中于室溫處理12-18小時。將該反應(yīng)濃縮，通過色譜法純化殘余物，用3％-5％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了所需的酰胺。使用制備化合物A14所述的方法除去甲硅烷基。通過制備性TLC純化，用10％甲醇在氯仿中的混合物洗脫，獲得了化合物A71。
制備實施例63 化合物A71是這樣制得的將潮霉素A(1eq.)在DMF中的溶液(0.1M)用咪唑(10eq)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10eq)于35℃處理14-16小時。將該反應(yīng)倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂將合并的萃取液干燥，并濃縮。通過色譜法純化，用5％-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了產(chǎn)物A71。 化合物A72是這樣制得的將化合物A71(1eq.)在二氯甲烷中的溶液用苯基硫羰基氯甲酸酯(3eq.)、吡啶(5eq)和二甲基氨基吡啶(0.05eq.)于室溫處理2-3天。在反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷將該反應(yīng)稀釋，依次用0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂將有機(jī)層干燥，并濃縮。通過色譜法純化，用5％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了所需的2″-硫羰碳酸酯。
將上述2″-硫羰碳酸酯(1eq.)在甲苯中的溶液(0.1M)用AIBN(1eq.)和三正丁基氫化錫(3eq.)于90℃處理2小時。將該反應(yīng)濃縮，通過色譜法純化，用5％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了所需的2″-去氧化合物A72。 將化合物A72(1eq.)在甲醇中的溶液(0.1M)用3-氯芐基羥基胺(1eq.)于60℃處理30分鐘-1小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，通過色譜法純化，用5％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了所需的肟。按照將A18轉(zhuǎn)化成A19所用的方法除去甲硅烷基保護(hù)基，獲得了A73。 式A74化合物是這樣制得的將A73用N-苯基二(三氟甲磺酰胺)(1.8eq.)和三乙胺(2eq.)在DMF中于室溫處理2小時。將該反應(yīng)混合物倒入鹽水中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂將合并的有機(jī)層干燥，并濃縮。通過色譜法純化殘余物，用5％-15％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。將所得三氟甲磺酸苯酯、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)-氯仿加合物[tris(dibenzylidineacetone)dipalladium(o)-chloroform adduct](0.04eq.)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵(0.08eq.)和三乙胺(7.5eq.)在DMF中的溶液用甲酸(5eq.)處理，溫?zé)嶂?0℃并保持5小時。將該反應(yīng)混合物倒入鹽水中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂將合并的有機(jī)層干燥，并濃縮。通過色譜法純化殘余物，用5％-15％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。通過反相色譜(C18)進(jìn)一步純化所需的化合物A74(實施例63)，用10％-50％乙腈在水中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。
制備實施例64-66 式A75化合物是這樣制得的將潮霉素A用N-苯基二(三氟甲磺酰胺)(1.8eq.)和三乙胺(2eq.)在DMF中于室溫處理2小時。真空除去溶劑，通過色譜法純化殘余物，用3％-15％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。將所得三氟甲磺酸苯酯、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)-氯仿加合物(0.04eq.)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵(0.08eq.)和三乙胺(7.5eq.)在DMF中的溶液用甲酸(5eq.)處理，溫?zé)嶂?0℃并保持5小時。真空除去溶劑，并通過色譜法純化殘余物，用3％-15％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了所需的化合物A75。
化合物A76是這樣制得的將化合物A75用(乙氧基羰基亞甲基)-三苯基正膦(2eq.)在DMF中于70℃處理12-18小時。真空除去溶劑，通過色譜法純化殘余物，用5％-10％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了所需的化合物A76。 化合物A77是這樣制得的將A76(1eq.)在DMF中的溶液用咪唑(15eq)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(15eq)于70℃處理12-18小時。將該反應(yīng)倒入水中，并用乙酸乙酯/己烷(1/1)萃取，用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂將合并的萃取液干燥，并濃縮。通過色譜法純化，用3％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了產(chǎn)物A77。 化合物A78是這樣制得的將化合物A77用二異丁基氫化鋁(6eq.)在二氯甲烷中于-78℃處理30分鐘。在-78℃，用飽和Rocelle’s鹽(酒石酸鈉鉀)溶液中止該反應(yīng)，并溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ寐确螺腿≡摶旌衔?，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。通過色譜法純化殘余物，用3％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A78。 式A79化合物是這樣制得的在0℃，將偶氮二甲酸二乙酯(2.5eq.)滴加到化合物A78、合適的苯酚(5eq)和三苯基膦(5eq.)在甲苯內(nèi)的溶液中。將該混合物攪拌10分鐘，并用乙酸乙酯稀釋。用鹽水萃取該混合物，用硫酸鎂將合并的有機(jī)層干燥，并濃縮。通過色譜法純化殘余物，用3％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了A67。按照將A18轉(zhuǎn)化成A19所用的方法除去甲硅烷基保護(hù)基，獲得了A79。表1 表2 表3 表4
權(quán)利要求
1.下式化合物 或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中X是H、F、OH、或NH2；Y是O或CH2；Z1是R3，且Z2是OR13；或者Z1是H，且Z2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；或者Z1和Z2一起形成＝O或＝NOR3；W1是R3，且W2是OR13；或者W1是H，且W2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；或者W1和W2一起形成＝O或＝NOR3；V是下式所示基團(tuán) 或者V是R3OC(O)-、R3R4NC(O)-或R3O(R4)NC(O)-，其中R3和R4可任選一起形成4-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；或者V是下式所示基團(tuán) 或者V是下式所示基團(tuán) 其中既包括E異構(gòu)體，也包括Z異構(gòu)體；或者V是碳連接的4-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；R1是H，且R2是-NR3R4、-NR4C(O)R3、-OC(O)NR3R4或-OR3；或者R1和R2一起形成O、＝N-OR3、或＝C(R5)X1-X2-R8，其中X1是-CR9R10-，且X2選自-CR9R10-、其中n是0-2的整數(shù)的-S(O)n-、-NR9-、和O；當(dāng)X2是-NR9-時，R8和R9可一起形成5-12元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；或者X1和X2獨立地或一起代表一個鍵，條件是如果X1是一個鍵，則X2是一個鍵或-CR9R10-；每個R3獨立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-5的整數(shù)，所述烷基、烯基和炔基任選含有1或2個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，條件是兩個O原子、兩個S原子、或者O和S原子彼此不直接連接，并且條件是O原子、S原子或N原子不直接連接到三鍵或非芳族雙鍵上；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合，基團(tuán)R3的-(CR9R10)t-部分可任選包含碳-碳雙鍵或三鍵，其中t是2-5的整數(shù)；除氫之外、包括上述任何任選的稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R3是H；每個R4獨立地選自H或C1-C10烷基；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任選被1或2個R6取代；每個R6獨立地選自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR9C(O)OR11、-OC(O)R7、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地是0-4的整數(shù)；所述烷基、烯基和炔基任選含有1或2個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R7)-的含雜原子基團(tuán)，條件是兩個O原子、兩個S原子、或者O和S原子彼此不直接連接，并且條件是O原子、S原子或N原子不直接連接到三鍵或非芳族雙鍵上；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)R6可任選與C6-C10芳基、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C10烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-4的整數(shù)；每個R7獨立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-4的整數(shù)；所述烷基任選含有1或2個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，條件是兩個O原子、兩個S原子、或者O和S原子彼此不直接連接；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)R7可任選與C6-C10芳基、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且除了H以外，上述R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基，條件是R7必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R7是H；每個R8獨立地選自R3、-C(O)R3、或-C(O)NR9R3，其中R3如上所定義；每個R9和R10獨立地為H或C1-C6烷基；且R11選自R7的定義中提供的除H以外的取代基；R12選自R3的定義中提供的取代基，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH；或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1和Z2都是H；并且條件是R12必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R12是H；R13如R3所定義，且R14是H或C1-C10烷基，除了當(dāng)R13是H時，R14不能是H。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中V等于 并且R1和R2一起形成＝O或＝NOR3，1″中心的構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Z1是R3，且Z2是OR13；或者Z1是H，且Z2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；并且W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4或F；其中每個R3和R13獨立地選自H、C1-C4烷基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)；所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，并且除了H以外，上述R3和R13任選被1-5個R6取代，條件是R3和R13必須經(jīng)由碳原子掛接，除非其是H；每個R4獨立地為H或C1-C4烷基；每個R6獨立地選自C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9；其中R7和R9是H、C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝O或＝-NOR3，其中每個R3獨立地選自C1-C4烷基、C3-C8烯基、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)；所述烷基和烯基任選含有1或2個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，條件是兩個O原子、兩個S原子、或者O和S原子彼此不直接連接，并且條件是O原子、S原子或N原子不直接連接到非芳族雙鍵上；所述芳基和雜環(huán)基團(tuán)R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且包括上述任何任選的稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH；或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；每個R6獨立地選自C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；并且所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)R7可任選與C6-C10芳基、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且除了H以外，上述R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，條件是R7必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R7是H；R9和R10獨立地為H、C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3或F；其中R3和R13獨立地為H、C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代；其中每個R6獨立地為氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中R7和R9是H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝NOR3，R3是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)；上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中R6是C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；除了H以外，R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H或C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Z1是H，Z2是OH；或者Z1是甲基，Z2是OH；或者Z1和Z2都是H；或者Z1是H，Z2是F；W1是H，W2是OH；R1和R2一起形成＝NOR3，其中R3是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-2的整數(shù)，且上述R3可任選被1-5個R6取代；其中R6是C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；R7獨立地選自H、C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、和C1-C4烷氧基；R9和R10獨立地為H、C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R2一起形成＝NOR3，其中R3是-(CR9R10)t-苯基、和-(CR9R10)t(5-9元雜環(huán)基)，其中t是0或1，且上述R3可任選被1-5個R6取代，其中每個R6獨立地為C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-1的整數(shù)；所述雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、和C1-C4烷基；每個R9和R10獨立地為H或C1-C3烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中V等于 且R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8，并且1″中心的構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3、NR3R4、NR3C(O)R4、或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3、NR3R4、NR3C(O)R4、或F；其中R3和R13獨立地選自H、C1-C4烷基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，并且除了H以外，上述R3和R13任選被1-5個R6取代，條件是R3和R13必須經(jīng)由碳原子掛接，除非其是H；每個R4獨立地為H或C1-C4烷基；每個R6獨立地選自C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、和-NR7R9；其中R7和R9獨立地為H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CR9R10-，且X2選自-CR9R10-、其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9-、和O；當(dāng)X2是-NR9-時，R8和R9可一起形成5-12元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；X1和X2還可以獨立地或一起代表一個鍵，條件是如果X1是一個鍵，則X2是一個鍵或-CR9R10-；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任選被1或2個R6取代；每個R8獨立地選自R3、-C(O)R3、或-C(O)NR9R3，條件是N和O原子、以及N和S原子不彼此直接相連，其中每個R3獨立地選自C1-C4烷基、C3-C8烯基、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，所述烷基或烯基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，條件是O原子、S原子或N原子不直接連接到非芳族雙鍵上；所述芳基和雜環(huán)基團(tuán)R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且包括上述任何任選的稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中每個R6獨立地選自C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)R7可任選與C6-C10芳基、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；除了H以外，上述R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，條件是R7必須經(jīng)由碳原子掛接，除非其是H；每個R9和R10獨立地為H或C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7，并且1″中心的構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3、NR3R4、或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3、NR3R4、或F；其中R3和R13各自獨立地為H或C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代；其中每個R6獨立地為氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、和-NR7R9；其中每個R7和R9獨立地為H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CR9R10-，且X2選自-CR9R10-、其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9-、和O；當(dāng)X2是-NR9-時，R8和R9可一起形成5-12元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；X1和X2還可以獨立地或一起代表一個鍵，條件是如果X1是一個鍵，則X2是一個鍵或-CR9R10-；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任選被1或2個R6取代；R8是R3，其中每個R3獨立地為-(CR9R10)t(C6-C10芳基)或-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任選被1-3個R6取代，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中每個R6獨立地為C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；除了H以外，上述R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H或C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中Z1是H，Z2是OH；或者Z1是甲基，Z2是OH；或者Z1是H，Z2是NH2；或者Z1和Z2都是H；或者Z1是H，Z2是F；W1是H，W2是OH；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CH2-，且X2選自其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9-、和O；當(dāng)X2是-NR9-時，R8和R9可一起形成5-12元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任選被1或2個R6取代；R8是R3，其中R3是-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-2的整數(shù)，上述R3可任選被1-5個R6取代，其中每個R6獨立地為C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-O(CH2)m(C6-C10芳基)、和-(CH2)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H和C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代氧代基、三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H、C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中R5是H，X1是-CH2-，且X2是O，R8是R3，其中R3是苯基或(5-6元雜環(huán)基)；上述R8可任選被1-5個R6取代，其中每個R6獨立地選自C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、和-(CH2)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-1的整數(shù)；所述雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、和C1-C4烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中V等于 R1是H，且R2是-NR3R4、-NR4C(O)R3、-OC(O)NR3R4或-OR3。X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每個R3和R13獨立地為H或C1-C4烷基，所述烷基可任選被1-3個R6取代；其中每個R6獨立地為鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每個R7和R9獨立地為H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；并且在取代基R2中，R3獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)，所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任選的稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R3是H；每個R4獨立地為H或C1-C6烷基；每個R6獨立地為C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；除了H以外，上述R7可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H、C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情況下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H，并且1″中心的構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中V是R3OC(O)、R3R4NC(O)或R3O(R4)NC(O)，并且1″中心的構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型，X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每個R3和R13獨立地為H或C1-C4烷基，所述烷基可任選被1-3個R6取代；其中每個R6獨立地為鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每個R7和R9獨立地為H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；在取代基V中，R3獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任選的稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R3是H；每個R4獨立地為H或C1-C6烷基；每個R6獨立地為C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；除了H以外，上述R7可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H、C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中V是下式所示基團(tuán) 并且1″中心的構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型，X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每個R3和R13獨立地為H或C1-C4烷基，所述烷基可任選被1-3個R6取代；其中每個R6獨立地為鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每個R7和R9獨立地為H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；在取代基V中，R3是C1-C6烷基；每個R13獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-3的整數(shù)，所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R3可任選與苯環(huán)、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任選的稠合環(huán)在內(nèi)的上述R3可任選被1-5個R6取代，條件是R3必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R3是H；每個R6獨立地為C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；除了H以外，上述R7可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H、或C1-C4烷基；R11選自除H以外的R7。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中V是下式所示基團(tuán) 并且既包括E異構(gòu)體，也包括Z異構(gòu)體，或者V是碳連接的4-10元雜環(huán)基，該雜環(huán)基可任選被1-3個R6取代，并且1″中心的構(gòu)型是潮霉素A的構(gòu)型，X是F、H或OH；Y是O；R13是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)或-(CR9R10)t(4-10元雜環(huán)基)，其中每個t獨立地為0-2的整數(shù)；且上述R3可任選被1-5個R6取代；其中每個R6獨立地為C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、或-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每個R7獨立地選自H和C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、和C1-C4烷氧基；每個R9和R10獨立地為H或C1-C4烷基；每個R4和R14獨立地選自H和C1-C4烷基；R3是C1-C4烷基，其中所述烷基可任選被1-3個R6取代；每個R6獨立地選自C1-C4烷基、氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R6可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；每個R7獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元雜環(huán)基)，其中每個m獨立地為0-2的整數(shù)；所述烷基任選含有1個選自O(shè)、其中j為0-2整數(shù)的-S(O)j-、和-N(R9)-的含雜原子基團(tuán)；所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基R7可任選與C6-C10芳基、C5-C8環(huán)烷基、或4-10元雜環(huán)基稠合，并且除了H以外，上述R7取代基可任選被1-5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羥基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，條件是R7必須經(jīng)由碳原子掛接，除非R7是H；每個R9和R10獨立地為H或C1-C4烷基。
16.在哺乳動物、魚類或鳥類中治療選自細(xì)菌感染、原生動物感染、與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的疾病的病癥的藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
17.在哺乳動物、魚類或鳥類中治療選自細(xì)菌感染、原生動物感染、與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的疾病的病癥的方法，包括給所述哺乳動物、魚類或鳥類施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.在哺乳動物、魚類或鳥類中治療選自細(xì)菌感染、原生動物感染、與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的疾病的病癥的藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，和β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類、鏈霉殺陽菌素類、氨基糖苷類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類或噁唑烷酮類抗生素，或能抑制細(xì)菌或原生動物流出或權(quán)利要求1所述化合物的降解的化合物。
19.在哺乳動物、魚類或鳥類中治療選自細(xì)菌感染、原生動物感染、與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的疾病的病癥的方法，包括給所述哺乳動物、魚類或鳥類聯(lián)合或一起施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，以及β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類、鏈霉殺陽菌素類、氨基糖苷類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類或噁唑烷酮類抗生素，或能抑制細(xì)菌或原生動物流出或權(quán)利要求1所述化合物的降解的化合物。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自(2S，3S，4S，5S)-3，4-二羥基-5-(2-羥基-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基甲?；?-丙烯基)-苯氧基)-四氫呋喃-2-甲酸芐氧基-酰胺；3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4S，5R)-3-氨基-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((1R，3R，4R)-3-(1-((E)-苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基環(huán)戊基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)5-(1-((E)-苯并[1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基四氫呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(((E)-苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基亞氨基)-甲基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((1R，2S，3R，4R)-4-(((E-2，4-二氨-芐氧基亞氨基)-甲基)-2，3-二羥基環(huán)戊基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((1R，2S，3R，4R)-4-(1-((E)-2-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-2，3-二羥基環(huán)戊基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-羥基甲基-(E)-丙烯基)-3，4二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-羥基甲基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((1R，2S，3R，4S)-4-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-(E)-丙烯基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-芐氧基亞氨基)-丙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-5-氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3R，4S，5R)-3-氨基-5-(1-((E)-3，4-二氟-芐氧基亞氨基)-乙基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羥基-3-甲基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(5S-(3-氯-苯基)-2，3-二甲基-異噁唑烷-3-基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基氧基)-3-羥基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羥基-六氫苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；和上述化合物的可藥用鹽、前藥和溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)化合物及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物,其中X、Y、V、W
文檔編號C07D407/12GK1382150SQ00814843
公開日2002年11月27日 申請日期2000年10月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月29日
發(fā)明者K·E·布里斯, R·G·林德二世, M·M·海沃德, 金子卓史 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司