專利名稱：一種制備用于靛藍(lán)合成的3－羥基吲哚衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備用于靛藍(lán)合成的3—羥基吲哚衍生物的方法。
長時(shí)間來，靛藍(lán)大多數(shù)由N—苯基甘氨酸制備，是經(jīng)3—羥基吲哚氧化成靛藍(lán)。按照Ullmann vol.14，149-156頁所述，所需的N—苯基甘氨酸的制備方法或是由一氯醋酸與苯胺或與鄰氨基苯甲酸反應(yīng)，或是通過N—氰甲基苯胺的水解得到。為了制備N—氰甲基苯胺，將氰酸或氰化納與二苯胺基甲烷反應(yīng)。然而從安全和環(huán)保的角度都不希望處理氯醋酸或氰化物。
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，3-羥基吲哚不僅可由N—苯基甘氨酸、而且也可由N—苯基甘氨酸酯制備，還發(fā)現(xiàn)N—取代的甘氨酸酯和N—取代的甘氨酸可用對(duì)環(huán)境無害的方法，經(jīng)胺類與乙醛酸酯半縮醛或乙醛酸半縮醛反應(yīng)來制備。乙醛酸酯-和乙醛酸半縮醛的制法可按照EP B-0099981所述、用對(duì)環(huán)境無害的方法大規(guī)模地將馬來酸衍生物臭氧化，并將過氧化物反應(yīng)液氫化得到。
因而，本發(fā)明的目的是由下式I的N—取代甘氨酸或甘氨酸酯制備3—羥基吲哚衍生物R1R2N—CH2-COORI式中R為氫或有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R1和R2各自獨(dú)立為氫、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；R1和R2不能同時(shí)是氫。該方法的特征是，下式II的乙醛酸酯-或乙醛酸半縮醛與式III的胺反應(yīng)R3O(OH)CH-COORII；R1R2NHIII式中R的定義同前，R3為具有1—4個(gè)碳原子的烷基，R1和R2的含義同前所述。該反應(yīng)是在稀釋劑中，溫度為0℃到稀釋劑的回流溫度之間進(jìn)行，該反應(yīng)產(chǎn)物在氫催化劑存在下，于稀釋劑中和有壓力下氫化，此時(shí)生成式I的N—取代的甘氨酸酯或N—取代的甘氨酸，該酯或酸在必要時(shí)自反應(yīng)混合物中分離出，并任選地將酸轉(zhuǎn)變成鹽，或甘氨酸酯轉(zhuǎn)變成游離酸。
在式I到III中R為氫或有1—10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為1—4個(gè)碳原子，更優(yōu)選為1—2個(gè)碳原子；R3為1—4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選為1—2個(gè)碳原子烷基，其中特別優(yōu)選R和R3具有相同的含義。R1和R2各自獨(dú)立為氫、烷基或芳基，但R1和R2不得同時(shí)是氫。烷基可以認(rèn)為是含1—22個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基，該烷基或未被取代，或被1—4個(gè)碳原子的烷氧基或被苯基取代。烷基例如為甲基、乙基、正丙基、丁基、辛基、十二烷基、十六烷基，或它們的異構(gòu)體，如異丙基、異丁基、2—乙基己基、異十二烷基，或芐基、乙苯基。烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丁氧基、異丁氧基。芳基或未被取代，或被鹵素取代、或被優(yōu)選具有1—6個(gè)碳原子、特別優(yōu)選具有1—4個(gè)碳原子的烷基、或被優(yōu)選具有1—4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基或萘基，其中優(yōu)選苯基。鹵素為氟、氯、溴。優(yōu)選R1為氫，R2為芳基，優(yōu)選為未被取代的或被鹵素取代的、或被1—4個(gè)碳原子的烷基取代的、或被1—4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基或萘基，尤其優(yōu)選的是未被取代的或被烷基取代的苯基或萘基。
這樣，式Ia化合物屬于優(yōu)選的N—取代的甘氨酸和甘氨酸酯 式中R的含義如前所述；R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立為氫、鹵素、1—6個(gè)碳原子的烷基或1—4個(gè)碳原子的烷氧基，或者R5和R6或R6和R7或R4和R8與他們?nèi)〈庍B接的二個(gè)碳原子一起構(gòu)成未被取代的或被鹵素、1—6個(gè)碳原子的烷基或1—4個(gè)碳原子的烷氧基所取代的苯環(huán)；R9為氫、1—6個(gè)碳原子的烷基，并可被任選地取代，或是一芳基，可任選地被鹵素、烷基或烷氧基取代。
為了制備式I化合物，首先將式II的乙醛酸酯或乙醛酸半縮醛與式III的胺反應(yīng)，反應(yīng)在0℃、優(yōu)選為室溫到所用稀釋劑的回流溫度、并任選于加熱加壓下反應(yīng)。稀釋劑優(yōu)選為醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇，最好是所用醇的烷基部分與所用乙醛酸酯半縮醛的烷基部分相同。
每摩爾式II的乙醛酸酯-或乙醛酸半縮醛至少與1摩爾的式III的胺反應(yīng)，但一般至少是1—5摩爾的胺，優(yōu)選為1—3摩爾、尤其優(yōu)選用1—1.5摩爾胺。反應(yīng)優(yōu)選在常壓下進(jìn)行，但也可在1—20巴壓力下進(jìn)行。
反應(yīng)最好按常規(guī)方法用層析法跟蹤。反應(yīng)畢(可通過反應(yīng)混合物中某個(gè)半縮醛消失來證實(shí))，將反應(yīng)液冷卻。得到的中間體未作化學(xué)確證， 但推測(cè)為式R1R2-N—C(OH)(OR3)-COOR，R1R2-N—CH(OH)-COOR，R1R2-NCH(OR3)COOR化合物，或者是當(dāng)R2為氫原子時(shí)，為式R1N＝CH-COOR化合物，式中R、R1、R2和R3的含義同前。蒸除溶劑加以分離，并任選地用萃取、蒸餾、層析法純化。但反應(yīng)混合物不必分離中間體可直接進(jìn)行氫化是有利的。
中間體的氫化是在氫化催化劑和稀釋劑存在下進(jìn)行，稀釋劑應(yīng)對(duì)反應(yīng)條件是惰性的，例如脂肪烴，如己烷、戊烷，芳烴如甲苯、二甲苯，醚類如二異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二惡烷、吡啶、水和醇，或這些溶劑的混合物，優(yōu)選用1—8個(gè)碳原子的脂肪醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、己醇、辛醇、稀釋劑應(yīng)比中間體過量，優(yōu)選為5—30倍過量(以重量計(jì))。中間體應(yīng)溶解于稀釋劑中。
用作氫化的催化劑宜用在加氫過程中將碳原子的半縮醛基、羥基或烷氧基裂解掉，或宜于催化氫化烯胺成胺。這類催化劑作為活性成分的為金屬，如鎳、鈷、鉑、鈀或這些金屬的化合物如氧化物，其可共同使用或與其它金屬或金屬的化合物合用，例如鐵、銠、銅。優(yōu)選用的活性成分是鎳。該催化劑可附著在常規(guī)載體上，或是必要時(shí)附著在整體載體上以作為固定床催化劑使用，優(yōu)選附著在載體上使用。
每1摩爾中間體一般用催化劑至少0.5g。由于催化劑的優(yōu)選用量取決于其效率性，所以合適的催化劑用量優(yōu)選為約催化劑量。
合適的催化劑和催化劑量可以很容易地通過已知規(guī)格的催化劑的不同量進(jìn)行簡單預(yù)實(shí)驗(yàn)來確定。
氫氣按常規(guī)法通到反應(yīng)混合液中，將氫氣與含中間體、稀釋劑和催化劑的混合物加壓反應(yīng)為宜。氫氣為1—120巴，優(yōu)選為20—100巴，最好是40—80巴。
氫化于10℃—150℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選為20℃—130℃。
生成式I的N—取代甘氨酸酯或N—取代的甘氨酸，效率很高。該反應(yīng)按適宜的方法最好是層析法進(jìn)行跟蹤。反應(yīng)畢，蒸除稀釋劑，分離出N—取代的甘氨酸酯或N—取代的甘氨酸，必要時(shí)用常規(guī)方法如萃取、層析、蒸餾法純化。生成的N—取代的甘氨酸酯和N—取代的甘氨酸的純度很高，因此不必精制也能滿足大多數(shù)目的。反應(yīng)混合物中例如含有N—苯基甘氨酸酯可直接用于其它進(jìn)一步反應(yīng)。N—取代的甘氨酸酯和N—取代的甘氨酸可按己知方法優(yōu)選地轉(zhuǎn)變成鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽。優(yōu)選的鹽為鈉和鉀鹽。甘氨酸酯還可在必要時(shí)按常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成游離酸。
尤其優(yōu)選的方法是乙醛酸酯半縮醛與式R1NH2胺以摩爾比為1∶1—1.5，于脂醇中常壓加熱回流進(jìn)行反應(yīng)。乙醛酸酯半縮醛的二個(gè)烷基是相同的，為1—4個(gè)碳原子的直鏈烷基。胺中的R1為未被取代、或被鹵素、1—4個(gè)碳原子的烷基或1—4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基或萘基，溶劑脂醇的烷基與乙醛酸酯半縮醛的烷基相同。反應(yīng)用層析法跟蹤。乙醛酸酯半縮醛自反應(yīng)液中消失后，加入催化劑，活性成分為鎳或附著在載體上，于40—80巴壓力下氫化。反應(yīng)用層析法跟蹤。反應(yīng)畢，任選用蒸除稀釋劑方法分離出生成的N—苯基甘氨酸酯，并可按常規(guī)方法任選地用萃取、蒸餾、層析法純化，或?qū)⒑蠳—苯基甘氨酸酯的反應(yīng)混合物直接進(jìn)入下一步反應(yīng)。
式I的N—取代甘氨酸酯及N—取代甘氨酸可用來合成各種化學(xué)物質(zhì)，如除草劑的中間體或藥物中間體。按本發(fā)明方法制備的芳基甘氨酸酯優(yōu)選用于合成相應(yīng)的3—羥基吲哚，并進(jìn)而制備相應(yīng)的靛藍(lán)衍生物。出人意料的是N—芳基甘氨酸酯可直接關(guān)環(huán)成3—羥基吲哚，即不必預(yù)先水解掉酯基。
本發(fā)明給出了用式I、優(yōu)選式Ib和Ia制備式IV的3—羥基吲哚衍生物的方法。 式中R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、1—6個(gè)碳原子的烷基或1—4個(gè)碳原子的烷氧基，或R5與R6或R6與R7都與他們所取代的兩個(gè)碳原子共同構(gòu)成未被取代或被鹵素、1—6個(gè)碳原子烷基、1—4個(gè)碳原子烷氧基取代的苯基，該方法的特征是，式Ib的N—芳基甘氨酸酯(R、R4、R5、R6和R7的含義同前)，按上述制備方法分離或不必分離，在熔融的堿或堿土金屬氫氧化物的存在下，加入或不加氨基堿金屬鹽，溫度為150—300℃，關(guān)環(huán)成式IV的3—羥基吲哚。 式IV中R4、R5、R6和R7優(yōu)選為氫、鹵素、1—4個(gè)碳原子的烷基，1—4個(gè)碳原子的烷氧基，尤其優(yōu)選為氫或烷基。
N—芳基甘氨酸酯的關(guān)環(huán)如同芳基甘氨酸一樣，按照Rompps ChemieLexikon(p.1881)所述的方法，將N—取代的甘氨酸酯的烷基以醇的形式裂解掉。
由式IV所示的3—羥基吲哚衍生物出發(fā)，可以制備式V的靛藍(lán)衍生物 式中R4、R5、R6和R7與式IV所述含義相同，該方法的特征是，式IV的3—羥基吲哚按照本發(fā)明方法或常規(guī)方法，優(yōu)選按照Chemische Berichte Jg99，2146-2154(1966)所述方法，氧化成式IV的靛藍(lán)衍生物，式中R4、R5、R6和R7的含義同前。
按照上述的方法，可以以良好的效率制備N—取代的甘氨酸酯、3-羥基吲哚-和靛藍(lán)衍生物，本發(fā)明方法更加充實(shí)了該方法。
實(shí)施例通法0.375摩爾的式III胺溶解于大約9—13倍重量的甲醇中，將0.375摩爾乙醛酸甲酯甲基半縮醛(GMHA)(45g)或0.375摩爾乙醛酸甲基半縮醛(GSHA)(39.75g)溶解于大約12倍重量的甲醇中，混合后于25—45℃反應(yīng)。反應(yīng)過程用薄層層析跟蹤。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液置于氫化器內(nèi)，于115℃，60巴氫壓下鎳催化劑催化，后者附著于載體上(Ni6485ENgelHaRdt公司)進(jìn)行氫解。反應(yīng)用薄層層析跟蹤。反應(yīng)畢，濾除催化劑，蒸除稀釋劑。由于得到的N—取代甘氨酸酯的純度非常高，在一些情況下可達(dá)到99％，也可以進(jìn)一步純化。表1列出了制備N—取代甘氨酸酯或甘氨酸的—般制備方法，收率。得到的N—取代甘氨酸酯和甘氨酸的性質(zhì)及其純度是用氣相色譜法與化學(xué)純的物質(zhì)進(jìn)行比較表示的。
表1實(shí)施例 A B P 收率1 3.48苯胺 45gGMHA 62g N-苯基甘氨酸甲酯 1002 40.9g4-羥基苯胺 45gGMHA 67g N-4羥基甘氨酸甲酯 993 56.6g鄰氨基苯甲酸甲酯45gGMHA 56g N-2甲氧羰基甘氨酸甲酯 994 53.6g1-萘胺 45gGMHA 62g N-萘基甘氨酸甲酯 895 40.1g芐胺45gGMHA 67g N-芐基甘氨酸甲酯 1006 34.8g苯胺39.75g GSHA 53.7g N-苯基甘氨酸 95表1中A為式III胺的用量及名稱B為乙醛酸酯或乙醛酸半縮醛用量P得到的產(chǎn)物N—取代的甘氨酸酯的用量及名稱收率以式III的胺用量為計(jì)，理論收率實(shí)施例7按實(shí)施例1所述的方法制備0.5gN—苯基甘氨酸甲酯，與熱熔融的氫氧化鉀2.5g和0.3g氨基鈉混合，反應(yīng)溫度260—270℃，反應(yīng)數(shù)分鐘。得到的3—羥基吲哚和熔融的氫氧化鉀傾入冰水中。通入空氣到水性懸浮液中，濾集、干燥，得0.3g靛藍(lán)。
權(quán)利要求
1.一種制備下式IV所表示的3-羥基吲哚衍生物的方法， 式IV中R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或者R5與R6或R6與R7同它們?nèi)〈鷷r(shí)所連接的二個(gè)碳原子一起構(gòu)成未被取代的或被鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基所取代的苯環(huán)，該方法的特征是，式Ib所表示的的N-芳基甘氨酸或N-芳基甘氨酸酯，在熔融的堿金屬或堿土金屬氫氧化物存在下，有或沒有氨化堿金屬存在下于150-300℃下環(huán)合成式IV所表示的3-羥基吲哚衍生物， 式Ib中R為氫、1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R4、R5、R6和R7的含義與上面所述的相同；而且，式Ib所表示的的N-芳基甘氨酸或N-芳基甘氨酸酯是由式II所表示的乙醛酸酯-或乙醛酸半縮醛與式III所表示的胺反應(yīng)制得，R3O(0H)CH-COOR II， R1R2NH III式II和式III中R的含義同前，R1和R2各自獨(dú)立為氫、取代的或未取代的烷基、或者取代的或未取代的芳基，但R1和R2不能同時(shí)是氫，R3為1-4個(gè)碳原子的烷基，該反應(yīng)是在稀釋劑中于0℃到稀釋劑的回流溫度間進(jìn)行，得到的中間體在氫化催化劑和稀釋劑存在下于加壓氫下催化反應(yīng)，從而生成式Ib的N-取代甘氨酸或N-取代甘氨酸酯，必要時(shí)將他們自反應(yīng)混合物中分離出，并任選地將酸變成鹽，酯可轉(zhuǎn)變成游離酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是，所用的式II的化合物中R和R3是相同的，為1-4個(gè)碳原子的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是，所用的式III化合物中，R1為未被取代或被鹵素、被1-6個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基或萘基，R2為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是，氫解壓力為40-80巴，溫度為20-130℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是，被加入的式III化合物的R1為未被取代的或被1-4個(gè)碳原子取代的苯基或萘基，R2為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是，1摩爾的化合物II與1-1.5摩爾的式III化合物反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，采用式Ia所表示的N—芳基甘氨酸酯環(huán)合成式IV所表示的3—羥基吲哚衍生物 式Ia中R為1—4個(gè)碳原子的烷基，R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立為氫、鹵素、1—4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或者R5和R6或R6和R7或R4和R8與他們?nèi)〈庍B接的二個(gè)碳原子一起構(gòu)成未被取代的或被鹵素、1—6個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基所取代的苯環(huán)；R9為氫、1—6個(gè)碳原子的烷基，并可被任選地取代，或是一芳基，可任選地被鹵素、烷基或烷氧基取代。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備用于靛藍(lán)合成的3－羥基吲哚衍生物的方法。該方法中,將乙醛酸酯－或乙醛酸半縮醛與胺反應(yīng),制備N－取代甘氨酸酯或N－取代甘氨酸,并氫化生成相應(yīng)的中間體,用這方法,將制備的N－芳基甘氨酸酯與熔融的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽,并在有或沒有氨化堿金屬存在下環(huán)合成3－羥基吲哚衍生物。
文檔編號(hào)C07C229/14GK1328998SQ0110433
公開日2002年1月2日 申請(qǐng)日期1994年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月27日
發(fā)明者卡爾羅·考斯 申請(qǐng)人:卡爾羅·考斯