專利名稱：光學活性氯霉素(堿)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學活性氯霉素(堿)的制備方法。
氯霉素是在1947年發(fā)現(xiàn)的參考Carter,Science,1948,107,113.。氯霉素是有效的廣譜消炎抗菌藥物。而氯霉素的對映異構(gòu)體，即右旋體是無任何療效的化學品，對生物體是有害的物質(zhì)。
與其他抗菌素相比，氯霉素的分子結(jié)構(gòu)比較簡單。一般報道，氯霉素的主要合成路線有好幾種，如以對硝基苯甲醛為起始原料的合成路線；以苯甲醛為起始原料的合成路線；以苯乙酮為起始原料的合成路線；以苯乙烯為起始原料的合成路線等參考中國醫(yī)藥總公司，《有機合成藥物工藝學》，399。目前，國內(nèi)根據(jù)實際情況采用的是由對硝基苯乙酮制備(見

圖1)的方法，其生產(chǎn)過程是從乙基苯為起始原料，經(jīng)硝化、氧化、溴化、成鹽、水解、乙?；?、羥甲基化、還原、水解、拆分、二氯乙酰化等程序合成氯霉素。
圖1氯霉素生產(chǎn)工藝全過程 這條路線的優(yōu)點是原料價廉易得，各步反應收率都比較高，技術(shù)條件要求也不太高。但是，在生產(chǎn)過程中，人們只能控制生成蘇式異構(gòu)體，而不能控制有用的光學純(1R,2R)2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇的生成，于是，每生產(chǎn)出一噸(1R,2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇，就有一噸無用異構(gòu)體(1S,2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(氯霉素右胺)產(chǎn)生。
2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇是含有兩個不對稱碳原子的手性化合物，它有兩對對映異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)分別如圖2所示。
圖2氯霉素堿的兩對對映異構(gòu)體 其中(c)和(d)沒有用途，很少被專門制備，(a)和(b)則分別作為氯霉素(D-(-)-threo-2-dichloroacetamido-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol)參考(a)J.Ehdich,Q.R.Bartz,R.M.Smith,,D.A.Joslyn,Science,1947,106,417(b)R.M.Smith,D.A.Joslyn,M.L.Gruhzit,et al,J.Bact.,1948,55,425。生產(chǎn)過程中的副產(chǎn)品和有用的前體化合物伴隨氯霉素的合成而被大量制備。
現(xiàn)在的氯霉素的合成路線是經(jīng)過了幾十年的發(fā)展改進的，產(chǎn)率已得到很大提高，但是無用對映異構(gòu)體(1S,2S)-1-對-硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇的產(chǎn)生，始終是制約氯霉素進一步提高產(chǎn)率降低成本的“瓶頸”。七十年代隨著不對稱合成技術(shù)的發(fā)展，科學家們開始了氯霉素的不對稱合成路線的研究，但到現(xiàn)在有關(guān)氯霉素不對稱合成路線的報道不多，而且由于技術(shù)、經(jīng)濟等方面的原因，目前還不能實現(xiàn)工業(yè)化。參考(a)S.McCombie,T.L.Nagabhushan,Tetrahedron Lett.,1987,28,5395(b)D.P.Schumacher,J.E.Clark,B.F.Murphy,P.A.Fischer,J.Org.Chem.,1990,55,5291(c)J.E.Clark,P.A.Fischer,D.P.Schumacher,Synthesis,1991,891(d)B.Lou,Y.Zhang,L.Dai,Chem.Ind.,1993,249(e)G.Z.Wu,D.P.Schumacher,W.Tormos,J.E.Clark,B.L.Murphy,J.Org.Chem.,1997,62,2996(f)A.V.R.Rao,S.P.Rao,M.N.Bahnu,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1992,859.(g)F.A.Davis,P.Zhou,Tetrahedron Lett.,1994,35(41),7525。總之，在氯霉素不對稱合成方法尚未完善的今天，其生產(chǎn)過程中總會產(chǎn)生大量的無用異構(gòu)體。這不論從經(jīng)濟角度，還是從環(huán)保角度考慮都不合算，因此必須積極尋找這些無用異構(gòu)體的用途，變廢為寶。因此，我們希望能以現(xiàn)有生產(chǎn)氯霉素工業(yè)路線為基礎(chǔ)，從縮合物的拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)入手，加以改進。
本發(fā)明的目的就是提供光學活性氯霉素(堿)的制備方法，該方法通過對RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽的拆分或拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)限制或消除生產(chǎn)過程中無用異構(gòu)體的產(chǎn)生從而提高氯霉素的產(chǎn)量，降低生產(chǎn)成本。
在研究該氯霉素傳統(tǒng)工藝的過程中，我們發(fā)現(xiàn)了在氯霉素生產(chǎn)的中期(即縮合物階段)實施手性拆分與手性反轉(zhuǎn)，理論上可以達到100％的利用目標，并且，不再產(chǎn)生氯霉素右胺。本發(fā)明工藝路線的關(guān)鍵包括縮合物的拆分與無用異構(gòu)體的手性反轉(zhuǎn)以及氯霉素的總合成。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是生產(chǎn)氯霉素的新工藝路線之一。以RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽為原料經(jīng)拆分或拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)后，二氯乙?；磻?，經(jīng)異丙醇鋁還原直接得到氯霉素。
圖3生產(chǎn)氯霉素的新工藝路線之一
生產(chǎn)氯霉素的新工藝路線之二。以RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽為原料經(jīng)拆分或拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)后，用乙酸酐乙?；磻缓蠼?jīng)異丙醇鋁還原和酸性水解得到氯霉素左胺堿。
圖4生產(chǎn)氯霉素的新工藝路線之二 上述RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽可通過(±)-2-乙酰氨基-3-羥基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮水解得到。
上述氯霉素左胺堿經(jīng)二氯乙?；磻?，可以得到活性氯霉素(1R,2R)-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1,3-丙二醇。
上述拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)所用拆分劑為氯霉素右胺(S,S-構(gòu)型)衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸以及氯霉素左胺衍生的(R,R-構(gòu)型)的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸。
本發(fā)明與現(xiàn)有工藝路線相比，本路線將拆分提前，在拆分過程中實現(xiàn)了(+)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽的手性反轉(zhuǎn)，提高了氯霉素的產(chǎn)量，避免了無用異構(gòu)體(1S,2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇的產(chǎn)生，減少了環(huán)境污染，降低了生產(chǎn)成本，將產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟效益。手性拆分劑1、手性環(huán)狀磷酸拆分劑(見圖5)合成方法參考Zhang Zhan,Hu Quanyuan,Shu Jiayou,Deng Fada,He Jianshe,Hu Xianming*,Wuhan University Journal of Natural Science,2000,4.497-499。(A)(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基-4-(對-硝基苯基)-5-鄰苯二甲酰亞氨基-1,3,2-二氧磷喃；C17H13N2O8P MW 406.29由(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基-4-(對-硝基苯基)-5-鄰苯二甲酰亞氨基-1,3-丙二醇與三氯氧磷參考上述文獻反應制得，產(chǎn)率60％。
(B)(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-鄰苯二甲酰亞氨基-1,3,2-二氧磷喃；C18H16NO8SP MW 439.38由(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-鄰苯二甲酰亞氨基-1,3-丙二醇與三氯氧磷參考上述文獻反應制得，產(chǎn)率72％。
(C)(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基-4-苯基-5-鄰苯二甲酰亞氨基-1,3,2-二氧磷喃；C17H14NO6P MW 361.30由(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基4-苯基-5-鄰苯二甲酰亞氨基-1,3-丙二醇與三氯氧磷參考上述文獻反應制得，產(chǎn)率65％。
(D)(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基4-(對-硝基苯基)-5-氨基-1,3,2-二氧磷喃；C9H11N2O6P MW 274.16由(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基4-(對-硝基苯基)-5-氨基-1,3-丙二醇與三氯氧磷參考上述文獻反應制得，產(chǎn)率64％。
(E)(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基4-(對-甲砜基苯基)-5-氨基-1,3,2-二氧磷喃；C10H14NO6SP MW 307.25由(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-氨基-1,3-丙二醇與三氯氧磷參考上述文獻反應制得，產(chǎn)率68％。
(F)(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基4-苯基-5-氨基-1,3,2-二氧磷喃；C9H12NO4P MW 229.17由(4S,5S)-或(4R,5R)-2-羥基-4-苯基-5-氨基-1,3-丙二醇與三氯氧磷參考上述文獻反應制得，產(chǎn)率60％。
圖5手性氨基環(huán)狀磷酸的合成 2、手性羧酸拆分劑1-(對-硝基苯基)-2-(酰基氨基)-1,3-丙二醇拆分劑(見圖6)合成方法參考Sankyo Kenkyusho Nempo 1963,15,36-41.(G)(S,S)-或(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧甲酰氨基)-1,3-丙二醇；C11H12N2O7MW 285.24由(S,S)-或(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇與7二酸酐參考上述文獻制得，產(chǎn)率71％。(H)(S,S)-或(R,R)-1-(對硝基苯基)-2-(羧乙酰氨基)-1,3-丙二醇C12H14N2O7MW 299.26由(S,S)-或(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇與丙二酸酐參考上述文獻制得，產(chǎn)率57％。(I)(S,S)-或(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧丙酰氨基)-1,3-丙二醇；C13H16N2O7MW 313.28由(S,S)-或(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇與丁二酸酐參考上述文獻制得，嚴率64％。(J)(S,S)-或(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧丁酰氨基)-1,3-丙二醇；C14H18N2O7MW 327.31由(S,S)-或(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇與戊二酸酐參考上述文獻制得，產(chǎn)率66％。(K)(S,S)-或(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧戊酰氨基)-1,3-丙二醇；C15H20N2O7MW 341.34由(S,S)-或(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇與己二酸酐參考上述文獻制得，產(chǎn)率67％。(L)(S,S)-或(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(鄰羧基苯甲酰氨基)-1,3-丙二醇。
C17H16N2O7MW 361.33由(S,S)-或(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇與鄰苯二甲酸酐參考上述文獻制得，產(chǎn)率60％。
圖6(1S,2S)-1-(對-硝基苯基)-2-(?；被?-1,3-丙二醇的合成 拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)過程中所涉及的主要化合物1、(±)-2-乙酰氨基-3-羥基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮參考CA,45:4409 Farm.Sci.etec.649-54,1950.C11H12N2O5MW 252 2、R-(-)2-氨基3-羥基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽，以下簡稱(-)-氨基酮鹽酸鹽參考(1)戴乾圓等，科學通報，1977,22(2),89-92,96。(2)V.Petrow,O.Stephenson,B.Sturgeon,J.Chem.Soc.,1953,4066-4075.C9H11ClN2O4MW 247 3、S-(+)2-氨基3-羥基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽，以下簡稱(+)-氨基酮鹽酸鹽參考(1)戴乾圓等，科學通報，1977,22(2),89-92,96。(2)V.Petrow,O.Stephenson,B.Sturgeon,J.Chem.Soc.,1953,4066-4075.C9H11ClN2O4MW 247 4、(±)2-氨基-3-羥基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽，以下簡稱外消旋氨基酮鹽酸鹽參考(1)戴乾圓等，科學通報，1977,22(2),89-92,96。(2)V.Petrow,O.Stephenson,B.Sturgeon,J.Chem.Soc.,1953,4066-4075.C9H11ClN2O4MW 247 5、(1S,2S)-1-(對-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇參考CA 45:9000iJ.Sci.Research.Inst.(Tokyo)45,No.1236/1239.C9H11N2O4MW211 6、(1R,2R)-1-(對-硝基苯基)2-氨基-1,3-丙二醇，以下簡稱氯霉素左胺堿參考CA 45:9000i J.Sci.Research.Inst.(Tokyo)45,No.1236/1239.C9H11N2O4MW 211 外消旋體RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽與水、水溶性極性溶劑如甲醇、乙醇、丙酮等混合，加入0.3-0.6倍外消旋氨基酮鹽酸鹽當量的由氯霉素右胺(S,S-構(gòu)型)衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸拆分劑(拆分劑A-L，參見圖5，圖6)以及水和水溶性極性溶劑所形成的溶液，在15-50℃溫度下，攪拌0.5-3小時，將所得結(jié)晶的S-(+)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮與拆分劑的結(jié)晶鹽經(jīng)過酸化，過濾，重結(jié)晶后得到淺黃色固體S-(+)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽。該鹽可再次投入拆分過程中使用或另作他用。上述濾液用乙酸乙酯萃取，母液減壓蒸去溶劑，所得固體用無水乙醇重結(jié)晶，即得淺黃色固體R-(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽。晶體非對映異構(gòu)體鹽的量首先是取決于所使用的拆分劑以及介質(zhì)的PH值，PH值＜7則以拆分為主，PH值＞7則既有拆分又有構(gòu)型反轉(zhuǎn)發(fā)生。
在外消旋體氨基酮鹽酸鹽中加入0.3-0.6倍外消旋體氨基酮鹽酸鹽當量的(1R,2R)-構(gòu)型拆分劑后，可以得到光學純的(-)-氨基酮對映結(jié)構(gòu)體的非對映異構(gòu)體鹽。而在酸化、結(jié)晶和蒸發(fā)后可以得R-(-)-氨基酮鹽酸鹽。母液減壓蒸去溶劑，所得固體用無水乙醇重結(jié)晶，即可得S-(+)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基丙酮鹽酸鹽。
外消旋體RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽與水、水溶性極性溶劑混合，加入0.6-1.2倍當量的由氯霉素左胺衍生的(R,R-構(gòu)型)的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸拆分劑(拆分劑A-L，參見圖5，圖6),0.6-1.2倍當量的無機堿調(diào)節(jié)PH值大于7，以及水和水溶性極性溶劑所形成的溶液，在15-50℃溫度下，攪拌0.5-8小時，將所得結(jié)晶的R-(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基丙酮與拆分劑的鹽經(jīng)過酸化，過濾，結(jié)晶，干燥，得到淺黃色固體R-(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽，光學純度在90％以上。與傳統(tǒng)的拆分反應相反，根據(jù)拆分劑的量的多少可以得到理論產(chǎn)量的150％-190％的生成量。減壓蒸干所得濾液，得到余下部分淺黃色固體，為外消旋的2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基丙酮鹽酸鹽，可以再次投入拆分過程中使用。
在外消旋氨基酮鹽酸鹽與水和水溶性極性溶劑(甲醇，乙醇，丙酮或者其它水溶性溶劑)所制成的混合物中加入0.6-1.2等值量(S,S-構(gòu)型)拆分劑鈉鹽與(S,S-構(gòu)型)拆分劑(首先是與水、甲醇，乙醇，丙酮或者與它們的溶劑)所制成的混合物，在混合過程中，如果將混合物的PH值調(diào)到6-8之間，接著經(jīng)過濾后就可提出結(jié)晶的非對映異構(gòu)體鹽。通過蒸發(fā)和(或)結(jié)晶，從過濾液中得到生成量近似的(-)-氨基酮的對映結(jié)構(gòu)體或外消旋氨基酮與酸構(gòu)成的鹽。如此再生成的外消旋物質(zhì)可以在拆分以及構(gòu)型反轉(zhuǎn)中得到重新利用。將非對映異構(gòu)體鹽放入水中，加入強酸，主要是鹽酸和硫酸，或者是磺酸，直到PH=1為止，經(jīng)過0.5-3小時的混合后，濾出結(jié)晶，再將其干燥。濾液經(jīng)蒸發(fā)和(或)結(jié)晶，可以獲取相應量的(+)-氨基酮與酸構(gòu)成的鹽。
在拆分過程中或在構(gòu)型反轉(zhuǎn)過程中所使用的拆分劑是用左胺(R,R-構(gòu)型)或者右胺(S,S-構(gòu)型)衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸化合物。它們包括本說明書圖5和圖6中所列的全部拆分劑。一般說來，用左胺衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸拆分劑可以用在拆分或構(gòu)型反轉(zhuǎn)過程中，首先結(jié)晶沉淀出來的R-(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮與(R,R-構(gòu)型)拆分劑的鹽，該鹽的分離可以得到(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽；用右胺衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸拆分劑可以用在拆分或構(gòu)型反轉(zhuǎn)過程中，首先結(jié)晶沉淀出來的S-(+)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮與(S,S-構(gòu)型)拆分劑的鹽，該鹽的分離可以得到(+)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽，溶液處理后可以得到有用的異構(gòu)體R-(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽。
以下通過實例來介紹本發(fā)明，與此同時，我們無意限制本發(fā)明的保護范圍僅限于實例給出的條件和數(shù)據(jù)。實例1((1R,2R)-構(gòu)型拆分劑用于拆分)取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與25毫升水混合，置于25℃下，向其中逐次加入由4.06克(0.01mol)(4R,5R)-2-羥基-4-(對-硝基苯基)-5-鄰苯二甲酰亞氨基-1,3,2-二氧磷喃，0.84克碳酸氫鈉與25毫升水制成的混合液。經(jīng)過2小時的混合之后，過濾出結(jié)晶狀的鹽。重量5.6克。將過濾液蒸發(fā)至干，再把余留物放入15毫升75％7醇中并置于0℃下使其結(jié)晶，得到2.1克(+)-氨基酮鹽酸鹽，[α]D25=+62.8℃(C:2；nHCl)。把鹽放入20毫升水中，再加入5毫升濃縮鹽酸。經(jīng)30分鐘的混合之后過濾出結(jié)晶狀的化合物，使其干燥。重量3.8克。再將過濾液蒸發(fā)至干，把所得固體放入10毫升75％乙醇中，并在0℃下使其結(jié)晶。得到2.3克(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基丙酮鹽酸鹽晶體，[α]D25=-40°(C:2；nHCl)，回收率最高可達93％。實例2((1S,2S)-構(gòu)型拆分劑用于拆分)
取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與15毫升水、8毫升甲醇一起制成混合液，置于25℃下，再向其中加入4.06克(0.01mol)(4S,5S)-2-羥基4-(對-硝基苯基)-5-鄰苯二甲酰亞氨基-1,3,2-二氧磷喃與0.84克碳酸氫鈉和15毫升水、8毫升甲醇混合制成的溶液。一個小時的混合之后過濾出結(jié)晶狀的鹽，兩次用5毫升的水將其洗凈，并使其干燥。重量5.2克。過濾液的處理參照實例1進行。取得的生成物為2.2克的(-)-氨基酮鹽酸鹽，[α]D25=-50°(C:2；nHCl)。鹽的處理同樣參照實例1進行。這樣就再生出3.5克可以再次使用于拆分的化合物，所得到(+)-氨基酮鹽酸鹽重量為2.1克，[α]D25=+56℃(c:2；nHCl)?；厥章?6％。實例3((1R,2R)-構(gòu)型拆分劑用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與5毫升水、12毫升甲醇做成混合液，在15℃的溫度下向其中加入由8.12克(0.02mol)(4R,5R)-2-羥基-4-(對-硝基苯基)-5-鄰苯二甲酰亞氨基-1,3,2-二氧磷喃與1.7克碳酸氫鈉和10毫升水、25毫升甲醇混合制成的溶液。加入飽和碳酸氫鈉溶液使混合溶液的PH值介于7.0-7.2之間。攪拌8小時之后，在15℃的溫度下過濾出結(jié)晶狀的鹽，三次用5毫升的水進行洗滌，并使其干燥。重量9.0克。將過濾液用濃鹽酸酸化，直至PH=1為止。過濾出分離出來的化合物，兩次用5毫升的水進行洗滌。將過濾液蒸發(fā)至干。余留物為外消旋氨基酮鹽酸鹽，重量0.9克。再將9.0克鹽放入50毫升20％的鹽酸中，在室內(nèi)常溫下使其混合達一小時，過濾出結(jié)晶狀的化合物，兩次用5毫升的水進行清洗，并使其干燥，重量6.1克。過濾液蒸發(fā)至干，殘留物為(-)-氨基酮鹽酸鹽，重量為3.7克[α]D25=-54°(c=2；nHCl)。實例4((1S,2S)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-鄰苯二甲酸酰亞胺基-1,3,2-二氧磷喃用于拆分)取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與15毫升水、6毫升乙醇做成混合液體，在50℃的溫度下向其中加入由4.39克(0.01mol)(1S,2S)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-鄰苯二甲酸酰亞胺基-1,3,2-二氧磷喃與0.84克碳酸氫鈉和15毫升水、6毫升乙醇混合制成的溶液。經(jīng)過1小時的混合之后，過濾出結(jié)晶狀的鹽。重量5.2克。接下來參照實例1進行操作。得到(+)-氨基酮鹽酸鹽2.0克[α]D25=+53°(c:2；nHCl),(-)-氨基酮鹽酸鹽2.1克[α]D25=42°(c:2；nHCl)，回收拆分試劑3.9克。實例5((1R,2R)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-鄰苯二甲酸酰亞胺基-1,3,2-二氧磷喃用于拆分)取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與5毫升水、12毫升乙醇做成混合液體，在50℃的溫度下向其中加入由4.39克(0.01mol)(1R,2R)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-鄰苯二甲酸酰亞胺基-1,3,2-二氧磷喃與0.84克碳酸氫鈉和5毫升水、12毫升乙醇混合制成的溶液。經(jīng)過1小時的混合之后，過濾出結(jié)晶狀的鹽。重量5.9克。接下來參照實例1進行操作。得到(-)-氨基酮鹽酸鹽2.3克[α]D25=-45°(c:2；nHCl),(+)-氨基酮鹽酸鹽2.1克[α]D25=+51°(c:2；nHCl)，回收拆分試劑4.2克。94％實例6((1R,2R)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-鄰苯二甲酸酰亞胺基-1,3,2-二氧磷喃用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與20毫升水、10毫升丙酮做成混合液體，在25-30℃的溫度下向其中加入由8.78克(0.02mol)(1S,2S)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-鄰苯二甲酸酰亞胺基-1,3,2-二氧磷喃與1.7克碳酸氫鈉和30毫升水、20毫升丙酮混合制成的溶液。通過添加碳酸鈉溶液將混合液的PH值調(diào)至7.2-7.5之間，并且在30℃下經(jīng)過8小時的混合。過濾出結(jié)晶狀的鹽，三次用5毫升的水進行清洗，重量10.7克。鹽的處理可依照實例3進行。獲得的(-)-氨基酮鹽酸鹽重量為4.1克[α]D25=-42°(c:2；nHCL)。將化合濾液參照實例3進行處理，可得0.35克外消旋氨基酮鹽酸鹽。實例7((1S,2S)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-氨基-1,3,2-二氧磷喃用于拆分)取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與5毫升水、35毫升丙酮做成混合液體，在15℃的溫度下向其中加入由3.07克(0.01mol)(1S,2S)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-氨基-1,3,2-二氧磷喃與0.84克碳酸氫鈉和5毫升水、35毫升丙酮混合制成的溶液。經(jīng)過2小時的混合之后，過濾出結(jié)晶狀的鹽。重量4.2克。接下來參照實例1進行操作。得到(+)-氨基酮鹽酸鹽2.0克[α]D25=+50°(c:2；nHCl),(-)-氨基酮鹽酸鹽2.0克[α]D25=44°(c:2；nHCl)，回收拆分試劑3.9克。實例8((1R,2R)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-氨基-1,3,2-二氧磷喃用于拆分)取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與12毫升丙酮、18毫升乙醇做成混合液體，在24-25℃的溫度下向其中加入由3.07克(0.01mol)(1R,2R)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-鄰苯二甲酸酰亞胺基-1,3,2-二氧磷喃與0.84克碳酸氫鈉和12毫升丙酮、18毫升乙醇混合制成的溶液。經(jīng)過2小時的混合之后，過濾出結(jié)晶狀的鹽。重量4.5克。接下來參照實例1進行操作。得到(-)-氨基酮鹽酸鹽2.2克[α]D25=48°(c:2；nHCl),(+)-氨基酮鹽酸鹽2.1克[α]D25=+52°(c:2；nHCl)，回收拆分試劑2.7克。實例9((1R,2R)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-氨基-1,3,2-二氧磷喃用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與7毫升丙酮、8毫升甲醇做成混合液體，在24-25℃的溫度下向其中加入由3.07克(0.01mol)(1R,2R)-2-羥基-4-(對-甲砜基苯基)-5-鄰苯二甲酸酰亞胺基-1,3,2-二氧磷喃與0.84克碳酸氫鈉和7毫升丙酮、8毫升甲醇混合制成的溶液。通過添加碳酸鈉溶液將混合液的PH值調(diào)至7.2-7.5之間，并且在25℃下經(jīng)過8小時的混合。過濾出結(jié)晶狀的鹽，三次用5毫升的水進行清洗，重量4.5克。鹽的處理可依照實例3進行。獲得的(-)-氨基酮鹽酸鹽重量為2.2克[α]D25=-42°(c:2；nHCL)。將化合濾液參照實例3進行處理，可得0.15克外消旋氨基酮鹽酸鹽。實例10((4R,5R)-2-羥基-4-苯基-5-鄰苯二甲酰亞氨基-1,3,2-二氧磷喃用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與7毫升丙酮、8毫升甲醇做成混合液體，在24-25℃的溫度下向其中加入由3.61克(0.01mol)(4R,5R)-2-羥基-4-苯基-5-鄰苯二甲酰亞氨基-1,3,2-二氧磷喃與0.84克碳酸氫鈉和7毫升丙酮、8毫升甲醇混合制成的溶液。以下按實例9進行，過濾出結(jié)晶狀的鹽，重量5.0克。獲得的(-)-氨基酮鹽酸鹽重量為2.1克[α]D25=-43°(c:2；nHCL)。得0.15克外消旋氨基酮鹽酸鹽。實例11((4R,5R)-2-羥基-4-(對-硝基苯基)-5-氨基-1,3,2-二氧磷喃用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與7毫升丙酮、8毫升甲醇做成混合液體，在24-25℃的溫度下向其中加入由2.74克(0.01mol)(4R,5R)-2-羥基-4-(對-硝基苯基)-5-氨基-1,3,2-二氧磷喃與0.84克碳酸氫鈉和7毫升丙酮、8毫升甲醇混合制成的溶液。以下按實例9進行，過濾出結(jié)晶狀的鹽，重量3.9克。獲得的(-)-氨基酮鹽酸鹽重量為2.0克[α]D25=-44°(c:2；nHCL)。得0.15克外消旋氨基酮鹽酸鹽。實例12((4R,5R)-2-羥基-4-苯基-5-氨基-1,3,2-二氧磷喃用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與7毫升丙酮、8毫升甲醇做成混合液體，在24-25℃的溫度下向其中加入由2.29克(0.01mol)(4R,5R)-2-羥基-4-苯基-5-氨基-1,3,2-二氧磷喃與0.84克碳酸氫鈉和7毫升丙酮、8毫升甲醇混合制成的溶液。以下按實例9進行，過濾出結(jié)晶狀的鹽，重量3.6克。獲得的(-)-氨基酮鹽酸鹽重量為2.0克[α]D25=-47°(c:2；nHCL)。得0.15克外消旋氨基酮鹽酸鹽。實例13((R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧甲酰氨基)-1,3-丙二醇用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))477取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與15毫升水做成混合液體，在24-25℃的溫度下向其中加入由2.85克(0.01mol)(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧甲酰氨基)-1,3-丙二醇與0.84克碳酸氫鈉和15毫升水混合制成的溶液。以下按實例9進行，過濾出結(jié)晶狀的鹽，重量4.3克。獲得的(-)-氨基酮鹽酸鹽重量為2.2克[α]D25=-45°(c:2；nHCL)。得0.10克外消旋氨基酮鹽酸鹽。實例14((R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧乙酰氨基)-1,3-丙二醇用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與15毫升水做成混合液體，在24-25℃的溫度下向其中加入由2.99克(0.01mol)(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧乙酰氨基)-1,3-丙二醇與0.84克碳酸氫鈉和15毫升水混合制成的溶液。以下按實例9進行，過濾出結(jié)晶狀的鹽，重量4.4克。獲得的(-)-氨基酮鹽酸鹽重量為2.2克[α]D25=44°(c:2；nHCL)。得0.10克外消旋氨基酮鹽酸鹽。實例15((R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧丙酰氨基)-1,3-丙二醇用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與15毫升水做成混合液體，在24-25℃的溫度下向其中加入由3.13克(0.01mol)(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧丙酰氨基)-1,3-丙二醇與0.84克碳酸氫鈉和15毫升水混合制成的溶液。以下按實例9進行，過濾出結(jié)晶狀的鹽，重量4.5克。獲得的(-)-氨基酮鹽酸鹽重量為2.3克[α]D25=-44°(c:2；nHCL)。得0.05克外消旋氨基酮鹽酸鹽。實例16((R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧丁酰氨基)-1,3-丙二醇用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))
取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與15毫升水做成混合液體，在24-25℃的溫度下向其中加入由3.27克(0.01mol)(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧丁酰氨基)-1,3-丙二醇與0.84克碳酸氫鈉和15毫升水混合制成的溶液。以下按實例9進行，過濾出結(jié)晶狀的鹽，重量4.6克。獲得的(-)-氨基酮鹽酸鹽重量為2.2克[α]D25=-46°(c:2；nHCL)。得0.05克外消旋氨基酮鹽酸鹽。實例17((R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧戊酰氨基)-1,3-丙二醇用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與15毫升水做成混合液體，在24-25℃的溫度下向其中加入由3.41克(0.01mol)(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(羧丁酰氨基)-1,3-丙二醇與0.84克碳酸氫鈉和15毫升水混合制成的溶液。以下按實例9進行，過濾出結(jié)晶狀的鹽，重量4.5克。獲得的(-)-氨基酮鹽酸鹽重量為2.1克[α]D25=-44°(c:2；nHCL)。得0.10克外消旋氨基酮鹽酸鹽。實例18((R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(鄰羧基苯甲酰氨基)-1,3-丙二醇用于構(gòu)型反轉(zhuǎn))取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮鹽酸鹽與15毫升水做成混合液體，在24-25℃的溫度下向其中加入由3.61克(0.01mol)(R,R)-1-(對-硝基苯基)-2-(鄰羧基苯甲酰氨基)-1,3-丙二醇與0.84克碳酸氫鈉和15毫升水混合制成的溶液。以下按實例9進行，過濾出結(jié)晶狀的鹽，重量5.4克。獲得的(-)-氨基酮鹽酸鹽重量為2.1克[α]D25=-45°(c:2；nHCL)。得0.10克外消旋氨基酮鹽酸鹽。實例19光學活性氯霉素[(1R,2R)-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1,3-丙二醇]的制備方法取2.52克(0.01mol)2-乙酰氨基-3-羥基-1-對硝基苯基丙酮(縮合物)經(jīng)酸性催化水解去除乙?；谋Ｗo，得到2.35(±)-2-氨基-3-羥基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽，按實例18構(gòu)型反轉(zhuǎn)，得到2.15克(-)-2-氮基-3-羥基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽，二氯乙?；磻?參考UK Patent,766,682.)，得到2.45克(-)-2-二氯乙酰胺基-3-羥基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮，用異丙醇鋁還原(參考UK Patent,766,682.)直接得到2.44克氯霉素。實例20將實例1～17所得的(-)-氨基酮鹽酸鹽通過-二氯乙?；磻?，用異丙醇鋁還原得到所需產(chǎn)物氯霉素(1R,2R)-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1,3-丙二醇。實例光學活性氯霉素堿的鹽酸鹽[(1R,2R)-1-(對硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇]的制備方法取2.52克(0.01mol)2-乙酰氨基-3-羥基-1-對硝基苯基丙酮(縮合物)經(jīng)酸性催化水解去除乙?；谋Ｗo，得到2.35(±)-2-氨基-3-羥基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽，按實例18構(gòu)型反轉(zhuǎn)，得到2.15克(-)-2-氨基-3-羥基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽，用乙酸酐乙酰化反應后(參考UK Patent,766,682.)，得到2.08克(-)-2-乙酰胺基-3-羥基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮，然后用異丙醇鋁還原(參考有機藥物合成手冊，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，1976.12.)和酸性催化水解(參考有機藥物合成手冊，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，1976.12)得到1.62克氯霉素左胺堿。該氯霉素左胺堿經(jīng)二氯乙?；?參考有機藥物合成手冊，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，1976.12)，可以得到2.38克光學活性氯霉素。
實例22將實例1～17所得的(-)-氨基酮鹽酸鹽通過乙酸酐乙酰化反應后，用異丙醇鋁還原和酸性水解(參考將實例21)得到氯霉素左胺堿。該氯霉素左胺堿經(jīng)二氯乙酰化反應后，可得到氯霉素(1R,2R)-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1,3-丙二醇。
權(quán)利要求
1．一種光學活性氯霉素[(1R,2R)-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1,3-丙二醇]的制備方法，以RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽為原料經(jīng)拆分或拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)得到R-(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽，該鹽經(jīng)二氯乙?；磻螅卯惐间X還原直接得到所需產(chǎn)物氯霉素(1R,2R)-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1,3-丙二醇。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是上述拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)所用拆分劑為氯霉素右胺衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸以及氯霉素左胺衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是外消旋體RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽與水、水溶性極性溶劑混合，加入0.3-0.6倍RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽當量的由氯霉素右胺衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸拆分劑以及水和水溶性極性溶劑所形成的溶液，在15-50℃溫度下，攪拌0.5-3小時，將所得結(jié)晶的S-(+)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮與拆分劑的鹽經(jīng)過酸化，過濾，重結(jié)晶后得到淺黃色固體S-(+)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽，濾液用乙酸乙脂萃取，母液減壓蒸去溶劑，所得固體用無水乙醇重結(jié)晶，即可得淺黃色固體R(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽。
4．根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是外消旋體RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽與水、水溶性極性溶劑混合，加入0.6-1.2倍RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽當量的由氯霉素左胺(R,R-構(gòu)型)衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸拆分劑，0.6-1.2倍當量的無機堿調(diào)節(jié)PH值大于7，以及水和水溶性極性溶劑所形成的溶液，在15-50℃溫度下，攪拌0.5-8小時，將所得結(jié)晶的R-(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮與拆分劑的鹽經(jīng)過酸化，過濾，結(jié)晶，干燥，得到淺黃色固體(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽。
5．一種光學活性氯霉素堿的制備方法，以RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽為原料經(jīng)拆分或拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)得到R-(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽，該鹽經(jīng)乙?；磻?，用異丙醇鋁還原和酸性水解即得氯霉素左胺堿(1R,2R)-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇。
6．根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是上述氯霉素左胺堿經(jīng)二氯乙?；螅玫焦鈱W活性氯霉素(1R,2R)-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1,3-丙二醇。
7．根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征是上述拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)所用拆分劑為氯霉素右胺衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸以及氯霉素左胺衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是外消旋體RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽與水、水溶性極性溶劑混合，加入0.3-0.6倍RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽當量的由氯霉素右胺衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸拆分劑以及水和水溶性極性溶劑所形成的溶液，在15-50℃溫度下，攪拌0.5-3小時，將所得結(jié)晶的S-(+)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮與拆分劑的鹽經(jīng)過酸化，過濾，重結(jié)晶后得到淺黃色固體S-(+)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽，濾液用乙酸乙脂萃取，母液減壓蒸去溶劑，所得固體用無水乙醇重結(jié)晶，即可得淺黃色固體R(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽。
9．根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是外消旋體RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽與水、水溶性極性溶劑混合，加入0.6-1.2倍RS-(±)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽當量的由氯霉素左胺(R,R-構(gòu)型)衍生的手性環(huán)狀磷酸或手性羧酸拆分劑，0.6-1.2倍當量的無機堿調(diào)節(jié)PH值大于7，以及水和水溶性極性溶劑所形成的溶液，在15-50℃溫度下，攪拌0.5-8小時，將所得結(jié)晶的R-(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮與拆分劑的鹽經(jīng)過酸化，過濾，結(jié)晶，干燥，得到淺黃色固體(-)-2-氨基-3-羥基-1-對硝基苯基-1-丙酮鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備光學活性氯霉素(堿)的制備方法,以RS－(±)－2－氨基－3－羥基－1－對硝基苯基丙酮鹽酸鹽為原料經(jīng)拆分或拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)后,二氯乙酰化反應,經(jīng)異丙醇鋁還原直接得到氯霉素。或以RS－(±)－2－氨基－3－羥基－1－對硝基苯基－1－丙酮鹽酸鹽為原料經(jīng)拆分或拆分和構(gòu)型反轉(zhuǎn)后,用乙酸酐乙?；磻?再經(jīng)異丙醇鋁還原和酸性水解得到氯霉素左胺堿。然后經(jīng)二氯乙酰化反應得到氯霉素。
文檔編號C07C231/10GK1322711SQ0110669
公開日2001年11月21日 申請日期2001年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月10日
發(fā)明者胡先明, 楊輝, 胡泉源, 楊少容, 張展 申請人:武漢大學