專利名稱：具有藥學性質(zhì)的新的二羧酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的化學化合物，其通過新的作用機制刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，此作用在沒有該酶的血紅素基團的參與下進行，本發(fā)明還涉及這些化合物的制備及其作為藥物的用途，特別是作為治療心血管病的藥物。
在哺乳動物細胞中最重要的細胞傳遞系統(tǒng)之一是環(huán)鳥苷單磷酸(cGMP)。它與由內(nèi)皮釋放并傳遞激素和機械信號的一氧化氮(NO)一起，形成NO/cGMP系統(tǒng)。鳥苷酸環(huán)化酶催化由鳥苷三磷酸(GTP)至cGMP的生物合成。迄今，此族的已知代表物質(zhì)可以按照結(jié)構(gòu)特征和配體的類型分為兩類可以由促尿鈉排泄的肽刺激的獨有鳥苷酸環(huán)化酶，以及可以由NO刺激的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶由兩個亞單元組成，且可能性最大的是每個雜二聚體含有一個血紅素，該雜二聚體是該調(diào)節(jié)中心的一部分。激活機制是至關重要的。NO可以結(jié)合血紅素的鐵原子，并因此相當大地增加該酶的活性。相反，不含血紅素的制劑不能由NO來刺激。CO也能吸引血紅素的中心鐵原子，但是通過CO的刺激比通過NO的刺激低得多。
通過形成cGMP，并由于所得磷酸二酯酶、鐵通道和蛋白激酶的調(diào)節(jié)作用，鳥苷酸環(huán)化酶在多種生理過程中表演了重要角色，特別是在平滑肌細胞的松弛和增殖方面，在血小板凝集和血小板粘著方面以及在神經(jīng)元信號的傳遞方面，還有在上述過程紊亂帶來的疾病中。在病生理條件下，NO/cGMP系統(tǒng)可以被抑制，這樣可以導致，例如，高血壓、血小板活化、細胞增殖水平升高、內(nèi)皮機能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心功能不全、血栓形成、中風和心肌梗塞。
由于預期的高效力和非常少的副作用，旨在影響有機體內(nèi)cGMP信號路徑并是NO-非依賴性的治療這些疾病的方法是大有希望的。
迄今為止，對于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的治療性刺激，人們只是使用作用基于NO的化合物如有機硝酸酯。這通過生物轉(zhuǎn)化形成并通過攻擊血紅素的中心鐵原子來激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除這些副作用外，耐受性的發(fā)展是此治療的決定性缺點之一。
最近若干年內(nèi)，已描述了直接刺激(即不需要先釋放NO)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的一些物質(zhì)，例如，3-(5＇-羥基甲基-2＇-呋喃基)-1-芐基吲唑(YC-1，Wu等，Blood 84(1994)，4226；Mülsch等，Br.J.Pharmacol.120(1997)，681)、脂肪酸(Goldberg等，J.Biol.Chem.252(1977)，1279)、二苯基碘(III)-六氟磷酸(Pettibone等，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307)、Isoliquiritigenin(Yu等，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587)及多種被取代的吡唑衍生物(WO98/16223、WO98/16507和WO98/23619)。
可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的已知激活劑通過如下兩個途徑刺激該酶或者通過與此血紅素基團的鐵中心作用和導致酶活性增加的形態(tài)變化，直接籍血紅素基團(一氧化碳、一氧化氮或二苯基碘(III)六氟磷酸)進行(Gerzer等，F(xiàn)EBS Lett.132(1981)，71)，或者籍不依賴于NO但導致NO或CO的刺激作用增強的血紅素依賴性機理進行(例如YC-1，Hoenicka等，J.Mol.Med.(1999)14；或WO98/16223、WO98/16507和WO98/23619描述的吡唑衍生物)。
文獻中聲稱的isoliquiritigenin和脂肪酸如花生四烯酸、前列腺素橋過氧化物和脂肪酸氫過氧化物對可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的激活作用，不能得到證實(例如，參見Hoenicka等，J.Mol.Med.77(1999)，14)。
如果除去可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素基團，該酶仍顯示出可檢測到的催化基礎活性，即照舊形成cGMP。不含血紅素的酶所保留的催化基礎活性不會被任何上述已知激活劑激活。
已描述了原卟啉IX激活不含血紅素的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(Ignarro等，Adv.Pharmacol.26(1994)，35)。但是，原卟啉IX可以被看作是NO-血紅素加成物的模擬物，由于原卟啉IX與不含血紅素的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的加成作用應導致相應于含血紅素的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的酶結(jié)構(gòu)的形成，NO激活所形成的酶。這也被如下事實所證實NO-非依賴性但血紅素依賴性的上述激活劑YC-1使原卟啉IX的激活作用升高(Mülsch等，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.355，R47)。
因此，迄今為止尚未報道能不依賴于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶中存在的血紅素基團而激活該酶的化合物。
本發(fā)明的一個目的是開發(fā)治療心血管病或者能通過影響有機體中cGMP信號路徑來治療的其它疾病的藥物。
上述目的通過使用制備藥物的這樣的化合物而達到，所述化合物能激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶且不依賴于NO和該酶中存在的血紅素基團。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)存在能激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶且不依賴于該酶中存在的血紅素基團的化合物。這些刺激素的生物活性基于刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的全新機理。與現(xiàn)有技術已知作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激素的上述化合物相比，本發(fā)明的化合物能刺激含血紅素及不含血紅素形式的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。因此，在這些新的刺激素中，對該酶的刺激通過非血紅素依賴性路徑起作用，這也被如下事實所證實，一方面，對含血紅素的酶，這些新的刺激素與NO沒有顯示出任何協(xié)同作用，另一方面，這些新刺激素的作用不會被可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素依賴性抑制劑1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)阻滯。
這是治療心血管病和治療可以通過影響有機體中cGMP信號路徑得以治療的其它疾病的新的治療研究。
EP-A-0341551描述了鏈烷酸和鏈烯酸衍生物，例如，(1)是強白三烯拮抗劑并因此適于，例如，用作治療哮喘或循環(huán)紊亂的藥物(第18頁，56-58行)。但是，尚未公開這些化合物對可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激作用及這些化合物用于制備能影響cGMP信號路徑的藥物的用途。 EP-A-0410241進一步描述了鏈烷酸和鏈烯酸衍生物，例如，具有LTD4-、LTC4-或LTE4-拮抗作用的(2)。 EP-A-0494621描述了含硫的鏈烯酸衍生物，例如，可用于過敏性疾病、炎癥和心血管病的(3)。 EP-A-0791576描述了苯甲酸衍生物，例如，可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的(4)。 但是，還沒有描述任何上述現(xiàn)有技術化合物對可溶性鳥苷酸環(huán)化酶具有刺激作用，并因此可用于治療通過影響cGMP水平可治療的疾病。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體和鹽 其中B表示具有6至10個碳原子的芳基或具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，r表示0或1，V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，其中R4獨立于可能存在的任何其它R4基團，表示氫、最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3至8個碳原子的環(huán)烷基、具有6至10個碳原子的芳基或具有7至18個碳原子的芳烷基，其中芳基部分可以被鹵素，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基單-或多取代，o表示0、1或2，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基或直鏈或支鏈炔二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2，且其可以被鹵素、羥基或最多含有4個碳原子的烷氧基單-或多取代，如果必要，上述鏈中的任何兩個原子可以彼此連接形成3至8員環(huán)，或表示CONR5，其中R5表示氫、最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以被鹵素或最多含4個碳原子的烷氧基取代，p表示0、1或2，
Y表示氫、NR6R7、具有6至10個碳原子的芳基、具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)、或具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，其也可以通過N連接，其中所述環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代在各情況下最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基、具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基、鹵素、羥基、COR8、CN、SR8、NO2、NR10R11、NR9COR12、NR9CONR9R12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫、最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷氧基烷基、或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基、或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫、最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R9表示氫、最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫、直鏈或支鏈烷基、最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、具有6至10個碳原子的芳基、具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)、具有8至18個碳原子的芳烷基、具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或式SO2R15的基團，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素、羥基、CN、NO2、NH2、NHCOR9、最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以含有O或N的5員或6員環(huán)，其中R15表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素、CN、NO2、最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，R12表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素、羥基、CN、NO2、NH2、NHCOR9、最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)，其也可以通過N連接，其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O、S、SO、SO2、NR9、CONR9、SO2NR9、直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈氧基烷氧基、直鏈或支鏈磺?；榛蛑辨溁蛑ф溚榱蚧?，其在各情況下最多含有8個碳原子并可以被如下基團1至3取代在各情況下最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基、羰基烷基或直鏈或支鏈鏈烯基、具有6-10個碳原子的芳基或芳烷基、鹵素、SR8、CN、NO2、NR17R18、CONR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫、最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3至8個碳原子的環(huán)烷基、具有6至10個碳原子的芳基或式SO2R20的基團，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素、羥基、CN、NO2、NH2、NHCOR9、最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其中R20表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素、羥基、CN、NO2、NH2、NHCOR9、最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，
且R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫、鹵素、在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基或直鏈或支鏈鹵代烷氧基、OH、CN、NO2或NR21R22，其中R21和R22彼此獨立地表示氫、最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或具有6至10個碳原子的芳基，W表示在各情況下最多含6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)q，NR23，CO或CONR23，或者表示O或S，其中q表示0、1或2，R23表示氫、最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，U表示最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2，A不存在或者表示6至10個碳原子的芳基或具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，其可以任選地被如下基團1至3取代鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基、鹵代烷氧基或烷氧基羰基，CN，NO2或NR22R25，其中R24和R25在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，羰基烷基或磺酰基烷基，R2表CN、四唑基、COOR26或CONR27R28，其中R26表示氫、或最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；R27和R28在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或式SO2R29的基團，或者R27和R28一起形成可以含N或O的5員或6員環(huán)，其中R29表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，CN，NO2，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，X表示在各情況下最多含12個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，CO，或CONR31，或3至8員飽和或不飽和碳環(huán)，其任選地含有1或2個選自S(O)r、NR32和O的雜原子且任選地帶有一或多個取代基，其中r表示0、1或2，R30表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或含7至15個碳原子的直鏈或支鏈芳基烷基，R31表示氫，鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈烷氧基，CN，NO2或NR33R34，其中R33和R34彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或具有6至10個碳原子的芳基，R32表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或具有6至10個碳原子的芳基，R1表示CN，四唑基，COOR35或CONR36R37，其中
R35表示氫、或最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；R36和R37在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或式SO2R38的基團，其中R38表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，CN，NO2，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其條件是如果B是苯基，V不存在或表示O，Q表示含1至10個碳原子且通過氧原子任選地與Y連接的直鏈亞烷基，W表示各含1至6個碳原子的亞烷基或烯二基，U表示最多含4個碳原子的亞烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至11個碳原子且任選地直接通過O、S、SO或SO2與帶有基團W和U的碳原子連接的直鏈亞烷基，則Y不能是苯基或只被一個或兩個選自在各情況下最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基，鹵素，CF3，OCF3和CN的基團取代的苯基。
按照本發(fā)明，優(yōu)選如下的式(I)化合物，其中B表示具有6至10個碳原子的芳基，及其它取代基如上所定義。
特別優(yōu)選的是式(I)化合物，其中B表示具有6至10個碳原子的芳基，r表示0或1，V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，其中R4獨立于可能存在的任何其它R4基團，表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或具有7至18個碳原子的芳烷基，其中芳基部分可以被鹵素，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基單-或多取代，o表示0、1或2，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基或直鏈或支鏈炔二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2、或者一個或多個烯基或炔基，且其可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基或最多含4個碳原子的烷氧基，如果必要，上述鏈中的任何兩個原子可以彼此連接形成3至8員環(huán)，或表示CONR5，其中R5表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以被鹵素或最多含4個碳原子的烷氧基取代，p表示0、1或2，Y表示氫，NR6R7，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)、或具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，其也可以通過N連接，其中所述環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代在各情況下最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基，具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，鹵素，羥基，COR8，CN，SR8，NO2，NR10R11，NR9COR12，NR9CONR9R12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷氧基烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R9表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，具有8至18個碳原子的芳烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或式SO2R15的基團，
其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以含有O或N的5員或6員環(huán)，其中R15表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，CN，NO2，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，R12表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)，其也可以通過N連接，其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O，S，SO，SO2，NR9，CONR9，SO2NR9，直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基，直鏈或支鏈烷氧基，直鏈或支鏈氧基烷氧基，直鏈或支鏈磺?；榛辨溁蛑ф溚榱蚧?，其在各情況下最多含有8個碳原子并可以被如下基團1至3取代在各情況下最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基、羰基烷基或直鏈或支鏈鏈烯基，苯基，芐基，鹵素，SR8，CN，NO2，NR17R18，CONR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或式SO2R20的基團，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其中R20表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，且R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫，OH，鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，W表示在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O或NR23，其中R23表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，U表示最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2，A不存在，或表示苯基或具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，其可以任選地被如下基團1至3取代鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈烷氧基，R2表示COOR26或CN，其中R26表示氫或最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示在各情況下最多含8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，一個或多個烯基，或3員至6員飽和或不飽和碳環(huán)，其任選地帶有一個或多個含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基并任選地帶有1或2個選自如下的雜原子S(O)r、NR32和O，其中r表示0、1或2，R30表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或含7至12個碳原子的芳基烷基，R32表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3至6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，R1表示CN或COOR35，其中R35表示氫或最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；其條件是如果B是苯基，V不存在或表示O，Q表示含1至10個碳原子且通過氧原子任選地與Y連接的直鏈亞烷基，W表示各含1至4個碳原子的亞烷基或烯二基，U表示最多含4個碳原子的亞烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至8碳原子且任選地直接通過O、S、SO或SO2與帶有基團W和U的碳原子連接的直鏈亞烷基，則Y不能是苯基或只被一個或兩個選自在各情況下最多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基，鹵素，CF3，OCF3和CN的基團取代的苯基；本文特別優(yōu)選的是下式(I)的化合物，其中B表示苯基或萘基，r表示0或1，V不存在或者表示O、NR4或S(O)n，其中
R4表示氫，n表示0，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-，OCO，且可能被鹵素或羥基單-或二取代，或表示CONR5，其中R5表示氫，p表示0或1，Y表示氫，NR6R7，苯基，萘基或選自如下的雜環(huán) 其中所述環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，含3至7個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基或者直鏈或支鏈烷氧基烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基，R9表示氫，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F、Cl、Br、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以被O或N間隔的5員或6員環(huán)，R12表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F、Cl、Br、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代苯基或選自如下的雜環(huán) 其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈氧基烷氧基、直鏈或支鏈磺?；榛?、直鏈或支鏈烷硫基，上述基團可以被選自如下的基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鏈烯基，苯基，芐基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F、Cl、Br、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙?；被O2、CF3、OCF3或CN，或表示式SO2R20的基團，其中R20表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，且R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙?；被琋O2，CF3，OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫，OH，F(xiàn)，Cl，Br，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，W 表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，U表示最多含4個碳原子的直鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2，A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以被如下基團1至3取代甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F(xiàn)，Cl，Br，R2表示COOR26或CN，其中R26表示氫或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，或表示3員至6員飽和或不飽和碳環(huán)，該碳環(huán)任選地帶有一個或多個含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基并任選地帶有1或2個選自如下的雜原子S(O)r、NR32和O，其中r表示0、1或2，R30表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或芐基，R32表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3至6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，R1表示CN或COOR35，其中R35表示氫或最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；其條件是如果V不存在或表示O，Q表示含1至10個碳原子且通過氧原子任選地與Y連接的直鏈亞烷基，W是各自具有1-6個碳原子的亞乙基或乙二基，U表示最多含4個碳原子的亞烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至4碳原子且任選地直接通過O、S、SO或SO2與帶有基團W和U的碳原子連接的直鏈亞烷基，則Y不能是苯基或只被一個或兩個選自在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基，鹵素，CF3和OCF3的基團取代的苯基。
按照本發(fā)明，還優(yōu)選下式(I)的化合物，其中B表示具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，及其它取代基如上述定義。
特別優(yōu)選的是式(I)化合物，其中B表示具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，r表示0或1，V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，其中R4獨立于可能存在的任何其它R4基團，表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或具有7至18個碳原子的芳烷基，其中芳基部分可以被鹵素，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基單-或多取代，o表示0、1或2，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基或直鏈或支鏈炔二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2，且其可以被鹵素、羥基或最多含有4個碳原子的烷氧基單-或多取代，如果必要，上述鏈中的任何兩個原子可以彼此連接形成3至8員環(huán)，或表示CONR5，其中R5表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以被鹵素或最多含4個碳原子的烷氧基取代，p表示0、1或2，Y表示氫，NR6R7，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)，或具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，其也可以通過N連接，其中所述環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代在各情況下最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基，具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，鹵素，羥基，COR8，CN，SR8，NO2，NR10R11，NR9COR12，NR9CONR9R12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷氧基烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R9表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，具有8至18個碳原子的芳烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或式SO2R15的基團，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以含有O或N的5員或6員環(huán)，其中R15表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，CN，NO2，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，R12表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；
和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)，其也可以通過N連接，其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O，S，SO，SO2，NR9，CONR9，SO2NR9，直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基，直鏈或支鏈烷氧基，直鏈或支鏈氧基烷氧基，直鏈或支鏈磺?；榛?，直鏈或支鏈烷硫基，其在各情況下最多含有8個碳原子并可以被如下基團1至3取代在各情況下最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基、羰基烷基或直鏈或支鏈鏈烯基，苯基，芐基，鹵素，SR8，CN，NO2，NR17R18，CONR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或式SO2R20的基團，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其中R20表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，且R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；
和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫，鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，W表示在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O或NR23，其中R23表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，U表示最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2，A不存在或表示苯基或具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，其可以任選地被如下基團1至3取代鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈烷氧基，R2表示COOR26或CN，其中R26表示氫或最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示在各情況下最多含8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，或表示3員至6員飽和或不飽和碳環(huán)，其任選地帶有一個或多個含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基并任選地帶有1或2個選自如下的雜原子S(O)r、NR32和O，其中r表示0、1或2，R30表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或含7至12個碳原子的芳基烷基，R32表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3至6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，
R1表示CN或COOR35，其中R35表示氫或最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的是如下的式(I)化合物，其中B表示選自如下的雜環(huán) r表示0或1，V不存在或者表示O、NR4或S(O)n，其中R4表示氫，n表示0，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-或OCO，且可能被鹵素或羥基單-或二取代，或表示CONR5，其中R5氫，p表示0或1，
Y表示氫，NR6R7，苯基，萘基或選自如下的雜環(huán) 其中所述環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，含3至7個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷氧基烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基，
R9表示氫，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F、Cl、Br、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙?；被O2、CF3、OCF3或CN，或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以被O或N間隔的5員或6員環(huán)，R12表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F、Cl、Br、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙?；被O2、CF3、OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代苯基或選自如下的雜環(huán) 其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈氧基烷氧基、直鏈或支鏈磺?；榛⒅辨溁蛑ф溚榱蚧?，上述基團可以被選自如下的基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鏈烯基，苯基，芐基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F、Cl、Br、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙?；被?、NO2、CF3、OCF3或CN，或表示式SO2R20的基團，其中R20表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，且R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫，F(xiàn)，Cl，Br，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，W表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，U表示最多含4個碳原子的直鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2，A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以任選被如下基團1至3取代甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F(xiàn)，Cl，Br，R2表示COOR26或CN，其中R26表示氫或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，或表示3員至6員飽和或不飽和碳環(huán)，該碳環(huán)任選地帶有一個或多個含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基并任選地含有1或2個選自如下的雜原子S(O)r、NR32和O，其中r表示0、1或2，R30表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或芐基，R32表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3至6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，R1表示CN或COOR35，其中R35表示氫或最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明非常特別優(yōu)選的是其中R1和R2各表示COOH的式(I)化合物。
其中特別優(yōu)選如下的化合物，其中B表示苯基，R3表示H，W表示CH2CH2或CH＝CH，X表示(CH2)4，U表示CH2，A表示苯基，而R1和R2表示COOH，其中V、Q、Y和r定義如上。
本發(fā)明通式(I)的化合物還可以以其鹽的形式存在。一般來說，本文中可以提及的是與有機或無機的堿或酸形成的鹽。
在本發(fā)明中，優(yōu)選生理可接受的鹽。本發(fā)明化合物的生理可接受鹽可以是本發(fā)明的物質(zhì)與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選，例如，與如下酸形成的鹽氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸。
生理可接受鹽也可以是具有游離羧基的本發(fā)明化合物的金屬或銨鹽。特別優(yōu)選，例如，鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及得自氨或如下有機胺的銨鹽例如，乙胺、二-或三乙胺、二-或三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或亞乙基二胺。
本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體的形式存在，其可以類似像或鏡像(對映異構(gòu)體)或者不類似于像或鏡像(非對映異構(gòu)體)。本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其各自的混合物。外消旋混合物，如非對映異構(gòu)體，可以以已知的方式分離為立體異構(gòu)體純的組分，例如，通過光學拆分或者色譜分離。本發(fā)明化合物中存在的任何雙鍵可以以順式或反式構(gòu)型(Z或E型)的形式存在。
在本發(fā)明中，除非另行說明，取代基一般具有如下含義烷基一般表示含有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基?？梢蕴峒暗膶嵗秊榧谆?，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，庚基，異庚基，辛基和異辛基，壬基，癸基，十二烷基，二十烷基。
亞烷基一般表示具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烴橋。可以提及的實例為亞甲基，亞乙基，亞丙基，α-甲基亞乙基，β-甲基亞乙基，α-乙基亞乙基，β-乙基亞乙基，亞丁基，α-甲基亞丙基，β-甲基亞丙基，γ-甲基亞丙基，α-乙基亞丙基，β-乙基亞丙基，γ-乙基亞丙基，亞戊基，亞己基，亞庚基，亞辛基，亞壬基，亞癸基，亞十二烷基及亞二十烷基。
鏈烯基一般表示含2至20個碳原子和一個或多個，優(yōu)選1或2個雙鍵的直鏈或支鏈烴基?？梢蕴峒暗膶嵗秊橄┍┗?，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，戊烯基，異戊烯基，己烯基，異己烯基，庚烯基，異庚烯基，辛烯基，異辛烯基。
鏈炔基一般表示含2至20個碳原子和一個或多個，優(yōu)選1或2個三鍵的直鏈或支鏈烴基?？梢蕴峒暗膶嵗秊橐胰不?-丁炔基，2-戊炔基和2-己炔基。
烯二基一般表示含2至20個碳原子和一個或多個，優(yōu)選1或2個雙鍵的直鏈或支鏈烴橋。可以提及的實例為乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丙烯-1，2-二基、1-丁烯-1，4-二基、1-丁烯-1，3-二基、1-丁烯-1，2-二基、2-丁烯-1，4-二基、2-丁烯-1，3-二基、2-丁烯-2，3-二基。
炔二基一般表示含2至20個碳原子和一個或多個，優(yōu)選1或2個三鍵的直鏈或支鏈烴橋?？梢蕴峒暗膶嵗秊橐胰?1，2-二基，丙炔-1，3-二基，1-丁炔-1，4-二基，1-丁炔-1，3-二基，2-丁炔-1，4-二基。
?；话惚硎竞?至9個碳原子的、通過羰基連接的直鏈或支鏈低級烷基?？梢蕴峒暗膶嵗秊橐阴；?，乙基羰基，丙基羰基，異丙基羰基，丁基羰基和異丁基羰基。
烷氧基一般表示含有1至14個碳原子的、通過氧原子連接的直鏈或支鏈烴基?？梢蕴峒暗膶嵗秊榧籽趸?，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基，異己氧基，庚氧基，異庚氧基，辛氧基或異辛氧基。所用術語“烷氧基”和“烷基氧基”同義。
烷氧基烷基一般表示被最多含有8個碳原子的烷氧基取代的最多含有8個碳原子的烷基。
烷氧基羰基可以，例如，通過下式描述 此處的烷基一般表示含1至13個碳原子的直鏈或支鏈烴基?？梢蕴峒暗膶嵗秊橄铝型檠豸驶籽趸驶?，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基或異丁氧基羰基。
環(huán)烷基一般表示含3至8個碳原子的環(huán)烴基。優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基?？梢蕴峒暗膶嵗秊榄h(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。
在本發(fā)明中環(huán)烷氧基表示其中烴基是環(huán)烷基的烷氧基。該環(huán)烷基一般最多含8個碳原子?？梢蕴峒暗膶嵗秊榄h(huán)丙基氧基和環(huán)己基氧基。所用術語“環(huán)烷氧基”和“環(huán)烷基氧基”同義。
芳基一般表示具有6至10個碳原子的芳基。優(yōu)選芳基是苯基和萘基。
在本發(fā)明中鹵素一般表示氟、氯、溴和碘。
在本發(fā)明中雜環(huán)一般表示飽和的、不飽和的或芳香性3至10員，例如，5員或6員雜環(huán)，其中最多含有3個選自S、N和O的雜原子，且在氮原子的情況下，也可以通過此氮原子連接。可以提及的實例為噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，哌嗪基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，1，2，3-三唑基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，嗎啉基或哌啶基。優(yōu)選噻唑基，呋喃基，噁唑基，吡唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和四氫吡喃基。術語“雜芳基”(heteroaryl)或(“hetaryl”)表示芳族雜環(huán)基團。在本申請所示的雜環(huán)結(jié)構(gòu)中，在各情況下只指示了與相鄰基團連接的一個鍵，例如，在適于Y的雜環(huán)結(jié)構(gòu)中，與單元Q連接的鍵。但是，如上所述，這些雜環(huán)結(jié)構(gòu)可以不限于此地帶有其它取代基。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法 該方法包括[A]通式(II)的醛 其中R1、R2、A、U和X定義如上，其條件是R1和R2不能表示游離的羧酸基，與通式(III)的磷化合物在惰性溶劑中在堿的存在下反應， 其中R3、B、V、Q、Y和r定義如上，m表示1至5的整數(shù)，及L表示下式的基團 其中R39和R40彼此獨立地表示最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，及Z表示鹵素陰離子或甲苯磺酸鹽陰離子，且，如果必要，隨后將基團R1或R2部分或全部水解為游離的羧酸基；或者[B]式(IV)的化合物， 其中Va表示O或S，R1、R2、R3、U、W、A、X定義如上與式的化合物(V)反應 其中Q、Y定義如上，E表示在堿的存在下被替代的離去基團，或者表示任選地被活化的羥基官能團；或 將式(VI)的化合物， 其中R3，V，Q，Y，W，U，A，B定義如上，R1b和R2b各自獨立地表示CN或COOAlk，其中Alk表示最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，用強酸或強堿水溶液轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳挠坞x酸。
或[D] 式(VII)的化合物 其中R1，R2，R3，V，Q，X，W，U，A，B定義如上，L＇表示Br、I或基團CF3SO2-O，與式(VIII)的化合物在鈀化合物的存在下反應M-Z＇ (VIII)其中
M表示芳基或雜芳基、直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基或環(huán)烷基，或表示芳基烷基、芳基鏈烯基或芳基鏈炔基，Z＇表示基團-B(OH)2、-CH≡CH、-CH＝CH2或-Sn(nBu)3，如果必要，該反應中還可以存在還原劑和其它添加劑，以及堿；或[E] 式(VII)的化合物 其中R1，R2，R3，V，Q，X，W，U，A，B定義如上，L＇表示Br、I或基團CF3SO2-O，與式(IX)的化合物反應NHRaRb(IX)其中Ra和Rb彼此獨立地表示氫，或者最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或與它們連接的氮原子一起可以形成具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，該反應在鈀化合物的存在下進行，如果必要，該反應中還存在還原劑和其它添加劑以及堿；或[F] 式(IV)的化合物， 其中Va表示O或S，R1、R2、R3、U、W、A、X定義如上與式(X)的化合物反應， 其中Q＇定義與Q相同或者表示苯基，E和E＇在各種情況下彼此獨立地表示在堿的存在下可替代的離去基團，或任選地被活化的羥基官能團或含有這樣的基團的基團；而所得式(XI)的化合物 其中R1，R2，R3，A，U，V，W，X和E＇定義如上，Q＇定義與Q相同或者表示1，4-CH2-Ph-CH2-，與式(XII)的胺反應，NHRaRb(XII)其中Ra和Rb彼此獨立地表示氫，或最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或與它們連接的氮原子一起可以形成具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，或[G]式(XIII)的化合物 其中R1，R2，A，U，X定義如上，與式(XIV)的化合物反應， 其中R3，V，Q，Y，r和B定義如上，m表示1至5的整數(shù)，及E″表示在堿的存在下可替代的離去基團，或任選地被活化的羥基官能團；或[H] 式(XV)的化合物 其中R1，R2，A，U，X定義如上，E表示在堿的存在下可替代的離去基團，或任選地被活化的羥基官能團；與式(XVI)的化合物反應， 其中R3，V，Q，Y，r和B定義如上，m表示1至5的整數(shù)；或[I]式(XVII)的化合物 其中R1，R2，A，U，X定義如上，與式(XVIII)的化合物反應， 其中
R3，V，Q，Y，r和B定義如上，m表示0至5的整數(shù)，該反應先得到Schiff堿，然后，將其用常規(guī)還原劑還原，或者在還原劑的存在下在還原烷基化條件下直接反應；或[J]式(XIX)的化合物 其中R1，R2，A，U，X定義如上，與式(XX)的化合物反應， 其中R3，V，Q，Y，r和B定義如上，m表示0至5的整數(shù)，該反應先得到Schiff堿，然后，將其用常規(guī)還原劑還原，或者在還原劑的存在下在還原烷基化條件下直接反應，或[K]式(XXI)的醛 其中R3，V，Q，Y，r和B定義如上，與(XXII)的磷化合物反應， 其中X和R1定義如上，得到式(XXIII)的化合物， 其中R3，V，Q，Y，r，B，X和R1定義如上，隨后，將烯基和羰基依次還原，接著置換羰基還原反應產(chǎn)生的羥基，或者讓用鹵化劑由羥基產(chǎn)生的鹵素基團與醇、伯胺或硫醇反應，且如果必要，再氧化為相應的亞砜或砜化合物，轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XXIV)的化合物， 其中R3，V，Q，Y，r，B，X，A，R2和R1定義如上，
U表示O、NH或S。
按照本發(fā)明，在方法[A]中，Z優(yōu)選表示鹵素陰離子，特別是氯、溴或碘。
按照本發(fā)明，可以在方法[A]中進行的、產(chǎn)生相應的游離羧酸基團的部分或完全水解反應，如果必要，優(yōu)選用強酸如HCl進行，或者用強堿如NaOH或LiOH，它們存在于水溶液或者水與醇如甲醇的溶劑混合物或者醚中。
優(yōu)選本發(fā)明方法[A]所用惰性溶劑是在該反應條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機溶劑。對于本發(fā)明方法[A]，優(yōu)選用醚，如乙醚、丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃、甘醇二甲基醚或二甘醇二甲醚，或者烴，如苯、甲苯、二甲苯或石油醚，或者酰胺，如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺，或1，3-二甲基-咪唑烷-2-酮，1，3-二甲基-四氫嘧啶-2-酮或二甲基亞砜。當然，也可以使用上述溶劑的混合物。
優(yōu)選用于本發(fā)明方法[A]的堿包括常用于堿性反應的堿性化合物。優(yōu)選使用堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀，或者堿金屬醇化物，如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀，或者氨化物，如氨化鈉、二異丙基氨化鋰，或者六甲基二硅氮烷化鈉，或者有機鋰化合物，如苯基鋰、丁基鋰或甲基鋰。為了使該反應最佳化，在本發(fā)明的方法[A]中，如果必要，可加入常規(guī)的冠醚如18-冠-6。
對溶劑或堿的選擇依賴于相應磷化合物的穩(wěn)定性、對水解反應的敏感性或CH活性。特別優(yōu)選使用的溶劑是醚，如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二噁烷，以及助溶劑，如二甲基甲酰胺或1，3-二甲基四氫吡啶-2-酮或1，3-二甲基咪唑烷-2-酮。堿金屬醇化物，如叔丁醇鉀，或者有機鋰化合物，如苯基鋰或丁基鋰，或氫化鈉是特別優(yōu)選的堿。
該反應一般在-80℃至+70℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選-80℃至+20℃。
該可以在常壓、加壓或減壓(例如，0.5至5巴)下進行。一般來說，該反應在常壓下進行。
當進行該反應時，基于1摩爾的醛，該磷化合物一般用量是1-2摩爾?；?摩爾磷化合物，堿的用量一般是1-5摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。
例如，本發(fā)明的方法[A]可以如下進行向懸浮于或溶解于溶劑中的此磷化合物中，加入堿，然后加入醛(如果必要在某種溶劑中)，并隨后(如果必要)加熱此混合物。以常規(guī)方式通過萃取、色譜和/或結(jié)晶進行處理。
當進行本發(fā)明的方法[A]時，也可以使用預先在另一個反應中由存在于堿性介質(zhì)中的相應磷鎓鹽制備的相應正膦(U等于-P(R12)3＝CHR)，來代替上述磷鎓鹽。但是，已發(fā)現(xiàn)用該磷化合物在堿的存在下以“一鍋煮”方式進行該反應是有利的。
通式(III)的磷化合物可以通過以下不同的路線制備。方法I-第1變體
此方法不限于這里所示的示例性化合物(其中Y和B表示苯基，Q表示亞烷基鏈而V不存在)，而是原則上與具有任何基團V、Q、Y和B的化合物都可以進行。
在此變體的第一反應步驟A中，乙炔化合物(IVa)與溴代苯甲醛類(Va)在溶劑如三乙胺、乙腈、吡啶或其混合物，優(yōu)選三乙胺中；在銅(I)鹽和鈀(0)化合物的存在下，優(yōu)選在鹵化銅(I)如碘化銅和雙-(三苯基膦)-氯化鈀(II)存在下；在-40℃至+80℃溫度，優(yōu)選0℃至+40℃下進行反應。
在第二反應步驟B中，甲?；衔?VIa)在溶劑如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，或堿性溶劑如三乙胺、吡啶或二甲基甲酰胺，或在水或在上述溶劑的混合物中，用氫化物復合物，如硼氫化物或氫化鋁復合物，優(yōu)選硼氫化鈉或氫化鋰鋁作為還原劑，在溫度-40℃至+60℃，優(yōu)選0℃至+40℃下，進行還原反應，得到羥基化合物(VIIa)。
在第三反應步驟C中，化合物(VIIa)在惰性溶劑如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或烴如苯、甲苯或二甲苯，或醚如乙醚或四氫呋喃，或乙酸乙酯，特別是甲醇中，在貴金屬催化劑如鈀或鉑存在下，在溫度-30℃至+80℃，優(yōu)選0℃至+40℃下，在1巴至50巴，優(yōu)選1巴至20巴壓力下，進行氫化反應。
步驟B和C也可以以顛倒的順序進行。
在第四步D中，被氫化的化合物VIIIa與溴化試劑反應而被溴化，溴化試劑如三溴化磷，磺酰溴，溴化氫或四溴化碳/三苯基膦，該反應在惰性溶劑中進行，例如醚，如乙醚或四氫呋喃，或烴如苯或甲苯，或特別優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷或氯仿，反應溫度為-20℃至+60℃，優(yōu)選0℃至+40℃。但是，也可以使用相應的含氯化合物，例如，其可以通過化合物VIIIa與SOCl2反應獲得。
在第五反應步驟E中，溴代或氯代的化合物(IXa)與三苯基膦在惰性溶劑如乙腈，或烴如苯、甲苯或二甲苯，或芐腈，或二甲基甲酰胺，或二甲基亞砜，或醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或異丙醇中，或在不存在溶劑的條件下，在溫度0℃至+200℃，優(yōu)選+20℃至+180℃，進行反應，形成磷鎓鹽Xa。
用此方法，能獲得本發(fā)明式(I)的化合物，其中V不存在。在式(IVa)至(Xa)的化合物中，基團R3定義如上。
式(IVa)的乙炔化合物可以通過，例如，相應的胺或環(huán)狀物質(zhì)與親核基團如酚衍生物、苯胺衍生物或負碳離子衍生物如Grignard試劑，與ω-鹵代炔在堿存在下以已知的方式反應獲得。此處，特別優(yōu)選的ω-鹵代炔是，例如，5-氯-1-戊炔。適用的堿是，例如，金屬氫化物如氫化鈉。向式(IVa)的乙炔化合物的轉(zhuǎn)變可以在有機溶劑如醚，特別是四氫呋喃中，在溫度+20℃至+80℃下，并在惰性氣體氛如氬氣氛下進行。在一些情況下，加入復合劑如六磷酸三酰胺可能是有利的?；蛘撸撘胰不衔?IVa)可以通過具有可親核性取代基團的相應底物如ω-鹵代烷基苯基化合物，優(yōu)選ω-氯代烷基苯基化合物，與乙炔化物如乙炔鈉或乙炔鋰在本領域技術人員已知的條件下反應獲得(例如，參見J.March，Advanced Organic Chemistry，3.版，Wiley，P.429)。方法I-第2變體
此方法不限于此處所示的示例性化合物(其中Y和B表示苯基，Q表示亞烷基鏈而V不存在)，而是原則上與具有任何基團V、Q、Y和B的化合物都可以進行。
在第一反應步驟中，用作起始物的醇被溴化，適宜的溴化試劑是，例如，列于方法I第1變體步驟D中的化合物。
所得溴化物與三苯基膦按照方法I第1變體步驟E反應。
在下一反應步驟中，反應性內(nèi)鎓鹽按照如上所述產(chǎn)生，然后，與具有所需取代形式的溴代苯甲醛反應。
由所得化合物，通過與堿優(yōu)選叔丁基鋰，在惰性溶劑中(四氫呋喃)，在低溫下反應，隨后加入適當?shù)挠H電試劑如多聚甲醛或氧化乙烯，可以獲得相應的伯醇(W＇是一個鍵)。或者，用任選地被保護的羥基炔如炔丙基醇的四氫吡喃基醚，在與方法I第1變體步驟I(W＇是C≡C)相同的條件下處理，接著可以按照類似于方法I第1變體步驟C的方法氫化，可以將所得化合物轉(zhuǎn)變?yōu)椴?。類似于方法I第1變體，將所得伯醇轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳牧祖f鹽。
用此方法，可以獲得本發(fā)明的式(I)化合物，其中V不存在。
在此方法中用作起始物的醇，例如羥基烷氧基苯基化合物或羥基烷基苯基化合物，可以商購或可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)反應制備。
在上述反應路線所示的的化合物中，基團R3定義如上。
方法II-第1變體 此方法不限于此處所示的示例性化合物(其中Y和B表示苯基，Q表示亞烷基鏈而V表示O)，而是原則上與具有任何基團V、Q、Y和B的化合物都可以進行。
在此路線的第一反應步驟中，含溴的化合物(XIa)與酚(XIIa)反應，該反應在如下優(yōu)選的溶劑中進行例如，水，或醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲基氧基甲烷，或二甲基甲酰胺，或二甲基亞砜，或乙腈，或酮如丙酮，特別是異丙醇，該反應在堿的存在下進行，如堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或醇化物如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉或叔丁醇鉀，反應溫度為0℃至200℃，優(yōu)選+20℃至+180℃。
在第二步B中，苯基醚(XIIIa)與甲苯磺酰氯在惰性溶劑如醚，例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，或烴如苯或甲苯，或氯代烴如氯仿或二氯甲烷，或乙酸乙酯，丙酮或乙腈中，優(yōu)選在二氯甲烷中反應，該反應在堿的存在下進行，如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶，優(yōu)選在吡啶的存在下，反應溫度為-30℃至+50℃，優(yōu)選-10℃至+30℃。
在第三反應步驟C中，該甲苯磺?；衔?XIVa)與三苯基膦在優(yōu)選的溶劑如烴、例如苯或甲苯，芐腈，乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，或在不存在溶劑的條件下，特別優(yōu)選在乙腈中反應，反應溫度為0℃至+200℃，優(yōu)選+20℃至+180℃，得到磷鎓鹽(XVa)。
在步驟B和C中，羥基化合物XIIIa也可以，類似于方法A的第1變體的步驟D和E，先轉(zhuǎn)變?yōu)殇寤?，再轉(zhuǎn)變?yōu)榱祖f鹽。
用此方法，能獲得本發(fā)明式(I)的化合物，其中V是O。
如果B表示雜環(huán)，此方法也可以進行如下用相應的醇代替溴化物(XIa)與直接位于雜環(huán)上的羥基被適宜離去基團如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺?；媲一鶊F(CH2)mOH被酯基代替的化合物(XIIa)反應。隨后，將該酯基用常規(guī)還原劑如氫化鋰鋁還原，可獲得式(XIIIa)的化合物。
方法II-第2變體 此方法不限于此處所示的示例性化合物(其中Y和B表示苯基)，而是原則上還可以與具有任何基團Y和B的化合物進行。
在此變體中，相應的醇如羥基烷基苯基化合物，與三苯基鏻氫溴酸鹽在有機溶劑如乙腈中在溫度+30℃至+100℃，優(yōu)選+50℃至+90℃下反應。起始物可以以常規(guī)方式獲得。例如，對于V是O的情況，通過相應的鹵代化合物如鹵代烷基苯基化合物，優(yōu)選氯或溴代烷基苯基化合物，如芐基溴，與相應的醇例如酚化合物如2-羥基芐基醇，在有機溶劑如醇，優(yōu)選異丙醇中，在堿如碳酸鉀的存在下，在溫度+30至100℃，優(yōu)選+50至90℃下反應。
在方法II的上圖所示化合物中，基團R3定義如上?；鶊FV可以表示O或不存在。
方法II-第3變體 此方法不限于此處所示的示例性化合物(其中Y和B表示苯基)，而是原則上還可以與具有任何基團Y和B的化合物進行。
在此變體中，醇先按照方法I變體1的步驟D轉(zhuǎn)變?yōu)辂u化物，然后，類似于方法I變體1的步驟E可以將其轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧牧祖f鹽。
在此變體中，Q和R3定義如上。
根據(jù)不同基團的含義，通式(II)的醛可以，例如，通過如下方法制備。
方法III 在此變體的第一反應步驟A中，酮XVIa(其中o為3、4或5)與4-鹵代甲基苯甲酸酯或4-鹵代亞磺酰基苯甲酸酯(其中鹵素基團優(yōu)選氯或溴)，或相應的腈反應，該反應在惰性溶劑如醚，例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺，或二甲基亞砜，或其混合物，特別優(yōu)選在二甲基甲酰胺中進行，該反應在堿如堿金屬氫化物、氨化物或醇化物，如氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨化鋰、乙醇鉀、乙醇鈉、甲醇鉀或叔丁醇鉀，特別優(yōu)選氫化鈉的存在下，在溫度-40℃至+60℃，特別優(yōu)選-20℃至+30℃下進行。
在第二反應步驟B中，該酮XVIIa在溶劑，如二甲基甲酰胺，或醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或在水或其混合物中，特別是在二甲基甲酰胺或乙醇中，在堿如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬醇化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀的存在下，特別優(yōu)選在叔丁醇鉀存在下，在溫度0℃至+150℃，特別優(yōu)選+20℃至+100℃下反應，得到化合物XVIIIa。
在第三反應步驟C中，化合物XVIIIa在溶劑如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚，例如甲基醚、四氫呋喃或二噁烷，或氯代烴如二氯甲烷或氯仿，或羧酸如乙酸或三氟乙酸，或其混合物，特別優(yōu)選在三氟乙酸中，在酸如無機酸，例如氫氯酸、氫溴酸或硫酸，或羧酸，例如乙酸或三氟乙酸的存在下，特別優(yōu)選在乙酸的存在下，特別優(yōu)選在三氟乙酸(又是溶劑或是酸)的存在下，在溫度-20℃至+60℃，特別優(yōu)選0℃至+30℃下進行水解反應，得到羧酸XIXa。
在第四步驟D中，該羧酸XIXa在溶劑如醚，例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，或氯代烴如二氯甲烷或氯仿，或其混合物，特別是四氫呋喃中，用硼化合物作為還原劑，例如硼烷或硼烷-二甲基硫化物-復合物，在溫度-40℃至+60℃，特別優(yōu)選-20℃至+30℃下被還原，得到羥基化合物XXa。
在第五反應步驟E中，該羥基化合物XXa在溶劑如醚，例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃，或氯代烴如二氯甲烷或氯仿，或二甲基亞砜，或其混合物中，特別是在二氯甲烷中，用氧化劑如氯代鉻酸吡啶鎓、鉻-(VI)-鹽、二甲基亞砜/吡啶/SO3、在N-甲基嗎啉氧化物和分子篩存在下的催化量的過釕酸四烷基銨、或二甲基亞砜/草酰氯/三乙胺，特別優(yōu)選用氯代鉻酸吡啶鎓、在N-甲基嗎啉氧化物和分子篩存在下的催化量的過釕酸四烷基銨或二甲基亞砜/草酰氯/三乙胺進行氧化反應，如果必要，該反應在堿如三乙胺、二異丙基胺、吡啶或二甲基氨基吡啶存在下，特別優(yōu)選在三乙胺存在下，在溫度-20℃至+60℃，特別優(yōu)選0℃至+30℃進行，得到醛XXIa。
環(huán)狀酮XVIa或者商購，或者通過本領域技術人員已知的常規(guī)路線制備，例如，通過對相應的羧酸二酯進行Dieckmann縮合反應。
與酮XVIa反應的4-氯甲基苯甲酸酯或4-氯亞磺酰基苯甲酸酯，或者相應的腈，可以商購或者可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)路線制備。
在方法III的上述流程圖中所示的化合物中，基團R2、R35和U定義如上，而o表示1至12的整數(shù)。
用方法III，能制備醛(II)，其中X表示亞烷基鏈，U表示-CH2，R1表示COOR35而R2表示CN或COOR26。
方法IV 在此方法中，丙二酸二酯(其中所用醇組分R＇可以是烯丙基或低級烷基，如甲基、乙基、叔丁基或芐基)通過兩個連續(xù)的反應用相應的親電試劑轉(zhuǎn)變?yōu)?，2-二取代的丙二酸二酯。用作起始物的丙二酸二酯可以，例如，先在堿如氫化鈉、三乙胺、碳酸鉀、氫氧化鈉、DABCO、氫氧化鉀、二異丙基氨化鋰或氨化鈉，優(yōu)選氫化鈉的存在下，與相應的親電試劑如相應的鹵化物(例如，ω-氯代-或ω-溴代羧酸酯，如溴代乙酸甲酯)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯，在溶劑如二噁烷中，在溫度0至50℃反應。在第二步中，所得單取代的丙二酸二酯衍生物可以與相應的親電試劑如相應的鹵化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯，例如2-鹵代芐基衍生物如2-(溴代甲基)-苯甲酸甲酯，在堿如氫化鈉、三乙胺、碳酸鉀、氫氧化鈉、DABCO、氫氧化鉀、二異丙基氨化鋰或氨化鈉，優(yōu)選氫化鈉的存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺中，在溫度0至50℃下反應。但是，也可以以顛倒的順序與這兩種親電試劑進行反應。
可以通過與酸如氫氯酸、硫酸或三氟乙酸反應，或通過與堿如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰反應，或者通過鈀催化反應，例如，與甲酸在Pd催化劑、優(yōu)選Pd(II)催化劑如醋酸鈀(II)，及膦如三苯基膦，以及堿如胺、優(yōu)選三乙胺的存在下，在溶劑如二噁烷中，在溫度20至120℃下，通過酯裂解并隨后在較高溫度下脫羧基化，將所得2，2-二取代的丙二酸二酯衍生物，轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳聂人嵫苌铩?br> 通過用常規(guī)還原劑如二異丁基氫化鋁(DIBAL)、氫化鋰鋁或硼氫化物如硼烷，在四氫呋喃中，將這些羧酸衍生物可以依次轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳拇肌?br> 這些醇再用常規(guī)的溫和氧化劑如Cr-(VI)-化合物，如PDC或PCC、高錳酸鉀、二甲基亞砜/草酰氯/三乙醇胺(Triethalmine)(Swern-氧化反應)、或過釕酸四丙基銨(TPAP)在堿如N-甲基嗎啉氧化物和分子篩的存在下、或通過Dess-Martin-氧化反應進行氧化，得到相應的醛。
在方法IV的上述流程圖所示的化合物中，R1、R2、U、X定義如上；但是，X可以不表示O，而R1和R2可以不表示游離的羧基官能團。
方法V 在此變體中，苯甲醛衍生物先與四氫呋喃酮正膦在有機溶劑如二甲基亞砜中加熱反應。然后，將所得烯與常規(guī)還原劑如Pd/H2/C反應得到相應的3-苯甲?；谆臍溥秽苌铩Ｔ偻ㄟ^開環(huán)反應，通過加入酸如HBr并加熱，將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎∷嵫苌?。用常?guī)用于此目的的還原劑如硼烷，在有機溶劑例如四氫呋喃中隨后進行還原反應，先得到相應的醇，該醇可以再用常規(guī)還原劑如重鉻酸吡啶鎓(PDC)氧化得到醛。通過與化合物R1-Xa-Nu在常規(guī)堿如碳酸氫鈉的存在下反應，該側(cè)鏈可以進行適當修飾。但是，也可以只在醛與磷鎓鹽按照方法A反應后進行此側(cè)鏈變化反應。
在上述方案所示的化合物中，R1和R2定義如上。Xa與上述X定義相同，但是還帶有親核基團Nu，例如，氨基，并且已存在于該分子側(cè)鏈中的碳原子數(shù)較短。
方法VI 在此方法中，烯衍生物在溶劑如醇，水，苯，甲苯，醚如二甲基醚、四氫呋喃、二噁烷，酯如乙酸乙酯，或烴如己烷，或胺如三乙胺，或氨中，與還原劑如金屬催化劑存在下的氫，如鈀、鉑、釕或鎳的氧化物或可溶性復合物反應，或者與金屬如鋰或鈉反應，或者與肼或芳基芳烷氧基取代的肼反應。此反應的產(chǎn)物是其通式(I)中W表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-的烷烴衍生物。此方法的常用溫度為-20℃至+30℃。
在方法VI上述流程圖所示的化合物中，基團R26、R35、U和X定義同權(quán)利要求1。R＇表示權(quán)利要求1所述取代基的定義之一，按照本發(fā)明其可以存在于U上。R表示通式(I)化合物的基團，其中R可以含有芳基，但是不含雙鍵。
本發(fā)明的方法B可以優(yōu)選在乙腈中通過化合物(IV)和(V)在堿的存在下反應來進行，所述堿如碳酸鈉、Et3N、DABCO、K2CO3、KOH、NaOH、Cs2CO3，如果必要可以使用NaI作為催化劑或使用NaH。該反應一般在溫度-20℃至+90℃，優(yōu)選0℃至+90℃下進行。該反應可以在常壓、高壓或減壓下(例如0.5至5巴)進行。一般來說，該反應在常壓下進行。
在本發(fā)明方法B中，通過式(V)化合物中的離去基團E被式(IV)化合物的羥基或巰基官能團親核取代，制備式(I)的化合物。此處適宜的離去基團E為，例如鹵素，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或被試劑如偶氮二羧酸二異丙基酯/PPh3活化(Mitsonobu反應)的羥基官能團。
用作起始物的式(IV)化合物可以通過相應的磷鎓鹽化合物如2-羥基芐基三苯基溴化鏻，與相應的醛(II)類似于方法A進行反應來制備。式(V)的化合物可以商購或可通過本領域技術人員已知的常規(guī)方式制備。
在本發(fā)明的方法C中，式(I)的化合物，其中R1和R2各表示游離的羧基官能團，通過化合物(VI)的酯和/或腈官能團轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳挠坞x羧基官能團來制備。通過，例如，加入強酸如HCl或H2SO4的水溶液，或者強堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰的水溶液，可以進行該反應。該反應可優(yōu)選在在反應條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機溶劑中進行，或者在水中進行。對于本發(fā)明的方法C，優(yōu)選使用醚如乙醚、丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃、甘醇二甲基醚或二甘醇二甲基醚，或烴如苯、甲苯、二甲苯或石油醚，或酰胺如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺，或1，3-二甲基-咪唑烷-2-酮，1，3-二甲基-四氫嘧啶-2-酮，乙腈，乙酸乙基酯或二甲基亞砜。當然，也可以使用上述溶劑的混合物。
本發(fā)明優(yōu)選，例如，在水和甲醇的混合物中進行該反應。一般來說，該反應可以在溫度-20℃至+90℃，優(yōu)選0℃至+90℃下進行。該反應可以在常壓、高壓或減壓下進行(例如0.5至5巴)。一般來說，該反應在常壓下進行。
用作起始物的式(VI)化合物可以通過本申請描述的制備式(I)化合物的路線之一(例如，方法A)進行制備。
在本發(fā)明的方法D中，式(I)的化合物通過含可替代基團L＇的式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物，在鈀化合物和，如果必要還原劑及其它添加劑的存在下，在堿性介質(zhì)中反應進行制備。正式地說，該反應是式(VII)和(VIII)化合物的還原性偶聯(lián)，例如，如L.S.Hegedus，Organometallics in Synthesis，M.Schlosser，Ed.，Wiley & Sons，1994所述。
在式(VII)化合物中適宜用作可替代基團的L＇是，例如，鹵素基團如Br或I，或常規(guī)的離去基團如三氟甲磺酸酯基。
式(VIII)的化合物含有反應性基團Z＇，其可以選自-B(OH)2、-CH≡CH，-CH＝CH2或-Sn(nBu)3。
適于用作鈀化合物的是鈀(II)-化合物，例如Cl2Pd(PPh3)2或Pd(OAc)2，或者是鈀(0)-化合物，例如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3。如果需要，還可以向此反應混合物中加入還原劑，例如三苯基膦、BINAP或其它添加劑如Cu(I)Br、NBu4NCl、LiCl或Ag3PO4(參見T.Jeffery，Tetrahedron lett.1985，26；2667-2670；T.Jeffery，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1984，1287-1289；S.Brse，A.deMejiere的“Metal-catalyzied cross-coupling reactions”，Ed.F.Diederich，P.J.Stang，Wiley-VCH，Weinheim 1998，99-166)。
此反應在常規(guī)堿的存在下進行，例如Na2CO3、NaOH或三乙胺。適宜的溶劑是在上述方法C中所提及的有機溶劑，特別優(yōu)選醚如二甲氧基乙烷?？偟膩碚f，該反應在溫度-20℃至+90℃，優(yōu)選0℃至+90℃下進行。該反應可以在常壓、高壓或減壓下進行(例如0.5至5巴)。一般來說，該反應在常壓下進行。
用作起始物的式(VII)化合物可以通過本申請描述的制備式(I)化合物的路線之一(例如，方法A)進行制備。式(VIII)的化合物可商購或可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)方式制備。
本發(fā)明方法E中，式(I)的化合物通過含可替代基團L＇的式(VII)的化合物與式(IX)的化合物，在鈀化合物和，如果必要還原劑及其它添加劑的存在下，在堿性介質(zhì)中反應進行制備。正式地說，該反應是式(VII)和(IX)化合物的還原性偶聯(lián)，例如，如J.F.Hartwig，Angew.Chem.1998，10，2154所述。
在式(VII)化合物中適于用作可替代基團的L＇是，例如鹵素如Br或I，或常規(guī)的離去基團如三氟甲磺酸酯基。
適于用作鈀化合物的是鈀(II)-化合物，例如Cl2Pd(PPh3)2、Pd2(dba)3(dba＝二亞芐基丙酮)或Pd(OAc)2，或者是鈀(0)-化合物，例如Pd(PPh3)4。如果需要，還可以向此反應混合物中加入還原劑，例如三苯基膦或三丁基膦或其它添加劑如Cu(I)I。
此反應在常規(guī)堿的存在下進行，例如Na2CO3、NaOH、叔丁醇鈉或三乙胺。適宜的溶劑是上述方法C中所述的有機溶劑，特別優(yōu)選醚如二甲氧基乙烷。一般來說，該反應可以在溫度-20℃至+90℃，優(yōu)選0℃至+90℃下進行。該反應可以在常壓、高壓或減壓下進行(例如0.5至5巴)。一般來說，該反應在常壓下進行。
用作起始物的式(VII)化合物可以通過本申請描述的制備式(I)化合物的路線之一(例如，方法A)進行制備。式的化合物(IX)可商購或可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)方式制備。
本發(fā)明的方法F中，式(IV)的化合物先類似于方法B與式(X)的化合物反應。式(X)的化合物帶有兩個離去基團E和E＇，它們可以彼此獨立地表示，例如，鹵素如Cl、Br、I，甲苯磺酸酯基，甲磺酸酯基或被試劑如偶氮二羧酸二異丙基酯/PPh3活化(Mitsonobu反應)的羥基官能團，或者是含有如鹵代烷基如氯甲基的基團。但是，離去基團E和E＇的選擇必需使它們可以選擇性地反應并彼此獨立。但是，也可以在與式(IV)化合物的此反應中使用過量的式(X)化合物。在此情況下，離去基團E和E＇也可以相同。
所得式(XI)的化合物再與式(XII)的胺在堿的存在下反應。此反應在常規(guī)堿的存在下進行，例如Na2CO3、K2CO3、NaOH、叔丁醇鈉或三乙胺。適宜的溶劑是上述方法C中所述的有機溶劑，特別優(yōu)選乙腈。一般來說，該反應可以在溫度-20℃至+90℃，優(yōu)選0℃至+90℃下進行。該反應可以在常壓、高壓或減壓下進行(例如0.5至5巴)。一般來說，該反應在常壓下進行。如果必要，可以向該反應中加入催化量的碘化鉀。
式(X)和(XII)的化合物可商購或可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)方式制備。
在本發(fā)明的方法G和H中，在每種情況下，醇(XIII)或(XVI)與具有常規(guī)離去基團的化合物(XIV)或(XV)進行親核取代反應。
在式(XIV)和(XV)化合物中適宜的離去基團E″和E是鹵素，例如Cl、Br、I，甲苯磺酸酯基，甲磺酸酯基，或被試劑如偶氮二羧酸二異丙基酯/PPh3活化的羥基官能團(Mitsonobu反應)。
適宜的堿為，例如，碳酸鈉、Et3N、DABCO、K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、NaH或氧化銀/分子篩。一般來說，該反應可以在溫度-20℃至+90℃，優(yōu)選0℃至+90℃下進行。該反應可以在常壓、高壓或減壓下進行(例如0.5至5巴)。一般來說，該反應在常壓下進行。適宜的溶劑是上述方法C中所述的有機溶劑，特別優(yōu)選苯。
用作起始物的式(XIII)至(XVI)化合物可以按照方法I至IV來制備，其中它們被描述為中間體。此外，化合物XV可以通過，例如，用PBr3或CBr4/PPh3將化合物XIII溴化來制備。
在本發(fā)明方法I和J中，式(XVIII)或(XIX)的胺與式(XVII)或(XX)的羰基化合物反應。此反應可以形成Schiff＇s堿，并接著將其還原，或者直接在還原烷基化反應的條件下直接進行。
在第一變體中，反應物在常規(guī)條件下(參見J.March，《高等有機化學(Advanced organic Chemistry)》，Wiley，第3版，p.796f.)彼此進行反應。再用還原劑將所得Schiff＇s堿還原得到所需的氨基化合物。適用的還原劑是常用于此目的的還原劑，例如，NaBH4、H2/Pd/C、NaBH(OAc)3或NaCNBH3。
在第二變體中，反應物在常規(guī)條件下(參見J.March，《高等有機化學(Advanced organic Chemistry)》，Wiley，第3版，p.798f.)在還原劑的存在下彼此反應。適宜的還原劑是常用于此目的的還原劑，例如，H2/Pd/C，NaCNBH3或NaBH(OAc)3。
用作起始物的式(XVII)化合物可以按照方法III或IV之一來制備。用作起始物的式(XVIII)或(XX)化合物可，例如，由方法I或II獲得的中間體之一，通過常規(guī)方法制備。因此，例如，以已知方式通過鄰苯二甲酰亞胺的相應鹵化物或甲苯磺酸酯反應(Gabriel合成)，獲得胺(XVIII)，并通過氧化相應的醇得到醛(XX)。用作起始物的式(XIX)的化合物可以由方法III或IV獲得的中間體之一來制備，例如，通過將得自相應醇的甲苯磺酸酯與芐胺反應，并隨后氫解除去芐基，或者通過式(XVII)的化合物與芐胺按照方法(I)反應，并隨后氫解除去芐基。
本發(fā)明的式(I)的化合物，其中U表示O、NH、S、SO或SO2，可以通過本發(fā)明的方法(K)制備。此處，式(XXI)的醛 其中R3，V，Q，Y，r和B定義如上，與式(XXII)的磷化合物反應 其中X和R1定義如上，得到式(XXIII)的化合物 其中R3，V，Q，Y，r，B，X和R1定義如上，接著，將烯基和羰基依次還原，隨后置換羰基還原產(chǎn)生的羥基，或用鹵化試劑由羥基產(chǎn)生的鹵素基團與醇、伯胺或硫醇反應，且如果必要，再氧化為相應的亞砜或砜化合物，轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XXIV)的化合物， 其中R3，V，Q，Y，r，B，X，U，A，R2和R1定義如上。
式(XXI)的醛可以，例如，由用于方法I和II中作為中間體的醇通過本領域技術人員已知的常規(guī)氧化反應獲得(例如，參見J.March，Advanced organic Chemistry，第3版，p.1057 ff.，Wiley)。
式(XXII)的磷化合物可以，例如，通過鏈烷二羧酸衍生物(如相應的單酯)與膦?；宜嵫苌?如相應的二酯)反應制備。但是，也可以由亞磷酸酯如亞磷酸三乙酯用相應的α-鹵代酮衍生物來合成這些化合物(Arbuzov反應，例如，參見J.March，Advanced organicChemistry，第3版，p.848 ff.，Wiley)。
式(XXI)化合物與式(XXII)化合物的反應在堿的存在下進行，例如堿金屬氫化物如氫化鈉，堿金屬醇化物如叔丁醇鉀，或者在鹽如二氯化鎂和堿例如胺如三乙胺或Hünig堿的存在下進行。該反應優(yōu)選在有機溶劑特別優(yōu)選四氫呋喃中，在室溫下或溫和加熱下進行。
所得式(XXIII)的羰基化合物按照本領域技術人員已知的常規(guī)方法還原為相應的醇(例如，參見J.March，Advanced organicChemistry，第3版，p.809 ff.，Wiley)。特別優(yōu)選使用復合金屬氫化物如二異丁基氫化鋁(DIBAL)、NaBH4或NaBH4/CeCl·7H2O。該反應優(yōu)選在有機溶劑例如醇如甲醇中在冷卻下進行。
所得羥基化合物的烯烴雙鍵可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)方法進行氫化(例如，參見J.March，Advanced organic Chemistry，第3版，p.691 ff，Wiley)。優(yōu)選用氫氣在金屬催化劑如Pd/C或阮內(nèi)鎳的存在下在有機溶劑如乙酸乙酯中進行氫化。
可以通過若干途徑引入基團U-A-R2。例如，可以在Mitsunobu條件下(參見O.Mitsunobu，Synthesis，1981，1-28)讓羥基化合物與相應的醇、酚、伯胺或硫醇反應。但是，也可以先將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢栽趬A的存在下被相應的醇、酚、伯胺或硫醇置換的離去基團，所用堿如DABCO、三乙胺、NaH、NaOH、KOH、LDA、氨化鈉或者特別優(yōu)選的碳酸鉀。本發(fā)明優(yōu)選的離去基團是鹵素基團如Cl、Br或I(其可以通過羥基化合物與，例如，SOCl2、SOBr2、POCl3、PCl3、PCl5、PBr3等反應引入)、甲苯磺酸酯基(其可以，例如，與甲苯磺酰氯反應引入)甲磺酸酯基(例如通過與MsCl反應引入)或者三氟甲磺酸酯基(其可以通過與，例如，Tf2O或TfCl反應引入)。
本發(fā)明的化合物，特別是通式(I)的化合物，具有預料不到的、可利用的藥學活性譜。
本發(fā)明的化合物，特別是通式(I)的化合物，具有血管舒張、抑制血小板凝集和降低血壓的作用，且也能增加冠狀動脈血流。這些作用是通過對可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的直接刺激和細胞內(nèi)cGMP增加介導的。
因此，它們可以用于治療心血管病，例如，用于治療高血壓和心功能不全、穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心絞痛、外周及心血管病、心律不齊，用于治療血栓栓塞疾病和局部缺血如心肌梗塞、中風、暫時性和局部缺血發(fā)作、外周循環(huán)疾病，預防如在溶栓治療、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(PTA)、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(PTCA)、搭橋術后的血管再狹窄，還用于治療動脈硬化、纖維變性疾病如肝纖維化或肺纖維化、哮喘疾病以及泌尿生殖器系統(tǒng)的疾病如前列腺肥大、勃起功能障礙、女性性冷淡和尿失禁，且還用于治療青光眼的藥物。
本發(fā)明所述化合物，特別是式(I)的化合物，也是控制特征為NO/cGMP系統(tǒng)紊亂的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性化合物。具體地講，它們適于消除認知缺陷，適于改善學習和記憶功能，并適于治療早老性癡呆。它們還適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如焦慮、緊張和抑郁，中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的睡眠紊亂和性功能障礙，并適于調(diào)節(jié)病理性進食紊亂或與興奮劑或藥物的使用有關的疾病。
此外，這些活性化合物還適于調(diào)節(jié)腦循環(huán)，因此，它們是控制偏頭痛的有效制劑。
它們還適于預防和控制腦梗死(腦中風)如中風、腦局部缺血和頭骨-腦外傷的后遺癥。本發(fā)明的化合物，特別是通式(I)的化合物，還可以用于控制疼痛。
此外，本發(fā)明的化合物具有抗炎作用，因此，可以用作抗炎藥。體外血管舒張作用通過靜脈注射硫噴妥鈉將兔麻醉或者處死(約50mg/kg)并放血。取出動脈隱靜脈并切成3mm寬的環(huán)。將環(huán)分別置于各情況下的一對三角形鉤上，其尾端開放，由0.3mm特強電線制成(Remanium)。在預張力下，在37℃下將每個環(huán)轉(zhuǎn)移至5ml含溫熱的卡波金-充氣的Krebs-Henseleit溶液的器官浴液中，該溶液含有如下組分(mM)NaCl119；KCl4.8；CaCl2×2H2O1；MgSO4×7H2O1.4；KH2PO41.2；NaHCO325；葡萄糖10；牛血清白蛋白0.001％。收縮性用Statham UC2細胞檢測，通過A/D變頻器(DAS-1802 HC，KeithleyInstruments Munich)進行信號放大并進行數(shù)字化處理，并在線性記錄器上平行記錄。通過加入去氧腎上腺素引起收縮。
若干(一般為4)個控制循環(huán)后，以增加的劑量將被測物質(zhì)加入到各進一步試驗階段中，并比較在被測物質(zhì)影響下獲得的收縮高度和最后預備試驗階段獲得的收縮高度。由此，計算為了將在預備控制中獲得的收縮降低至50％所需要的濃度(IC50)。標準的給藥體積是5μl。在此浴液中DMSO的比例為0.1％。
結(jié)果見表1表1體外血管舒張作用
體外對重組可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)的刺激通過下列文獻中詳述的方法進行對重組可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)和含有和不含硝普酸鈉以及含有和不含有血紅素依賴性sGC抑制劑1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)的本發(fā)明化合物的刺激性研究M.Hoenicka，E.M.Becker，H.Apeler，T.Sirichoke，H.Schroeder，R.Gerzer和J.-P.Stasch在桿狀病毒/Sf9系統(tǒng)中表達的純化的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶被YC-1、氧化一氮和一氧化碳刺激，J.Mo l.Med.77(1999)14-23。
通過向樣本緩沖液中加入吐溫20(最終濃度0.5％)來獲得不含血紅素的鳥苷酸環(huán)化酶。
據(jù)稱被測物質(zhì)對sGC的激活是基礎活性的n-倍刺激。
結(jié)果見表2。
表2體外對重組可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)的刺激
由表2可以看出對含血紅素和不含血紅素的酶都起到了刺激作用。此外，sGC刺激素和硝普酸鈉(SNP，一種NO供體)的聯(lián)合沒有顯示任何協(xié)同作用，即SNP的作用沒有得到加強，這種加強對于通過血紅素依賴性機理起作用的sGC激活劑應是可預見的。此外，本發(fā)明的sGC激活劑的作用不被可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素依賴性抑制劑ODQ阻斷。由此，表2中的結(jié)果表明了本發(fā)明的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激素的新的作用機理。
本發(fā)明包括藥物制劑，其中除了無毒、惰性、藥用賦形劑外，含有本發(fā)明的化合物，特別是通式(I)的化合物，本發(fā)明還包括制備這些制劑的方法。
活性化合物可以任選地存在于一種或多種上述賦形劑中，并也可以存在于微囊形式中。
這些具有治療活性的化合物，特別是通式(I)的化合物，相對于該總混合物的重量，在上述藥物制劑中存在的濃度應為約0.1至99.5，優(yōu)選約0.5至95％。
除了本發(fā)明的化合物特別是通式(I)的化合物外，上述藥物制劑還可以含有其它藥物活性化合物。
一般來說，對于人用和獸用藥物來說，以總量約0.5至約500，優(yōu)選5至100mg/kg體重每24小時使用本發(fā)明的一種或多種活性化合物(如果適當，以若干單個劑量)以獲得所需的結(jié)果，都被證實是有利的。單個劑量含有本發(fā)明的一種或多種活性化合物，優(yōu)選含量為約1至約80，特別是3至30mg/kg體重。
下面，本發(fā)明用非限制性的優(yōu)選實施例詳加闡述。除非另行說明，所有給出的量是重量百分數(shù)。實施例縮寫RT室溫EA乙酸乙酯BABA 乙酸正丁基酯/正丁醇/冰醋酸/磷酸鹽緩沖液pH 6(50∶9∶25∶15；有機相)薄層色譜的流動相T1E1 甲苯/乙酸乙酯(1∶1)T1EtOH1甲苯/甲醇(1∶1)C1E1 環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)C1E2 環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶2)起始物磷鎓鹽化合物的制備Ia2-(5-苯基戊基氧基)煙酸 在0℃，將1.00g(6.35mmol)的2-氯煙酸緩慢地加入到635mg(15.9mmol)的60％氫化鈉在25ml DMF的懸浮液中，并再將此混合物在0℃下攪拌30分鐘。將1.15g(6.98mmol)5-苯基-1-戊醇溶解于5ml DMF中，并緩慢地滴加到上述反應溶液中。將此溶液室溫下攪拌3.5小時。然后，在75℃下加熱并攪拌過夜。在水中回收此物質(zhì)，然后加入乙酸乙酯，并用1M HCl酸化該水相。然后，用乙酸乙酯萃取此混合物，并將萃取物用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。
粗品進一步反應。
Ib2-(5-芐基氧基)煙酸 類似于實施例Ia進行此制備，用4.00g(25.4mmol)芐基醇作為醇組分。
收率5.02g(理論值的86.4％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)8.50(m，2H)，7.40(m，5H)，7.10(m，1H)，5.60(s，2H)。
IIa)2-(5-苯基戊氧基)-3-吡啶基甲醇
在0℃下，在氬氣氛下將500mg(1.75mmol)得自實施例Ia的酸溶解于20ml的四氫呋喃(THF)中。然后，緩慢加入3.5ml(3.5mmol)的LiAlH4溶液(1M在THF中)。將此混合物回流沸騰3小時。將此溶液冷卻至0℃，緩慢加入1ml水、1ml 1N氫氧化鈉水溶液和3ml水。室溫下，再加入約50ml水。然后用乙酸乙酯萃取此混合物并用水洗滌萃取液，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。
收率410mg(理論值的86.4％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)8.00(m，1H)，7.50(m，1H)，7.20(m，5H)，6.80(m，1H)，4.60(s，2H)，4.40(t，2H)，3.60(t，1H)，2.60(m，2H)，1.90-1.20(m，6H)。
類似地制備如下化合物 IIc3-(5-苯基戊氧基)-2-吡啶基甲醇 將1.9g(6.01mmol)苯基戊基溴、1.00g(8.00mmol)2-羥基甲基-3-吡啶醇(pyridinol)和1.2g(8.8mmol)碳酸鉀加熱回流過夜。將此混合物在乙酸乙酯中回收，用水、2N氫氧化鈉水溶液和水洗滌，干燥并減壓濃縮。
收率853mg(理論值的52.3％)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)8.10(m，1H)，7.40-7.10(m，7H)，4.80(d，2H)，4.40(t，1H)，4.00(t，2H)，2.60(m，2H)，1.90-1.20(m，6H)IId)2-丁基氧基芐基醇 將12.4g(90.5mmol)丁基溴、11.2g(90.5mmol)2-羥基芐基醇和12.5g(90.5mmol)碳酸鉀在270ml 2-丙醇中加熱回流過夜。將此懸浮液冷卻，在乙酸乙酯中回收并用1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。
收率12.8g(理論值的78.3％)。
Rf(SiO2，C4E1)0.14類似地制備如下化合物
IIIa3-(溴代甲基)-2-(5-苯基戊氧基)吡啶 將410mg(1.51mmol)得自實施例IIa的醇溶解于甲苯/二氯甲烷2∶1中。然后，加入820mg(3.03mmol)三溴化磷并將此混合物室溫下攪拌1小時。將此物質(zhì)在飽和碳酸氫鈉溶液中回收，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌萃取液，用硫酸鎂干燥，濃縮并通過柱色譜純化。
收率321mg(理論值的63.8％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)8.10(m，1H)，7.60(m，1H)，7.20(m，5H)，6.80(m，1H)，4.50(s，2H)，4.40(t，2H)，2.60(m，2H)，1.90-1.20(m，6H)。
IIIb2-芐基氧基-3-氯甲基吡啶 將1.48g(6.88mmol)得自實施例IIb的醇溶解于二氯甲烷中，并用5ml(68.8mmol)亞硫酰氯處理。將此溶液室溫下攪拌2小時，并再減壓蒸發(fā)溶劑。此產(chǎn)物沉淀出，為鹽酸鹽。將其在水和乙酸乙酯中回收，用氫氧化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓濃縮。
收率769mg(理論值的47.9％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.00(m，1H)，7.60(m，1H)，7.20(m，5H)，6.80(m，1H)，5.40(s，2H)，4.60(s，2H)。
類似地制備如下化合物 IVa(2-(5-苯基戊氧基)-3-吡啶基)甲基三苯基溴化鏻 將321mg(0.96mmol)得自實施例IIIa的溴化物和264mg(1.00mmol)三苯基膦在20ml甲苯中加熱回流4小時。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物用乙醚研磨，過濾，并干燥。
收率322mg(理論值的56.3％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.80-7.10(m，21H)，6.80(m，2H)，5.45(d，J＝15Hz，2H)，3.70(t，2H)，2.60(m，2H)，1.60-1.30(m，6H)。
類似地制備如下化合物 IVd2-(丁基氧基)芐基三苯基溴化鏻 將8.2g(45.5mmol)芐基醇IId和15.6g(45.5mmol)三苯基鏻氫溴酸鹽在100ml乙腈中加熱回流5小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后加入乙醚。將其固體過濾并減壓干燥。粗品進一步反應。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)7.80-6.70(m，19H)，4.90(d，J＝15Hz，2H)，3.40(t，2H)，1.30(m，4H)，0.90(t，3H)。
類似地制備如下化合物
V4-{[2-氧代二氫-3(2H)-亞呋喃基]甲基}苯甲酸甲酯 將40.00g(0.12mol)的3-(三苯基亞正膦基(phosphoranylidene))二氫-2(3H)-呋喃酮和20.85g(0.13mol)的4-甲?；郊姿峒柞ピ?40ml二甲基亞砜中的混合物在80℃下攪拌18小時。冷卻后，加入400ml氯仿，并用200ml水將此混合物萃取5次。此有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸餾掉溶劑。用乙醚攪拌此殘余物并在40℃下減壓干燥。
收率17.82g(理論值的66.4％)1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝3.30(m，2H)，3.990(s，3H)，4.45(t，2H)，7.25(d，2H)，8.03(d，2H)。
VI4-[(2-氧代四氫-3-呋喃基)甲基]苯甲酸甲酯 將得自實施例V的20.00g(0.09mol)4-{[2-氧代二氫-3(2H)-亞呋喃基]甲基}苯甲酸甲酯懸浮于240ml冰醋酸中，加入2.00g 10％鈀-碳，并將混合物在常壓下氫化4小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并減壓下蒸餾掉溶劑。
收率19.00g(理論值的92.4％)1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.9(m，1H)，2.15(m，1H)，2.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.1(m，1H)，3.85(s，3H)，4.1(m，1H)，4.2(m，1H)；7.25(d，2H)，8.03(d，2H)。
VII4-溴代-2-[4-(甲氧基羰基)芐基]丁酸 將得自實施例VI的9.00g(38.42mmol)4-[(2-氧代四氫-3-呋喃基)甲基]苯甲酸甲酯懸浮于54ml的33％濃度的溴化氫的冰醋酸溶液中，并將此混合物在80℃下攪拌40分鐘。將此反應溶液倒入到冰水中，并抽濾出所得沉淀，用水洗滌并在40℃下減壓干燥。
收率11.01g(理論值的90.9％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.70(m，1H)，2.90(m，2H)，3.53(m，2H)，3.83(s，3H)，7.35(d，2H)，7.92(d，2H)。
VIII4-(4-溴代-2-甲酰基丁基)苯甲酸甲酯 在0℃下，將存在于200ml THF中的得自實施例VII的10.7g(33.95mmol)4-溴代-2-[4-(甲氧基羰基)芐基]丁酸，用40.74ml(40.74mmol)的1M硼烷的THF溶液處理，并攪拌此混合物2小時，同時加溫至室溫。通過加入水破壞過量的硼烷。用乙醚萃取此混合物并再用硫酸鎂干燥有機相，減壓蒸餾掉溶劑。剩下10.23g(33.92mmol)高度不穩(wěn)定的4-[4-溴代-2-(羥基甲基)丁基]苯甲酸甲酯，將此殘余物立即溶解于100ml二氯甲烷中，并滴加到10.98g(50.92mmol)氯鉻酸吡啶鎓在200ml二氯甲烷中的懸浮液中。3.5小時后，將溶液濾過硅膠，并用乙醚徹底洗滌硅膠，并將溶劑蒸餾掉。將此粗品在硅膠(0.04-0.063nm)上通過閃式色譜純化，用二氯甲烷/甲醇3/1作為流動相。
收率7.08g(理論值的69.7％)1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.85(m，1H)，2.15(m，1H)，2.85(m，2H)，3.10(m，1H)，3.53(m，2H)，3.85(s，3H)7.38(d，2H)，7.90(d，2H)，9.70(s，1H)。
IX4-((E/Z)-2-(2-溴代乙基)-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯 將5.97g(10.03mmol)三苯基{2-[(5-苯基戊基)氧基]芐基}溴化鏻(類似于實施例IId至IVd，用5-苯基戊基溴代替丁基溴來制備)懸浮于80ml THF中，并在0℃下用7.52ml的1.6M正丁基鋰溶液處理。將此混合物攪拌30分鐘，再冷卻至-20℃，并加入溶解于20mlTHF的得自實施例VIII的3.00g(10.03mmol)4-(4-溴代-2-甲?；』?苯甲酸甲酯。在-20℃下再放置30分鐘后，加入水并用乙酸乙酯萃取此混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相并用硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾掉溶劑。粗品在硅膠(0.04-0.063nm)上通過閃式色譜純化，用環(huán)己烷/二氯甲烷1/1作為流動相。
收率15∶85的E/Z異構(gòu)體混合物2.53g(理論值的46.5％)1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.40(m，1H)，1.65(m，4H9.1.95(m，2H)，2.55(t，2H)，2.85(m，2H)，3.45(m，2H)，3.80(s，3H)，3.90(t，2H)，6.00(m，1H)，6.45(m，1H)，6.90(m，2H)，7.1-7.4(m，10H)，7.85(d，2H)。
X4-((E/Z)-2-(2-碘代乙基)-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯 將得自實施例IX的500.0mg(0.930mmol)4-((E/Z)-2-(2-溴代乙基)-4-{2-[(5-苯基戊基)-氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯和153.95mg(1.03mmol)碘化鈉在2ml丙酮中加熱回流18小時。過濾出固體，并將此濾液與水混合，用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，并用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑。
收率550.3mg(理論值的97％)XI4-{4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]-2-甲?；』鶀苯甲酸甲酯 將得自實施例VIII的0.500g(1.67mmol)4-(4-溴代-2-甲?；』?苯甲酸甲酯、0.257g(1.67mmol)肌氨酸乙酯鹽酸鹽和0.309g(3.68mmol)碳酸氫鈉在10ml乙腈中加熱回流1小時。將反應混合物冷卻，加入50ml水，并用乙酸乙酯反復萃取此混合物。合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓下蒸餾掉溶劑。粗品在硅膠(0.04-0.063nm)上通過色譜純化，用二氯甲烷/甲醇100∶3作為流動相。
收率0.479g(理論值的85.4％)XII8-(2-羥基苯基)-6-(4-甲氧基羰基苯氧基)-辛酸甲基酯XIIa2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛 將13.58g(90.07mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSC1)加入到10.00g(81.89mmol)水楊醛和6.13g(90.07mmol)咪唑的82mlDMF溶液中。將此混合物室溫下攪拌，并通過薄層色譜(環(huán)己烷/EA10∶1)監(jiān)控該反應。加入1N氫氧化鈉，并用石油醚萃取混合物。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，除去溶劑并將此產(chǎn)品進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/EA10∶1)。得到16.94g(87.5％)的清澈液體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.18(s，6H)，0.92(s，9H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(dt，J＝8.1Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，10.37(s，1H)。
XIIb7-(二乙氧基磷?；?-6-氧代庚酸甲基酯 在0℃下，將30.34g(299.79mmol)三乙胺和12.21g(112.42mmol)的三甲基氯硅烷滴加到15.00g(74.95mmol)膦?；宜岫一サ?00ml甲苯溶液中。將此混合物室溫下攪拌1小時，加入7.14g(74.95mmol)氯化鎂。將其混合物攪拌1小時，滴加16.56g(89.94mmol)的己二酸酰氯單甲酯。將此混合物室溫下攪拌24小時。加入水。用乙醚萃取此混合物，有機相用硫酸鈉干燥，除去溶劑。產(chǎn)品進行色譜純化(硅膠，乙酸乙酯).得到7.83g(35.5％)的清澈液體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.34(t，J＝6.9Hz，6H)，1.59-1.66(m，4H)，2.25-2.40(m，2H)，2.59-2.70(m，2H)，3.07(d，J＝22.9Hz，2H)，3.66(s，3H)，4.14(五重峰，J＝7.2Hz，4H)。
XIIc(E)-8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-氧代-7-辛烯酸甲基酯 在氬氣氛下，將0.26g(10.87mmol)氫化鈉加入到得自實施例XIIb的3.20g(10.87mmol)7-(二乙氧基磷?；?-6-氧代庚酸甲基酯在53ml THF的溶液中。將此混合物室溫下攪拌30分鐘，加入得自實施例XIIa的9.06mmol 2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛在20ml THF中的溶液，并將此混合物室溫下攪拌18小時。加入水，用乙酸乙酯萃取此混合物，將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并除去溶劑。產(chǎn)品進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/EA10∶1).得到2.51g(67.8％)的無色液體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.24(s，6H)，1.05(s，9H)，1.62-1.77(m，4H)，2.29-2.41(m，2H)，2.62-2.73(m，2H)，3.66(s，3H)，6.67(d，J＝16.6Hz，1H)，6.84(mc＝1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.96(d，J＝16.6Hz，1H)。
XIId(E)-8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-羥基-7-辛烯酸甲基酯 在0℃下，將0.146g(3.86mmol)硼氫化鈉加入到1.436g(3.86mmol)CeCl3·7H2O和得自實施例XIIc的3.67mmol(E)-8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-氧代-7-辛烯酸甲基酯在30ml甲醇中的溶液中。將此混合物在0℃下攪拌，并通過薄層色譜監(jiān)控該反應的進程。加入飽和的氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取此混合物并用硫酸鈉干燥合并的有機相。產(chǎn)品用色譜法純化(硅膠，環(huán)己烷/EA10∶2)。得到1.38g(91.5％)的無色液體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.01(s，6H)，0.80(s，9H)，1.13-1.54(m，7H)，2.11(t，J＝7.3Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.99-4.11(m，1H)，5.93(dd，J＝15.9Hz，J＝6.9Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.63-6.73(m，2H)，6.90(dt，J＝8.0Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.8Hz，J＝1.7Hz，1H)。
XIIe8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-羥基辛酸甲基酯
將30mg鈀碳(10％)加入到4.38mmol得自實施例XIId的化合物的22.5ml乙酸乙酯溶液中。將此混合物在氫氣氛下攪拌到觀察到不再吸收，并通過硅藻土板過濾，并除去溶劑。
收率82.2％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.25(s，3H)，0.26(s，3H)，1.03(s，9H)，1.20-1.84(m，9H)，2.26-2.38(m，2H)，2.66-2.78(m，2H)，3.49-3.62(m，1H)，3.67(s，3H)，6.75-6.84(m，1H)，6.85-6.94(m，1H)，7.02-7.19(m，2H)。
XIIf8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-(4-甲氧基羰基苯氧基)-辛酸甲基酯 在2小時內(nèi)，將得自實施例XIIe的0.24mmol化合物和63.32mg(0.36mmol)的DEAD的2.5ml THF溶液，滴加到55.32mg(0.36mmol)4-羥基苯甲酸甲基酯和95.36mg(0.36mmol)三苯基膦的2.5ml THF溶液中。將此混合物室溫下攪拌18小時，加入40ml乙醚，將此混合物過濾并除去溶劑。將產(chǎn)物進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/EA 10∶1)。
收率64.3％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.20(s，3H)，0.21(s，3H)，0.98(s，9H)，1.31-1.77(m，6H)，1.84-2.07(m，2H)，2.28(t，J＝7.3Hz，2H)，2.54-2.68(m，1H)，2.70-2.81(m，1H)，3.64(s，3H)，3.87(s，3H)，4.25-4.38(m，1H)，6.74-6.88(m，4H)，7.01-7.10(m，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)。
XII8-(2-羥基苯基)-6-(4-甲氧基羰基苯氧基)-辛酸甲基酯 將得自實施例XIIf的1.30g(2.53mmol)的化合物的溶液用2.78ml(2.78mmol)四丁基氟化銨(TBAF)(1M在THF中)處理。將此混合物室溫下攪拌并通過TLC監(jiān)控此反應進程(硅膠，環(huán)己烷/EA10∶1，KMnO4)。反應結(jié)束后，加入水，用乙醚萃取此混合物，將合并的有機相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將此產(chǎn)物進行色譜純化，得到0.85g(84.24％)的清澈液體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.32-1.78(m，6H)，1.90-2.04(m，2H)，2.30(t，J＝6.6Hz，2H)，2.60-2.72(m，1H)，2.72-2.83(m，1H)，3.65(s，3H)，3.87(s，3H)，4.33(五重峰，J＝5.9Hz，1H)，5.31(bs，1H)，6.71-6.88(m，4H)，7.01-7.14(m，2H)，7.93(d，J＝9.0Hz，2H)。
XIII(7E)-8-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}-6-氧代-7-辛烯酸甲酯 在氬氣氛下，將3.00g(10.19mmol)的7-(二乙氧基磷酰基)-6-氧代-庚酸甲酯XIIb的10ml THF溶液，滴加到0.25g(10.19mmol)的氫化鈉在20ml THF中的懸浮液中。30分鐘后，滴加2.50g(8.49mmol)的2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯甲醛(得自水楊醛和4-環(huán)己基芐基氯)的10ml THF溶液。將此混合物室溫下攪拌2天。加入水，用乙酸乙酯萃取此混合物，并將合并的有機相用硫酸鈉干燥。將此產(chǎn)物進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。
收率2.82g(76.41％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.10-1.98(m，14H)，2.23-2.74(m，5H)，3.66(s，3H)，5.12(s，2H)，6.80(d，J＝16.4Hz，1H)，6.88-7.08(m，2H)，7.15-7.43(m，5H)，7.47-7.63(m，1H)，7.95(d，J＝16.4Hz，1H).
XIV8-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}-6-氧代辛酸甲酯 將2.80g(6.44mmol)的(7E)-8-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}-6-氧代-7-辛烯酸甲酯XIII和0.06g的Pd/C(10％ Pd)在30ml乙酸乙酯中的懸浮液在氫氣氛下攪拌3小時。通過硅藻土板過濾除去催化劑，并將產(chǎn)物進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯20∶1)。
收率2.30g(81.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15-1.62(m，9H)，1.69-1.96(m，5H)，2.20-2.39(m，4H)，2.51(m，1H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，3.65(s，3H)，5.04(s，2H)，6.82-6.94(m，2H)，7.06-7.27(m，4H)，7.33(d，J＝7.93Hz，2H).
XV(7E)-8-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}-6-羥基-7-辛烯酸甲酯 將得自實施例XIII的(7E)-8-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}-6-氧代-7-辛烯酸甲酯類似與XIId用硼氫化鈉轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳拇?。收率?2.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.19-1.94(m，17H)，2.31(t，J＝7.7Hz，2H)，2.42-2.60(m，1H)，3.65(s，3H)，4.26(q，J＝6.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，6.22(dd，J＝16.1Hz，J＝7.0Hz，1H)，6.87-6.97(m，3H)，7.13-7.26(m，3H)，7.30-7.37(m，2H)，7.40-7.48(m，1H).
類似地制備如下化合物
XVII6-溴-8-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}辛酸甲酯 在0℃下，將140mg(0.51mmol)的三溴化磷加入到500mg(1.14mmol)的8-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}-6-羥基辛酸甲酯XVI的5ml乙醚溶液中。將此混合物在0℃下攪拌1小時，并在室溫下再攪拌16小時。加入水，將此混合物用環(huán)己烷萃取，并用硫酸鈉干燥合并的有機相。將此產(chǎn)物進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。
收率290mg(50.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.17-1.94(m，16H)，2.05-2.17(m，2H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44-2.58(m，1H)，2.68-2.81(m，1H)，2.88-3.01(m，1H)，3.65(s，3H)，3.98(五重峰，J＝6.5Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.83-6.94(m，2H)，7.11-7.37(m，6H).
XVIII6-[2-(2-羥基苯基)乙基]十一烷二酸二甲酯XVIIIa1，1，5-戊烷三甲酸1，1-二烯丙基酯5-甲酯
將1.50g(52.22mmol)氫化鈉小心地加入到2.00g(69.62mmol)的丙二酸二烯丙基酯的700ml二噁烷溶液中。產(chǎn)氣結(jié)束后，將此混合物室溫下攪拌20分鐘，并滴加7.00g(34.81mmol)的5-溴戊酸甲酯的120ml二噁烷溶液。將此溶液在110℃下攪拌16小時。濾出所得沉淀，除去溶劑并在水中回收此殘余物。用乙醚萃取此混合物，將合并的有機相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。產(chǎn)物進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。
收率4.16g(40.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37-1.49(m，2H)，1.58-1.78(m，2H)，1.87-2.03(m，2H)，2.33(t，J＝5.5Hz，2H)，3.41(t，J＝8.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，4.60-4.68(m，4H)5.21-5.40(m，4H)，5.79-6.02(m，2H).
XVIIIb1，5，5，9-壬烷四甲酸5，5-二烯丙基酯1，9-二甲酯 將0.182g(7.37mmol)的氫化鈉小心地加入到2.00g(6.70mmol)的XVIIIa的20ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中。產(chǎn)氣結(jié)束后，加入1.75g(8.71mmol)的5-溴戊酸甲酯溶液，并將此混合物室溫下攪拌16小時。加入水，將此混合物用乙醚萃取，合并的有機相用硫酸鈉干燥，并除去溶劑。產(chǎn)物進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。
收率2.39g(86.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.34-1.45(m 2H)，1.60-1.71(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，2.32(t，J＝7.4Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.67(s，3H)，4.56-4.70(m，4H)，5.21-5.34(m，4H)，5.79-5.94(m，2H)，7.25-7.66(m，4H).XVIIIc7-甲氧基-2-(5-甲氧基-5-氧代戊基)-7-氧代庚酸 將0.51g(1.94mmol)的三苯基膦和0.11g(0.48mmol)的醋酸鈀加入到10.00g(24.24mmol)的XVIIIb的85mmol二噁烷溶液中。將此混合物用3.28g(60.61mmol)的甲酸和8.10g(80.00mmol)的三乙胺的255ml二噁烷溶液處理。將此溶液加熱回流3小時。除去溶劑并將此產(chǎn)物進行色譜純化(硅膠，乙酸乙酯，然后甲醇)收率5.84g(83.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.20-1.42(m，4H)，1.50-1.67(m，4H)，1.76-1.91(m，4H)，2.18-2.34(m，5H)，3.62(s，6H).
XVIIId6-(羥基甲基)十一烷二酸二甲酯 在-10℃下，將存在于THF中的8.49ml的1M BH3滴加到1.90g(6.59mmol)的XVIIIc的溶液中。將此反應混合物升溫至室溫，此反應結(jié)束后，與水混合。將此混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用硫酸鈉干燥，并除去溶劑。粗品進一步反應。
XVIIIe6-甲?；煌槎岫柞?在Swern氧化反應(參見，例如，J.March，Advanced OrganicChemistry，第三版，Wiley 1985，1082)的條件下，將化合物XVIIId轉(zhuǎn)變?yōu)槿?。粗品進一步反應。
XVIIIf6-[(E)-2-(2-羥基苯基)乙烯基]十一烷二酸二甲酯 在-78℃下，將8.15ml的正丁基鋰(1.6M在己烷中)滴加到3.03g(6.61mmol)的(2-羥基芐基)三苯基溴化鏻的10ml四氫呋喃(THF)懸浮液中。將此混合物在-78℃下攪拌30分鐘，除去冷卻浴，并讓此反應混合物升溫至室溫。將此混合物再次冷卻至-78℃，加入1.50g(5.51mmol)的XVIIIe的溶液。將此反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入水，用乙酸乙酯萃取此混合物，合并的有機相用硫酸鈉干燥。產(chǎn)物進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)。
收率0.80g(40.3％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.06-1.81(m，12H)，2.06-2.41(m，5H)，3.65(s，6H)，5.60(s，1H)，5.77(dd，J＝15.9Hz，J＝9.2Hz，1H)，6.56(d，J＝15.8Hz，1H)，6.76-6.94(m，2H)，7.05-7.17(m，1H)，7.21-7.38(m，1H).
XVIII6-[2-(2-羥基苯基)乙基]十一烷二酸二甲酯 將770mg(2.14mmol)的XVIIIf的15ml乙酸乙酯溶液與20mg的Pd/C(10％Pd)混合。將此混合物在氫氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土將此混合物抽濾，并除去溶劑。
收率766mg(98.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.17-1.68(m，12H)，2.02-2.16(m，4H)，2.27-2.36(m，4H)，2.53-2.60(m，2H)，3.67(s，6H)，6.73-6.77(m，1H)，6.79-6.91(m，1H)，7.02-7.13(m，2H).合成實施例實施例16-(4-甲氧基羰基芐基)-8-(2-甲氧基苯基)-7-辛烯酸甲基酯 在0℃下，在氬氣氛下將77.4mg(0.17mmol)得自實施例IVj的2-甲氧基芐基三苯基溴化鏻懸浮于20ml的THF中，加入0.115ml的丁基鋰(0.18mmol，在己烷中的1.6M溶液)。將此深桔黃色溶液在0℃下攪拌30分鐘。在此溫度下，滴加51.2mg(0.17mmol)的6-甲?；?7-(4-甲氧羰基苯基)庚酸甲酯(類似于EP-A-0341551，p.32，實施例44來合成)的15ml THF溶液。將此混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下，加入水，并將混合物升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取。有機相用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。為了純化，將此物質(zhì)在硅膠60(粒度0.040-0.063mm)上進行色譜，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至1∶1作為流動相。
收率17.7mg(理論值的25.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.95(m，2H)，7.40-6.70(m，6H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，6.00(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，3.60(s，3H)，2.80-2.50(m，3H)，2.30(m，2H)，1.80-1.20(m，6H)。類似地制備如下化合物
196-(4-羧基芐基)-8-(2-甲氧基苯基)辛-7-烯酸 將16.0mg(0.04mmol)的實施例1的二酯溶解于1甲醇中，并在0℃下，用0.5ml濃度45％的氫氧化鈉水溶液處理。室溫下，加入0.2ml的二氯甲烷。將此溶液在室溫下攪拌16小時，加入一些水，并用乙醚萃取此混合物。用10％濃度硫酸將水相的pH調(diào)節(jié)至2-3，用乙酸乙酯萃取兩次，并將此萃取物用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。
收率7.0mg(理論值的47.0％)為混合物70.0％反式/30.0％順式。
1H-NMR(400MHz，CD3COCD3)7.95(m，2H)，7.80-7.10(m，6H)，6.60(d，J＝16Hz，0.3H)，6.40(d，J＝9Hz，0.7H)，6.25(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，0.7H)，5.50(t，J＝9Hz，0.3H)，3.10-2.50(m，3H)，2.30(m，5H)，1.80-1.20(m，6H)。
類似地制備如下化合物 376-(4-羧基芐基)-8-(2-苯基氧基苯基)-7-辛烯酸 在0℃氬氣氛下，將294.5mg(0.56mmol)2-芐基芐基三苯基溴化鏻(由實施例IVn制備)懸浮于20ml THF中，并加入0.42ml丁基鋰(0.72mmol，1.6M己烷溶液)。將此深桔黃色溶液在0℃下攪拌30分鐘。在此溫度下，滴加125mg(0.37mmol)6-甲?；?7-(4-乙氧基羰基苯基)庚酸乙基酯(參見EP-A-0341551)的15ml THF溶液。將此混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下，加入水并將此混合物升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取。將有機相用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物粗品溶解于5ml甲醇中，在0℃下，用1.5ml45％濃度的氫氧化鈉溶液處理。在室溫下，加入0.2ml二氯甲烷。將此溶液在室溫下攪拌16小時，加入一些水，并用乙醚萃取此混合物。用10％濃度硫酸將水相的pH調(diào)節(jié)至2-3，用乙酸乙酯萃取兩次，并將此萃取物用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。
收率175mg(粗品)為混合物70.0％反式/30.0％順式。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)9.70(bs，2H)，7.95(m，2H)，7.70-7.00(m，9H)，6.80(m，2H)，6.40(m，1H)，6.00(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，0.7H)，5.45(t，J＝9Hz，0.3H)，3.90(m，2H)，2.75(m，2H)，2.50-2.20(m，3H)，1.80-1.20(m，6H)。
類似地制備如下化合物 LC/MS條件柱Symmetry C18 2.1×50mm；流動相乙腈/水；梯度10％乙腈至90％乙腈；流速0.5ml/min；檢測器UV210nm。
446-(4-乙氧基羰基芐基)-8-(2-羥基苯基)-7(E)-辛烯酸乙基酯
在0℃氬氣氛下，將645.2mg(1.44mmol)2-羥基芐基三苯基溴化鏻懸浮于25ml THF，并加入2.2ml丁基鋰(3.53mmol，1.6M己烷溶液)。將此深桔黃色溶液在0℃下攪拌30分鐘。在此溫度下，滴加437mg(1.31mmol)6-甲?；?7-(4-乙氧基羰基苯基)庚酸乙基酯(參見EP-A-0 341 551)的2ml THF溶液。將此混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下，加入水和二氯甲烷，并將此混合物升溫至室溫，并用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2。將此混合物通過Extrelut過濾并減壓濃縮。將粗品進行色譜。
收率184mg(理論值的33.2％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)7.95(d，2H，J＝10Hz)，7.25(d，2H)，7.10(m，2H)，6.80(m，2H)，6.40(d，1H，J＝16Hz)，5.85(dd，1H，J＝16Hz，J＝9Hz)，5.10(s，1H)，4.35(q，J＝6Hz，2H)，4.10(m，2H)，2.75(m，2H)，2.50(m，1H)，2.30(m，2H)，1.80-1.10(m，12H)。
456-(4-羧基芐基)-8-(2-羥基苯基)-7(E)-辛烯酸 將實施例44的二酯溶解于50倍量的甲醇中，在0℃下，滴加12倍量的氫氧化鈉水溶液進行處理。將此混合物升溫至室溫，并加入二氯甲烷(約0.2ml)直到該溶液變得清澈。5小時后，加入少量的水，用乙醚覆蓋此混合物，除去醚層，并用10％濃度硫酸將水相pH調(diào)節(jié)至2-3，用乙酸乙酯萃取兩次，干燥并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進行濃縮。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)7.90(d，2H)，7.75-7.30(m，4H)，6.80(m，2H)，6.55(d，1H，J＝16Hz)，6.10(dd，1H，J＝16Hz，J＝9Hz)，4.70(s，1H)，2.75(m，2H)，2.50(m，1H)，2.30(m，1H)，1.80-1.10(m，6H)。
466-(4-乙氧基羰基芐基)-8-(2-羥基苯基)辛酸乙基酯 將510.2mg(1.44mmol)實施例44的6-(4-乙氧基羰基芐基-8-(2-羥基苯基)-7(E)-辛烯酸乙基酯和250mg鈀/活性炭(10％)加入到20ml乙酸乙酯中，并將此混合物常壓室溫下用氫氣氫化。5小時后，通過硅藻土板過濾此混合物，并減壓濃縮。
收率507.9mg(理論值的99.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.95(d，2H，J＝10Hz)，7.20(d，2H)，7.00(m，2H)，6.80(m，2H)，4.90(s，1H)，4.35(q，J＝6Hz，2H)，4.10(m，2H)，2.65(m，4H)，2.30(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)。
476-(4-乙氧基羰基芐基)-8-(2-((2-苯基)-芐基氧基)苯基)-7(E)-辛烯酸乙基酯 將97mg(0.23mmol)得自實施例44的苯酚、67.9mg(0.27mmol)2-苯基芐基溴和47.5mg(0.34mmol)碳酸鉀加入到5ml乙腈中，并將此混合物加熱回流。將此混合物冷卻，過濾，減壓濃縮并進行色譜。
收率79mg(理論值的58.4％)1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)7.90(d，2H)，7.50-6.70(m，15H)，6.55(d，J＝16Hz，1H)，6.00(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.35(q，J＝6Hz，2H)，4.05(q，J＝6Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.50(m，1H)，2.30(m，2H)，1.70-1.20(m，12H)。類似地合成如下化合物
716-(4-羧基芐基-8-(2-(2-苯基芐基氧基)苯基)-7(E)-辛烯酸 將70mg(0.12mmol)得自實施例47的二乙基酯溶解于5ml甲醇中，并加入0.5ml 45％濃度的氫氧化鈉水溶液。該反應放熱。將此混合物升溫至室溫，并加入0.3ml二氯甲烷。室溫下20小時后，將此反應溶液用乙醚洗滌一次，用10％濃度硫酸酸化，并用乙酸乙酯萃取兩次，并通過Extrelut過濾合并的有機相，并濃縮。
收率15mg(理論值的20.0％)LC/MSRf5.1min，535(M+1)
類似地合成如下物質(zhì) *通過實施例46和69由對映體純的實施例44制備為純(-)-對映體。實施例44化合物的對映異構(gòu)體在手性固定聚酰胺-硅膠相(基于單體N-甲基丙烯?；?L-異亮氨酸-3-戊基酰胺，在游離基聚合后，共價連接在改性的硅膠上)通過進行色譜進行分離。此類相描述于EP-A-0379917。
LC/MS條件柱Symmetry C18 2.1×50mm；流動相乙腈/水；梯度10％乙腈至90％乙腈；流速0.5ml/min；檢測器UV210nm。
956-(4-羧基芐基)-8-(2-庚氧基苯基)辛酸
將31.6mg(0.07mmol)實施例25的6-(4-羧基芐基)-8-(2-庚氧基苯基)-7-辛烯酸和20mg鈀/活性炭(10％)加入到5ml乙酸乙酯中，在室溫和常壓下，用氫氣氫化。2小時后，將此混合物通過硅藻土板過濾，并減壓濃縮。
收率15.6mg(理論值的80.7)1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)7.90(d，2H)，7.60-7.00(m，4H)，6.80(d，2H)，3.90(t，2H)，2.80-2.50(m，4H)，2.30(m，2H)，1.70-1.25(m，19H)，0.90(t，3H)類似地制備如下化合物
976-(4-乙氧基羰基芐基)-8-(2-(5-N-嗎啉代戊基氧基)苯基)-7-(E)-辛烯酸乙基酯 將50mg(0.09mmol)實施例53的溴化物、15.2mg(0.17mmol)嗎啉、13.2mg(0.1mmol)碳酸鉀和催化量的碘化鉀在5ml乙腈中加熱回流過夜。加入0.5ml水，并在二氯甲烷中回收此溶液，通過Extrelut過濾，并減壓濃縮。
收率50.0mg(理論值的98.9％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.90(d，2H)，7.40-7.10(m，4H)，6.80(m，2H)，6.55(d，J＝16Hz，1H)，6.00(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，1H)，4.35(q，J＝6Hz，2H)，4.10(q，J＝6Hz，2H)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，2.80(m，2H)，2.50(m，7H)，2.25(t，2H)，1.70-1.20(m，18H)。
類似地制備如下化合物
LC/MS條件柱Symmetry C18 2.1×50mm；流動相乙腈/水；梯度10％乙腈至90％乙腈；流速0.5ml/min；檢測器UV210nm。
1096-(4-羧基芐基)-8-(2-(5-N-嗎啉代戊基氧基)苯基)-7-(E)-辛烯酸 將50mg(0.09mmol)實施例97的二乙基酯溶解于5ml甲醇中，加入0.5ml的45％濃度的氫氧化鈉水溶液。該反應放熱。將此混合物升溫至室溫，加入0.3ml二氯甲烷。室溫下20小時后，將此反應溶液用水洗滌一次，用10％濃度硫酸調(diào)節(jié)pH＝4，并用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。
收率39.1mg(理論值的86.6％)1H-NMR(400MHz，D2O)7.90(d，2H)，7.40-7.10(m，6H)，6.40(d，J＝16Hz，1H)，6.20(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，2.90(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(m，5H)，2.30(m，2H)，2.25(t，2H)，1.70-1.20(m，12H)。
類似地制備如下化合物 LC/MS條件柱Symmetry C18 2.1×50mm；流動相乙腈/水；梯度10％乙腈至90％乙腈；流速0.5ml/min；檢測器UV 210nm。
用不同的鹵代衍生物，以類似的方式制備如下實施例 *由對映體純的實施例44制備為純的對映異構(gòu)體(也可參見實施例93的注釋)。
1)LC/MS條件柱Symmetry C18 2.1×50mm；流動相乙腈/水(0.1％甲酸)；梯度10％乙腈至90％乙腈；流速0.5ml/min；檢測器UV 210nm。
2)LC/MS條件柱SymmetryC18 2.1×150mm；流動相乙腈+0.6g的30％濃度HCl/1L水；梯度10％乙腈至90％乙腈；流速0.6ml/min；檢測器UV 210nm。
1217-{[2-(3-氟苯基)-1，3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-6-[4-(甲氧基羰基)芐基]庚酸甲基酯 在氬氣氛下，將102.8mg(0.32mmol)4-溴甲基-2-(3-氟苯基)-苯并噻唑和300mg MS3A溶解于5ml苯中。室溫下，加入82mg(0.27mmol)6-羥基甲基-7-(4-甲氧基羰基苯基)庚酸甲基酯(合成參見EP-A-0 341 551，p.31，實施例42)和92mg(0.40mmol)氧化銀。將此混合物室溫下攪拌6天。加入約0.2ml的水，將此混合物通過Extrelut過濾，將其用甲苯洗滌，并將此濾液減壓濃縮并進行色譜。
收率64mg(理論值的43.8％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)8.00-7.10(m，11H)，5.10(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(s，3H)，3.50(m，2H)，2.70(m，2H)，2.30(m，2H)，1.80(m，1H)，1.70-1.20(m，6H)。
類似地合成下列物質(zhì) 1306-(4-羧基芐基)-7-{[2-(3-氟苯基)-1，3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-庚酸 將實施例121的二酯溶解于5ml甲醇中，并加入0.8ml 45％濃度的氫氧化鈉水溶液。室溫下，加入0.3ml二氯甲烷。室溫下20小時后，將此反應溶液用乙醚洗滌一次，用10％濃度硫酸酸化，并乙酸乙酯萃取兩次，通過Extrelut過濾合并的有機相，并減壓下蒸發(fā)溶劑。
收率39.5mg(理論值的38.5％)LC/MS522(M+1)，Rt＝4.98min類似地合成如下物質(zhì) LC/MS條件柱Symmetry C18 2.1×50mm；流動相乙腈/水；梯度10％乙腈至90％乙腈；流速0.5ml/min；檢測器UV210nm。1396-(4-羧基芐基)-7-(4-甲氧基苯氧基)庚酸 在氬氣氛下，將16.8mg(0.14mmol)4-甲氧基苯酚溶解于二甲基甲酰胺中，并在室溫下加入7.5mg(0.19mmol)氫化鈉(60％油懸浮液)。將此混合物在此溫度下攪拌30分鐘，在此溫度下加入41.6mg(0.10mmol)7-溴-6-(4-乙氧基羰基芐基)庚酸乙基酯(由6-羥基甲基-7-(4-甲氧基羰基苯基)庚酸甲基酯(合成參見EP-A-0 341 551，p，31，實施例42)與溴化試劑如PBr3反應來制備)的DMF溶液。將此反應混合物在60℃下加熱。18小時后，再加入20mg的氫化鈉，并將此混合物在100℃下加熱。20小時后，將此混合物冷卻，與水混合并用乙酸乙酯洗滌。用1N鹽酸將水相調(diào)節(jié)至pH為2，并用乙酸乙酯萃取兩次。有機相用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。
收率24mg(理論值的59.6％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)7.90(m，4H)，7.30(m，4H)，3.70(s，3H)，3.40(m，2H)，2.60(m，2H)，2.30(m，2H)，1.70-1.30(m，7H)。
類似地制備下列化合物 1437-苯氨基-6-(4-甲氧基羰基芐基)庚酸甲基酯 將30.0mg(0.33mmol)苯胺溶解于二氯甲烷中，并加入0.02ml乙酸和90.6mg(0.30mmol)6-甲酰基-7-(4-甲氧基羰基苯基)-庚酸乙基酯(合成參見EP-A-0 341 551，p.32，實施例44)的二氯甲烷溶液。室溫下30分鐘后，將此溶液冷卻至0℃，并加入87.7mg(0.41mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。將此反應混合物室溫下攪拌18小時，加入0.2ml水，將此混合物通過Extrelut過濾。為了純化，將此物質(zhì)在10g硅膠60(粒度0.040-0.063mm)上進行色譜，流動相為環(huán)己烷/乙酸乙酯3∶1至1∶1。
收率52mg(理論值的45.9％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)7.95(m，2H)，7.20(m，4H)，6.70(m，2H)，6.50(d，1H)，3.90(s，3H)，3.70(s，3H)，3.60(bs，1H)，3.00(m，2H)，2.70(d，2H)，2.30(m，2H)，2.00(m，1H)，1.70-1.30(m，6H)。
類似地制備下列化合物 1487-苯氨基-6-(4-羧基芐基)庚酸 類似于實施例130，通過水解實施例143的酯制備此物質(zhì)。收率30.5mg(理論值的74.8)LC/MS356(M+1)，R 3.9min
類似地制備下列化合物
1534-((E/Z)-2-{2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯 將0.532g(0.89mmol)三苯基{2-[(5-苯基戊基)氧基]芐基}溴化鏻(類似于實施例IId至IVd用5-苯基戊基溴代替丁基溴來制備)懸浮于10ml THF中，在-20℃下，用0.671ml 1.6M正丁基鋰的正己烷溶液處理。將此混合物在-20℃下攪拌30分鐘，然后，加入溶解于3ml THF中的0.300g(0.89mmol)實施例XI的4-{4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]-2-甲?；』鶀苯甲酸甲酯。將此混合物在-20℃下再攪拌1小時，加入20ml水，并用乙酸乙酯反復萃取此混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機相，并用硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾掉溶劑。
收率192.1mg(理論值的37.1％)E/Z混合物(85∶15)1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.15(t)，1.2-1.7(m)，2.20(s)，2.55(t)，2.70(m)，2.85(m)3.20(s)，3.80(s)，3.90(m)，4.05(q)，5.75(s)，6.05(dd)，6.35(d)，6.90(dd)，7.1-7.4(m)，7.85(d)。
1544-((E/Z)-2-{2-[(羧基甲基)(甲基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)-氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸 在0℃下，將130mg(0.230mmol)得自實施例153的4-((E/Z)-2-{2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯在5ml甲醇中用1.2ml 45％濃度的氫氧化鈉水溶液處理。將此混合物升溫至22℃，加入二氯甲烷直到得到清澈溶液，并將此混合物再攪拌18小時。將此堿性溶液用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。再將水相用2N HCl兩次調(diào)節(jié)至pH 2-3，并用二氯甲烷反復萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑。
收率55.9mg(理論值的45.1％)E/Z混合物(85∶15)1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.05(d)，1.40(m)，1.65(m)，2.55(m)，2.80(m)，3.0(m)，3.20(s)，3.85(m)，3.50(s)，3.90(m)，6.03(dd)，6.45(d)，6.90(dd)，7.1-7.4(m)，7.85(d)。
1554-((E/Z)-2-{2-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)-氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸酯
先將41.078mg(1.03mmol)氫化鈉(80％)加入到5ml THF中，并加入104.32mg(0.93mmol)巰基乙酸甲基酯。10分鐘后，加入溶解于2ml THF中的500.0mg(0.930mmol)得自實施例IX的4-((E/Z)-2-(2-溴代乙基)-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯，并將此混合物在22℃下攪拌18小時。向此反應混合物中小心地加入20ml水，然后，用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑。用二氯甲烷作為流動相在硅膠(0.04-0.063nm)上進行純化。
收率300.10mg(理論值的57.3％)E/Z混合物(85∶15)1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.40(m)，1.65(m)，7.26(t)，2.70(m)，2.85(m)，3.55(s)，3.80(s)，3.9(m)，6.0(dd)，6.45(dd)，6.90(dd)，7.1-7.4(m)，7.85(d)。
1564-((E/Z)-2-{2-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯 將200.0mg(0.34mmol)得自實施例X的4-((E/Z)-2-(2-碘代乙基)-4-{2-[(5-苯基戊基)-氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯、43.107mg(0.34mmol)甘氨酸甲酯鹽酸鹽、4.195mg(0.03mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.50ml三乙胺在2.0ml乙醇中加熱回流48小時。向此反應混合物中加入水，再將其用二氯甲烷萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑。用二氯甲烷/甲醇100∶2在硅膠(0.04-0.063nm)上將此殘余物進行色譜。
收率48.00mg(理論值的25.7％)E/Z混合物(85∶15)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.10(t)，1.40(m)，1.65(m)，2.60(m)，2.70(m)，2.85(m)，3.80(s)，3.90(m)，4.05(q)，6.05(dd)，6.35(d)，6.85(dd)，7.1-7.4(m)，7.85(d)。
1574-((E/Z)-2-{2-[(羧基甲基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸 將40.40mg(0.070mmol)得自實施例156的4-((E/Z)-2-{2-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基)苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯溶解于1.50ml二氯甲烷中，加入23.30mg(0.16mmol)三甲基硅烷醇(silanolate)鈉，并將此混合物在22℃攪拌18小時。向此溶液中加入水，用2N HCl將pH調(diào)節(jié)至2，并將此混合物用二氯甲烷/甲醇2∶1萃取。用硫酸鎂干燥有機相，并減壓下除去溶劑。
收率34.60mg(理論值的86.3％)E/Z混合物(85∶15)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.10(t)，1.40(m)，1.65(m)，2.60(m)，2.70(m)，2.85(m)，3.90(m)，6.05(dd)，6.35(d)，6.85(dd)，7.1-7.4(m)，7.85(d)。
類似于實施例153至157得到下列物質(zhì)
實施例1716-(4-甲氧基羰基苯氧基)-8-(2-(4-環(huán)己基芐基氧基)苯基)-辛酸甲基酯 類似于實施例47由實施例XII的化合物和4-環(huán)己基芐基氯進行此化合物的合成。
收率81.1％1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.14-2.08(m，20H)，2.39-2.97(m，3H)，3.63(s，3H)，3.87(s，3H)，4.29(五重峰，J＝5.8Hz，1H)，5.00(s，2H)，6.68-6.97(m，4H)，7.03-7.37(m，6H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)。
類似地制備如下化合物 實施例1736-(4-羧基苯氧基)-8-(2-(4-環(huán)己基芐基氧基)苯基)-辛酸 類似于實施例19，由實施例171的化合物進行此化合物的合成。收率68.5％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.18-2.08(m，20H)，2.31(t，J＝7.3Hz，2H)2.44-2.57(m，1H).2.64-2.76(m，1H)，2.76-2.88(m，1H)，4.33(五重峰，J＝5.8Hz，1H)，4.99(s，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82-6.94(m，2H)，7.05-7.34(m，6H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H).類似地制備下列化合物 1754-[(3E)-2-(5-乙氧基-5-氧代戊基)-4-(2-{[4-(4-嗎啉基)芐基]氧基}苯基)-3-丁烯基]苯甲酸乙酯
將57.0(0.10mmol)的化合物18a先加入到2ml甲苯中，并依次加入11mg(0.12mmol)嗎啉、23mg(0.24mmol)的叔丁醇鈉和3mg(0.01mmol)的三叔丁基膦。在氬氣氛下，加入5.0mg的三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，并將此混合物在100℃下加熱18小時。將此反應溶液冷卻，加入甲苯和水，將此混合物通過Extrelut過濾，并減壓蒸餾掉溶劑。將產(chǎn)物粗品在硅膠上用流動相環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4∶1進行色譜。所得二酯類似于實施例109進行水解。
收率16mg(28％)。
MS544(M+1)。
類似地制備下列化合物
1784-((3E)-2-(4-羧基丁基)-4-{2-[(4′-甲基-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)甲氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸 將100.0mg(0.17mmol)的18a先加入到3ml的二甲氧基乙烷中，并依次加入28mg(0.2mmol)的4-甲基苯基硼酸和0.2ml的2M碳酸鈉溶液。加入5.0mg的二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，并再將此混合物加熱回流18小時。將此反應溶液冷卻，加入二氯甲烷和水，將此混合物通過Extrelut過濾，并減壓蒸餾掉溶劑。將產(chǎn)物粗品在硅膠上用流動相環(huán)己烷/乙酸乙酯＝10∶1進行色譜。所得二酯類似于實施例19進行水解。
收率80mg(86％)。
1H-NMR(200MHz，CD3COCD3)7.95(m，4H)，7.40-7.10(m，16H)，6.52(m，1H)，6.05(m，1H)，5.00(m，2H)，2.75(m，2H)，2.45(m，1H)，2.30(s，3H)，2.25-1.10(m)1H-NMR(200MHz，CD3COCD3)7.95(m，4H)，7.40-7.10(m，16H)，6.52(m，1H)，6.05(m，1H)，5.00(m，2H)，2.75(m，2H)，2.45(m，1H)，2.30(s，3H)，2.25-1.10(m)
類似地制備下列化合物 1)LC/MS條件柱Symmetry C18 2.1×50mm；流動相乙腈/水(0.1％甲酸)；梯度10％乙腈至90％乙腈；流速0.5ml/min；檢測器UV 210nm。
1864-{[1-(2-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]氨基}苯甲酸甲酯 在0℃下，將217mg(1.15mmol)的TiCl4(1M在二氯甲烷中)加入到500mg(1.15mmol)的8-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}-6-氧代-辛酸甲酯XIV和190mg(1.26mmol)的4-氨基苯甲酸甲酯的12.5ml 1，2-二氯乙烷溶液中。將此混合物室溫下攪拌20分鐘，再加入383mg(1.72mmol)的三乙酰氧基硼氫化鈉。通過薄層色譜監(jiān)控該反應的進程，并在該反應結(jié)束后，加入水。用乙酸乙酯萃取此混合物，并將合并的有機相用硫酸鈉干燥。將此產(chǎn)品進行色譜純化(硅膠，梯度環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1至0∶100)。
收率320mg(48.7％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.07-2.00(m，16H)，2.25(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41-2.68(m，2H)，2.72-2.91(m，1H)，3.10-3.28(m，1H)，3.32-3.51(m，1H)，3.63(s，3H)，3.73-3.93(m，2H)，3.83(s，3H)，4.98(s，2H)，6.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81-6.97(m，2H)，7.05-7.39(m，5H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H).
1874-{[1-(2-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]硫基}苯甲酸甲酯 將0.30g(0.60mmol)的6-溴-8-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}辛酸甲酯XVII、0.15g(0.90mmol)的4-硫基苯甲酸甲酯和0.17g(1.20mmol)的碳酸鉀在15ml DMF中的懸浮液，在室溫下攪拌2天。向此混合物中加入1N氫氧化鈉。將此混合物用乙醚萃取，合并的有機相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將產(chǎn)品進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯15∶1)。
收率0.17g(50.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.20-1.98(m，22H)，2.23(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42-2.56(m，1H)，2.72-2.92(m，2H)，3.23(五重峰，J＝3.2Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.89(s，3H)，5.00(s，2H)，6.82-6.94(m，2H)，7.06-7.35(m，4H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H).
1884-{[1-(2-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]亞磺?；鶀苯甲酸甲酯 在0℃下，將47mg(0.19mmol)的間氯過苯甲酸加入到113mg(0.19mmol)的4-{[1-(2-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]硫基}苯甲酸甲酯187的25ml二氯甲烷溶液中。將此混合物在0℃下攪拌30分鐘，再除去冷卻浴，在室溫下繼續(xù)攪拌16小時。反應結(jié)束后，將此混合物依次用飽和亞硫酸鈉溶液、飽和碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液和水洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，除去溶劑。將產(chǎn)物進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1)。
收率62mg(53.4％)。
非對映異構(gòu)體混合物dr＝55∶45。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.17-1.62(m，10H)，1.70-1.93(m，7H)，2.09(t，J＝7.3Hz，2H)，2.24(t，J＝7.1Hz，1H)，2.44-2.61(m，3H)，2.77-2.94(m，1H)，3.61(s，3H，Dia-1)，3.66(s，3H，Dia-2)，3.94(s，3H)，4.87(d，J＝16.1Hz，1H，Dia-2)，4.90(d，J＝16.3Hz，1H，Dia-1)，5.01(s，2H，Dia-2)，6.77-6.95(m，2H)，7.08-7.34(m，6H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H，Dia-2)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H，Dia-1)，8.01(d.J＝8.3Hz，2H，Dia-2)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H，Dia-1).
1894-{[1-(2-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]磺酰基}苯甲酸甲酯 在0℃下，將149mg(0.86mmol)的間氯過苯甲酸加入到113mg(0.19mmol)的4-{[1-(2-{2-[(4-環(huán)己基芐基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]硫基}苯甲酸甲酯的25ml二氯甲烷溶液中。將此混合物在室溫下繼續(xù)攪拌16小時。反應結(jié)束后，將此混合物依次用飽和亞硫酸鈉溶液、飽和碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液和水洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，除去溶劑。將產(chǎn)物進行色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1)。
收率110mg(92.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.17-1.66(m，10H)，1.71-1.93(m，7H)，2.02-2.12(m，1H)，2.15(t，J＝7.8Hz，2H)，2.46-2.56(m，1H)，2.58-2.69(m，1H)，2.70-2.81(m，1H)，2.90-2.99(m，1H)，3.64(s，3H)，3.96(s，3H)，4.91(d，J＝13.5Hz，1H)，4.94(d，J＝13.5Hz，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.99-7.05(m，1H)，7.12-7.31(m，5H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，8.10(d，J＝8.5Hz，2H).
1908-(2-(3-溴丙氧基)-苯基)-6-(4-(甲氧羰基苯氧基))辛酸甲酯 類似于實施例IId)的方法，由實施例XII)的化合物和1，3-二溴丙烷制備此化合物。
收率68.9％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.32-1.80(m，6H)，1.84-2.01(m，2H)，2.13-2.36(m，4H)，2.55-2.84(m，2H)，3.54(t，J＝6.3Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.88(s，3H)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H)，4.32(五重峰，J＝5.7Hz，1H)，6.74-6.91(m，4H)，7.00-7.22(m，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H).
類似于實施例97的方法，由實施例190和相應的胺制備下列實施例 類似于實施例109描述的方法，由化合物186至198制備相應的羧酸衍生物 2138-(2-(4-環(huán)己基)芐氧基)-苯基-6-(4-羧基丁基)-辛酸 類似于實施例47的方法，由實施例XVIII的苯酚、4-環(huán)己基芐基氯和碳酸鉀制備此化合物。
收率71.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.11-1.54(m，22H)，1.63-1.84(m，5H)，2.14(t，J＝7.2Hz，4H)，2.37-2.61(m，1H)，5.03(s，2H)，6.79-6.92(m，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝7.9Hz，2H)，11.91(bs，2H).
權(quán)利要求
1.能不依賴于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶中的血紅素基團刺激該酶的化合物在制備治療心血管病如心絞痛、局部缺血和心功能不全的藥物中的用途。
2.能不依賴于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶中的血紅素基團激活該酶的化合物在制備治療動脈硬化、高血壓、血栓栓塞疾病、靜脈疾病和纖維變性疾病特別是例如肝纖維化的藥物中的用途。
3.通式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體和鹽 其中B表示具有6至10個碳原子的芳基或具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，r表示0或1，V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，其中R4獨立于可能存在的任何其它R4基團，表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或具有7至18個碳原子的芳烷基，其中芳基部分可以被鹵素，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基單-或多取代，o表示0、1或2，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基或直鏈或支鏈炔二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2，且其可以被鹵素、羥基或最多含有4個碳原子的烷氧基單-或多取代，如果適當，上述鏈中的任何兩個原子可以彼此連接形成3至8員環(huán)，或表示CONR5，其中R5表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以被鹵素或最多含4個碳原子的烷氧基取代，p表示0、1或2，Y表示氫，NR6R7，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)，或具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，其也可以通過N連接，其中環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基，具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，鹵素，羥基，COR8，CN，SR8，NO2，NR10R11，NR9COR12，NR9CONR9R12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷氧基烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R9表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)，具有8至18個碳原子的芳烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或式SO2R15的基團，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以含有O或N的5員或6員環(huán)，其中R15表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，CN，NO2，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，R12表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)，其也可以通過N連接，其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O，S，SO，SO2，NR9，CONR9，SO2NR9，直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基，直鏈或支鏈烷氧基，直鏈或支鏈氧基烷氧基，直鏈或支鏈磺?；榛辨溁蛑ф溚榱蚧?，其在各情況下最多含有8個碳原子并可以被如下基團1至3取代在各情況下最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基、羰基烷基或直鏈或支鏈鏈烯基，具有6-10個碳原子的芳基或芳烷基，鹵素，SR8，CN，NO2，NR17R18，CONR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或式SO2R20的基團，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其中R20表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，及R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫，鹵素，直鏈或支鏈烷基，直鏈或支鏈鹵代烷基，直鏈或支鏈烷氧基或在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基，OH，CN，NO2或NR21R22，其中R21和R22彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或具有6至10個碳原子的芳基，W表示直鏈或支鏈亞烷基，在各情況下最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)q，NR23，CO和CONR23，或者表示O或S，其中q表示0、1或2，R23表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，U表示最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2。A不存在或者表示6至10個碳原子的芳基或具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，其可以任選地被如下基團1至3取代鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基、鹵代烷氧基或烷氧基羰基，CN，NO2或NR24R25，其中R24和R25在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，羰基烷基或磺?；榛?，R2表示CN，四唑基，COOR26或CONR27R28，其中R26表示氫、或最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；R27和R28在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或式SO2R29的基團，或者R27和R28一起形成可以含N或O的5員或6員環(huán)，其中R29表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，CN，NO2，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，X表示直鏈或支鏈亞烷基，在各情況下最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，CO或CONR31，或3至8員飽和或不飽和碳環(huán)并任選地帶有1或2個選自如下的雜原子S(O)r、NR32和O并任選地帶有一個或多個取代基，其中r表示0、1或2，R30代表氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或含7至15個碳原子的直鏈或支鏈芳基烷基，R31表示氫，鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈烷氧基，CN，NO2或NR33R34，其中R33和R34彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或具有6至10個碳原子的芳基，R32表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或具有6至10個碳原子的芳基，R1表示CN，四唑基，COOR35或CONR36R37，其中R35表示氫、或最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；R36和R37在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或式SO2R38的基團，其中R38表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，CN，NO2，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其條件是如果B是苯基，V不存在或表示O，Q表示含1至10個碳原子且通過氧原子任選地與Y連接的直鏈亞烷基，W表示各含1至6個碳原子的亞烷基或烯二基，U表示最多含4個碳原子的亞烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至11個碳原子且任選地直接通過O、S、SO或SO2與帶有基團W和U的碳原子連接的直鏈亞烷基，則Y不能是苯基或只被一個或兩個選自在各情況下最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基，鹵素，CF3，OCF3和CN的基團取代的苯基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中B表示具有6至10個碳原子的芳基，而其它取代基如權(quán)利要求3所定義。
5.權(quán)利要求3所述的化合物，其中B表示具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，而其它取代基如權(quán)利要求3所定義。
6.權(quán)利要求4所述的化合物，其中r表示0或1.V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，其中R4獨立于可能存在的任何其它R4基團，表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或具有7至18個碳原子的芳烷基，其中芳基部分可以被鹵素，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基單-或多取代，o表示0、1或2，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基或直鏈或支鏈炔二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2，且其可以被鹵素、羥基或最多含有4個碳原子的烷氧基單-或多取代，如果適當，上述鏈中的任何兩個原子可以彼此連接形成3至8員環(huán)，或表示CONR5，其中R5表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以被鹵素或最多含4個碳原子的烷氧基取代，p表示0、1或2，Y表示氫，NR6R7，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)、或具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，其也可以通過N連接，其中所述環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代在各情況下最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基，具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，鹵素，羥基，COR8，CN，SR8，NO2，NR10R11，NR9COR12，NR9CONR9R12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷氧基烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R9表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)，具有8至18個碳原子的芳烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或式SO2R15的基團，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以含有O或N的5員或6員環(huán)，其中R15表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，CN，NO2，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，R12表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)，其也可以通過N連接，其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O，S，SO，SO2，NR9，CONR9，SO2NR9，直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基，直鏈或支鏈烷氧基，直鏈或支鏈氧基烷氧基，直鏈或支鏈磺酰基烷基，直鏈或支鏈烷硫基，其在各情況下最多含有8個碳原子并可以被如下基團1至3取代在各情況下最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基、羰基烷基或直鏈或支鏈鏈烯基，苯基、芐基，鹵素，SR8，CN，NO2，NR17R18，CONR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或式SO2R20的基團，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其中R20表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，及R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫，OH，鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，W表示在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O或NR23，其中R23表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，U表示最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2，A不存在或表示苯基或具有1至9個碳原子和最多3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，其可以任選地被如下基團1至3取代鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈烷氧基，R2表示COOR26或CN，其中R26表示氫或最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示在各情況下最多含8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，或3員至6員飽和或不飽和碳環(huán)，其任選地帶有一個或多個含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基并任選地帶有1或2個選自如下的雜原子S(O)r、NR32和O，其中r表示0、1或2；R30表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或含7至12個碳原子的芳基烷基，R32表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3至6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，R1表示CN或COOR35，其中R35表示氫或最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；其條件是如果B是苯基，V不存在或表示O，Q表示含1至4個碳原子且通過氧原子任選地與Y連接的直鏈亞烷基，W表示各含1至6個碳原子的亞烷基或烯二基，U表示最多含4個碳原子的亞烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至8碳原子且任選地直接通過O、S、SO或SO2與帶有基團W和U的碳原子連接的直鏈亞烷基，則Y不能是苯基或只被一個或兩個選自在各情況下最多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基，鹵素，CF3，OCF3和CN的基團取代的苯基。
7.權(quán)利要求4所述的化合物，其中B表示苯基或萘基，r表示0或1，V不存在或者表示O，NR4或表示S(O)n，其中R4表示氫，n表示0，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基或直鏈或支鏈炔二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-或OCO，且可以被鹵素或羥基單-或二取代，或表示CONR5，其中R5氫，p表示0或1，Y表示氫，NR6R7，苯基，萘基或選自如下的雜環(huán) 其中所述環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，直鏈或支鏈含3至7個碳原子的環(huán)烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷氧基烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基，R9表示氫，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN，或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以被O或N間隔的5員或6員環(huán)，R12表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙?；被?，NO2，CF3，OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代苯基或選自如下的雜環(huán) 其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈氧基烷氧基、直鏈或支鏈磺?；榛⒅辨溁蛑ф溚榱蚧?，上述基團可以被選自如下的基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鏈烯基，苯基，芐基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙?；被?，NO2，CF3，OCF3或CN，或表示式SO2R20的基團，其中R20表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，及R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙?；被?，NO2，CF3，OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫，OH，F(xiàn)，Cl，Br，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，W表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，U表示最多含4個碳原子的直鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2，A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以任選被如下基團1至3取代甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F(xiàn)，Cl，Br，R2表示COOR26或CN，其中R26表示氫或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，或表示3員至6員飽和或不飽和碳環(huán)，該碳環(huán)任選地帶有一個或多個含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基并任選地帶有1或2個選自如下的雜原子S(O)r、NR32和O，其中r表示0、1或2，R30表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或芐基，R32表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3至6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，R1表示CN或COOR35，其中R35表示氫或最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；其條件是如果V不存在或表示O，Q表示含1至10個碳原子且通過氧原子任選地與Y連接的直鏈亞烷基，W是亞乙基或乙二基，U表示最多含4個碳原子的亞烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至4碳原子且任選地直接通過O、S、SO或SO2與帶有基團W和U的碳原子連接的直鏈亞烷基，則Y不能是苯基或只被一個或兩個選自在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基，鹵素，CF3和OCF3的基團取代的苯基。
8.權(quán)利要求4所述的化合物，其中B表示苯基或萘基r表示0或1，V不存在或者表示O，NR4或S(O)n，其中R4表示氫，n表示0，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基或直鏈或支鏈炔二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-或OCO，且可能被鹵素或羥基單-或二取代，或表示CONR5，其中R5代表氫，p表示0或1.Y表示氫，NR6R7，苯基，萘基或選自如下的雜環(huán) 其中所述環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，直鏈或支鏈含3至7個碳原子的環(huán)烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷氧基烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基，R9表示氫，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙?；被琋O2，CF3，OCF3或CN，或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以被O或N間隔的5員或6員環(huán)，R12表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙?；被?，NO2，CF3，OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代苯基或選自如下的雜環(huán) 其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈氧基烷氧基、直鏈或支鏈磺酰基烷基、直鏈或支鏈烷硫基，上述基團可以被選自如下的基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鏈烯基，苯基，芐基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙?；被?，NO2，CF3，OCF3或CN，或表示式SO2R20的基團，其中R20表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，及R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙?；被琋O2，CF3，OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫，OH，F(xiàn)，Cl，Br，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，W表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，U表示最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2，A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以被如下基團1至3取代甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F(xiàn)，Cl，Br，R2代表COOH，X表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，或表示3員至6員飽和或不飽和碳環(huán)，該碳環(huán)任選地帶有一個或多個含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基并任選地帶有1或2個選自如下的雜原子S(O)r、NR32和O，其中r表示0、1或2，R30表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或芐基，R32表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3至6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，R1表示COOH，其條件是如果V不存在或表示O，Q表示含1至10個碳原子且通過氧原子任選地與Y連接的直鏈亞烷基，W是亞乙基或乙二基，U表示最多含4個碳原子的亞烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至4碳原子且任選地直接通過O、S、SO或SO2與帶有基團W和U的碳原子連接的直鏈亞烷基，則Y不能是苯基或只被一個或兩個選自在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基，鹵素，CF3和OCF3的基團取代的苯基。
9.權(quán)利要求5所述的化合物，r表示0或1，V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，其中R4獨立于可能存在的任何其它R4基團，表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或具有7至18個碳原子的芳烷基，其中芳基部分可以被鹵素，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基單-或多取代，o表示0、1或2，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基或直鏈或支鏈炔二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2，且其可以被鹵素、羥基或最多含有4個碳原子的烷氧基單-或多取代，如果適當，上述鏈中的任何兩個原子可以彼此連接形成3至8員環(huán)，或表示CONR5，其中R5表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以被鹵素或最多含4個碳原子的烷氧基取代，p表示0、1或2，Y表示氫，NR6R7，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)、或具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，其也可以通過N連接，其中環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代在各情況下最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基，具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，鹵素，羥基，COR8，CN，SR8，NO2，NR10R11，NR9COR12，NR9CONR9R12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷氧基烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R9表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)，具有8至18個碳原子的芳烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或式SO2R15的基團，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以含有O或N的5員或6員環(huán)，其中R15表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，CN，NO2，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，R12表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)，其也可以通過N連接，其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O，S，SO，SO2，NR9，CONR9，SO2NR9，直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基，直鏈或支鏈烷氧基，直鏈或支鏈氧基烷氧基，直鏈或支鏈磺酰基烷基，直鏈或支鏈烷硫基，其在各情況下最多含有8個碳原子并可以被如下基團1至3取代在各情況下最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈鹵代烷氧基、羰基烷基或直鏈或支鏈鏈烯基，苯基，芐基，鹵素，SR8，CN，NO2，NR17R18，CONR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，具有6至10個碳原子的芳基或式SO2R20的基團，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其中R20表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有6至10個碳原子的芳基，其中芳基部分可以被如下基團單-或多取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，及R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代鹵素，羥基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫，鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，W表示在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O或NR23，其中R23表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，U表示最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2，A不存在或表示苯基或具有1至9個碳原子并最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，其可以任選地被如下基團1至3取代鹵素，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈烷氧基，R2表示COOR26或CN，其中R26表示氫或最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示在各情況下最多含8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，或3員至6員飽和或不飽和碳環(huán)，其任選地帶有一個或多個含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基并任選地帶有1或2個選自如下的雜原子S(O)r、NR32和O，其中r表示0、1或2，R30表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或含7至12個碳原子的芳基烷基，R32表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3至6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，R1表示CN或COOR35，其中R35表示氫或最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
10.權(quán)利要求5所述的化合物，其中B表示選自如下的雜環(huán) r表示0或1，V不存在或者表示O，NR4或S(O)n，其中R4表示氫，n表示0，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-和OCO，且可能被鹵素或羥基單-或二取代，或表示CONR5，其中R5表示氫，p表示0或1，Y表示氫，NR6R7，苯基，萘基或選自如下的雜環(huán) 其中所述環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，含3至7個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷氧基烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基，R9表示氫，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F、Cl、Br、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以被O或N間隔的5員或6員環(huán)，R12表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代苯基或選自如下的雜環(huán) 其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈氧基烷氧基、直鏈或支鏈磺酰基烷基、直鏈或支鏈烷硫基，上述基團可以被選自如下的基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鏈烯基，苯基，芐基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙?；被?，NO2，CF3，OCF3或CN，或表示式SO2R20的基團，其中R20代表最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，及R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫，F(xiàn)，Cl，Br，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，W表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，U表示最多含4個碳原子的直鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2，A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以任選被如下基團1至3取代甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F(xiàn)，Cl，Br，R2表示COOR26或CN，其中R26代表氫或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，或表示3員至6員飽和或不飽和碳環(huán)，該碳環(huán)任選地帶有一個或多個含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基并任選地帶有1或2個選自如下的雜原子S(O)r、NR32和O，其中r表示0、1或2，R30表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或芐基，R32表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3至6個碳原子的環(huán)烷基，或苯基，R1表示CN或COOR35，其中R35表示氫或最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
11.權(quán)利要求5所述的化合物，其中B表示選自如下的雜環(huán) r表示0或1，V不存在或者表示O，NR4或S(O)n，其中R4表示氫，n表示0，Q不存在或表示直鏈或支鏈亞烷基，直鏈或支鏈烯二基，它們各自最多具有15個碳原子，其可以含有一個或多個選自如下的基團O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-或OCO，且可以被鹵素或羥基單-或二取代，或表示CONR5，其中R5表示氫，p表示0或1.Y表示氫，NR6R7，苯基，萘基或選自如下的雜環(huán) 其中所述環(huán)狀基團在各種情況下可以被如下基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，含3至7個碳原子的直鏈或支鏈環(huán)烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，其中R6和R7在各種情況下彼此獨立地表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷氧基烷基，或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有6至10個碳原子的芳基，其被含6至10個碳原子的芳基或者被含1至9個碳原子且最多含3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)任選地單-或多取代，R8表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基，R9表示氫，或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R10、R11、R13和R14彼此獨立地表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F、Cl、Br、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙?；被O2、CF3、OCF3或CN，或者兩個取代基R10和R11或R13和R14可以彼此連接形成其中可以被O或N間隔的5員或6員環(huán)，R12表示氫，最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F、Cl、Br、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙?；被?、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團在各情況下可以被如下基團1至3取代苯基或選自如下的雜環(huán) 其可以直接連接或通過選自如下的基團連接O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、直鏈或支鏈烯二基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈氧基烷氧基、直鏈或支鏈磺?；榛⒅辨溁蛑ф溚榱蚧?，上述基團可以被選自如下的基團1至3取代在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈鹵代烷基或者直鏈或支鏈鏈烯基，苯基，芐基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，其中R16表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，R17、R18彼此獨立地表示氫，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，其中苯基可以被如下基團1至3取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙?；被琋O2，CF3，OCF3或CN，或表示式SO2R20的基團，其中R20表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，及R19表示氫，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具有6至10個碳原子的芳基，具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和/或O雜原子的芳雜環(huán)或具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其可以任選地進一步被如下基團取代F，Cl，Br，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙?；被?，NO2，CF3，OCF3或CN；和/或所述環(huán)狀基團可以與含有1至10個碳原子的芳環(huán)或飽和碳環(huán)或者具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)稠合，R3表示氫，F(xiàn)，Cl，Br，在各情況下最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鹵代烷基、直鏈或支鏈烷氧基或者直鏈或支鏈鹵代烷氧基，W表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，U表示最多含4個碳原子的直鏈亞烷基、O、NH、S、SO或SO2，A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以，任選被如下基團1至3取代甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F(xiàn)，Cl，Br，R2表示COOH，X表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其可以含有選自如下的基團O，S(O)r，NR30，或表示3員至6員飽和或不飽和碳環(huán)，該碳環(huán)任選地帶有一個或多個含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基并任選地帶有1或2個選自如下的雜原子S(O)r、NR32和O，其中r表示0、1或2，R30表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或芐基，R32表示氫，最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3至6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，R1表示COOH。
12.制備式(I)化合物的方法 該方法包含[A]通式(II)的醛 其中R1、R2、A、U和X定義如上，其條件是R1和R2不能表示游離的羧基，與通式(III)的磷化合物在惰性溶劑中在堿的存在下反應， 其中R3、B、V、Q、Y和r定義如上，m表示1至5的整數(shù)，及L表示下式的基團 其中R39和R40彼此獨立地表示最多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，及Z表示鹵素陰離子或甲苯磺酸鹽陰離子，且，如果適當，隨后將基團R1或R2部分或全部水解為游離的羧基；或者[B] 式(IV)的化合物， 其中Va表示O或S，R1、R2、R3、U、W、A、X定義如上，與式的化合物(V)反應 其中Q、Y定義如上，E表示在堿的存在下被取代的離去基團，或者表示任選地被活化的羥基官能團；或[C] 將式(VI)的化合物， 其中R3，V，Q，Y，W，U，A，B定義如上，R1b和R2b各自獨立地表示CN或COOAlk，其中Alk表示最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，用強酸或強堿水溶液轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳挠坞x羧酸，或[D] 式(VII)的化合物 其中R1，R2，R3，V，Q，X，W，U，A，B定義如上，L＇表示Br、I或基團CF3SO2-O，與式(VIII)的化合物在鈀化合物的存在下反應M-Z＇ (VIII)其中M表示芳基或雜芳基、直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基或環(huán)烷基，或表示芳基烷基、芳基鏈烯基或芳基鏈炔基，Z＇表示基團-B(OH)2、-CH≡CH、-CH＝CH2或-Sn(nBu)3，如果需要，該反應中還可以存在還原劑和其它添加劑，以及堿；或[E] 式(VII)的化合物 其中R1，R2，R3，V，Q，X，W，U，A，B定義如上，L＇表示Br、I或基團CF3SO2-O，與式(IX)的化合物反應，NHRaRb(IX)其中Ra和Rb彼此獨立地表示氫，或者最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或與它們連接的氮原子一起可以形成具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，該反應在鈀化合物的存在下進行，如果需要，該反應中還存在還原劑和其它添加劑以及堿；或[F]式(IV)的化合物， 其中Va表示O或S，R1、R2、R3、U、W、A、X定義如上與式(X)的化合物反應， 其中Q＇定義與權(quán)利要求1所述Q相同或者表示苯基，E和E＇在各種情況下彼此獨立地表示在堿的存在下可替代的離去基團，或任選地被活化的羥基官能團或含有這樣的基團的基團；而所得式(XI)的化合物 其中R1，R2，R3，A，U，V，W，X和E＇定義如上，Q＇定義與權(quán)利要求1所述Q相同或者表示1，4-CH2-Ph-CH2-，與式(XII)的胺反應，NHRaRb(XII)其中Ra和Rb彼此獨立地表示氫，或最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或與它們連接的氮原子一起可以形成具有1至9個碳原子且最多具有3個選自S、N和O的雜原子的芳雜環(huán)，或[G] 式(XIII)的化合物 其中R1，R2，A，U，X定義如上，與式(XIV)的化合物反應， 其中R3，V，Q，Y，r和B定義如上，m表示1至5的整數(shù)，及E″表示在堿的存在下可替代的離去基團，或任選地被活化的羥基官能團；或[H]式(XV)的化合物 其中R1，R2，A，U，X定義如上，E表示在堿的存在下可替代的離去基團，或任選地被活化的羥基官能團；與式(XVI)的化合物反應， 其中R3，V，Q，Y，r和B定義如上，m表示1至5的整數(shù)；或[I]式(XVII)的化合物 其中R1，R2，A，U，X定義如上，與式(XVIII)的化合物反應， 其中R3，V，Q，Y，r和B定義如上，m表示0至5的整數(shù)，該反應先得到Schiff堿，然后，將其用常規(guī)還原劑還原，或者在還原劑的存在下在還原烷基化條件下直接反應；或[J] 式(XIX)的化合物 其中R1，R2，A，U，X定義如上，與式(XX)的化合物反應， 其中R3，V，Q，Y，r和B定義如上，m表示0至5的整數(shù)，該反應先得到Schiff堿，然后，將其用常規(guī)還原劑還原，或者在還原劑的存在下在還原烷基化條件下直接反應，或[K] 式(XXI)的醛 其中R3，V，Q，Y，r和B定義如上，與式(XXII)的磷化合物反應， 其中X和R1定義如上，得到式(XXIII)的化合物， 其中R3，V，Q，Y，r，B，X和R1定義如上，隨后，將烯基和羰基依次還原，接著置換羰基還原反應產(chǎn)生的羥基，或者讓用鹵化劑由羥基產(chǎn)生的鹵素基團與醇、伯胺或硫醇反應，且如果必要，再氧化為相應的亞砜或砜化合物，轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XXIV)的化合物， 其中R3，V，Q，Y，r，B，X，U，R2和R1定義如上，U表示O、NH或S。
13.藥物，其中含有至少一種上述任一項權(quán)利要求所述的通式(I)的化合物。
14.上述任一項權(quán)利要求所述的式(I)的化合物在制備治療心血管病的藥物中的用途。
15.上述任一項權(quán)利要求所述的式(I)的化合物在制備治療心絞痛、局部缺血和心功能不全的藥物中的用途。
16.上述任一項權(quán)利要求所述的式(I)的化合物在制備治療高血壓、血栓栓塞疾病、動脈硬化和靜脈病的藥物中的用途。
17.上述任一項權(quán)利要求所述的式(I)的化合物在制備治療纖維變性疾病的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求17所述的用途，其特征在于所述纖維變性疾病為肝纖維化。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其鹽和立體異構(gòu)體在制備治療心血管病的藥物中的用途。
文檔編號C07D263/56GK1390193SQ00815624
公開日2003年1月8日 申請日期2000年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月13日
發(fā)明者C·阿倫索-阿利亞, M·海爾, D·弗魯巴赫, P·納爾布, J·P·施塔施, F·溫德, K·德姆波夫斯基, E·佩爾茨波恩, E·施塔爾 申請人:拜爾公司