專利名稱：形成酰胺鍵的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種形成酰胺鍵的方法，包括在無機(jī)堿的存在下使羧酸與羧酸胺鹽反應(yīng)。更具體地，所述方法使用無機(jī)堿作為反應(yīng)劑來沉淀無機(jī)堿陽離子和羧酸根陰離子的鹽產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
通常，酰胺鍵的形成是通過在偶合劑和堿存在下使羧酸與游離胺或胺鹽進(jìn)行反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)胺以羧酸鹽的形式進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，這種方法一般包括一個(gè)分離步驟，在這個(gè)步驟中，胺鹽在偶合前被轉(zhuǎn)化為游離胺，因?yàn)轸人岣庪x子可能會(huì)妨礙偶合，產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物(參見Bodansky M.，Principles of Peptide Coupling，第2版，Springer Verlag，1993)。
因此，需要一種勿需在偶合前的分離步驟中將羧酸胺鹽轉(zhuǎn)化為游離胺的方法，這樣會(huì)更適合大規(guī)模生產(chǎn)的需要。
本發(fā)明涉及一種更有效的形成酰胺鍵的方法，用于合成含有酰胺鍵的化合物，特別是用于合成肽和肽類化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種形成酰胺鍵的方法，包括在無機(jī)堿的存在下，在pH為約5-10的條件下使羧酸與羧酸胺鹽反應(yīng)(其中無機(jī)堿陽離子和羧酸根陰離子的鹽產(chǎn)物在水或極性有機(jī)溶劑中的溶解度小于或等于約5份/100份水或極性有機(jī)溶劑)生成相應(yīng)的酰胺并無機(jī)堿陽離子和羧酸根陰離子的鹽產(chǎn)物沉淀。
本發(fā)明的方法，如在此所描述的，比先前公開的方法的優(yōu)越之處在于它不需要在偶合前的分離步驟中把胺鹽轉(zhuǎn)化為游離胺。
發(fā)明詳述這里使用的術(shù)語＂羧酸胺鹽＂指的是伯或仲胺的羧酸鹽，這樣使得羧酸根陰離子與無機(jī)堿陽離子的鹽產(chǎn)物在水或極性有機(jī)溶劑中的溶解度為每100份水或極性有機(jī)溶劑小于或等于5份，優(yōu)選小于或等于約1份/100份水或極性有機(jī)溶劑。適合的羧酸的例子(以存在一個(gè)或多個(gè)-COOH基團(tuán)為特征的有機(jī)酸)包括酒石酸，琥珀酸，草酸、丙二酸，反丁烯二酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸等。優(yōu)選的是，羧酸為1，2-或1，3-二羧酸，如酒石酸等。
這里使用的術(shù)語＂無機(jī)堿＂將意指任意的無機(jī)堿，其陽離子與羧酸胺鹽的羧酸根陰離子結(jié)合時(shí)將產(chǎn)生在水或極性有機(jī)溶劑中的溶解度小于或等于約5份/100份水或極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選小于或等于約1份/100份水或極性有機(jī)溶劑的鹽產(chǎn)物。適合的無機(jī)堿的例子包括氫氧化鈣，氫氧化鋇，氫氧化鍶等。
本發(fā)明涉及一種形成酰胺鍵的方法，包括在無機(jī)堿的存在下，在pH為約5-10的條件下使羧酸與羧酸胺鹽反應(yīng)，其中無機(jī)堿陽離子和羧酸根陰離子的鹽產(chǎn)物在水或極性有機(jī)溶劑中的溶解度小于或等于約5份/100份水或極性有機(jī)溶劑，如流程1中所示。 流程1更具體地，分子式II的羧酸(其中R1為任意的有機(jī)側(cè)鏈，如氨基酸側(cè)鏈)與分子式III的羧酸胺鹽(如酒石酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、反丁烯二酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸等，優(yōu)選酒石酸)反應(yīng)；其中R2和R3獨(dú)立地為任意的有機(jī)側(cè)鏈，如氨基酸側(cè)鏈或合起來形成環(huán)狀仲胺；反應(yīng)在偶合劑(如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、鄰苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基uronium六氟磷酸鹽(HBTU)，或1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，優(yōu)選DCC的存在下進(jìn)行；反應(yīng)在0-1當(dāng)量，優(yōu)選0.1當(dāng)量的添加劑，如1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)或3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(HOOBT)，優(yōu)選HOBT的存在下進(jìn)行；優(yōu)選在DCC和HOBT的存在下進(jìn)行；反應(yīng)中加入無機(jī)堿，其中無機(jī)堿的選擇應(yīng)使無機(jī)堿陽離子與羧酸根陰離子的鹽產(chǎn)物在水或極性有機(jī)溶劑中的溶解度小于或等于約5份/100份水或極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選小于或等于約1份/100份水或極性有機(jī)溶劑；所述無機(jī)堿如氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鍶等，優(yōu)選氫氧化鈣；無機(jī)堿的存在量等于至少1當(dāng)量；反應(yīng)在有機(jī)溶劑和水的溶劑混合物，如乙酸乙酯/水或四氫呋喃/水或極性有機(jī)溶劑，如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中進(jìn)行；反應(yīng)介質(zhì)的pH在約5-10，優(yōu)選約6-7的范圍內(nèi)；優(yōu)選反應(yīng)溫度為約0-50℃；反應(yīng)形成相應(yīng)的分子式I的酰胺和無機(jī)堿陽離子和羧酸根陰離子的鹽產(chǎn)物的沉淀物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，羧酸胺鹽為酒石酸鹽，無機(jī)堿為氫氧化鈣。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，盡管本方法適合于形成任意的酰胺鍵，但含有另外的反應(yīng)官能團(tuán)的分子式II的羧酸和分子式III的羧酸胺鹽將需要保護(hù)。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員也會(huì)理解，許許多多保護(hù)基可用于并且適合用于這種情況，參見Greene，T.W，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis(第二版，1991)。
以下將用實(shí)施例更詳細(xì)地描述發(fā)明，而且其目的僅僅在于說明本發(fā)明，而不是對(duì)其進(jìn)行限制。
實(shí)施例1[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-芐基氧代羰基-4-哌啶基)丙基-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸甲酯將(R)-1-[3-(1-芐基氧代羰基-4-哌啶基)丙?；鵠-3-哌啶羧酸(lkg，2.48mol)，(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯酒石酸鹽(其中酒石酸鹽以半酒石酸鹽的形式存在)(0.7kg，2.73mol)和HOBT(38g，0.25mol)加入到反應(yīng)器中。在這一混合物中加入預(yù)先制備的KH2PO4(96.8g，0.71mol)和Na2HPO4(69.2g，0.49mol)的水(3kg)和THF(2kg)的冷溶液(0-5℃)。然后使用氫氧化鈣(llOg)把pH調(diào)節(jié)到6.0-6.4，所得懸浮液冷卻到0-5℃，加入DCC(564g，2.73mol)的THF(1kg)溶液?；旌衔镌?-5℃下攪拌1小時(shí)，升溫至20-25℃攪拌4小時(shí)。將懸浮液冷卻到0-5℃，加入乙酸乙酯(2kg)。15分鐘后，濾出沉淀(DCU和酒石酸鈣的混合物)并用預(yù)冷的THF(1kg)洗滌。分離各相，有機(jī)相用5％的NaHCO3(1kg)洗滌。有機(jī)相在40-50℃下濃縮，殘油溶于THF(1kg)中，蒸發(fā)干，得到[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-芐基氧代羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-哌啶丙酸甲酯油狀物。
實(shí)施例2N-(1-氧代-3-苯丙基)-3-氨基丁酸甲酯將3-苯基丙酸(1mole)和3-氨基丁酸甲酯-酒石酸鹽(1mole)在THF(500mL)和水(500mL)中形成的混合物在室溫下攪拌，然后用Ba(OH)2(1-1.1mole)處理[可能需要稍微過量的Ba(OH)2以將pH保持在7-10；在加入Ba(OH)2時(shí)立刻形成酒石酸鋇的白色沉淀]。反應(yīng)混合物冷卻到0-10℃，并用HOBT(0.1-0.5mole)和DCC(1mole)的THF(500mL)溶液處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到分析表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻到0-5℃，并用乙酸乙酯(500-800mL)處理。過濾所得混合物以除去沉淀，得到兩相濾液。分離上部有機(jī)層，用5％的Na2CO3水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，依照要求進(jìn)行純化。
權(quán)利要求
1.一種形成酰胺鍵的方法，包括在無機(jī)堿的存在下，在pH為約5-10的范圍內(nèi)使羧酸與羧酸胺鹽反應(yīng)，其中無機(jī)堿陽離子和羧酸根陰離子的鹽產(chǎn)物在每100份水或極性有機(jī)溶劑中的溶解度小于或等于約5份。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述羧酸胺鹽選自酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、草酸、丙二酸、馬來酸、鄰苯二甲酸和檸檬酸的胺鹽。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述羧酸胺鹽為酒石酸的胺鹽。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述無機(jī)堿選自氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鍶。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述無機(jī)堿為氫氧化鈣。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述羧酸胺鹽為酒石酸的胺鹽，所述無機(jī)堿為氫氧化鈣。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述無機(jī)堿陽離子和羧酸根陰離子的鹽產(chǎn)物在每100份水或極性有機(jī)溶劑中的溶解度小于或等于約1份。
8.權(quán)利要求1的方法，其中pH在約6-7范圍內(nèi)。
全文摘要
一種形成酰胺鍵的方法，包括在無機(jī)堿的存在下使羧酸與羧酸胺鹽進(jìn)行反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C231/02GK1427816SQ01806831
公開日2003年7月2日 申請(qǐng)日期2001年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月21日
發(fā)明者A·羅斯勒 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司