專利名稱：作為基質(zhì)金屬蛋白酶和TNF－α抑制劑的β－氨基酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及新型的作為基質(zhì)金屬蛋白酶和TNF-α抑制劑的β-氨基酸衍生物、含其的藥物組合物和使用其的方法。
背景技術(shù)：
存在一批證據(jù)表明在結(jié)締組織(包括蛋白聚糖和膠原)的不可控破壞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的吸收中，金屬蛋白酶(MP)是重要的。這是許多病理疾病(如類風(fēng)濕病和骨關(guān)節(jié)炎，角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移或侵入；牙周病和骨病)的特征。通常這些分解代謝酶通過特定的抑制劑(如α-2-巨球蛋白和TIMP(金屬蛋白酶的組織抑制劑)作用，緊密地調(diào)節(jié)其合成量以及其細(xì)胞外活性水平，其中所述特定的抑制劑與MP形成非活性的配合物。
骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(分別稱為OA和RA)是關(guān)節(jié)軟骨的破壞性疾病，其特征在于局部侵蝕軟骨表面。研究發(fā)現(xiàn)表明OA患者的股骨頭的關(guān)節(jié)軟骨與對(duì)照組相比，例如包含降低的放射性標(biāo)記的硫酸鹽，這說明在OA中必然存在增加速率的軟骨降解(Mankin等，J.BoneJoint Surg.52A，1970，424-434)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在四組蛋白質(zhì)降解酶絲氨酸、半光氨酸、天冬氨酸和金屬蛋白酶。可獲得的證據(jù)證實(shí)金屬蛋白酶決定在OA和RA中關(guān)節(jié)軟骨的細(xì)胞外基質(zhì)的降解。業(yè)已發(fā)現(xiàn)在OA軟骨中膠原酶和基質(zhì)溶素的增加的活性，且活性與損害的嚴(yán)重程度相關(guān)(Mankin等，Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner等，Arthritis Rheum.26，1983，63-68，同前27，1984，305-312)。另外，已證明軟骨聚集蛋白聚糖酶(軟骨聚集蛋白聚糖酶)(一種最近被證明的具有酶活性的金屬蛋白酶)提供蛋白聚糖的特定的解離產(chǎn)物，這在RA和OA患者中被發(fā)現(xiàn)(Lohmander L.S.等，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。
因此意味著金屬蛋白酶(MP)作為哺乳動(dòng)物的軟骨和骨頭的破壞中的主要酶?？深A(yù)計(jì)通過施用MP抑制劑，可以以有利的方式改進(jìn)這種疾病的病理，并且已建議許多化合物用于此目的(參見Wahl等，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
腫瘤壞死因子(TNF)是與細(xì)胞相關(guān)的一種細(xì)胞因子，由26kd的前體形式加工成17kd的活性形式。已表明TNF是人類和動(dòng)物發(fā)炎、發(fā)燒和急性期應(yīng)答中的主要間介導(dǎo)劑(mediator)(類似于在急性感染和休克中所觀察到的那些)。已表明過量TNF會(huì)是致命的?，F(xiàn)有大量證據(jù)表明用特異性抗體抑制TNF的作用在各種情況下可以是有益的，其中包括自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Feldman等，Lancet，1994，344，1105)和非胰島素依賴的糖尿病(LohmanderL.S.等，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)和局限性回腸炎(Crohn’sdisease)(MacDonald T.等，Clin.Exp.Immonol.81，1990，301)。
因此，抑制TNF產(chǎn)生的化合物對(duì)炎癥的治療來說是重要的。最近，純化并排序了TNF-α轉(zhuǎn)變酶(TACE)，該酶決定TNF-α從細(xì)胞中釋放(Black等，Nature1997，385，729；Moss等，Nature1997，385，733)。該發(fā)明描述了抑制這種酶，從而抑制活性TNF-α從細(xì)胞中分泌的分子。這些新型分子提供了一種基于機(jī)理的疾病治療介入方法，所述疾病包括，但不限于膿毒性休克、血液動(dòng)力休克、膿毒癥、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、局限性回腸炎、炎性腸病、分支桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維化疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥、癌癥、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮膚炎癥、OA、RA、多發(fā)硬化癥、輻射損傷、含氧量過多的牙槽損傷(hyperoxic alveolar injury)、牙周病、HIV和非胰島素依賴的糖尿病糖尿癥。
在一些亦以MMP-介導(dǎo)的組織降解為特征的疾病中，已注意到有過量TNF產(chǎn)生，因此，抑制MMPs和TNF產(chǎn)生的化合物在涉及這兩種機(jī)理的疾病中也可以具有特別的優(yōu)點(diǎn)。
EP0780286公開了下述分子式A的MMP抑制劑 其中Y可以是N-HOH，R1和R2可結(jié)合形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，R3和R4可以是包括H在內(nèi)的各種基團(tuán)，和R5可以是取代的芳基。
WO97/20824描述了下述分子式B的MMP抑制劑 其中環(huán)V含有6個(gè)原子，Z是O或S，和Ar是芳基或雜芳基。Ar優(yōu)選為帶有任選的對(duì)位取代基的單環(huán)芳基或未被取代的單環(huán)雜芳基。
EP0818442描述了下述分子式C的MMP抑制劑 其中Ar是任選地被取代的苯基或萘基，可以沒有Z，以及X和Y可以是各種取代基。認(rèn)為這類化合物不是本發(fā)明的一部分。
WO00/63165涉及下述分子式D的MMP和TNF-α抑制劑； 其中X是芳基或雜環(huán)，和R1可以是包括烷氧基、芳基、雜環(huán)、芳酰基、芳氧基、芳硫基和雜環(huán)氧基在內(nèi)的各種基團(tuán)。認(rèn)為這類化合物不是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明的化合物充當(dāng)MPs抑制劑，尤其是TNF-α、MMPs和/或軟骨聚集蛋白聚糖酶的抑制劑。提供這些新的分子作為消炎化合物和軟骨保護(hù)治療劑。通過本發(fā)明的分子抑制軟骨聚集蛋白聚糖酶、TNF-C和其它金屬蛋白酶表明它們是抗炎癥的且應(yīng)當(dāng)防止由這些酶引起的軟骨降解，從而緩解OA和RA的病理疾病。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用作金屬蛋白酶抑制劑的β-氨基酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體。
本發(fā)明的另一目的是提供含藥學(xué)上可接受的載體以及治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療炎癥疾病的方法，其中包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式。
本發(fā)明的另一目的是提供治療用的新型化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供新型化合物在制造治療由MMPs、TNF、軟骨聚集蛋白聚糖酶或其結(jié)合介導(dǎo)的疾病用的藥物上的應(yīng)用。
這些和其它目的在下述詳細(xì)說明中將變得顯而易見，這些和其它目的通過本發(fā)明者的下列發(fā)現(xiàn)而實(shí)現(xiàn)分子式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體是有效的金屬蛋白酶抑制劑，其中A，X，Z，Ua，Xa，Ya，Za，R1，R2，R3，R4和R4a如下所定義 優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明[1]因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種分子式I的新型化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中A選自-COR5，-CO2H，-CO2R6，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-C(O)NHOR6，-NHRa，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO，-SH，-CH2SH，-S(O)(＝NH)Ra，-S(＝NH)2Ra，-SC(O)Ra，-PO(OH)2，和-PO(OH)NHRa；X或者不存在或者選自C1-3亞烷基、C2-3亞鏈烯基和C2-3亞炔基；Z或者不存在或者選自被0-5個(gè)Rb取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rb取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)O，OC(O)，C(O)MRa1，NRa1C(O)，OC(O)O，OC(O)NRa1，NRa1C(O)O，NRa1C(O)NRa1，S(O)p，S(O)pNRa1，NRa1S(O)p，和NRa1SO2NRa1；Xa或者不存在或者選自C1-10亞烷基、C2-10亞鏈烯基和C2-10亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，S(O)p和C(O)；Za選自H，被0-5個(gè)Rc取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rc取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；R1選自H、C1-4烷基、苯基和芐基；R2選自Q、C1-6亞烷基-Q、C2-6亞鏈烯基-Q、C2-6亞炔基-Q、(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1OC(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1OC(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1OC(O)NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaC(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaC(O)NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaSO2(CRaRa1)r-Q，和(CRaRa1)r1NRaSO2NRa(CRaRa1)r-Q；Q選自H、被0-5個(gè)Rd取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rd取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R3選自Q1、C1-6亞烷基-Q1、C2-6亞鏈烯基-Q1、C2-6亞炔基-Q1、(CRaRa1)r1O(CH2)r-Q1，(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa12)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q1，和(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q1；Q1選自H、被0-5個(gè)Rd取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rd取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R4選自H、被0-1個(gè)Rb取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rb取代的C2-6鏈烯基和被0-1個(gè)Rb取代的C2-6炔基；R4a選自H、被0-1個(gè)Rb取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rb取代的C2-6鏈烯基和被0-1個(gè)Rb取代的C2-6炔基；或者，R1和R2同與其連接的碳和氮原子一起結(jié)合形成3-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子和除與R1連接的氮原子之外，還包括0-2個(gè)選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的環(huán)雜原子且該雜環(huán)被0-3個(gè)Rc取代；或者R1和R3同與其連接的碳和氮原子一起結(jié)合形成4-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子和除與R1連接的氮原子之外，還包括0-1個(gè)選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的環(huán)雜原子以及該雜環(huán)被0-1個(gè)Rc取代；或者R3和R4a同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成3-10個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子，和0-2個(gè)選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的環(huán)雜原子且該碳環(huán)或雜環(huán)被0-3個(gè)Rc取代；
前提是0-2個(gè)R1和R2、R1和R3以及R3和R4a結(jié)合形成環(huán)；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-6烷基；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H、被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，以及含碳原子和0-2個(gè)選自N，NRc1，O和S(O)p的環(huán)雜原子且被0-3個(gè)Rc1取代的-(CH2)r-3-8個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)；或者Ra和Ra1當(dāng)與氮原子連接時(shí)，同與其結(jié)合的氮原子一起形成5或6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和0-1個(gè)選自N，NRa2，O和S(O)p的另外的環(huán)雜原子；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Ra3在各種情況下獨(dú)立地選自H、被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，以及含碳原子和0-2個(gè)選自N，NRc1，O和S(O)p的環(huán)雜原子且被0-3個(gè)Rc1取代的-(CH2)r-3-8個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，NRaC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，NRaC(O)ORa，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3，和CF2CF3；Rc在各種情況下獨(dú)立地選自H，被0-2個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-2個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，(CRaRa1)r1NRaRa1，CF3，CF2CF3，(CRaRa1)r1C(＝NCN)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NRa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NORa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaOH，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa1，(CRaRa1)r1C(S)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(S)NRaRa1，(CRaRa1)r1OC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)ORa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaSO2Ra3，和(CRaRa1)r1NRaSO2NRaRa1，被0-2個(gè)Rc1取代的C3-10碳環(huán)、被0-2個(gè)Rc1取代的(CRaRa1)r1-C3-10碳環(huán)、含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的(CRaRa1)r1-5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Rc1在各種情況下獨(dú)立地選自H，C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，CF3，-CN，NO2，C(O)ORa和C(O)NRaRa；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，RaNC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，RaNC(O)O，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3，CF2CF3，C3-10碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R5在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-10烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-8烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；R6在各種情況下選自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11環(huán)烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；
R7獨(dú)立地選自H和C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R7a獨(dú)立地選自H和C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R8選自H和C1-4直鏈烷基；R9選自H、被1-2個(gè)Rf取代的C1-8烷基、被1-2個(gè)Rf取代的C3-8環(huán)烷基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；Rf在各種情況下選自C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-5烷氧基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新的化合物，其中A選自COR5，-CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-C(O)NHOR6，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO，-SH，和-CH2SH；X或者不存在或者是C1-3亞烷基；Z或者不存在或者選自被0-5個(gè)Rb取代的C3-11碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rb取代的5-11個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)O，C(O)NRa1，NRa1C(O)，S(O)p，和S(O)pNRa1；Xa或者不存在或者選自C1-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基和C2-4亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)和NRa1；Za選自H，被0-5個(gè)Rc取代的C3-10碳環(huán)，和含碳原子以及1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rc取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；R1選自H，C1-4烷基、苯基和芐基；
R2選自Q，C1-6亞烷基-Q、C1-6亞鏈烯基-Q、(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r2C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q，和(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q；Q選自H，被0-5個(gè)Rd取代的C3-6碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rd取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R4選自H和C1-6烷基；R4a選自H和C1-6烷基；或者R1和R2同與其連接的碳和氮原子一起結(jié)合形成3-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和除與R1連接的氮原子之外，還包括0-1個(gè)選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的環(huán)雜原子且該雜環(huán)被0-1個(gè)Rc取代；或者R1和R3同與其連接的碳和氮原子一起結(jié)合形成4-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和除與R1連接的氮原子之外，還包括0-1個(gè)選自O(shè)，N和NRc的環(huán)雜原子且該雜環(huán)被0-1個(gè)Rc取代；或者R3和R4a同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成3-6個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子，和0-2個(gè)選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的環(huán)雜原子且該碳環(huán)或雜環(huán)被0-1個(gè)Rc取代；前提是0-2個(gè)R1和R2、R1和R3以及R3和R4a結(jié)合形成環(huán)；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H、C1-4烷基、苯基和芐基；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-4烷基；或者Ra和Ra1當(dāng)其與氮原子連接時(shí)，同與其結(jié)合的氮原子一起形成5或6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和0-1個(gè)選自N，NRa2，O和S(O)p的另外的雜原子；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；Rc在各種情況下選自被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，C3-6碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3，C3-6碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R5在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-6烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-4烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；R6在各種情況下選自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11環(huán)烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；R7獨(dú)立地選自H和C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R7a獨(dú)立地選自H和C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R8選自H和C1-4直鏈烷基；R9選自H、被1-2個(gè)Rf取代的C1-6烷基、被1-2個(gè)Rf取代的C3-6環(huán)烷基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；Rf在各種情況下選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-5烷氧基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新的化合物，其中A選自-CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-N(OH)CHO，和-N(OH)COR5；X或者不存在或者是C1-2亞烷基；Z或者不存在或者選自被0-3個(gè)Rb取代的C5-6碳環(huán)，和含有1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-3個(gè)Rb取代的5-6個(gè)原子數(shù)的雜芳基；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)NRa1，S(O)p，和S(O)pNRa1；Xa或者不存在或者選自C1-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基和C2-4亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)和NRa1；Za選自H，被0-3個(gè)Rc取代的C5-6碳環(huán)和含有1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-3個(gè)Rc取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜芳基；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；R1選自H，C1-4烷基、苯基和芐基；R2選自Q，C1-6亞烷基-Q、(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q，和(CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q；Q選自H，被0-3個(gè)Rd取代的C3-6碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-3個(gè)Rd取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R4選自H和C1-4烷基；R4a選自H和C1-4烷基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H、C1-4烷基、苯基和芐基；
Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-4烷基；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；Rc在各種情況下選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，和苯基；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；R3在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-4烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-4烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4。在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新的化合物，其中A是-C(O)NHOH；X或者不存在或者是亞甲基；Z或者不存在或者選自被0-3個(gè)Rb取代的苯基和被0-3個(gè)Rb取代的吡啶基；Ua或者不存在或者是O；Xa或者不存在或者是CH2或CH2CH2；Ya或者不存在或者是O；
Za選自H，被0-3個(gè)Rc取代的苯基、被0-3個(gè)Rc取代的吡啶基和被0-3個(gè)Rc取代的喹啉基；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N或O-O基團(tuán)；R1選自H，CH3和CH2CH3；R2選自Q，C1-6亞烷基-Q、C(O)(CRaRa1)r-Q，C(O)O(CRaRa1)r-Q，C(O)NRa(CRaRa1)r-Q和S(O)p(CRaRa1)r-Q；Q選自H，被0-1個(gè)Rd取代的環(huán)丙基、被0-1個(gè)Rd取代的環(huán)戊基、被0-1個(gè)Rd取代的環(huán)己基、被0-2個(gè)Rd取代的苯基以及被0-3個(gè)Rd取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡啶基、喹啉基、噻唑基、呋喃基、咪唑基和異噁唑基；R4選自H和C1-2烷基；R4a選自H和C1-2烷基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H、CH3和CH2CH3；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H、CH3和CH2CH3；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自H、CH3和CH2CH3；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3和CF3；Rc在各種情況下選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3和(CRaRa1)r1SO2NRaRa1；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2和3；以及r1在各種情況下選自0、1、2和3。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選自下列的新型化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽N-羥基-1-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-3-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺，N-羥基-1-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-3-哌啶羧酰胺，2，3-二氫-N-羥基-2-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-1H-異吲哚-1-乙酰胺，2，3-二氫-2-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-1H-異吲哚-1-乙酸，N-羥基-1-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-2-吡咯烷乙酰胺，N-羥基-α，α-二甲基-1-[4-(苯基甲氧基)苯甲?；鵠-2-哌啶乙酰胺，N-羥基-2-(2-{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰胺，2，3-二氫-2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-1H-異吲哚-1-乙酸，1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-3-哌啶羧酸，N-羥基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-3-哌啶羧酰胺，N-[3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-4-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-3-硫代嗎啉乙酰胺，N-羥基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-2-吡咯烷乙酰胺，N-羥基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-2-哌啶乙酰胺，N-羥基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-3-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺，N-羥基-α-甲基-1-[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-2-哌啶乙酰胺，N-[[1-[(羥氨基)羰基]-1-環(huán)丙基]甲基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-α，α-二甲基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-2-吡咯烷乙酰胺，N-[3-(羥氨基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2，2-二甲基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]丙酸，N-[3-(羥氨基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]-N-甲基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[[1-[(羥氨基)羰基]-1-環(huán)己基]甲基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，四氫-N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-2H-吡喃-4-羧酰胺，1-[(1，1，-二甲基乙氧基)羰基]-N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-4-哌啶羧酰胺，N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-4-哌啶酰胺，1-[2，2-二甲基丙酰基]-N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-4-哌啶酰胺，N4-羥基-N1，N1-二甲基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基]甲基]-1，4-哌啶羧酰胺，N-羥基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基]甲基]-1-丙基-4-哌啶酰胺，N-羥基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基]甲基]-1-(甲磺酰基)-4-哌啶酰胺，N-羥基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶酰胺，N-[2-氨基-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-2-哌啶酰胺，3-[(羥氨基)羰基]-3-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基]甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(羥氨基)-1-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(1S)-3-(羥氨基)-3-氧代-1-(1-吡咯烷基甲基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[(1R)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(1S)-3-(羥氨基)-1-(甲氧基甲基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(1S，2R)-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(羥氨基)羰基]戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-[(羥氨基)羰基]-1-(甲氧基甲基)戊基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，(2R)-N4-羥基-N1，N1-二甲基-2-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-丁二酰胺，N-{(1R，2S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(羥氨基)羰基]戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丙酰胺，N-羥基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丁酰胺，N-羥基-2-(1-羥乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丙酰胺，N-[(2S)-2-羥基-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(2R)-2-羥基-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(2R)-2-羥基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(2S)-2-羥基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-苯丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-環(huán)戊基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(4-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(2-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(3-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(3-噻吩基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(2-噻吩基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-(3-呋喃基)-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(4-哌啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-1-(1-異丙基-4-哌啶基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-(羥氨基)-1-[1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-3-氧代丙基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-(1-乙?；?4-哌啶基)-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-4-哌啶基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-芐基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(1R)-3-(羥氨基)-3-氧代-1-(4-吡啶基甲基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-酰胺，在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了下述分子式I的新型化合物或其立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽， 其中A選自-COR5，-CO2H，-CO2R6，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-C(O)NHOR6，-NHRa，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO，-SH，-CH2SH，-S(O)(＝NH)Ra，-S(＝NH)2Ra，-SC(O)Ra，-PO(OH)2，和-PO(OH)NHRa；X或者不存在或者選自C1-3亞烷基、C2-3亞鏈烯基和C2-3亞炔基；Z或者不存在或者選自被0-5個(gè)Rb取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rb取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)O，OC(O)，C(O)NRa1，NRa1C(O)，OC(O)O，OC(O)NRa1，NRa1C(O)O，NRa1C(O)NRa1，S(O)p，S(O)pNRa1，NRa1S(O)p，和NRa1SO2NRa1；Xa或者不存在或者選自C1-10亞烷基、C2-10亞鏈烯基和C2-10亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，S(O)p和C(O)；Za選自H，被0-5個(gè)Rc取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rc取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；
R1選自H，C1-4烷基、苯基和芐基；R2和R4同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成3-10個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子和選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的0-2個(gè)環(huán)雜原子且被0-4個(gè)Rc取代；R3選自Q1，C1-6亞烷基-Q1、C2-6亞鏈烯基-Q1、C2-6亞炔基-Q1、(CRaRa1)r1O(CH2)r-Q1，(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa12)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q1，和(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q1；Q1選自H，被0-5個(gè)Rd取代的C3-13碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rd取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R4a選自H、被0-1個(gè)Rb取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rb取代的C2-6鏈烯基和被0-1個(gè)Rb取代的C2-6炔基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-6烷基；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H、被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，以及含碳原子和0-2個(gè)選自N，NRc1，O和S(O)p的環(huán)雜原子且被0-3個(gè)Rc1取代的-(CH2)r-3-8個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)；或者Ra和Ra1當(dāng)其與氮連接時(shí)，同與其結(jié)合的氮一起形成5或6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和0-1個(gè)選自N，NRa2，O和S(O)p的另外的環(huán)雜原子；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Ra3在各種情況下獨(dú)立地選自H、被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，以及含碳原子和0-2個(gè)選自N，NRc1，O和S(O)p的環(huán)雜原子且被0-3個(gè)Rc1取代的-(CH2)r-3-8個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基，
ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，NRaC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，NRaC(O)ORa，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3，和CF2CF3；Rc在各種情況下獨(dú)立選自H，被0-2個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-2個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，(CRaRa1)r1NRaRa1，CF3，CF2CF3，(CRaRa1)r1C(＝NCN)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NRa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NORa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaOH，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa1，(CRaRa1)r1C(S)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)Ra1，(CRaRa1)r2C(S)NRaRa1，(CRaRa1)r1OC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)ORa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaSO2Ra3，和(CRaRa1)r1NRaSO2NRaRa1，被0-2個(gè)Rc1取代的C3-10碳環(huán)、含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的(CRaRa1)r1-5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；或者若在R2和R4所形成的環(huán)上，2個(gè)Rc與同一碳原子相連接，則它們結(jié)合形成被0-2個(gè)Rc1取代的3-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)，或含碳原子和選自N，O和S(O)p的1-4個(gè)環(huán)雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的3-7個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；或者若在R2和R4所形成的環(huán)上，2個(gè)Rc與相鄰的原子相連接，則它們結(jié)合形成被0-2個(gè)Rc1取代的4-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)，或含碳原子和選自N，O和S(O)p的1-4個(gè)環(huán)雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的4-7個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；或者若在R2和R4所形成的環(huán)上，2個(gè)Rc與被一個(gè)環(huán)原子隔開的原子相連接，則它們結(jié)合形成被0-2個(gè)Rc1取代的5-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)，或含碳原子和選自N，O和S(O)p的1-4個(gè)環(huán)雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的5-7個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Rc1在各種情況下獨(dú)立地選自H，C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，CF3，-CN，NO2，C(O)ORa，和C(O)NRaRa；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，RaNC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，RaNC(O)O，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3，CF2CF3，C3-10碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R5在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-10烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-8烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；R6在各種情況下選自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11環(huán)烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；R7獨(dú)立地選自H和C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R7a獨(dú)立地選自H和C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R8選自H和C1-4直鏈烷基；
R9選自H、被1-2個(gè)Rf取代的C1-8烷基、被1-2個(gè)Rf取代的C3-8環(huán)烷基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；Rf在各種情況下選自C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-5烷氧基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新型化合物，其中A選自COR5，-CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-C(O)NHOR6，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO，-SH，和-CH2SH；X或者不存在或者是C1-3亞烷基；Z或者不存在或者選自被0-5個(gè)Rb取代的C3-11碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rb取代的5-11個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)O，C(O)NRa1，NRa1C(O)，S(O)p，和S(O)pNRa1；Xa或者不存在或者選自C1-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基和C2-4亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)和NRa1；Za選自H，被0-5個(gè)Rc取代的C3-10碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rc取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；R1選自H，C1-4烷基、苯基和芐基；R2和R4同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成3-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子和選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的0-2個(gè)環(huán)雜原子且被0-2個(gè)Rc取代；
R4a選自H和C1-6烷基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-4烷基、苯基和芐基；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-4烷基；或者Ra和Ra1當(dāng)其與氮連接時(shí)，同與其結(jié)合的氮一起形成5或6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和0-1個(gè)選自N，NRa2，O和S(O)p的另外的環(huán)雜原子；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；Rc在各種情況下選自被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，ORaCl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，C3-6碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3，C3-6碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R5在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-6烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-4烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；R6在各種情況下選自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11環(huán)烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；R7獨(dú)立地選自H和C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R7a獨(dú)立地選自H和C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R8選自H和C1-4直鏈烷基；R9選自H、被1-2個(gè)Rf取代的C1-6烷基、被1-2個(gè)Rf取代的C3-6環(huán)烷基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；Rf在各種情況下選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-5烷氧基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4。在另一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新型化合物，其中A選自-CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-N(OH)CHO-和-N(OH)COR5；X或者不存在或者是C1-2亞烷基；Z或者不存在或者選自被0-3個(gè)Rb取代的C5-6碳環(huán)以及含1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-3個(gè)Rb取代的5-6個(gè)原子數(shù)的雜芳基；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)NRa1，S(O)p和S(O)pNRa1；Xa或者不存在或者選自C1-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基和C2-4亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)和NRa1；Za選自H，被0-3個(gè)Rc取代的C5-6碳環(huán)以及含1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-3個(gè)Rc取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜芳基；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；
R1選自H，C1-4烷基、苯基和芐基；R2和R4同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成4-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子和選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的0-2個(gè)環(huán)雜原子且被0-1個(gè)Rc取代；R4a選自H和C1-4烷基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-4烷基、苯基和芐基；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-4烷基；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；Rc在各種情況下選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，和苯基；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；R5在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-4烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-4烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4。在另一甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新型化合物，其中
A是-C(O)NHOH；X或者不存在或者是亞甲基；Z或者不存在或者選自被0-3個(gè)Rb取代的苯基以及被0-3個(gè)Rb取代的吡啶基；Ua或者不存在或者是O；Xa或者不存在或者是CH2或CH2CH2；Ya或者不存在或者是O；Za選自H、被0-3個(gè)Rc取代的苯基、被0-3個(gè)Rc取代的吡啶基以及被0-3個(gè)Rc取代的喹啉基；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N或O-O基團(tuán)；R1選自H、CH3和CH2CH3；R2和R4同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成4-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子和選自O(shè)，NRc和S(O)p的0-2個(gè)環(huán)雜原子且被0-1個(gè)Rc取代；R4a選自H和C1-2烷基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H、CH3和CH2CH3；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H、CH3和CH2CH3；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自H、CH3和CH2CH3；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；Rc在各種情況下選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，和(CRaRa1)r1SO2NRaRa1；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；p在各種情況下選自0、1和2；
r在各種情況下選自0、1、2和3；以及r1在各種情況下選自0、1、2和3。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種選自下列的新型化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(2，2-二甲基丙?；?-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-N，N-二甲基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[(二甲基氨基)硫代羥酸基(carbothioyl)]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙?；?4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸甲酯，N-{1-(2-氟乙基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，(2R)-2-{[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]甲基}-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1[-(2R)-吡咯烷基甲基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(2，2-二氟乙基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲氧基乙?；?-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸叔丁酯，2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸，2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酸叔丁酯，N-{1-(2-氨基乙基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙酰基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-丁?；?4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(3，3-二甲基丁?；?-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁?；?4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-甲基丁?；?-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-叔丁基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[(E)-(氰基亞氨基)(二甲基氨基)甲基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸甲酯，[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶硫代羥酸鄰苯基酯，N-{1-{[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]羰基}-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-{[(1-氰基環(huán)丙基)羰基}-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(2，2-二甲基-4-戊?；?-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-羥基-2-甲基丙酰基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸乙酯，N-{1-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(1，3-噻唑-2-基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲基{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{1-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[2-(甲基硫烷基)(sulfanyl)乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[2-(甲磺?；?乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶基]乙酸叔丁酯，[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶基]乙酸，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-苯基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-芐基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(乙磺?；?乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1-異丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(叔丁基磺?；?乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-新戊基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)烯(dioxol)-4-基)甲酯，N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1-丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(環(huán)丙基甲基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(環(huán)己基甲基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異戊基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(3，3-二甲基丁基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，(2S)-2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]丙酸甲酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{2-叔丁基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2β，6β-三甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-6-甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，6-二甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸芐酯，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-2-甲基丙酸叔丁酯，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁基-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-新戊基-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(叔丁基磺?；?乙基]-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，3-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙基-4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙酰基-4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基-1-(2-丙炔基)哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-氟-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[氨基(亞氨基)甲基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{2-(二氟甲基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-異丙基-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-{[4-(2-丁炔氧基)苯甲酰基]氨基}-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，4-(2-丁炔氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(4-羥基-2-丁炔基)氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[3-(4-吡啶基)-2-丙炔基]氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基}乙?；?氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-2-{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基}乙酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4[(4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫烷基}苯甲?；?氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫烷基}苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]磺?；鶀苯甲酰胺，4-{[4-(芐氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，4-(芐氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺，4-({4-[(3，5-二甲基芐基)氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶基}羧酸叔丁酯，4-[(3，5-二甲基芐基)氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺，4-({4-[(2，5-二甲基芐基)氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，4-[(2，5-二甲基芐基)氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺，4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(7-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-{[4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[2-(三氟甲基)-4-喹啉基]甲氧基}苯甲酰胺，6-(芐氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}煙酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]煙酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基-4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺，4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]六氫-1H-氮雜-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基六氫-1H-氮雜-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基六氫-1H-氮雜-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，5-(芐氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-2-吡啶酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-5-(1-萘基甲氧基)-2-吡啶酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-吡啶酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)戊基}-5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-吡啶酰胺，N-(4-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}-4-哌啶基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁基-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸甲酯，N-{1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(環(huán)丙基甲基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-苯基-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙?；?3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺酰基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯磺?；?-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸異丁酯，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酸芐酯，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(環(huán)丙基甲基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(3，5-二甲基芐基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(3，5-二甲氧基芐基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2，4-雙(三氟甲基)芐基]-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙?；?3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(2，2-二甲基丙?；?-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-吡咯烷酰胺，N-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺酰基)-3-吡咯烷基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基羰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-N-苯基-1-吡咯烷酰胺，N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯乙?；?-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-吡咯烷羧酸異丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氫-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氫-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氫-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氫-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2，2，5，5-四甲基四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1-氧(oxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1，1-二氧(oxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)丁基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)庚基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{5-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-1，3-二噁烷-5-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-(4-甲氧基苯基)四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-2-吡咯烷酰胺，N-{1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5，5-二甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5，5-二甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1，2-二乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-吡唑烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[4-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[4-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氨基)環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氨基)環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[4-(二甲基氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[4-(二甲基氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[4-氨基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[4-氨基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[4-(乙酰基氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[4-(乙酰氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，氨基甲酸，反式-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]環(huán)己基]-1，1-二甲基乙基酯，氨基甲酸，順式-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]環(huán)己基]-1，1-二甲基乙基酯，N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-亞甲基環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-羥基-反式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(2-丙烯基)環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-羥基-順式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(2-丙烯基)環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸甲酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)環(huán)己基氨基甲酸乙酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸丙酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)環(huán)己基氨基甲酸烯丙酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸正丁酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸異丁酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸芐酯，N-{4-順式和反式-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[苯甲?；被鵠-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-(丙?；被?環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(3-甲基丁?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(環(huán)戊基乙酰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(3，3-二甲基丁?；?氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基}-順式和反式-2-糠酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)環(huán)己基}-反式-2-異煙酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)環(huán)己基}-順式-2-異煙酰胺，N-(1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-{順式和反式-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}環(huán)己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{順式和反式-4-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(甲氧基乙?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-(1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-{[順式和反式-(三氟甲基)磺酰基]氨基}環(huán)己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-(1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(順式和反式-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(3，5-二甲基-4-異噁唑基)磺?；鵠氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(2-噻吩基磺?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(3-環(huán)戊基丙?；?氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(2-乙基丁?；?]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(2-噻吩基乙?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基]-順式和反式-2-噻吩酰胺，N-{4-順式和反式-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(苯胺基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-({[(2-苯乙基)氨基]羰基}氨基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-(1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氨基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(烯丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(己基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(異丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-順式-{4-(芐基氨基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-反式-{4-(芐基氨基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-反式-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式-[(3-氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-反式-[(3-氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式-[(4-氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-反式-[(4-氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式-[(2，4-二氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-反式-[(2，4-二氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{8-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-4-順式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{8-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{8-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{6-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氮雜螺[2.5]辛-6-基}-4-順式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{6-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氮雜螺[2.5]辛-6-基}-4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(羥甲基)環(huán)己基}-4-順式和反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{9-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，4-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-順式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{9-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，4-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{8-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{8-乙?；?3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-2-烯丙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-2-烯丙基-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-1-乙?；?2-烯丙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2R，9aS)-2-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-6-氧代八氫-2H-喹嗪-2-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2R)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(2R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-氧代丙基)-2-丙基哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[(2Z)-2-(羥基亞氨基)丙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，3S)-1-乙?；?3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-4-乙?；?1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-丙基環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2R，4R)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-8-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙酰胺，N-羥基-3，3-二甲基-9-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-1，5-二氧雜螺[5.5]癸烷-9-十一烷-乙酰胺，N-羥基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-5-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，N-羥基-1-甲基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-5-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，N-羥基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-5-氧代-1-(2-丙烯基)-3-吡咯烷乙酰胺，N-羥基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-6-氧代-3-哌啶乙酰胺，N-羥基-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-2-氧代-4-哌啶乙酰胺，N-[六氫-3-[2-[(羥氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮雜-3-基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-乙基六氫-3-[2-[(羥氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮雜-3-基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-乙?；鶜?3-[2-[(羥氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮雜-3-基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新型藥物組合物，其中包括一種藥學(xué)上可接受的載體和一種治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療或防止炎癥的新型方法，其中包括向?qū)@種治療有需求的患者施用一種治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種由MMPs、TNF、軟骨聚集蛋白聚糖酶或其結(jié)合介導(dǎo)的疾病的新型治療方法，其中包括向?qū)@種治療有需求的哺乳動(dòng)物施用一種治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療疾病的新型方法，其中所述疾病是指急性感染、急性期應(yīng)答、與年齡有關(guān)的黃斑變性、酒精中毒、厭食、哮喘、自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、貝赫切特病(Bechet′s disease)、惡病質(zhì)、焦磷酸鈣二水合物沉積病、心血管效應(yīng)、慢性疲勞綜合癥、慢性梗阻性肺病、血凝固、充血性心力衰竭、角膜潰瘍、局限性回腸炎、腸病性關(guān)節(jié)病、費(fèi)爾蒂(Felty’s)綜合癥、發(fā)燒、纖維肌痛癥、纖維變性癥、齦炎、糖皮質(zhì)激素退隱癥、痛風(fēng)、移植物排斥癥(graft versus host disease)、大出血、HIV感染、氧過多的牙槽損傷、傳染性關(guān)節(jié)炎、炎癥、間歇性關(guān)節(jié)積水、萊姆(Lyme)病、腦膜炎、多發(fā)硬化癥、重癥肌無力、分支桿菌感染、再生血管(neovascular)青光眼、骨關(guān)節(jié)炎、骨盆炎癥、牙周炎、多肌炎/皮肌炎、局部缺血后reperfussion損傷、輻射后無力、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、pydoderma壞疽、復(fù)發(fā)多軟骨炎、賴特(Reiter’s)綜合癥、風(fēng)濕引起的發(fā)燒、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肉樣瘤病、硬皮病、膿毒癥、斯蒂爾(Still’s)病、休克、斯耶格倫(Sjogren’s)綜合癥、皮膚炎癥、實(shí)心(solid)腫瘤生長(zhǎng)和二級(jí)轉(zhuǎn)移瘤引起的腫瘤入侵、脊椎炎、中風(fēng)、全身紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、眼色素層炎、脈管炎和韋格納(Wegener’s)肉芽腫病。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在治療中應(yīng)用的新型化合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在制造由MMPs、TNF、軟骨聚集蛋白聚糖酶或其結(jié)合介導(dǎo)的疾病的治療用藥物上應(yīng)用的新型化合物。
定義此處所描述的化合物可具有不對(duì)稱中心。可以以光學(xué)活性或外消旋形式分離含不對(duì)稱取代的碳原子的本發(fā)明化合物。如何制備光學(xué)活性形式(如通過拆分外消旋形式或通過由光學(xué)活性起始材料合成)在本領(lǐng)域中是公知的。雙鍵的幾何異構(gòu)體(如烯烴和C＝N雙鍵)也可存在于此處所述的化合物中，和本發(fā)明包括所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體。公開了本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體，且可以以異構(gòu)體混合物的形式或以獨(dú)立的異構(gòu)體形式對(duì)其進(jìn)行分離。特別說明了所有手性、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋形式的結(jié)構(gòu)和所有幾何異構(gòu)體形式的結(jié)構(gòu)。認(rèn)為制備本發(fā)明化合物和在其制備過程中的中間產(chǎn)物所使用的所有工藝是本發(fā)明的一部分。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“被取代的”是指在指定原子上的任何一個(gè)或多個(gè)氫被所選擇的指定基團(tuán)取代，前提是不超過指定原子的常用價(jià)鍵，以及取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。若取代基是酮(即＝O)，那么可取代該原子上的2個(gè)氫。酮取代基在芳族化合物部分是不存在的。若一種環(huán)體系(如碳環(huán)或雜環(huán))被羰基或雙鍵取代，則認(rèn)為羰基或雙鍵應(yīng)當(dāng)是環(huán)的一部分(即在環(huán)內(nèi))。
本發(fā)明擬包括在本發(fā)明化合物中存在的所有同位素原子。同位素包括具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)子數(shù)的那些原子。以常規(guī)的方式且不受限制地，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。。
當(dāng)任何變體(如Rb)在化合物的任何組分或分子式中不止一次出現(xiàn)時(shí)，它在各種情況下的定義與在每一種其它情況下的定義無關(guān)。因此，例如若顯示基團(tuán)被0-2個(gè)R6取代，那么所述基團(tuán)可任選地被達(dá)2個(gè)R6基團(tuán)取代，且R6在各種情況下獨(dú)立地選自R6的定義。另外，取代基和/或變體的結(jié)合僅僅當(dāng)結(jié)合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的。
若顯示出連接取代基的化學(xué)鍵是跨越連接環(huán)中的兩個(gè)原子的化學(xué)鍵，那么這種取代基可與環(huán)上的任何原子鍵合。若所列出的取代基沒有表示出某一原子，其中這種取代基通過所述原子鍵合到給定的分子式的其余部分，那么可通過在這種取代基中的任何原子被鍵接這種取代基。取代基和/或變體的結(jié)合僅僅當(dāng)結(jié)合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的。
此處所使用的“烷基”或“亞烷基”擬包括具有特定碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴類二者。C1-10烷基擬包括C1C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9和C10烷基。烷基的實(shí)例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。“鹵代烷基”擬包括被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代的具有特定碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴類二者(例如CvFw，其中v＝1-3和w＝1-(2v+1))。鹵代烷基的實(shí)例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基?！巴檠趸北硎救缟纤x的帶有通過氧橋連接的指定數(shù)量碳原子的烷基。C1-10烷氧基擬包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9和C10烷氧基。烷氧基的實(shí)例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基?！碍h(huán)烷基”擬包括飽和環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。C3-7環(huán)烷基擬包括C3，C4，C5，C6和C7環(huán)烷基?！版溝┗被颉皝嗘溝┗睌M包括直鏈或支鏈構(gòu)型且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和C-C鍵的烴鏈，其中所述不飽和C-C鍵可在沿著碳鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)處存在，如乙烯基和丙烯基。C2-10鏈烯基(或亞鏈烯基)擬包括C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9和C10鏈烯基?！叭不被颉皝喨不睌M包括直鏈或支鏈構(gòu)型且具有一個(gè)或多個(gè)C-C三鍵的烴鏈，其中所述不飽和C-C三鍵可在沿著碳鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)處存在，如乙炔基和丙炔基。C2-10炔基或亞炔基擬包括C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9和C10炔基。
此處所使用的“鹵”或“鹵素”是指F，Cl，Br和I；和“反離子”用于表示小的、帶負(fù)電荷的物種如氯化物、溴化物、氫氧化物、乙酸鹽和硫酸鹽。
此處所使用的“碳環(huán)”或“碳環(huán)殘基”擬指任何穩(wěn)定的3，4，5，6或7個(gè)原子數(shù)的單環(huán)或雙環(huán)或者7，8，9，10，11，12或13個(gè)原子數(shù)的雙環(huán)或三環(huán)，其中任何所述單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)可以是飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。這些碳環(huán)的實(shí)例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、二氫化茚基、金剛烷基和四氫萘基。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”擬包括穩(wěn)定的3，4，5，6或7個(gè)原子數(shù)的單環(huán)或雙環(huán)或者7，8，9或10個(gè)原子數(shù)的雙雜環(huán)，其中任何所述單環(huán)或雙雜環(huán)可以是飽和環(huán)或不飽和(芳)雜環(huán)，且由碳原子和1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自N，O和S的雜原子組成且包括其中任何上述定義的雜環(huán)稠合成苯環(huán)的任何雙環(huán)。氮和硫雜原子可任選地被氧化。氮原子可被取代或不被取代(即N或NR，其中R若定義的話，是H或另一取代基)。雜環(huán)可與其側(cè)基在任何雜原子或碳原子處連接，產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。此處所述的雜環(huán)可以在碳或氮原子上被取代，若所得化合物是穩(wěn)定的話。雜環(huán)中的氮原子可任選地被季銨化。優(yōu)選當(dāng)在雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)超過1時(shí)，這些雜環(huán)彼此互不鄰接。優(yōu)選在雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1。此處所使用的術(shù)語(yǔ)“芳族雜環(huán)基”或“雜芳基”擬指穩(wěn)定的5，6或7個(gè)原子數(shù)的單環(huán)或雙環(huán)或者7，8，9或10個(gè)原子數(shù)的雙雜環(huán)芳環(huán)，其中任何所述單環(huán)或雙雜環(huán)由碳原子和1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自N，O和S的雜原子組成。值得注意的是在芳族雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1。
雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(thiofuranyl)、苯并噻吩基(thiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋(furo)[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。還包括含有例如上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。
此處使用的短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于與人類和動(dòng)物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，且具有合理的益處/危險(xiǎn)比例的那些化合物、材料、組合物和/或劑量形式。
此處所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所披露的化合物的衍生物，其中該母體化合物通過制備其酸或堿鹽而被改性。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括，但不限于堿性殘基如胺的無機(jī)或有機(jī)鹽；和堿或酸性殘基如羧酸的有機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括由例如無毒無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，這種常規(guī)的無毒鹽包括衍生于無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)的那些；和由有機(jī)酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、pamoic、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羥乙磺酸)制備的鹽。
可通過常規(guī)的化學(xué)方法，由含堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽。一般地，可通過在水或有機(jī)溶劑中，或在這兩種的混合物中(一般地，優(yōu)選非含水介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或丙烯腈)使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量用量的合適的堿或酸反應(yīng)制備這種鹽。合適的鹽的清單參見Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，p1418，此處引入其披露的內(nèi)容作為參考。
由于已知藥物前體可增強(qiáng)許多所需的藥物特點(diǎn)(如溶解性、生物可獲得性、制造等)，本發(fā)明的化合物可以藥物前體的形式被輸送。因此，本發(fā)明擬涵蓋目前所要求的化合物的藥物前體、輸送其的方法以及含其的藥物組合物。“藥物前體”擬包括任何共價(jià)鍵合的載體，當(dāng)向受治療的哺乳動(dòng)物施用這種藥物前體時(shí)，所述載體在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體藥物。通過以這一方式改性化合物中存在的官能團(tuán)來制備本發(fā)明的藥物前體，使得改性物或以常規(guī)的操作或在體內(nèi)解離成母體化合物。藥物前體包括其中羥基、氨基或硫氫基被鍵合到任何基團(tuán)上的本發(fā)明化合物，其中當(dāng)向受治療的哺乳動(dòng)物施用這種藥物前體時(shí)，該任何基團(tuán)分別解離形成游離羥基、游離氨基或游離硫氫基。藥物前體的實(shí)例包括，但不限于本發(fā)明化合物中的醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指足夠堅(jiān)固以致于可經(jīng)受從反應(yīng)混合物中分離出有用的純度并且可配制成有效治療劑的化合物。
“治療有效量”擬包括在宿主中抑制所需的金屬蛋白酶有效的本發(fā)明化合物用量或本發(fā)明所要求的化合物的混合物的用量?；衔锏幕旌衔飪?yōu)選協(xié)同混合物。當(dāng)混合施用時(shí)化合物的效應(yīng)(在此情況下是指所需目標(biāo)的抑制)大于作為單一的試劑單獨(dú)施用時(shí)化合物效應(yīng)的加和時(shí)，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)(例如如Chou and Talalay的Adv.Enzyme Regul.2227-55(1984))。一般地，在化合物的次優(yōu)濃度下最清楚地證明協(xié)同效應(yīng)。與單個(gè)的組分相比，協(xié)同效應(yīng)可折合為較低的毒性、增強(qiáng)的抗病毒效果或一些其它的有益效果的結(jié)合。
合成可以以有機(jī)合成領(lǐng)域中公知的許多方式制備本發(fā)明的化合物?？墒褂孟率龇椒ǎ约芭c合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的合成方法一起，或本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道的這些方法的變體來合成本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的方法包括，但不限于下述方法。全文引入此處所引證的所有文獻(xiàn)作為參考。
可使用此節(jié)所述的反應(yīng)和技術(shù)制備本發(fā)明的新型化合物。在適于所使用的試劑和材料的溶劑下進(jìn)行反應(yīng)且該反應(yīng)適合于所進(jìn)行的轉(zhuǎn)變。此外，在下述合成方法的描述中，應(yīng)當(dāng)理解的是選擇所有推薦的反應(yīng)條件(包括溶劑的選擇、反應(yīng)氛圍、反應(yīng)溫度、實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和操作步驟)對(duì)該反應(yīng)來說是標(biāo)準(zhǔn)的條件，而該條件是本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)的。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在分子的許多部分存在的官能度必須與所推薦的試劑和反應(yīng)相配伍。對(duì)與反應(yīng)條件配伍的取代基的這種限制對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的，且然后可使用可替代的方法。
其中A是異羥肟酸基團(tuán)的分子式(I)的化合物的變體是根據(jù)文獻(xiàn)(流程1)中已知的一些路線，由其相應(yīng)的酯制備的。1中的甲酯(R11＝Me)通過用羥胺在堿性條件(如KOH或NaOMe)和在溶劑(如甲醇)下處理，直接轉(zhuǎn)化成異羥肟酸2。1中的甲酯(R11＝Me)也可(1)在類似的條件下用鄰芐基羥胺，或者(2)使用Weinreb′s三甲基鋁條件(Levin，J.I.；Turos，E.；Weinreb，S.M.Syn Commun.1982，12，989)，或者(3)Roskamp′s雙[雙(三甲基甲硅烷基)酰氨基]錫試劑(Wang，W.-B.；Roskamp，E.J.J.Org.Chem.1992，57，6101)轉(zhuǎn)化成鄰芐基保護(hù)的異羥肟酸。通過文獻(xiàn)中公知的方法(如在氫氣中，使用Pd/BaSO4進(jìn)行氫化反應(yīng))除去芐醚，得到化合物2?；蛘呖赏ㄟ^羧酸中間產(chǎn)物3制備2。羧酸3通過與羥胺或鄰芐基羥胺偶合，接著脫保護(hù)轉(zhuǎn)化成2。
流程1 如流程2所示，可通過使相應(yīng)的胺4與羧酸衍生物4偶合來制備β-酰氨酯1。當(dāng)胺4不受位阻時(shí)，可使用BOP試劑或EDCI/HOBt的混合物實(shí)現(xiàn)與羧酸5的直接偶合。對(duì)于受阻胺來說，可利用更有活性的衍生物5如酰氯6或酰氟7形成酰胺鍵。
流程2 可按照許多路線合成分子式(I)中的β-氨基酸部分，其中大部分路線參見文獻(xiàn)(參見例如Enantioselective Synthesis of β-AminoAcids，E.Juaristi編輯，Wiley-VCH，1997)。制備環(huán)狀β-仲胺如11的一種方法包括使用芐基保護(hù)的胺9與溴取代的α，β-不飽和酯8反應(yīng)(流程3)。芐基保護(hù)基的除去得到胺11(參見例如，J.Org.Chem.1992，57，1727-1733)。
流程3 此外，可使用類似于流程4所示的合成策略引入α-取代。在硝酸銀存在下，用含水的堿性過硫酸鈉氧化環(huán)胺12，提供了環(huán)胺的三聚物13。三嗪13與乙烯酮縮二甲硅醇14和TMSOTF反應(yīng)，得到2-位被取代的環(huán)胺15(Chem.Pharm.Bull.1986，24，1579-1583)。如流程1和2所示，氨基酯11和15(流程3和4)轉(zhuǎn)化成分子式(I)的化合物。
流程4 可如流程5-7所示容易地制備α，α-二取代的-β-氨基酯。用六甲基二硅氮化物(hexamethyldisilazide)處理氯代甲基甲醚，接著加入乙烯酮縮二甲硅醇17，制備被保護(hù)的胺18(流程15)。通過在甲醇中加熱完成1 8的脫甲硅烷基化(Chem.Pharm.Bull.1985，33，2228-2234)。如流程2所示，胺19可與酸5偶合或進(jìn)一步通過烷基化或還原胺化進(jìn)行衍生化，得到仲胺20。
流程5 或者可使用LDA，用N-(溴代甲基)苯鄰二甲酰亞胺烷基化如21之類的酯，得到β-二酰亞胺產(chǎn)物22(流程6)。肼脫保護(hù)得到19。
流程6 制備19的另一令人關(guān)注的路線如流程7中所述，包括α-氰基酯的二烷基化，接著還原氰基。當(dāng)23經(jīng)受氫化鈉/DMF或碳酸鉀/丙酮處理，接著經(jīng)受二鹵化物24處理時(shí)，發(fā)生環(huán)化，產(chǎn)生25中的環(huán)B。通過在催化量的氧化鉑存在下，氫化25，獲得胺19。如流程1和2所示，氨基酯19和20(流程5-7)轉(zhuǎn)化成分子式(I)的化合物。
流程7 按照流程8中列出的順序，制備具有β-氨基酸核心結(jié)構(gòu)20的一系列化合物，其中該化合物20的環(huán)B是哌啶。在DMF中，使用氫化鈉，用二溴化物27烷基化氰基乙酸甲酯26。轉(zhuǎn)換28的保護(hù)基，接著還原氰基，得到胺30。30與羧酸31通過BOP偶合，得到酰胺32。在此階段，32或轉(zhuǎn)化成叔胺33，或用TFA處理32，使哌啶中的氮脫保護(hù)，得到其中R1為H的34。當(dāng)R1不是H時(shí)，以類似的方式由33得到34。34中的哌啶氮通過烷基化、還原胺化、磺?；?、?；裙倌芑筛鞣N同系物。如流程1中所示，酯35轉(zhuǎn)化成異羥肟酸。按照類似于流程6的順序制備帶有轉(zhuǎn)移到其它位置的哌啶氮的異構(gòu)體19。
流程8 按照流程9-10中所列出的合成路線，可制造β，β-二取代的-β-氨基酯。在回流的甲苯或Horner-Emmos試劑38下，用維悌希(Wittig)試劑37處理環(huán)狀酮36，得到α，β-不飽和酯39(流程9)。以邁克爾(Michael)方式使氨與39加成，得到β-氨基酯40。
通過烷基化或還原胺化使伯胺衍生化，得到仲胺41。
流程9 制備胺40的另一有用的方法如流程10所示，涉及未被取代的酯42。這一方法便于在隨后的階段引入R4，減少了制備不可商購(gòu)的維悌希試劑如37的需求(流程9)。胺官能度42作為氨基甲酸芐酯而受到保護(hù)，和所得基質(zhì)用LDA和鹵代烷處理，得到酯44。氫解得到胺40。如流程1和2所示，氨基酯40和41(流程9和10)轉(zhuǎn)化成分子式(I)的化合物。
流程10 按照流程11中列出的順序，制備具有β-氨基酸核心結(jié)構(gòu)40的一系列化合物，其中該化合物40的環(huán)B是哌啶。使用BOP試劑，將胺45(類似于流程9中所示的方法制備)偶合到酸31上，得到酰胺46。不標(biāo)記哌啶氮，和按照文獻(xiàn)中公知的步驟，將所得胺47官能化成各種叔胺、酰胺、脲(carbamide)、脲(ureas)、氨磺酰和磺酰脲。如流程1所示，酯48轉(zhuǎn)化成異羥肟酸。
流程11 可通過流程12中所述的方法，制備其中Z-U-Xa-Ya-Za是官能化的苯基的各種分子式(I)的化合物。中間產(chǎn)物49(可獲自前述的流程)通過氫解轉(zhuǎn)化成苯酚50。苯酚50作為一種常見的結(jié)構(gòu)多樣化用的中間產(chǎn)物而被使用。50與R10-X反應(yīng)得到51；另一供選擇的方案是50與R10-OH在Mitsunobu條件下反應(yīng)產(chǎn)生51。通過將50轉(zhuǎn)化成芳基triflate，然后在鈀(O)催化劑存在下與有機(jī)金屬反應(yīng)得到52，從而可將R10直接懸掛在芳環(huán)上。50也可與酰氯或異氰酸酯反應(yīng)，得到55。通過在銅催化劑存在下，用芳基硼酸處理50也可制備二芳基醚54。按照流程1所列出的順序，將酯51-52和54-55轉(zhuǎn)化成異羥肟酸。
流程12 通過流程13-15中列出的化學(xué)反應(yīng)，制備一系列被取代的環(huán)己基β-氨基酸核。順序以在1，4-環(huán)己二酮單乙縮酮(ethylene ketal)和被穩(wěn)定的內(nèi)鎓鹽56之間的維悌希反應(yīng)開始。氨與不飽和酯57發(fā)生1，4-加成，得到β-氨基酸?？赏ㄟ^使用各種酰胺鍵形成反應(yīng)將羧酸31懸掛在58上。典型的條件包括使用BOP試劑和N-甲基嗎啉。然后使用溶于THF的含水HCl使乙縮酮59脫保護(hù)，得到酮60，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下繼續(xù)反應(yīng)，得到異羥肟酸61。
流程13 從流程14中看出，酮60被證明是用途非常多的中間產(chǎn)物。由60可容易地獲得的化學(xué)轉(zhuǎn)化的實(shí)例包括維悌希反應(yīng)(62)、還原醚的形成(63)、還原胺化(64和65)、縮酮化(66)和通過加入有機(jī)金屬試劑合成季醇(67)。在流程15中也示出了一些這種類似物是有用的中間產(chǎn)物。例如維悌希產(chǎn)物62提供得到氮丙啶68和環(huán)氧化物70的途徑，然后氮丙啶68和環(huán)氧化物70可用各種有機(jī)金屬試劑開環(huán)，得到新的胺69和醇71。烯烴62在環(huán)加成反應(yīng)(如Diels-Alder反應(yīng)以及氧化腈和硝酮的偶極環(huán)加成)中也可充當(dāng)鏈烯烴組分。流程15中所列出的是62與氧化腈72之間的反應(yīng)，得到雜環(huán)類似物73。
流程14
流程15 流程16闡述了仲胺65作為平行合成用的中間產(chǎn)物上的應(yīng)用。使用96口的井盤(well format)或搖動(dòng)管，65可與氯甲酸酯反應(yīng)得到氨基甲酸酯74、可與酰氯反應(yīng)得到酰胺75、可與磺酰氯反應(yīng)得到磺酰胺76或可與異氰酸酯反應(yīng)得到脲77。流程14、15和16中所述的所有化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)的條件容易地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的異羥肟酸。
流程16 在流程17和18中包括了內(nèi)酰胺β-氨基酸核的制備。五元環(huán)類似物的合成(流程17)以氰基乙酸叔丁酯與溴代乙酸甲酯的雙烷基化作為開始，得到三酯78。在1000psi下，在阮內(nèi)鎳中氫化還原腈基，接著自發(fā)環(huán)化形成內(nèi)酰胺79。然后內(nèi)酰胺79通過叔丁酯的酸解轉(zhuǎn)化成所需的β-氨基酸核。在苯甲醇存在下，使用二苯基磷酰基氮化物的庫(kù)爾提斯(Curtius)重排產(chǎn)生Cbz保護(hù)的β-氨基酸80。如前所述，通過在10％Pd/C上氫化除去保護(hù)基，且繼續(xù)反應(yīng)使內(nèi)酰胺81變成所需的異羥肟酸83。
流程17 流程18中示出了六元內(nèi)酰胺類似物的合成。順序以衣康酸叔丁基甲酯和乙酸2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-丙烯-1-基酯之間的鈀催化的環(huán)加成反應(yīng)作為開始，得到環(huán)代二烯84。臭氧解得到酮85，以及通過貝克曼(Beckmann)重排序列實(shí)現(xiàn)擴(kuò)環(huán)得到區(qū)域異構(gòu)體(regioisomeric)內(nèi)酰胺87和88，其中貝克曼重排序列包括肟的形成、用對(duì)甲苯磺酰氯處理和在硅膠上擴(kuò)環(huán)。從這點(diǎn)看，使用如流程17中所述的相同的庫(kù)爾提斯重排，內(nèi)酰胺87和88進(jìn)一步向最終產(chǎn)物移動(dòng)。
流程18 如流程19所示，七元環(huán)類似物可獲自酮60的貝克曼重排。通過仔細(xì)地用堿然后用鹵代烷基處理可釋放出內(nèi)酰胺系列中的環(huán)上的氮，得到N-烷基內(nèi)酰胺95(流程20)。
流程19 流程20 除了流程9和10之外，也可根據(jù)合成流程21-22制備β，β-二取代的-β-氨基酯。環(huán)酮36通過與就地生成的亞甲基維悌希試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化成烯烴96(流程21)。用氯磺酰異氰酸酯處理96得到β-內(nèi)酰胺97。接著除去磺?；?，β-內(nèi)酰胺98與醇反應(yīng)，使內(nèi)酰胺開環(huán)并得到β-氨基酯99。
流程21 合成β-氨基酯的另一可供選擇的路線涉及其它原酸酯的克萊森(Claisen)重排(流程22)。用合適的原酸酯處理烯丙基醇100，接著加熱得到酯101。使用臭氧或四氧化鋨/高碘酸鈉解離烯烴101，得到相應(yīng)的醛102。進(jìn)一步用亞氯酸鈉氧化，接著進(jìn)行庫(kù)爾提斯重排，得到被保護(hù)的胺104。除去保護(hù)基得到β-氨基酯105。
流程22 流程23中列出了制備具有β-氨基酸核心結(jié)構(gòu)40的化合物(流程10，R4＝H)的有用的方法，其中該化合物40的環(huán)B是喹嗪酮(quinolizidinone)。使用所示的三步工序，酮106(對(duì)于制備該酮和類似部分來說，參見Comings，D.L.；Geohring，R.R.；Joseph，S.P.；O′Connor，S.J.Org.Chem.1990，55，2574-2576)可轉(zhuǎn)化成氨基甲酸乙酯107。仲胺可脫保護(hù)得到108。胺的酰化接著閉環(huán)易位得到109。酰胺109是一種多用途的中間產(chǎn)物，它可用一些現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改性。一種改性是在一種合成操作中，還原烯烴并除去保護(hù)基，接著形成酰胺，產(chǎn)生110。酯交換和異羥肟酸形成產(chǎn)生雙環(huán)抑制劑11。
流程23 中間產(chǎn)物60也可用于合成以酮羰基為中心的螺環(huán)類似物(流程24)。例如，用氯化錫(II)和烯丙基三正丁基錫的烯化得到醇112，而112被硼氫化形成二元醇113。在室溫下，使甲磺酰氯和三乙胺發(fā)生自發(fā)環(huán)化過夜，在位阻較小的醇上形成甲磺酰。然后非對(duì)映異構(gòu)體四氫呋喃114的混合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，得到異羥肟酸115。
流程24
流程25提供了一種合成螺環(huán)類似物的可供選擇的方案。通過向1，4-環(huán)己二酮單乙縮酮中加入三甲基氧化锍內(nèi)鎓鹽制備環(huán)氧化物116。環(huán)氧化物在烯丙基醇的鈉鹽下開環(huán)，得到烯醇117。用臭氧處理雙鍵和用硼氫化鈉完成臭氧化。迅速用四溴化碳和三苯基膦溴化所得二元醇，得到環(huán)化前體118。通過用溶于四氫呋喃中的氫化鈉脫質(zhì)子，接著加熱回流該溶液1小時(shí)，形成二噁烷119。用溶于四氫呋喃的含水鹽酸使縮酮120脫保護(hù)，然后Horner Emmons烯化得到叔丁酯121。氨的邁克爾加成得到β-氨基酯122，而通過連接酸31的常用順序，β-氨基酯122繼續(xù)反應(yīng)得到異羥肟酸，以及使用標(biāo)準(zhǔn)條件轉(zhuǎn)化成異羥肟酸。流程24和25的改性可用于提供螺環(huán)氧雜環(huán)丁烷、四氫吡喃和氧雜環(huán)庚烷類似物。
流程25 按照流程26中所列的順序制備其中A是可逆異羥肟酸的分子式(I)的一系列化合物。氨基酸125通過酸催化的酯化或與(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷反應(yīng)轉(zhuǎn)化成甲酯126。126與酰氯127偶合得到酰胺128。用硼氫化鈉還原化合物128，得到醇129，在Swern條件下氧化129，得到醛130。肟(oximine)形成和氰基硼氫化鈉還原得到羥胺132。用乙甲酸酐實(shí)現(xiàn)N-甲?；３ナ宥』瓿?34的合成。
流程26 分子式(I)的化合物的一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體與其它的相比，可顯示出優(yōu)異的活性。因此，認(rèn)為下述立體化學(xué)是本發(fā)明的一部分 視需要，通過HPLC，使用手性柱，或通過使用拆解試劑如龍腦烷酰氯(camohonic chloride)進(jìn)行拆分可實(shí)現(xiàn)外消旋材料的分離(如StevenD.Young，等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1995，2602-2605)。分子式(I)的手性化合物也可使用手性催化劑或手性配體直接合成(如Andrew S.Thompson等Tet.lett.1995，36，8937-8940)。
在下述實(shí)施方案的例舉說明中本發(fā)明的其它特征將變得顯而易見，其中實(shí)施例用于闡述本發(fā)明，而不是對(duì)其進(jìn)行限制。
實(shí)施例實(shí)施例中所使用的縮寫定義如下“1x”表示一次，“2x”表示兩次，“3x”表示三次，“℃”表示攝氏度，“eq”表示當(dāng)量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“mL”表示毫升，“1H”表示質(zhì)子，“h”表示小時(shí)，“M”表示摩爾濃度，“min”表示分鐘，“MHz”表示兆赫，“MS”表示質(zhì)譜，“NMR”表示核磁共振譜，“rt”表示室溫，“tlc”表示薄層色譜，“v/v”表示體積/體積比。“α”、“β”、“R”和“S”是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的立體化學(xué)符號(hào)。
實(shí)施例1N-羥基-1-[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-3-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(1a)在0℃下，向溶于THF(150mL)的4-羥基苯基乙酸甲酯(3.0g，18mmol)、(2-甲基喹啉基-4-基)甲醇(3.12g，18mmol)和三苯基膦(5.5g，21mmol)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(3.66g，21mmol)。使混合物在室溫下溫?zé)徇^夜。在乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)之間分配混合物并進(jìn)行層分離。進(jìn)一步用水(2×100mL)和鹽水(2×100mL)洗滌有機(jī)層、(硫酸鎂)干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜(1∶1乙酸乙酯∶己烷)純化該殘?jiān)?，得到所需的?4.2g，73％)。
(1b)向溶于THF(25mL)的反應(yīng)(1a)中的酯(4.16g，12.9mmol)中加入1M氫氧化鋰水溶液(25mL)。使混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，和用1M鹽酸酸化水層，直到pH為5。收集所形成的沉淀并干燥，得到所需的酸(3.2g，80％)。
(1c)在60℃下加熱溶于DMF(4mL)的反應(yīng)(1b)中的酸(154mg，0.5mmol)、3-氮雜環(huán)丁烷羧酸甲酯的鹽酸鹽(76mg，0.5mmol)、N-甲基嗎啉(253mg，2.5mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸酯(330mg，0.75mmol)的溶液過夜。冷卻到室溫后，用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，并用水(2×30mL)、飽和磷酸二氫鉀(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌該混合物。干燥有機(jī)層并濃縮，和通過硅膠柱色譜(3∶1乙酸乙酯∶己烷)純化所得殘?jiān)玫剿璧孽０?121g，60％)。
(1d)制備羥胺/氫氧化鉀溶液將溶于甲醇(7mL)的氫氧化鉀(2.81g，1.5eq)溶液加入到溶于甲醇(12mL)的鹽酸羥胺(2.34g，33.7mmol)的熱溶液中?；旌衔锢鋮s到室溫后，過濾除去沉淀。使用新鮮的濾液并認(rèn)為羥胺濃度為1.76M。
向反應(yīng)(1c)中的酯(80mg)中加入堿性羥胺溶液(2mL，1.76M)。在用1M鹽酸酸化反應(yīng)到pH5之前，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾混合物，除去沉淀的鹽，和通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)純化該材料，得到所需的異羥肟酸(27mg，20％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝406。
實(shí)施例2N-羥基-1-[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-3-哌啶羧酰胺(2a)按照步驟(1c)中所使用的類似方法，使3-哌啶甲酸乙酯(157mg，1mmol)與反應(yīng)(1b)中的酸(338mg，1.1mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯∶己烷)進(jìn)行純化，得到所需的酰胺(318g，71％)。
(2b)按照步驟(1d)中所使用的類似方法，用羥胺處理(2a)中的酯(318mg，0.71mmol)。通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(103mg，26％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝434。
實(shí)施例32，3-二氫-N-羥基-2-[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-1H-異吲哚-1-乙酰胺(3a)用50psi的氫氣將溶于乙醇(25mL)的(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酸乙酯(1.1g，3.72mmol)和催化量的Pd/C的溶液加壓2小時(shí)。通過硅藻土(Celite)過濾該混合物并減壓濃縮。通過硅膠色譜(2.5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(725mg，95％)。
(3b)向溶于二甲基甲酰胺(6mL)的反應(yīng)(1b)中的酸(1.34g，4.36mmol)和吡啶(0.764g，9.65mmol)溶液中加入氰脲酰氟(0.288g，2.13mmol)。攪拌1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋混合物并用水(3×20mL)洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮，得到粗的酰氟，迅速將其用于下步反應(yīng)。
向溶于THF(3mL)的反應(yīng)(3a)中的胺(220mg，1.07mmol)和N-甲基嗎啉(175mg，1.73mol)溶液中加入酰氟(500mg，1.62mmol)。加熱溶液到60℃。1小時(shí)后，通過TLC(2.5％甲醇/二氯甲烷)判斷反應(yīng)是否完成。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用飽和磷酸二氫鉀和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮，通過硅膠色譜純化殘留的殘?jiān)玫剿璧孽０?460mg，87％)。
(3c)按照步驟(1d)中所使用的類似方法，用羥胺溶液處理(3b)中的乙酯(250mg，0.51mmol)。通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(75mg，31％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝482。
實(shí)施例42，3-二氫-2-[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-1H-異吲哚-1-乙酸(4a)向溶于THF(5mL)的(3b)中的酯(200mg，0.40mmol)溶液中加入1M氫氧化鋰(5mL)。攪拌反應(yīng)過夜。用飽和磷酸二氫鉀(15mL)稀釋該混合物并用乙酸乙酯(30mL)萃取。干燥有機(jī)層并濃縮，通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)純化粗材料，得到所需的酸(65mg，35％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝467。
實(shí)施例5N-羥基-1-[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-2-吡咯烷乙酰胺(5a)按照步驟(1c)中所使用的類似方法，使吡咯烷-2-基乙酸叔丁酯的鹽酸鹽(111mg，0.5mmol)與反應(yīng)(1b)中的酸(160mg，0.52mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯∶己烷)進(jìn)行純化，得到所需的酰胺(180mg，76％)。
(5b)在二氯甲烷(5mL)中用三氟乙酸(5mL)處理反應(yīng)(5a)中的叔丁酯(180mg，0.38mmol)達(dá)1小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，得到所需的酸(159mg，100％)。
(5c)向粗酸中加入二甲基甲酰胺(5mL)，接著加入N-甲基嗎啉(0.77mL，0.7mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基) 六氟磷酸酯(265mg，0.6mmol)。15分鐘后，一批加入鹽酸羥胺(417mg，6.0mmol)并在3小時(shí)內(nèi)加熱混合物到60℃。待冷卻到室溫后，用乙酸乙酯稀釋混合物，并用水(10mL)和飽和磷酸二氫鉀(2×15mL)洗滌該混合物。干燥有機(jī)層并濃縮，通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)純化粗材料，得到所需的異羥肟酸(28mg，17％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝434。
實(shí)施例6N-羥基-α，α-二甲基-1-[4-(苯基甲氧基)苯甲酰基]-2-哌啶乙酰胺(6a)向溶于THF(5mL)的4-芐氧基苯甲酸(1.0g，4.39mmol)溶液中加入草酰氯(2.7mL，2.0M，溶于二氯甲烷中)，接著加入1滴二甲基甲酰胺。觀察到氣體的劇烈放出。攪拌1小時(shí)后，真空濃縮混合物并迅速在下步中使用。
向溶于二氯甲烷(5mL)的2-甲基-2-哌啶-2-基-丙酸甲酯(360mg，1.95mmol)和二異丙基乙胺(0.36mL，2.1mmol)溶液中加入新鮮制備的酰氯。2小時(shí)后通過TLC分析反應(yīng)表明反應(yīng)完成。用乙酸乙酯(75mL)稀釋混合物，并逐步用飽和磷酸二氫鉀(1×20mL)、水(1×20mL)、飽和碳酸鈉(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌該混合物。干燥有機(jī)層、過濾并濃縮，通過硅膠色譜(1∶4乙酸乙酯∶己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(400mg，71％)。
(6b)在65℃下加熱溶于甲醇(30mL)的反應(yīng)(6a)中的甲酯(294mg，0.75mmol)和1M含水氫氧化鈉(30mL)的溶液過夜。將混合物冷卻到室溫并濃縮到起始體積的1/3。使用1M鹽酸酸化溶液到pH為5，并用乙酸乙酯(75mL)萃取。干燥有機(jī)層并濃縮，得到作為白色固體的所需羧酸(275mg，97％)。
(6c)向溶于THF(2mL)的反應(yīng)(5b)中的酸(150mg，0.39mmol)溶液中加入草酰氯(0.3mL，2.0M，溶于二氯甲烷中)，接著加入催化量的二甲基甲酰胺。攪拌30分鐘后，真空濃縮。剩余殘?jiān)俅稳芙庠赥HF(4mL)中并加入羥胺水溶液(0.5mL，50wt％，溶于水中)。45分鐘后判斷反應(yīng)完成，并將混合物用1M鹽酸酸化到pH為5。減壓除去揮發(fā)物，和通過反相HPLC(35-55％丙烯腈/水)純化剩余殘?jiān)?，得到所需的異羥肟酸(55mg，35％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝397。
實(shí)施例7N-羥基-2-(2-{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰胺(7a)將溶于丙酮(75mL)的4-羥基苯甲酸甲酯(1.0g，7.1mmol)、碘化鈉(1.05g，7.1mmol)、碳酸鉀(9.9g，71mmol)和2-甲基-4-氯甲基喹啉鹽酸溶液加熱回流達(dá)24小時(shí)。將溶液冷卻到室溫并濃縮得到所需的酯(2.02g，92％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝308。
(7b)將溶于THF(15mL)的反應(yīng)(7a)中的酯(2.02g，6.57mmol)和1M氫氧化鈉(15mL)的溶液加熱回流過夜。在將其冷卻到室溫后，用1M鹽酸酸化混合物到pH為5。通過過濾收集所形成的沉淀并用水和丙烯腈洗滌。在真空烘箱中干燥該材料，得到所需的羧酸(1.77g，92％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝294。
(7c)按照反應(yīng)(5a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(3a)中的胺(200mg，0.97mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(300mg，1.02mmol)反應(yīng)。通過硅膠柱色譜(50-75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(427mg，89％)。
(7d)按照反應(yīng)(3c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(7c)中的乙酯(220mg，0.46mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(35-55％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(23mg，11％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝468。
實(shí)施例82，3-二氫-2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-1H-異吲哚-1-基)-1-乙酸(8a)按照反應(yīng)(4a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(7c)中的酯(207mg，0.43mmol)與氫氧化鋰反應(yīng)，得到所需的酸(105mg，54％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝453。
實(shí)施例91-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-3-哌啶羧酸(9a)按照步驟(7c)中所使用的類似方法，使3-哌啶甲酸乙酯(79mg，0.5mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(120mg，0.41mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(3∶1乙酸乙酯∶己烷)純化殘?jiān)?，得到所需的酰?185mg，85％)。
(9b)按照步驟(6b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(9a)中的乙酯(185mg，0.43mmol)與氫氧化鈉反應(yīng)，得到所需的酸(138mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝405。
實(shí)施例10N-羥基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-3-哌啶羧酰胺(10a)按照步驟(5c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(9b)中的酸(115mg，0.28mmol)與羥胺反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(36mg，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝420。
實(shí)施例11N-[3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(11a)按照步驟(9a)中所使用的類似方法，使3-氨基-2-甲基-丙酸甲酯的鹽酸鹽(0.433g，2.8mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(0.83g，2.8mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)玫剿璁a(chǎn)品(0.56g，50％)。
(11b)按照反應(yīng)(7d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(11a)中的甲酯(98mg，0.25mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(25mg，26％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝394。
實(shí)施例12N-羥基-4-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-3-硫代嗎啉乙酰胺(12a)向溶于氯仿(20mL)的2-氨基乙硫醇的鹽酸鹽(2.0g，17.6mmol)和三乙胺(8.6mL，61.7mmol)溶液中加入4-溴巴豆酸甲酯(3.20g，17.8mmol)。攪拌5小時(shí)后，在二氯甲烷(20mL)和鹽水(25mL)之間分配反應(yīng)。進(jìn)行層分離，和干燥有機(jī)相并濃縮。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化剩余殘?jiān)?，得到所需產(chǎn)品(1.72g，56％)。
(12b)按照步驟(11a)中所使用的類似方法，使胺(100mg，0.57mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(183mg，0.62mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)玫剿璁a(chǎn)品(170mg，66％)。
(12c)按照反應(yīng)(11b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(12b)中的甲酯(170mg，0.38mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(51mg，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝452。
實(shí)施例13N-羥基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-吡咯烷乙酰胺(13a)按照反應(yīng)(9a)中所使用的類似方法，使吡咯烷-2-基-乙酸叔丁酯的鹽酸鹽(222mg，1.0mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(323mg，1.1mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯∶己烷)進(jìn)行純化，得到所需酰胺(450mg，98％)。
(13b)按照反應(yīng)(5b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(13a)中的叔丁酯(450mg，0.98mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，得到作為油狀物的所需產(chǎn)品(380mg，100％)。
(13c)按照反應(yīng)(10a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(13b)中的酸(190mg，0.49mmol)轉(zhuǎn)化成所需的異羥肟酸。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)純化粗材料，得到純的產(chǎn)品(51mg，25％)。MS實(shí)測(cè)值(M+H)+＝420實(shí)施例14N-羥基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-哌啶乙酰胺(14a)按照反應(yīng)(13a)中所使用的類似方法，使哌啶-2-基-乙酸甲酯的鹽酸鹽(501mg，2.59mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(834mg，2.85mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(2∶1乙酸乙酯∶己烷)進(jìn)行純化，得到所需酰胺(1.0g，90％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝433。
(14b)按照反應(yīng)(12c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(14a)中的甲酯(200mg，0.46mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(73mg，35％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝434。
實(shí)施例15N-羥基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-3-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(15a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使3-氮雜環(huán)丁烷羧酸甲酯的鹽酸鹽(152mg，1.0mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(323mg，1.1mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(2∶1乙酸乙酯∶己烷)進(jìn)行純化，得到所需酰胺(122mg，31％)。
(15b)按照反應(yīng)(14b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(15a)中的甲酯(122mg，0.31mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(40mg，25％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝392。
實(shí)施例16N-羥基-α-甲基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-2-哌啶乙酰胺(16a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使2-哌啶-2-基丙酸甲酯的乙酸鹽(231mg，1.0mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(323mg，1.1mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯∶己烷)進(jìn)行純化，以非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式得到所需酰胺(81mg，18％)。
(16b)按照反應(yīng)(15b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(16a)中的非對(duì)映異構(gòu)體甲酯(81mg，0.18mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，以1∶1非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式得到所需的異羥肟酸(20mg，25％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝448。
實(shí)施例17N-[[1-[(羥氨基)羰基]-1-環(huán)丙基]甲基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(17a)用50psi的氫氣將溶于甲醇(50mL)的1-氰基-環(huán)丙烷羧酸乙酯(1.0g，7.18mmol)、濃鹽酸(1.5mL)和氧化鈀的溶液加壓2小時(shí)。通過硅藻土過濾該非均相混合物并濃縮，以鹽酸鹽形式得到所需的胺(1.26g，97％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝144。
(17b)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(17a)中的胺(540mg，3.0mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(1.06g，3.6mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(40％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，得到所需酰胺(975mg，78％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝419。
(17c)按照步驟(6b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(17b)中的乙酯(975mg，2.33mmol)與氫氧化鈉反應(yīng)，得到所需的酸(470mg，51％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝391。
(17d)按照步驟(6c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(17c)中的酸(200mg，0.51mmol)與含水羥胺反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(40mg，20％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝406。
實(shí)施例18N-羥基-α，α-二甲基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-2-吡咯烷乙酰胺(18a)向溶于THF(40mL)的反應(yīng)(7b)中的酸(1.0g，3.41mmol)溶液中加入草酰氯(10mL，2.0M，溶于二氯甲烷中)和催化量的二甲基甲酰胺。觀察到氣體的劇烈放出。攪拌混合物2小時(shí)，減壓除去揮發(fā)物，得到酰氯并迅速在下步中使用。
向溶于二甲基甲酰胺(5mL)的2-甲基-2-吡咯烷-2-基-丙酸甲酯(0.380g，2.2mmol)和N-甲基嗎啉0.36mL，2.1mmol)溶液中加入酰氯。在用乙酸乙酯(35mL)稀釋之前，攪拌混合物1小時(shí)。用水(20mL)、鹽水(20mL)以及飽和磷酸二氫鉀(20mL)洗滌有機(jī)層并干燥且濃縮，照樣處理粗材料。
(18b)按照步驟(6b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(18a)中的甲酯(2.2mmol)與氫氧化鈉反應(yīng)，得到所需的酸(190mg，19％)。
(18c)按照步驟(6c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(18b)中的酸(190mg，0.44mmol)與含水羥胺反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(19mg，10％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝448。
實(shí)施例19N-[3-[(羥氨基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(19a)攪拌溶于二氯甲烷(50mL)的3-氨基-2，2-二甲基丙酸甲酯(590mg，4.5mmol)、反應(yīng)(7b)中的酸(880mg，3.0mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(863mg，4.5mmol)、1-羥基苯并三唑(608mg，4.5mmol)和N-甲基嗎啉(0.5mL，4.5mmol)溶液達(dá)4小時(shí)。用乙酸乙酯(200mL)稀釋該混合物并用水(50mL)、鹽水(50mL)、飽和磷酸二氫鉀(50mL)和飽和碳酸氫鈉(50mL)洗滌該混合物。干燥有機(jī)層并濃縮。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需酰胺(750mg，61％)。
(19b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(19a)中的甲酯(180mg，0.44mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(55mg，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝408。
實(shí)施例202，2-二甲基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]丙酸(20a)按照步驟(6b)中所使用的類似方法，用氫氧化鈉處理反應(yīng)(19a)中的甲酯(160mg，0.37mmol)，得到所需的酸(132mg，94％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝393。
實(shí)施例21N-[3-[(羥氨基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]-N-甲基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(21a)在-78℃下向溶于THF(2mL)的反應(yīng)(19a)中的甲酯(205mg，0.47mmol)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(1.0mL，0.5M，溶于甲苯中)。攪拌30分鐘后，加入碘化鉀(100mg，0.7mmol)并在2小時(shí)內(nèi)溫?zé)峄旌衔锏绞覝亍Ｓ靡宜嵋阴ハ♂屓芤翰⒂名}水洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮，得到所需的甲酰胺(200mg，94％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝421。
(21b)按照步驟(6b)中所使用的類似方法，用氫氧化鈉處理反應(yīng)(21a)中的甲酯(200mg，0.476mmol)，得到所需的酸(174mg，90％)。
(21c)按照步驟(6c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(21b)中的酸(174mg，0.43mmol)與含水羥胺反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(36mg，20％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝422。
實(shí)施例22N-[1-[(羥氨基)羰基]-1-環(huán)己基]甲基4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(22a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使1-氨基甲基-環(huán)己烷羧酸甲酯(527mg，2.54mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(893mg，3.04mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，得到所需酰胺(500mg，44％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝447。
(22b)按照步驟(6b)中所使用的類似方法，用氫氧化鈉處理反應(yīng)(22a)中的甲酯(410mg，0.92mmol)，得到所需的酸(380mg，96％)。
(22c)按照步驟(6c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(22b)中的酸(207mg，0.48mmol)與含水羥胺反應(yīng)。通過反相HPLC(20-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(53mg，25％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝448。
實(shí)施例23四氫-N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-2H-吡喃-4-羧酰胺(23a)將溶于丙酮(100mL)的氰基乙酸甲酯(5.0g，50.6mmol)、2-溴乙醚(16.9g，65.7mmol)和碳酸鉀(17.5g，126.4mmol)溶液加熱回流過夜。冷卻混合物、過濾并濃縮，得到所需的吡喃。照樣處理粗材料。
(23b)按照步驟(17a)中所使用的類似方法，氫化反應(yīng)(23a)中的氰基化合物(8.5g，50.3mmol)，得到所需胺的鹽酸鹽(7.21g，70％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝174。
(23c)按照反應(yīng)(19a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(23b)中的胺的鹽酸鹽(450mg，2.15mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(525mg，1.79mmol)反應(yīng)，以淺黃色油狀物形式得到所需的酰胺(640mg，79％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
(23d)向氫氧化鈉溶液(2.1mL，2.4M溶于甲醇中)中加入鹽酸羥胺(172mg，2.48mmol)，接著加入溶于干燥甲醇(0.5mL)的反應(yīng)(23c)的酯溶液(108mg，0.241mmol)。在60℃下加熱混合物3小時(shí)或直到所有的酯被消耗(通過TLC判斷)。在冷卻到室溫后，用1M鹽酸酸化混合物到pH為5并過濾。通過反相HPLC(15-28％丙烯腈/水)純化粗材料，得到所需的異羥肟酸(30mg，28％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝450。
實(shí)施例241-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]甲基]-4-哌啶羧酰胺(24a)向溶于二甲基甲酰胺(4mL)的氰基乙酸甲酯(0.478g，4.82mmol)和雙-(2-溴乙基)氨基甲酸芐酯(1.76gg，4.82mmol)溶液中加入氫化鈉(0.425g，10.63mmol，60％在礦物油中的分散液)。在60℃下加熱混合物12小時(shí)。冷卻到室溫后，在乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)之間分配混合物。進(jìn)行層分離，用水(2×15mL)和鹽水(2×15mL)洗滌有機(jī)層、干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯∶己烷)進(jìn)行純化，得到所需的哌啶(475mg，33％)。
(24b)在1atm氫氣下，氫化溶于乙酸乙酯(10mL)的反應(yīng)(24a)的哌啶(640mg，2.11mmol)、二碳酸二叔丁酯(500mg，2.3mmol)和催化量的氫氧化鈀溶液。3小時(shí)后，通過硅藻土過濾混合物并濃縮得到所需產(chǎn)品(566mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝269。
(24c)用50psi的氫氣將溶于乙酸(20mL)的反應(yīng)(24b)的哌啶(1.07g，3.98mmol)和催化量的氧化鈀溶液加壓2小時(shí)。通過硅藻土過濾該混合物并濃縮。將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴?20mL)中并用飽和碳酸氫鈉溶液(2×20mL)和鹽水(2×20mL)洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮，得到所需的胺(880mg，81％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝273。
(24d)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(24c)中的胺(245mg，0.90mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(343mg，1.17mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，得到所需的酰胺(450mg，91％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝548。
(23e)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(24d)中的甲酯(400mg，0.73mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(30-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(130mg，32％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝549。
實(shí)施例25N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-4-哌啶羧酰胺(25a)在室溫下攪拌溶于三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)的反應(yīng)(24e)中的異羥肟酸(25mg，0.046mmol)達(dá)1小時(shí)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的胺(14mg，70％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
實(shí)施例261-[2，2-二甲基丙?；鵠-N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-4-哌啶羧酰胺(26a)向溶于二氯甲烷(5mL)的反應(yīng)(24d)中的Boc保護(hù)的哌啶(0.980g，1.79mmol)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。攪拌混合物1小時(shí)，然后濃縮，以雙三氟乙酸鹽的形式得到所需的胺(1.2g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝448。
(26b)用2，2-二甲基丙酰氯(36mg，0.30mmol)處理溶于二氯甲烷(5mL)的反應(yīng)(26a)中的胺(169mg，0.25mmol)和三乙胺(87mg，0.86mmol)溶液。攪拌過夜后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋混合物，并用飽和磷酸二氫鉀(2×20mL)洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮得到所需的酰胺(113mg，80％)。
(26c)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(26b)中的甲酯(113mg，0.21mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(25mg，22％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝533。
實(shí)施例27N4-羥基-N1，N1-二甲基-4-[[{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-1，4-哌啶羧酰胺(27a)用二甲基氨基甲酰氯(30mg，0.28mmol)處理溶于二氯甲烷(5mL)的反應(yīng)(26a)中的胺(157mg，0.23mmol)和三乙胺(87mg，0.86mmol)溶液。攪拌過夜后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋混合物，并用飽和磷酸二氫鉀(2×15mL)洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮得到所需的脲(101mg，85％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
(27b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(27a)中的甲酯(101mg，0.20mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(40mg，40％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝520。
實(shí)施例28N-羥基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基]甲基]-1-丙基-4-哌啶羧酰胺(28a)向溶于1，2-二氯乙烷(2.5mL)的反應(yīng)(26a)中的胺(165mg，0.24mmol)和N，N-二異丙基乙胺(158mg，1.22mmol)溶液中加入丙醛(21mg，0.37mmol)。30分鐘后，經(jīng)5分鐘逐滴加入三乙酰氧基硼氫化鈉(78mg，0.37mmol)。攪拌混合物2小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)猝滅反應(yīng)并用5％甲醇/二氯甲烷(20mL)萃取。干燥有機(jī)層并濃縮得到所需產(chǎn)品(100mg，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝490。
(28b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(28a)中的甲酯(100mg，0.20mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(20mg，20％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例29N-羥基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基]甲基]-1-(甲磺?；?-4-哌啶羧酰胺(29a)用甲磺酰氯(27mg，0.24mmol)處理溶于二氯甲烷(2.5mL)的反應(yīng)(26a)中的胺(160mg，0.24mmol)和N，N-二異丙基乙胺(153mg，1.18mmol)溶液。攪拌2小時(shí)后，用二氯甲烷(20mL)稀釋混合物，并用飽和碳酸氫鈉溶液(1×15mL)洗滌。水層再次用二氯甲烷(1×15mL)萃取。干燥合并的有機(jī)層并濃縮得到所需產(chǎn)品(63mg，50％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝526。
(29b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(29a)中的甲酯(63mg，0.12mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(8mg，13％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝527。
實(shí)施例30N-羥基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶羧酰胺(30a)按照反應(yīng)(28a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(26a)中的胺(160mg，0.24mmol)與四氫-4H-吡喃-4-酮(28mg，0.28mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(106mg，84％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝532。
(30b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(30a)中的甲酯(106mg，0.20mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(12-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(17mg，16％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝533。
實(shí)施例31N-[2-氨基-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(31a)向溶于二氯甲烷(150mL)的4-氯苯甲醛(11.0g，78.3mmol)、三乙胺(10.2g，100mmol)和硫酸鎂(10g)的混合物中加入L-丙氨酸甲酯的鹽酸鹽(10.0g，71.6mmol)。攪拌反應(yīng)5天。過濾混合物并用二氯甲烷洗滌濾液，濃縮有機(jī)層得到所需的亞胺(16.0g，98％)。
(31b)在-78℃下向溶于THF(35mL)的二異丙基胺(2.33g，23.0mmol)溶液中加入正丁基鋰(21.2mmol，13.3mL的1.6M溶液)。攪拌15分鐘后，逐滴加入溶于THF(20mL)的反應(yīng)(31a)中的亞胺(4.0g，17.7mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)。將N-(溴代甲基)苯鄰二甲酰亞胺(5.1g，21.2mmol)溶解在THF(20mL)中并將其逐步加入到烯醇化物中。在-78℃下攪拌1小時(shí)后，溫?zé)岱磻?yīng)過夜。用水(2mL)猝滅反應(yīng)并減壓濃縮混合物。在0℃下用1M鹽酸/甲醇(100mL)處理剩余殘?jiān)_(dá)20分鐘，接著再經(jīng)40分鐘溫?zé)岬绞覝亍Ｕ婵粘ゼ状己?，用碳酸氫鈉中和水層并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)層并濃縮得到所需胺(2.6g，57％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝263。
(31c)在回流下加熱溶于甲醇(15mL)的反應(yīng)(31b)中的胺(1.0g，3.82mmol)和水合肼(0.32mL)溶液。冷卻到室溫后，過濾所形成的沉淀并濃縮濾液。用甲醇/醚(1∶1)研磨殘?jiān)⑦^濾所得殘?jiān)?。再次濃縮濾液，得到所需二元胺(320mg，63％)。
(31d)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(31c)中的二元胺(300mg，2.27mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(666mg，2.27mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)進(jìn)行純化，得到所需的酰胺(171mg，19％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝408。
(31e)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(31d)中的甲酯(71mg，0.17mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-30％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(45mg，63％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝409。
實(shí)施例32N-[2-[[(2，2-二甲基丙?；?氨基]-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(32a)按照反應(yīng)(26b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(31d)中的胺(100mg，0.25mmol)與2，2-二甲基丙酰氯(36mg，0.30mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(96mg，80％)。
(32b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(32a)中的甲酯(96mg，0.20mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(53mg，63％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝493。
實(shí)施例33N-羥基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基]甲基]-2-哌啶羧酰胺(33a)攪拌溶于二氯甲烷(100mL)的2-哌啶甲酸乙酯(5.03g，32.0mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(390mg，3.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.0g，32mmol)溶液達(dá)1小時(shí)。用飽和磷酸二氫鉀溶液猝滅反應(yīng)并進(jìn)行層分離。干燥有機(jī)層并濃縮。通過硅膠色譜(5％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，得到所需產(chǎn)品(5.3g，64％)。
(33b)在-78℃下向溶于THF(5mL)的二異丙基胺(775g，7.66mmol)溶液中加入正丁基鋰(7.0mmol，4.39mL的1.6M溶液)。攪拌15分鐘后，逐滴加入反應(yīng)(33a)中的酯(1.64g，6.38mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)。將N-(溴代甲基)苯鄰二甲酰亞胺(2.0g，8.3mmol)溶解在THF(10mL)中并將其逐步加入到烯醇化物中。在-78℃下攪拌1小時(shí)后，經(jīng)2小時(shí)溫?zé)岱磻?yīng)到室溫。用飽和氯化銨(40mL)猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯(80mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層、干燥并濃縮。通過硅膠色譜(15％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)玫剿璧孽?0.96g，37％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝417。
(33c)按照反應(yīng)(31c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(33b)中的苯鄰二甲酰亞胺(960mg，2.3mmol)與水合肼反應(yīng)，得到所需胺(655mg，99％)。
(33d)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(33c)中的胺(650mg，2.27mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(810mg，2.76mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，得到所需的酰胺(765mg，60％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝562。
(33e)按照反應(yīng)(26a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(33d)中的Boc保護(hù)的哌啶(230mg，0.41mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，以三氟乙酸鹽形式得到所需胺(282mg，100％)。
(33f)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(33e)中的乙酯(105mg，0.15mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(13mg，13％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
實(shí)施例343-[(羥氨基)羰基]-3-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基]甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(34a)按照反應(yīng)(33a)中所使用的類似方法，使2-哌啶甲酸乙酯(10.2g，65mmol)與二碳酸二叔丁酯(14.2g，65mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(13.4g，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝258。
(34b)按照反應(yīng)(33b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(34a)中的酯(514mg，2.0mmol)與N-(溴代甲基)苯鄰二甲酰亞胺(718mg，3.0mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(15％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(135mg，16％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝417。
(34c)按照反應(yīng)(31c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(34b)中的苯鄰二甲酰亞胺(128mg，0.31mmol)與水合肼反應(yīng)，得到所需的胺(48mg，54％)。
(34d)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(34c)中的胺(48mg，0.17mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(49mg，0.17mmol)反應(yīng)，通過硅膠柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，得到所需的酰胺(52mg，56％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝562。
(34d)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(34d)中的乙酯(52mg，0.09mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-70％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(3.4mg，7％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝549。
實(shí)施例354-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(35a)將溶于甲苯(350mL)的4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(16.83g，84.5mmol)和(三苯基正膦基)乙酸甲酯(56.5g，169mmol)溶液加熱回流過夜。冷卻到室溫后，使用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，通過在多孔漏斗上的硅膠過濾混合物。減壓除去溶劑得到所需酯(19.8g，92％)。
(35b)不銹鋼彈式反應(yīng)器含有溶于乙醇(100mL)的反應(yīng)(35a)中的酯(19.6g，76.8mmol)溶液，向其中引入氨(50g)。在80℃下加熱反應(yīng)器達(dá)12小時(shí)。冷卻到室溫后，蒸發(fā)掉過量氨。通過硅藻土過濾溶液并濃縮，得到所需胺(14.6g，70％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝273。
(35c)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35b)中的胺(230mg，0.84mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(375mg，1.28mmol)反應(yīng)，通過硅膠柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，得到所需的酰胺(347mg，75％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝548。
(35d)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35c)中的甲酯(130mg，0.24mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(78mg，60％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝549。
實(shí)施例36N-4-{2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(36a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35d)中的異羥肟酸(22mg，0.04mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需胺(14mg，50％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
實(shí)施例37N-4-{2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(37a)按照反應(yīng)(26a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35c)中的Boc保護(hù)的哌啶(300mg，0.55mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，以雙三氟乙酸鹽形式得到所需胺(370mg，100％)。
(37b)按照反應(yīng)(28a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(128mg，0.19mmol)與丙醛(12mg，0.21mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(90mg，97％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝490。
(37c)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37b)中的甲酯(90mg，0.18mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(70mg，78％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例38N-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(38a)按照反應(yīng)(29a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(60mg，0.089mmol)與甲磺酰氯(15mg，0.13mmol)反應(yīng)，得到所需的氨磺酰(38mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝526。
(38b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(38a)中的甲酯(90mg，0.18mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(13mg，34％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝527。
實(shí)施例39N-{1-(2，2-二甲基丙?；?-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(39a)按照反應(yīng)(26b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(80mg，0.12mmol)與2，2-二甲基丙酰氯(14mg，0.12mmol)反應(yīng)。通過硅膠柱色譜(75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(54mg，87％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝532。
(39b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(39a)中的甲酯(54mg，0.10mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(32mg，59％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝533。
實(shí)施例40N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(40a)按照反應(yīng)(28a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(110mg，0.16mmol)與丙酮(10mg，0.18mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(48mg，60％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝490。
(40b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(40a)中的甲酯(48mg，0.10mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(31mg，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例414-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-N，N-二甲基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酰胺(41a)按照反應(yīng)(27a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(136mg，0.20mmol)與二甲基氨基甲酰氯(26mg，0.24mmol)反應(yīng)，得到所需的脲(98mg，94％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
(41b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(41a)中的甲酯(95mg，0.18mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(61mg，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝520。
實(shí)施例42N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(42a)按照反應(yīng)(28a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(435mg，0.65mmol)與甲醛水溶液(79mg，0.97mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(7％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需胺(280mg，94％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
(42b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(42a)中的甲酯(280mg，0.61mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(140mg，50％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例43N-{1-[(二甲基氨基)硫代羥酸基(carbothioyl)]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(43a)按照反應(yīng)(27a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(203mg，0.30mmol)與二甲基硫代氨基甲酰氯(44mg，0.36mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的硫脲(70mg，44％)。
(43b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(43a)中的甲酯(70mg，0.18mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(25mg，36％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝536。
實(shí)施例44N-{1-乙?；?4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(44a)按照反應(yīng)(26b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(203mg，0.30mmol)與乙酸酐(54mg，0.53mmol)反應(yīng)，得到所需的酰胺(150mg，100％)。
(44b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(44a)中的甲酯(150mg，0.30mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(150mg，81％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例454-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸甲酯(45a)按照反應(yīng)(26b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(203mg，0.30mmol)與氯代甲酸甲酯(37mg，0.39mmol)反應(yīng)，得到所需的氨基甲酸酯(148mg，97％)。
(45b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(45a)中的甲酯(148mg，0.29mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(130mg，70％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝507。
實(shí)施例46N-{1-(2-氟乙基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(46a)將溶于丙酮(5mL)的反應(yīng)(37a)中的胺(203mg，0.3mmol)、碳酸鉀(207mg，1.5mmol)和1-溴-2-氟乙烷(42mg，0.33mmol)溶液加熱回流過夜。將其冷卻到室溫后，通過硅藻土過濾混合物并濃縮。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(110mg，75％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝494。
(46b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(46a)中的甲酯(110mg，0.22mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(102mg，63％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝495。
實(shí)施例474-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(47a)向在0℃下溶于苯(100mL)的氫化鈉(1.55g，38.7mmol)淤漿中加入2-膦?；崛阴?9.22g，38.7mmol)。溫?zé)峄旌衔锏绞覝?。逐滴向該反?yīng)中加入溶于苯(10mL)的4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(7.7g，38.6mmol)溶液。在攪拌30分鐘后，用水(40mL)猝滅反應(yīng)。進(jìn)行層分離并用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥且濃縮。通過硅膠色譜(10％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酯(4.8g，44％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝284。
(47b)不銹鋼彈式反應(yīng)器含有溶于乙醇(100mL)的反應(yīng)(47a)中的酯(4.8g，16.9mmol)和triflate鐿(III)(0.52g)溶液，向其中引入氨(50g)。在125℃下加熱反應(yīng)器達(dá)24小時(shí)。冷卻到室溫后，蒸發(fā)掉過量氨，減壓除去揮發(fā)物。剩余殘?jiān)谝宜嵋阴ズ?％含水鹽酸之間分配。進(jìn)行層分離。用1N含水氫氧化鈉使含水層堿化并用乙酸乙酯(3x)萃取。干燥合并的有機(jī)層并濃縮，得到所需胺(1.0g，20％)。
(47c)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(47b)中的胺(1.0g，3.3mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(1.2g，4.1mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，得到所需的酰胺(746mg，39％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝576。
(47d)按照反應(yīng)(6b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(47c)中的乙酯(300mg，0.52mmol)與氫氧化鈉反應(yīng)，得到所需的羧酸(265mg，93％)。
(47e)按照反應(yīng)(5c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(47d)中的羧酸(265mg，0.48mmol)與鹽酸羥胺反應(yīng)。通過反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(40mg，15％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝563。
實(shí)施例48N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-哌啶基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(48a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(47e)中的異羥肟酸(45mg，0.08mmol)與三氟乙酸反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的酰胺(35mg，64％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例49(2R)-2-{[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]甲基}-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(49a)向溶于二氯甲烷(3mL)的反應(yīng)(37a)中的胺(202mg，0.3mmol)和三乙胺(0.152g，1.5mmol)溶液中加入N-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨醛(prolinal)(0.062mL，0.33mmol)。1小時(shí)后，在5分鐘內(nèi)分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(95mg，0.45mmol)。攪拌混合物2小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯(20mL)萃取。干燥有機(jī)層并濃縮。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(187mg，99％)。
(49b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(49a)中的甲酯(187mg，0.296mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(30-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(100mg，39％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝632。
實(shí)施例50N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[(2R)-吡咯烷基]甲基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(50a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(49b)中的異羥肟酸(89mg，0.104mmol)與三氟乙酸反應(yīng)。通過反相HPLC(15-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的胺(60mg，60％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝532。
實(shí)施例51N-{1-(2，2-二氟乙基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(51a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(203mg，0.3mmol)與1-溴-2，2-二氟乙烷(87mg，0.6mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(20mg，13％)。
(51b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(51a)中的甲酯(20mg，0.04mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(15mg，71％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝513。
實(shí)施例52N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲氧基乙?；?-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(52a)按照反應(yīng)(26b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(203mg，0.3mmol)與甲氧基乙酰氯(35.6mg，0.33mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(68mg，44％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝520。
(52b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(52a)中的甲酯(66mg，0.127mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(40mg，50％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝521。
實(shí)施例53N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(53a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(203mg，0.30mmol)與四氫-4H-吡喃-4-酮(43mg，0.43mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(132mg，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝532。
(53b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(53a)中的甲酯(66mg，0.127mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(80mg，43％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝533。
實(shí)施例54N-{1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(54a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(203mg，0.3mmol)與乙醛(22mg，0.51mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(3％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(60mg，37％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝476。
(54b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(54a)中的甲酯(60mg，0.126mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(25mg，42％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例552-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸叔丁酯(55a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(382mg，0.57mmol)與溴代異丁酸叔丁酯(993mg，4.45mmol)反應(yīng)2天。通過硅膠色譜(75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(255mg，76％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝590。
(55b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(55a)中的甲酯(122mg，0.207mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(45mg，27％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝591。
實(shí)施例562-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸
(56a)使反應(yīng)(55a)中的叔丁酯(121mg，0.205mmol)與三氟乙酸(3mL)反應(yīng)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，濃縮混合物，得到所需羧酸(156mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝534。
(56b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(56a)中的甲酯(40mg，0.053mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(18mg，45％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝535。
實(shí)施例572-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酸叔丁酯(57a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(486mg，0.72mmol)與N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(127mg，0.8mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(200mg，47％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝591。
(57b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(57a)中的甲酯(95mg，0.16mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(50mg，38％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝592。
實(shí)施例58N-{1-(2-氨乙基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(58a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(57b)中的異羥肟酸(39mg，0.048mmol)與三氟乙酸反應(yīng)。通過反相HPLC(10-30％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的胺(30mg，75％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝492。
實(shí)施例59N-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(59a)按照反應(yīng)(26a)中所使用的類似方法，用三氟乙酸處理反應(yīng)(57a)中的甲酯(105mg，0.178mmol)，得到所需的胺(128mg，100％)。
(59b)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(59a)中的胺(128mg，0.178mmol)與37％甲醛水溶液(0.07mL，0.93mmol)反應(yīng)，得到所需的二甲胺(47mg，54％)。材料不必進(jìn)一步純化。
(59c)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(59b)中的甲酯(47mg，0.096mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(15mg，18％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝520。
實(shí)施例60N-{1-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(60a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(56a)中的羧酸(140mg，0.183mmol)與二甲胺(0.14mL，2.0N溶于THF的溶液)反應(yīng)。通過硅膠色譜(2％甲醇/二氯甲烷)進(jìn)行純化，得到所需酰胺(100mg，97％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝561。
(60b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(60a)中的甲酯(100mg，0.178mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(45mg，31％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝562。
實(shí)施例61N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙酰基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(61a)按照反應(yīng)(26b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(270mg，0.4mmol)與丙酰氯(148mg，1.6mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(140mg，71％)。
(61b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(61a)中的甲酯(140mg，0.28mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(100mg，58％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例62N-{1-丁?；?4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(62a)按照反應(yīng)(26b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(270mg，0.4mmol)與丁酰氯(171mg，1.6mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(3％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(200mg，97％)。
(62b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(62a)中的甲酯(200mg，0.39mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(110mg，45％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
實(shí)施例63N-{1-(3，3-二甲基丁酰基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(63a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(247mg，0.365mmol)與3，3-二甲基丁酸(64mg，0.55mmol)在室溫下反應(yīng)。通過硅膠色譜(75％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，得到所需酰胺(130mg，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝546。
(63b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(63a)中的甲酯(130mg，0.238mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(105mg，67％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝547。
實(shí)施例64N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(64a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(267mg，0.396mmol)與溴乙基甲醚(275mg，1.98mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(4％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(104mg，52％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝506。
(64b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(64a)中的甲酯(100mg，0.198mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(12-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(50mg，50％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝507。
實(shí)施例65N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁?；?4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(65a)用三氟乙酸(5mL)處理溶于二氯甲烷(5mL)的反應(yīng)(35c)中的酯(1.0g，1.83mmol)溶液。攪拌混合物1小時(shí)，然后濃縮。用乙酸乙酯(25mL)稀釋剩余殘?jiān)⒂?N氫氧化鈉溶液(2×15mL)洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮，得到所需的胺(750mg，92％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝448。
(65b)向溶于二氯甲烷(5mL)的反應(yīng)(65a)中的胺(117mg，0.26mmol)和三乙胺(36mg，0.36mmol)溶液中加入異丁酸酐(48mg，0.3mmol)。在用乙酸乙酯(20mL)和飽和磷酸二氫鉀溶液(15mL)稀釋之前，攪拌混合物30分鐘。進(jìn)行層分離和有機(jī)層進(jìn)一步用鹽水洗滌、干燥并濃縮。通過硅膠色譜(75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需酰胺(103mg，76％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝518。
(65c)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65b)中的甲酯(103mg，0.2mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(30mg，24％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
實(shí)施例66N-{1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(66a)向溶于二氯甲烷(5mL)和水(2.5mL)的反應(yīng)(37a)中的胺(517mg，0.，766mmol)、三乙胺(542mg，5.36mmol)和3-氯-3-甲基-1-丁炔(79mg，0.766mmol)溶液中加入氯化銅(I)(0.2mg)和銅(0.2mg)。攪拌混合物4小時(shí)。用另外的二氯甲烷(15mL)和水(5mL)稀釋混合物。進(jìn)行層分離和干燥有機(jī)層并濃縮。通過硅膠色譜(2-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(257mg，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝514。
(66b)向溶于四氫呋喃(10mL)的反應(yīng)(66a)中的酯(240mg，0.467mmol)溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(4.7mL)。室溫下攪拌混合物過夜。進(jìn)行層分離，以及干燥并濃縮四氫呋喃層，得到所需羧酸(150mg，64％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝500。
(66c)按照反應(yīng)(5c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(66b)中的羧酸(150mg，0.30mmol)與羥胺在室溫下反應(yīng)。通過反相HPLC(12-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(50mg，32％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝515。
實(shí)施例67N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(67a)在密封管中，在80℃下加熱反應(yīng)(65a)中的胺(90mg，0.20mmol)、環(huán)氧異丁烷(2mL)、乙醇(10mL)和二氯甲烷(4mL)溶液過夜。冷卻到室溫后，濃縮混合物。通過硅膠色譜(2-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的醇(69mg，66％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝520。
(67b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(67a)中的甲酯(69mg，0.133mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(12-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(20mg，29％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝521。
實(shí)施例68N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-甲基丁酰基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(68a)按照反應(yīng)(26b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(95mg，0.21mmol)與異戊酰氯(30mg，0.25mmol)反應(yīng)，得到所需酰胺(110mg，98％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝532。
(68b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(68a)中的甲酯(110mg，0.21mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(125mg，94％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝533。
實(shí)施例69N-{1-叔丁基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(69a)按照反應(yīng)(35a)中所使用的類似方法，使1-叔丁基-4-哌啶-4-酮(2.1g，13.5mmol)與(三苯基膦?；?-乙酸甲酯(9.0g，27mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(二乙醚)純化粗材料，得到所需的酯(2.3g，81％)。
(69b)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(69a)中的酯(2.3g，10.9mmol)與氨反應(yīng)。通過硅膠色譜(5-15％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(320mg，13％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝229。
(69c)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(69b)中的胺(320mg，1.4mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(616mg，2.1mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(2-15％甲醇/二氯甲烷)進(jìn)行純化，得到所需的酰胺(158mg，22％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝504。
(69d)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(69c)中的甲酯(158mg，0.31mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(146mg，63％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例70N-{1-[(E)-(氰基亞氨基)(二甲基氨基)甲基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(70a)向溶于丙烯腈(3mL)的反應(yīng)(65a)中的胺(100mg，0.223mmol)溶液中加入cyanocarbonimidate二苯酯(57mg，0.239mmol)。室溫下攪拌混合物3小時(shí)，然后濃縮。通過硅膠色譜(60-75％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到所需產(chǎn)品(82mg，62％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝592。
(70b)向溶于四氫呋喃(2mL)的反應(yīng)(70a)中的酯(82mg，0.139mmol)溶液中加入二甲胺(1mL，2.0M溶于四氫呋喃的溶液)。室溫下攪拌混合物過夜并濃縮，得到所需的氰基胍(75mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝543。
(70c)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(70b)中的甲酯(75mg，0.139mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(50mg，55％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝544。
實(shí)施例712-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸甲酯(71a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.335mmol)與溴代異丁酸甲酯(1.22g，6.72mmol)反應(yīng)3天，通過硅膠色譜(75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(70mg，38％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝548。
(71b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(71a)中的甲酯(70mg，0.128mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(30mg，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝549。
實(shí)施例724-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基硫代羧酸鄰苯酯(72a)按照反應(yīng)(26b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(110mg，0.246mmol)與氯代硫羰基甲酸苯酯(51mg，0.295mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(2％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(137mg，96％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝584。
(72b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(72a)中的甲酯(127mg，0.218mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(22mg，17％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝585。
實(shí)施例73N-{1-{[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]羰基}-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(73a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.335mmol)與1-氰基-1-環(huán)丙烷羧酸(56mg，0.507mmol)反應(yīng)，得到所需酰胺(162mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝541。
(73b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(73a)中的甲酯(162mg，0.3mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(53mg，32％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝560。
實(shí)施例74N-{1-[1-(氰基環(huán)丙基)羰基}-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(74a)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(73a)中的甲酯(162mg，0.3mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(30mg，18％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝542。
實(shí)施例75N-{1-(2，2-二甲基-4-戊烯?；?-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(75a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.335mmol)與2，2-二甲基-4-戊酸(65mg，0.507mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(76mg，41％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝558。
(75b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(75a)中的甲酯(76mg，0.136mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(33mg，36％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝559。
實(shí)施例76N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-羥基-2-甲基丙酰基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(76a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.335mmol)與2-羥基異丁酸(208mg，2.0mmol)反應(yīng)，得到所需酰胺(89mg，50％)。
(76b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(76a)中的甲酯(89mg，0.167mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(55mg，62％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝535。
實(shí)施例772-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸乙酯(77a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.335mmol)與溴代異丁酸乙酯(1.33g，6.8mmol)反應(yīng)3天，通過硅膠色譜(75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(134mg，71％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝562。
(77b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(77a)中的甲酯(134mg，0.239mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(60mg，32％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝563。
實(shí)施例78N-{1-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(78a)在Pd/BaSO4(50mg)存在下氫化溶于甲醇(6mL)的反應(yīng)(66a)中的炔烴(342mg，0.666mmol)溶液30分鐘。過濾混合物并濃縮。通過硅膠色譜(1-6％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需鏈烯烴(156mg，45％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝516。
(78b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(78a)中的甲酯(156mg，0.303mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(89mg，40％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝517。
實(shí)施例79N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(1，3-噻唑-2-基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(79a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.335mmol)與2-溴噻唑(800mg，4.88mmol)反應(yīng)3天，通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(130mg，73％)。
(79b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(79a)中的甲酯(130mg，0.245mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(56mg，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝532。
實(shí)施例804-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲基{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(80a)向在-78℃下溶于四氫呋喃(2mL)的二異丙基胺(83mg，0.817mmol)溶液中加入正丁基鋰(0.486mL，1.6M溶于己烷的溶液)。攪拌15分鐘后，逐滴加入溶于四氫呋喃(2mL)的反應(yīng)(35c)中的酯(213mg，0.389mmol)溶液。在加入碘化鉀(83mg，0.583mmol)之前攪拌混合物30分鐘。15分鐘后，逐步溫?zé)岱磻?yīng)到室溫并用飽和氯化銨猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥并濃縮。通過反相HPLC(30-65％丙烯腈/水)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(70mg，32％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝562。
(80b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(80a)中的甲酯(70mg，0.125mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(29mg，35％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝563。
實(shí)施例81N-[1-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(81a)將溶于甲醇(4mL)的反應(yīng)(65a)中的胺(208mg，0.465mmol)和2-(甲硫基)-2-噻唑啉(318mg，2.39mmol)的溶液加熱回流過夜。真空除去溶劑，并通過硅膠色譜(20％乙酸乙酯/己烷-5％甲醇/二氯甲烷)純化剩余材料，得到所需產(chǎn)品(130mg，53％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝533。
(81b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(81a)中的甲酯(130mg，0.244mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(85mg，46％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝534。
實(shí)施例82N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[2-(甲基硫烷基(methylsulfanyl))乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(82a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(251mg，0.56mmol)與氯代乙基甲硫醚(133mg，1.2mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(2-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(186mg，64％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝522。
(82b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(82a)中的甲酯(56mg，0.107mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(47mg，59％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝523。
實(shí)施例83N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(83a)向溶于甲醇(1mL)、水(0.3mL)和二氯甲烷(1mL)的反應(yīng)(82a)中的硫醚(60mg，0.115mmol)溶液中加入oxone(177mg，0.288mmol)。攪拌1小時(shí)后，用飽和亞硫酸氫鹽(5mL)猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯(20mL)萃取。干燥有機(jī)層并濃縮，得到所需的砜(56mg，88％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝554。
(83b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(83a)中的甲酯(56mg，0.101mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(34mg，43％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝555。
實(shí)施例84N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(84a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與2-噻唑甲醛(carboxaldehyde)(42mg，0.37mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(178mg，98％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝545。
(84b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(84a)中的甲酯(178mg，0.327mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(115mg，46％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝546。
實(shí)施例85N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(85a)向溶于二氯甲烷(3mL)的胺(150mg，0.334mmol)和三乙胺(36mg，0.36mmol)溶液中加入炔丙基溴(50mg，0.334mmol，溶于甲苯中，80w/w％)。攪拌1小時(shí)后，用乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)稀釋反應(yīng)。進(jìn)行層分離并干燥有機(jī)層和濃縮，得到所需產(chǎn)品(130mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝486。
(85b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(85a)中的甲酯(130mg，0.268mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(110mg，58％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝487。
實(shí)施例86N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(86a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與2-吡啶甲醛(carboxaldehyde)(39mg，0.368mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(170mg，95％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝539。
(86b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(86a)中的甲酯(170mg，0.316mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(90mg，32％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝540。
實(shí)施例87N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(87a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與3-吡啶甲醛(earboxaldehyde)(40mg，0.373mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(173mg，96％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝539。
(87b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(87a)中的甲酯(173mg，0.321mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(125mg，44％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝540。
實(shí)施例88N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(88a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與4-吡啶甲醛(carboxaldehyde)(40mg，0.373mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(168mg，93％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝539。
(88b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(88a)中的甲酯(168mg，0.312mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(112mg，41％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝540。
實(shí)施例89[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(89a)按照反應(yīng)(85a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(202mg，0.45mmol)與溴代乙酸叔丁酯(106mg，0.54mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(227mg 90％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝562。
(89b)制備羥胺/甲醇鈉溶液將甲醇鈉(11.9mL，51.8mmol)(作為25w/w％的甲醇溶液)加入到溶于甲醇(9mL)的鹽酸羥胺(2.40g，34.5mmol)的熱溶液中。將混合物冷卻到室溫后，過濾除去沉淀。使用新鮮的濾液并認(rèn)為羥胺濃度為1.64M。
向反應(yīng)(89a)中的甲酯(227mg，0.404mmol)中加入堿性羥胺溶液(5mL，1.64M)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，用濃鹽酸酸化反應(yīng)到pH為7。過濾混合物，除去沉淀的鹽，和通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)純化該材料，得到所需的異羥肟酸(158mg，50％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝563。
實(shí)施例90[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]乙酸(90a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(89b)中的異羥肟酸(79mg，0.10mmol)與三氟乙酸反應(yīng)。通過反相HPLC(10-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的羧酸(8mg，11％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝507。
實(shí)施例91N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(91a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與1-甲基-2-吡咯甲醛(41mg，0.37mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(162mg，90％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝541。
(91b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(91a)中的甲酯(162mg，0.30mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(65mg，28％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝542。
實(shí)施例92N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[(1H-咪唑-4-基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(92a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與4(5)-咪唑甲醛(36mg，0.375mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(162mg，92％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝528。
(92b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(92a)中的甲酯(162mg，0.307mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(115mg，43％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝529。
實(shí)施例93N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-苯基-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(93a)向溶于二氯甲烷(5mL)的反應(yīng)(65a)中的胺(230mg，0.514mmol)、一水合乙酸銅(II)(318mg，1.59mmol)、苯硼酸(125mg，1.02mmol)和分子篩(400mg，4埃)溶液中加入吡啶(203mg，2.57mmol)。攪拌過夜后，過濾反應(yīng)混合物并濃縮。通過硅膠色譜(10-50％乙酸乙酯/己烷，然后1-6％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(150mg，56％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝524。
(93b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(93a)中的甲酯(140mg，0.267mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(40mg，29％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝525。
實(shí)施例94N-{1-芐基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(94a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與苯甲醛(42mg，0.394mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(171mg，95％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝538。
(94b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(94a)中的甲酯(171mg，0.318mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(125mg，49％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝539。
實(shí)施例95N-{1-[2-(乙磺?；?乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(95a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(262mg，0.585mmol)與氯代乙基乙硫醚(149mg，1.2mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(2-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(262mg，84％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝536。
(95b)按照反應(yīng)(83a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(95a)中的硫醚(262mg，0.489mmol)與Oxone(752mg，1.22mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(240mg，86％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝568。
(95c)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(95b)中的甲酯(100mg，0.176mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(42mg，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝569。
實(shí)施例96N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1-異丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(96a)按照反應(yīng)(65a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(47c)中的乙酯(1.04g，1.8mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，得到所需胺(600mg，70％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝476。
(96b)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(96a)中的胺(202mg，0.425mmol)與丙酮(129mg，2.19mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(10％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(100mg，45％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝518。
(96c)按照反應(yīng)(66b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(96b)中的酯(100mg，0.193mmol)與1N氫氧化鈉溶液(2.5mL)在60℃下反應(yīng)，得到所需的羧酸(90mg，98％)。
(96d)按照反應(yīng)(5c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(96c)中的羧酸(90mg，0.184mmol)與羥胺反應(yīng)，通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(46mg，34％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例97N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(97a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與異戊醛(32mg，0.44mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(156mg，93％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝504。
(97b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(97a)中的甲酯(156mg，0.310mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(140mg，62％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例98N-{1-[2-(叔丁基磺?；?乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(98a)向溶于二氯甲烷(30mL)的2-叔丁基磺胺基乙醇(900mg，6.7mmol)和三乙胺(1.02g，10.00mmol)溶液中加入甲磺酰氯(888mg，7.75mmol)。攪拌1小時(shí)后，用乙酸乙酯(1000mL)稀釋反應(yīng)并用水(50mL)和飽和磷酸二氫鉀溶液(30mL)洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮，得到2∶1的氯化物∶甲磺?；锏幕旌衔?925mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝153和213。
(98b)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與反應(yīng)(98a)中的氯化物/甲磺?；锘旌衔?142mg，0.822mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(81mg，43％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝564。
(98c)按照反應(yīng)(83a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(98b)中的硫醚(81mg，0.144mmol)與Oxone(221mg，0.36mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(74mg，86％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝596。
(98d)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(95c)中的甲酯(74mg，0.124mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(53mg，52％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝597。
實(shí)施例99N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-新戊基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(99a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與三甲基乙醛(40mg，0.44mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(138mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝518。
(99b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(99a)中的甲酯(138mg，0.267mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(61mg，31％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
實(shí)施例1004-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧代環(huán)戊烯-4-基(dioxolyl)甲酯(100a)向溶于二甲基甲酰胺(2mL)的反應(yīng)(36a)中的胺(93mg，0.137mmol)和4-硝基苯基碳酸(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧代環(huán)戊烯-4-基)甲酯中加入三乙胺(28mg，0.275mmol)。攪拌淺綠色的溶液10分鐘。在乙酸乙酯(15mL)和飽和磷酸二氫鉀溶液(5mL)之間分配混合物。進(jìn)行層分離并進(jìn)一步用飽和磷酸二氫鉀溶液(2×5mL)洗滌有機(jī)層和濃縮。通過反相HPLC(15-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(38mg，39％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝605。
實(shí)施例101N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1-丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(101a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，用碘代丙烷(357mg，2.1mmol)處理反應(yīng)(96a)中的乙酯(100mg，0.21mmol)。通過硅膠色譜(1-7％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(70mg，64％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝518。
(101b)按照反應(yīng)(66b)中所使用的類似方法，在60℃下，使反應(yīng)(101a)中的酯(70mg，0.135mmol)與1N氫氧化鈉溶液(2.5mL)反應(yīng)，得到所需的羧酸(42mg，60％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝490。
(101c)向溶于二甲基甲酰胺(5mL)的反應(yīng)(101b)中的粗羧酸(40mg，0.082mmol)溶液中加入碳酸鈰(399mg，1.22mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸酯(54mg，0.123mmol)。15分鐘后，一批加入鹽酸羥胺(57mg，0.817mmol)并在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。用乙酸乙酯(20mL)稀釋混合物并用水(10mL)和飽和磷酸二氫鉀(2×10mL)洗滌。濃縮有機(jī)層。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)純化粗材料，得到所需的異羥肟酸(10mg，17％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例102N-{1-(環(huán)丙基甲基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(102a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與環(huán)丙烷甲醛(28mg，0.4mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(1-5％甲醇/二氯甲烷)純化殘?jiān)玫剿璁a(chǎn)品(104mg，62％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝502。
(102b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(102a)中的甲酯(104mg，0.207mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(98mg，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝503。
實(shí)施例103N-{1-(環(huán)己基甲基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(103a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與環(huán)己烷甲醛(46mg，0.41mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(1-5％甲醇/二氯甲烷)純化殘?jiān)?，得到所需產(chǎn)品(146mg，81％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝544。
(103b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(103a)中的甲酯(145mg，0.267mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(110mg，53％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝545。
實(shí)施例104N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異戊烯基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(104a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(170mg，0.380mmol)與異戊醛(65mg，0.76mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(3-10％甲醇/二氯甲烷)純化殘?jiān)?，得到所需產(chǎn)品(125mg，64％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝518。
(104b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(104a)中的甲酯(110mg，0.212mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(80mg，51％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
實(shí)施例105N-{1-(3，3-二甲基丁基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(105a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(65a)中的胺(150mg，0.334mmol)與3，3-二甲基丁醛(40mg，0.40mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(2.5-5％甲醇/二氯甲烷)純化殘?jiān)玫剿璁a(chǎn)品(100mg，56％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝532。
(105b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(105a)中的甲酯(100mg，0.188mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(70mg，49％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝533。
實(shí)施例106N-{3-(羥氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(106a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使3-氨基-3-甲基丁酸乙酯(1.5g，10.33mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(3.6g，12.3mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(20-40％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(1.08g，25％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝421。
(106b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(106a)中的乙酯(540mg，1.28mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(240mg，36％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝408。
實(shí)施例107(2S)-2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]丙酸甲酯
(107a)按照反應(yīng)(35a)中所使用的類似方法，使4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(25g，125mmol)與(三苯基亞正膦基)乙酸叔丁酯(50g，133mmol)反應(yīng)，得到所需的酯(32.9g，89％)。
(107b)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(107a)中的酯(32g，108mmol)與氨反應(yīng)，得到所需的胺(23.8g，70％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝315。
(107c)向在0℃下溶于二氯甲烷(100mL)和1N(100mL)的反應(yīng)(107b)中的胺(5.37g，17.09mmol)的兩相溶液中加入氯代甲酸芐酯(2.99g，17.5mmol)。攪拌混合物1小時(shí)。進(jìn)行層分離并用飽和磷酸二氫鉀洗滌有機(jī)層、干燥和濃縮。通過硅膠色譜(10-20％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(4.5g，59％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
(107d)在0℃下，用溶于乙酸乙酯(100)的2M鹽酸處理反應(yīng)(107c)中的Boc-保護(hù)的胺(4.5g，10.0mmol)達(dá)3小時(shí)。濃縮混合物，得到所需胺(3.8g，99％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝349。
(107e)向溶于二甲基甲酰胺(8mL)的反應(yīng)(107d)中的胺(500mg，1.3mmol)和碳酸鉀(1.8g，13.0mmol)溶液中加入(2R)-2-甲磺?；趸峒柞?484mg，2.6mmol)。在65℃下加熱混合物2天。將混合物冷卻到室溫并用乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)稀釋。進(jìn)行層分離且有機(jī)層進(jìn)一步用水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌、干燥和濃縮。通過硅膠色譜(25％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(275mg，49％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝435。
(107f)將溶于甲醇(10mL)的反應(yīng)(107e)中的酯(275mg，0.633mmol)和氧化鈀(50mg)溶液暴露于氫氣氛圍中達(dá)4小時(shí)。通過Celite板過濾混合物并濃縮，得到所需的伯胺(190mg，100％)。
(107g)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使胺(190mg，0.63mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(205g，0.7mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(174mg，48％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝576。
(107h)用三氟乙酸(5mL)處理溶于二氯甲烷(5mL)的反應(yīng)(107g)中的叔丁酯(580mg，1.0mmol)12小時(shí)。濃縮混合物，得到所需的羧酸(450mg，86％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝520。
(107i)按照反應(yīng)(101c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(107h)中的羧酸(450mg，0.87mmol)與鹽酸羥胺反應(yīng)。通過反相HPLC(15-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(290mg，44％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝535。
實(shí)施例108N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(108a)向溶于四氫呋喃(100mL)的4-甲氧基吡啶(10.75g，98.5mmol)溶液中加入氯代甲酸苯酯(15.6g，100mmol)。將所得的淤漿冷卻到-23℃并逐滴加入甲基氯化鎂(33.5mL，100.5mmol，3.0M溶于四氫呋喃的溶液)。在-23℃下攪拌混合物，然后溫?zé)岬绞覝?。減壓除去揮發(fā)物并用乙酸乙酯(100mL)稀釋剩余殘?jiān)?。用鹽水洗滌(30mL)有機(jī)溶液、干燥并濃縮。
將粗材料溶解在四氫呋喃(150mL)中并分批加入叔丁醇鉀(22.4g，200mmol)。攪拌深色混合物過夜。真空除去揮發(fā)物并用乙酸乙酯(100mL)和鹽水(30mL)稀釋剩余殘?jiān)０l(fā)生層分離，和在1N鹽酸(2×20mL)作用下，劇烈振搖有機(jī)層5分鐘、干燥并濃縮。通過硅膠色譜(10-25％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的烯酮(13.8g，66％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝212。
(108b)向在-78℃下溶于四氫呋喃(10mL)的反應(yīng)(108a)中的烯酮(1.2g，5.68mmol)溶液中加入三氟化硼二甲基醚合物(0.963g，6.8mmol)。攪拌30分鐘后，加入三乙基硼氫化鈉(6.8mL，6.8mmol，1.0M溶于四氫呋喃的溶液)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，然后在30分鐘內(nèi)溫?zé)岬?23℃。用水(10mL)猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯(40mL)萃取。用飽和氯化銨溶液(10mL)洗滌有機(jī)層、干燥并濃縮，得到所需的酮(毛重1.2g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝214。
(108c)向溶于四氫呋喃(25mL)的氫化鈉(250mg，6.25mmol)淤漿中加入P，P-二甲基膦?；宜崾宥□?1.36g，6.05mmol)。15-20分鐘后，將溶于四氫呋喃(10mL)的反應(yīng)(108b)中的酮(1.2g，5.68mmol)溶液加入到該均相溶液中。攪拌混合物3小時(shí)并用水(15mL)猝滅混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥并濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的酯(732mg，41％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝312。
(108d)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(108c)中的酯(732mg，2.35mmol)與氨反應(yīng)，得到所需的胺(毛重771mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝329。
(108e)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(108d)中的胺(2.3mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(675mg，2.3mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(380mg，兩步產(chǎn)率27％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝604。
(108f)向溶于甲醇(5mL)的叔丁酯(380mg，0.63mmol)溶液中鼓入氯化氫氣泡達(dá)15分鐘。1小時(shí)后，真空濃縮溶液。將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴?20mL)中并用1N氫氧化鈉溶液(10mL)洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮，得到所需的甲酯(237mg，71％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
(108g)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(108f)中的甲酯(103mg，0.223mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(45mg，29％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例109N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(109a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(108f)中的胺(130mg，0.28mmol)與甲醛溶液(54mg，0.67mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(93mg，70％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝476。
(109b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(109a)中的甲酯(93mg，0.196mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的外消旋異羥肟酸(23mg，17％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
(109c)使用配有手性柱的HPLC，將實(shí)施例(109a)中的外消旋甲酯溶解在其相應(yīng)的中。接著按照反應(yīng)(109b)中所使用的類似方法，將分離的對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)換成異羥肟酸的純對(duì)映異構(gòu)體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例110N-{2-叔丁基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(110a)按照反應(yīng)(108a)中所使用的類似方法，使4-甲氧基吡啶(5.38g，49.3mmol)與叔丁基氯化鎂(50.0mL，50.0mmol，1.0M溶于四氫呋喃的溶液)反應(yīng)，通過硅膠色譜(5％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的烯酮(1.6g，13％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝254。
(110b)按照反應(yīng)(108b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(110a)中的烯酮(1.6g，6.32mmol)與三乙基硼氫化鋰(7.0mL，7.0mmol，1.0M溶于四氫呋喃的溶液)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(毛重1.6g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝256。
(110c)按照反應(yīng)(108c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(110b)中的酮(1.6g，6.3mmol)與p，p-二甲基膦?；宜崾宥□?1.47g，6.56mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(25％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酯(650mg，29％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝354。
(110d)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(110c)中的酯(650mg，1.84mmol)與氨反應(yīng)。通過硅膠色譜(1-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗混合物，得到所需的胺(40mg，6％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝371。
(110e)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(110d)中的胺(40mg，0.108mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(38mg，0.13mmol)反應(yīng)，得到所需的酰胺(56mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝646。
(110f)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(110e)中的叔丁酯(56mg，0.087mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(42mg，96％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝504。
(110g)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(110f)中的甲酯(42mg，0.083mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(24mg，39％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例111N-{4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(111a)按照反應(yīng)(108c)中所使用的類似方法，使2，6-二甲基-4-哌啶酮(5.09g，40.0mmol)與p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(8.97g，40.0mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(2％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的酯(7.04g，78％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝226。
(111b)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(111a)中的酯(2.44g，10.8mmol)與氨反應(yīng)，得到所需的胺(毛重2.62g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝243。
(111c)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(111b)中的胺(2.62g，10.8mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(3.17g，10.8mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(2-7％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(2.9g，52％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝518。
(111d)向溶于甲醇(30mL)的反應(yīng)(111c)中的叔丁酯(1.7g，3.28mmol)溶液中逐滴加入亞硫酰氯(5mL)。攪拌3小時(shí)后，濃縮混合物，得到所需的甲酯(1.6g，89％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝476。
(111e)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(111d)中的甲酯(117mg，0.243mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(65mg，38％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例112N-{4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2β，6β-三甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(112a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(111d)中的胺(300mg，0.547mmol)與甲醛溶液(130mg，1.6mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(5-10％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(222mg，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝490。
(112b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(112a)中的甲酯(86mg，0.176mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的外消旋異羥肟酸(70mg，56％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例113N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(羥氨基)-1-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-
4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(113a)按照反應(yīng)(108e)中所使用的類似方法，使1-二乙基氨基-3-丁酮(2.58g，18.0mmol)與p，p-二甲基膦?；宜崾宥□?4.41g，19.6mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(1-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的酯(3.2g，74％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝242。
(113b)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(113a)中的酯(2.0g，8.29mmol)與氨反應(yīng)，得到所需的胺(毛重2.1g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝259。
(113c)向溶于二氯甲烷(200mL)的反應(yīng)(7b)中的羧酸(18.5g，63.1mmol)溶液中加入亞硫酰氯(60.3g，507mmol)。加熱回流混合物過夜。真空濃縮溶液得到所需的酰氯(22g，100％)，不必進(jìn)一步純化即可使用。
(113d)向溶于二氯甲烷(100mL)和10％碳酸氫鈉溶液(100mL)的反應(yīng)(113b)中的胺(2.1g，8.13mmol)的兩相溶液中加入反應(yīng)(113c)中的酰氯(3.6g，10.3mmol)。通過硅膠色譜(2-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需酰胺(782mg，18％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝534。
(113e)按照反應(yīng)(111d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(113d)中的叔丁酯(780mg，1.46mmol)與亞硫酰氯(2mL)反應(yīng)，得到所需的甲酯(824mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝492。
(113f)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(113e)中的甲酯(150mg，0.266mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(57mg，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝493。
實(shí)施例114N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-6-甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(114a)用50psi的氫氣將溶于四氫呋喃(50mL)和乙酸(50mL)的2-甲基-5-羥基哌啶(5.0g，45.8mmol)和Rh/C(1g)的溶液加壓3天。通過硅藻土(Celite)過濾該混合物并減壓濃縮。將殘?jiān)芙庠?N氫氧化鈉溶液(150mL)和二氯甲烷(150mL)中。向劇烈攪拌的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.0g，45.8mmol)。攪拌混合物4小時(shí)并發(fā)生層分離。干燥并濃縮有機(jī)相。通過硅膠色譜(25％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，得到所需產(chǎn)品(3.6g，37％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝216。
(114b)向在-78℃下溶于二氯甲烷(50mL)的草酰氯溶液(18.0mL，18.0mmol，1.0M溶于二氯甲烷的溶液)中加入溶于二氯甲烷(25mL)的二甲基亞砜(2.81g，36mmol)。攪拌10分鐘后，逐步加入溶于二氯甲烷(20mL)的反應(yīng)(114a)中的醇(3.6g，16.7mmol)溶液。攪拌混合物15分鐘。加入三乙胺(8.42g，83.2mmol)，并在5分鐘后將混合物溫?zé)岬绞覝?。用乙酸乙?300mL)和飽和磷酸二氫鉀溶液(100mL)稀釋混合物。發(fā)生層分離以及用鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層、干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜(25％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到所需的?2.3g，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝214。
(114c)按照反應(yīng)(108c)中所使用的類似方法，反應(yīng)(114b)中的酮(2.3g，10.8mmol)與p，p-二甲基膦?；宜崾宥□?2.71g，12.1mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(10％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酯(2.43g，72％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝312。
(114d)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(114c)中的酯(2.43g，7.8mmol)與氨反應(yīng)，通過硅膠色譜(1-2％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(450mg，18％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝329。
(114e)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(114d)中的胺(450mg，1.37mmol)與反應(yīng)(113c)中的酰氯(715mg，2.06mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(66％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(685mg，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝604。
(114f)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(114e)中的叔丁酯(685mg，1.13mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(325mg，62％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
(114g)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(114f)中的甲酯(150mg，0.325mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(125mg，56％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例115N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，6-二甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(115a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(114f)中的胺(170mg，0.369mmol)與甲醛溶液(76mg，0.934mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(140mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝476。
(115b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(115a)中的甲酯(140mg，0.295mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(120mg，58％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例1163-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸芐酯(116a)按照反應(yīng)(35a)中所使用的類似方法，使3-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸芐酯(3.34g，16.3mmol)與(三苯基膦?；?乙酸甲酯(15.9g，47.6mmol)反應(yīng)，得到所需的酯(4.0g，94％)。
(116b)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(116a)中的酯(4.0g，15.3mmol)與氨反應(yīng)，通過硅膠色譜(3％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(2.3g，54％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝279。
(116c)按照反應(yīng)(19a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(116b)中的胺(2.3g，8.27mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(3.0g，10.2mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(50-66％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(2.3g，50％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝554。
(116d)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(116c)中的甲酯(130mg，0.235mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(35-55％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(47mg，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝555。
實(shí)施例117N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(117a)按照反應(yīng)(107f)中所使用的類似方法，氫化反應(yīng)(116c)中的酯(150mg，0.27mmol)，得到所需的胺(90mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝420。
(117b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(117a)中的甲酯(90mg，0.215mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(80mg，58％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝421。
實(shí)施例118N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(118a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(117a)中的胺(150mg，0.357mmol)與甲醛溶液(76mg，0.93mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(86mg，55％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝434。
(118b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(118a)中的甲酯(86mg，0.20mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(27mg，21％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝435。
實(shí)施例1192-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-2-甲基丙酸叔丁酯(119a)按照反應(yīng)(107e)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(117a)中的胺(210mg，0.5mmol)與溴代異丁酸叔丁酯(1.12g，5mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(176mg，63％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝562。
(119b)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(119a)中的甲酯(101 mg，0.18mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(38mg，27％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝563。
實(shí)施例120N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁基-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(120a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(117a)中的胺(150mg，0.358mmol)與異戊醛(32mg，0.44mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(128mg，75％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝476。
(120b)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(120a)中的甲酯(128mg，0.269mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(50mg，26％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例121N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-新戊基-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(121a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(117a)中的胺(150mg，0.358mmol)與三甲基乙醛(40mg，0.44mmol)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(140mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝490。
(121b)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(121a)中的甲酯(140mg，0.286mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(70mg，34％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例122N-{1-[2-(叔丁基磺酰基)乙基]-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(122a)向溶于氯仿(200mL)的2-叔丁基磺胺基乙醇(8.65g，64.5mmol)溶液中加入三溴化磷(19.3g，71.3mmol)。攪拌3小時(shí)后，用水(50mL)和1N氫氧化鈉溶液(50mL)洗滌溶液。干燥有機(jī)層并濃縮，得到所需的溴化物(7.62g，60％)。
(122b)按照反應(yīng)(83a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(122a)中的硫醚(1.2mg，6.1mmol)與Oxone(9.3g，15.1mmol)反應(yīng)，得到所需的砜(1.12g，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝230。
(122c)按照反應(yīng)(107e)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(117a)中的胺(200mg，0.48mmol)與反應(yīng)(122b)中的砜(131mg，0.57mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(1-4％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(168mg，62％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝568。
(122d)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(122c)中的甲酯(168mg，0.296mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(107mg，45％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝569。
實(shí)施例123N-[(1S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(123a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使二甲胺(2.07mL，4.14mmol，2.0M溶于四氫呋喃的溶液)與(2S)-4-叔丁氧基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸(2.0g，6.9mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(1.93g，88％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝317。
(123b)向在0℃下溶于四氫呋喃(10mL)的反應(yīng)(123a)中的酰胺(1g，3.16mmol)溶液中加入硼烷(6.32mL，6.32mmol，1.0M溶于四氫呋喃的溶液)。加熱回流混合物過夜。將溶液冷卻到室溫并加入甲醇(10mL)。再加熱回流混合物2小時(shí)。濃縮混合物。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化該殘?jiān)?，得到所需的?550mg，58％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝303。
(123c)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(123b)中的叔丁酯(244mg，0.866mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(129mg，93％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝161。
(123d)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(123c)中的胺(129mg，0.805mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(249mg，0.850mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(238mg，68％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝436。
(123e)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(123d)中的甲酯(238mg，0.546mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(152mg，42％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝437。
實(shí)施例124N-[(1S)-3-(羥氨基)-3-氧代-1-(1-吡咯烷基甲基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(124a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使吡咯烷(369mg，5.19mmol)與(2S)-4-叔丁氧基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸(1.0g，3.46mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(25-50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(1.02g，86％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝343。
(124b)按照反應(yīng)(123b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(124a)中的酰胺(510mg，1.49mmol)與硼烷反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(200mg，41％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝329。
(124c)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(124b)中的叔丁酯(200mg，0.609mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(113mg，95％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝187。
(124d)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(124c)中的胺(113mg，0.607mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(268mg，0.914mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需酰胺(243mg，87％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
(124e)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(124d)中的甲酯(243mg，0.527mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(75mg，21％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例125N-[(1R)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(125a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使二甲胺(1.55mL，3.1mmol，2.0M溶于四氫呋喃的溶液)與(2R)-4-叔丁氧基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸(600mg，2.07mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(25-50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(490mg，75％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝317。
(125b)按照反應(yīng)(123b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(125a)中的酰胺(490mg，1.55mmol)與硼烷反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(272mg，58％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝303。
(125c)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(125b)中的叔丁酯(135mg，0.446mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(67mg，94％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝161。
(125d)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(125c)中的胺(67mg，0.418mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(197mg，0.672mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需酰胺(178mg，98％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝436。
(125e)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(125d)中的甲酯(178mg，0.41mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(120mg，44％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝437。
實(shí)施例126N-[(1S)-3-(羥氨基)-1-(甲氧基甲基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(126a)按照反應(yīng)(123b)中所使用的類似方法，使(2S)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(3.23g，10.0mmol)與硼烷(40mL，40.0mmol，1.0M溶于四氫呋喃的溶液)反應(yīng)。通過硅膠色譜(40％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的胺(2.21g，71％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝310。
(126b)向溶于四氫呋喃(20mL)的反應(yīng)(126a)中的醇(500mg，1.62mmol)和質(zhì)子海綿(sponge)(1.04g，4.85mmol)溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸酯(717mg，4.85mmol)。通過硅膠色譜(20％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的醚(160mg，31％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝324。
(126c)按照反應(yīng)(107f)中所使用的類似方法，氫化反應(yīng)(126b)中的酯(160mg，0.495mmol)，得到所需的胺(94mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝190。
(126d)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(126c)中的胺(94mg，0.495mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(218mg，0.743mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需酰胺(220mg，95％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝465。
(126e)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(126d)中的叔丁酯(220mg，0.474mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(200mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝423。
(126f)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(126e)中的甲酯(200mg，0.47mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(152mg，60％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝424。
實(shí)施例127N-{(1S，2R)-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(羥氨基)羰基]戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(127a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使二甲胺(7.0mL，3.5mmol，2.0M溶于四氫呋喃的溶液)與(2S)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(3.0g，9.28mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需酰胺(2.17g，67％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝351。
(127b)按照反應(yīng)(123b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(127a)中的酰胺(1.08g，3.09mmol)與硼烷反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(611mg，59％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝337。
(127c)向在-78℃下溶于四氫呋喃(10mL)的反應(yīng)(127b)中的酯(305mg，0.87mmol)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(2.27mL，2.27mmol，1.0M溶于四氫呋喃)。在45分鐘內(nèi)將混合物溫?zé)岬?30℃和再冷卻到-78℃。逐滴加入烯丙基溴(0.439g，3.63mmol)并在15分鐘后溫?zé)岱磻?yīng)到室溫。用飽和碳酸氫鈉(10mL)猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層、干燥并濃縮。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(254mg，78％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝377。
(127d)按照反應(yīng)(107f)中所使用的類似方法，氫化反應(yīng)(127c)中的酯(250mg，0.664mmol)，得到所需的胺(162mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝245。
(127e)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(127d)中的胺(162mg，0.664mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(292mg，0.996mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需酰胺(276mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝520。
(127f)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(127e)中的叔丁酯(276mg，0.531mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(253mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝478。
(127g)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(127f)中的甲酯(253mg，0.531mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(75mg，20％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝479。
實(shí)施例128N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(128a)按照反應(yīng)(35a)中所使用的類似方法，使1-芐基-3-甲基-4-哌啶(3.0g，14.8mmol)與p，p-二甲基膦?；宜崾宥□?3.5g，15.6mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的酯(4.3g，96％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝302。
(128b)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(1289a)中的酯(4.3g，14.3mmol)與氨反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(2.1g，47％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝319。
(128c)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(128b)中的胺(1.5g，4.7mmol)與反應(yīng)(6a)中的4-芐氧基苯甲酰氯(1.2g，4.87mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(25％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(1.8g，73％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝529。
(128d)按照反應(yīng)(24b)中所使用的類似方法，在二碳酸二叔丁酯(0.74g，3.4mmol)存在下，在50psi下氫化反應(yīng)(128c)中的胺(1.8g，3.4mmol)。通過硅膠色譜(25-50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(850mg，57％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
(128e)按照反應(yīng)(7a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(128d)中的酚(850mg，1.9mmol)與2-甲基-4-氯甲基喹啉(536mg，2.8mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(66％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(976mg，85％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝604。
(128f)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(128e)中的叔丁酯(976mg，1.62mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(650mg，87％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
(128g)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(128f)中的甲酯(150mg，0.325mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(85mg，38％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例129N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，3-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(129a)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(128f)中的胺(150mg，0.325mmol)與甲醛溶液(87mg，1.07mmol)反應(yīng)，通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(120mg，78％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝476。
(129b)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(129a)中的甲酯(120mg，0.252mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(86mg，49％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例130N-[(1S，2R)-2-[(羥氨基)羰基]-1-(甲氧基甲基)戊基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(130a)按照反應(yīng)(127c)中所使用的類似方法，用烯丙基溴烷基化反應(yīng)(126b)中的酯(280mg，0.866mmol)。通過硅膠色譜(25％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(224mg，71％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝364。
(130b)按照反應(yīng)(107f)中所使用的類似方法，氫化反應(yīng)(130a)中的酯(105mg，0.289mmol)，得到所需的胺(67mg，100％)。
(130c)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(130b)中的胺(67mg，0.289mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(127mg，0.434mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需酰胺(120mg，82％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝507。
(130d)按照反應(yīng)(107h)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(130c)中的酯(120mg，0.237mmol)與三氟乙酸反應(yīng)。濃縮混合物，得到所需的羧酸(107mg，100％)，不必進(jìn)一步純化或特征化即可使用。
(130e)按照反應(yīng)(101c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(130d)中的羧酸(107mg，0.237mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(38mg，28％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝466。
實(shí)施例131(2R)-N4-羥基-N1，N1-二甲基-2-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)丁二酰胺(131a)按照反應(yīng)(123a)中所使用的類似方法，使(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(4.23g，13.1mmol)與二甲胺反應(yīng)。通過硅膠色譜(25-50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需酰胺(3.93g，86％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝351。
(131b)按照反應(yīng)(107f)中所使用的類似方法，氫化反應(yīng)(131a)中的酯(264mg，0.75mmol)，得到所需的胺。
(131c)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(131b)中的胺(0.75mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(331mg，1.13mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(75-95％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需酰胺(360mg，98％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝492。
(131d)按照反應(yīng)(107h)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(131c)中的酯(360mg，0.73mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，得到所需的羧酸(318mg，100％)。
(131e)按照反應(yīng)(101c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(131d)中的羧酸(318mg，0.73mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(110mg，27％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝451。
實(shí)施例132N-{(1R，2S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(羥氨基)羰基]戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(132a)按照反應(yīng)(123b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(131a)中的酰胺(3.44g，9.8mmol)與硼烷反應(yīng)，通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(1.12g，34％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝337。
(132b)按照反應(yīng)(127c)中所使用的類似方法，用烯丙基溴烷基化反應(yīng)(132a)中的酯(720mg，2.14mmol)。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(760mg，94％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝377。
(132c)按照反應(yīng)(107f)中所使用的類似方法，氫化反應(yīng)(132b)中的酯(760mg，2.02mmol)，過濾粗的混合物并濃縮，得到所需的胺(486mg，98％)。
(132d)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(132c)中的胺(486mg，1.99mmol)與反應(yīng)(7b)中的酸(1.17mg，3.98mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(40％乙酸乙酯/己烷-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需酰胺(664mg，64％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝520。
(132e)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(132d)中的叔丁酯(600mg，1.15mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(549mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝478。
(132f)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(132e)中的甲酯(549mg，1.15mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(18mg，2％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝479。
實(shí)施例133N-{1-乙基-4α-[2-[(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(133a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(111d)中的胺(115mg，0.21mmol)與碘乙烷反應(yīng)，通過硅膠色譜(10％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(88mg，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝504。
(133b)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(133a)中的甲酯(88mg，0.18mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(76mg，59％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例134N-{1-乙?；?4α-[2-[(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基哌啶基}-4-[(2-
甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(134a)按照反應(yīng)(26a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(111d)中的胺(100mg，0.21mmol)與乙酰氯反應(yīng)，通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(81mg，75％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝518。
(134b)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(134a)中的甲酯(81mg，0.16mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(50mg，51％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
實(shí)施例135N-{4α-[2-[(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基-1-(2-丙炔基)哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(135a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(111d)中的胺(159mg，0.29mmol)與炔丙基溴反應(yīng)，通過硅膠色譜(10％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(80mg，54％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝514。
(135b)按照反應(yīng)(89d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(135a)中的甲酯(80mg，0.15mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(96mg，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝515。
實(shí)施例136N-{4-[2-[(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(136a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(37a)中的胺(191mg，0.43mmol)與甲基烯丙基溴反應(yīng)，通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(140mg，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝502。
(136b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(136a)中的甲酯(140mg，0.28mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-30％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(30mg，15％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝503。
實(shí)施例137N-{3-氟-4-[2-[(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(137a)按照反應(yīng)(108c)中所使用的類似方法，使1-叔丁氧基羰基-3-氟-4-哌啶酮(3.4g，15.7mmol；J.Med.Chem.1999，42，2087-2104)與p，p-二甲基膦?；宜崾宥□シ磻?yīng)。通過硅膠色譜(15％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(3.6g，73％)，MS實(shí)測(cè)(M+H+Na+AccN)+＝379。
(137b)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(137a)中的酯(1.0g，3.17mmol)與氨反應(yīng)。通過硅膠色譜(5％甲醇/2％氫氧化銨/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(440mg，42％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝333。
(137c)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(137b)中的胺(220mg，0.66mmol)與反應(yīng)(113c)中的酰氯(276mg，0.80mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(402mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝608。
(137d)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(137c)中的叔丁酯(402mg，0.66mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(257mg，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝466。
(137e)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(137d)中的胺(257mg，0.55mmol)與甲醛溶液反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(196mg，74％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝480。
(137f)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(137e)中的甲酯(105mg，0.22mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-30％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(59mg，38％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝481。
實(shí)施例138N-{1-氨基(亞氨基)甲基}-4-[2-[(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(138a)向在0℃下溶于二甲基甲酰胺(4mL)的反應(yīng)(37a)中的胺(414mg，0.93mmol)、N，N`-雙叔丁氧基羰基硫脲(257mg，0.93mmol)和三乙胺(378mg，3.7mmol)溶液中加入氯化汞(II)(252mg，0.93mmol)。將混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽^夜。通過Celite過濾深色的混合物并用乙酸乙酯洗滌濾餅。用鹽水(2×10mL)洗滌乙酸乙酯層、干燥并濃縮。通過硅膠色譜純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(410mg，69％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝690。
(138b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(138a)中的甲酯(210mg，0.31mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用飽和磷酸二氫鉀洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮，得到所需的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝691。
(138c)按照反應(yīng)(26a)中所使用的類似方法，用三氟乙酸處理反應(yīng)(138b)中的粗異羥肟酸。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)純化粗材料，得到所需的胍化合物(35mg，16％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例139N-{2-(二氟甲基)-4-[2-[(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(139a)在50psi下氫化溶于乙酸乙酯(50mL)的1-芐基-2-二氟甲基-2，3-二氫-1H-吡啶酮(1.9g，8.0mmol；Isr.J.Chem.1999，39，163-166)、二碳酸二叔丁酯(1.9g，8.7mmol)和催化量的Pd/BaSO4溶液達(dá)2天。通過Celite過濾混合物并濃縮。通過硅膠色譜(25％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酮(618mg，31％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝250。
(139b)按照反應(yīng)(108c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(139a)中的酮(618mg，2.48mmol)與p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(785mg，91％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝348。
(139c)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(139b)中的酯(785mg，2.26mmol)與氨反應(yīng)。通過硅膠色譜(5-10％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(100mg，12％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝365。
(139d)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(139c)中的胺(100mg，0.28mmol)與反應(yīng)(113c)中的酰氯(113mg，0.32mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(130mg，74％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝640。
(139e)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(139d)中的叔丁酯(130mg，0.20mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(81mg，82％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝498。
(139f)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(139e)中的胺(81mg，0.16mmol)與甲醛溶液反應(yīng)。得到所需產(chǎn)品(82mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝512。
(139g)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(139f)中的甲酯(82mg，0.16mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(60mg，49％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝513。
實(shí)施例140N-{4-[2-[(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-異丙基-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(140a)按照反應(yīng)(108a)中所使用的類似方法，使4-甲氧基吡啶(5.4g，49.3mmol)與異丙基氯化鎂反應(yīng)。通過硅膠色譜(5-20％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的Boc-保護(hù)的哌啶酮(3.9g，33％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝240。
(140b)在50℃下加熱溶于乙酸(50mL)的反應(yīng)(140a)中的烯酮(3.9g，16.3mmol)溶液過夜。過濾混合物、用甲苯稀釋并濃縮，得到酮(3.9g，100％)。
(140c)按照反應(yīng)(26a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(140b)中的酮(3.9g，16.3mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，得到所需的胺(1.4g，61％)。
(140d)按照反應(yīng)(108c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(140c)中的酮(1.4g，9.92mmol)與p，p-二甲基膦?；宜崾宥□シ磻?yīng)。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的酯(1.7g，44％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝240。
(140e)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(140d)中的胺(354mg，1.48mmol)與苯甲醛反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(480mg，99％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝330。
(140f)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(140e)中的酯(480mg，1.46mmol)與氨反應(yīng)。通過硅膠色譜(5％甲醇/2％氫氧化銨/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(222mg，44％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝347。
(140g)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(140f)中的胺(184mg，0.53mmol)與4-芐氧基-苯甲酰氯(221mg，0.88mmol；J.Org.Chem.2000，65，1738-1742)反應(yīng)。通過硅膠色譜(20％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(235mg，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝557。
(140h)按照反應(yīng)(3a)中所使用的類似方法，氫化反應(yīng)(140g)中的酯(235mg，0.42mmol)，得到所需的胺(159mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝377。
(140i)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(140h)中的胺(159mg，0.42mmol)與甲醛溶液反應(yīng)，得到粗產(chǎn)品，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝391。
(140j)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(140i)中的酚(0.42mmol)與2-甲基-4-氯甲基喹啉鹽酸反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(110mg，48％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝546。
(140k)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(140j)中的叔丁酯(110mg，0.20mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(100mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝504。
(140l)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(140k)中的甲酯(100mg，0.20mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(55mg，37％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例141N-{4-[2-[(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(141a)在0℃下攪拌溶于2M鹽酸/乙酸乙酯(50mL)的反應(yīng)(108c)中的酯(3.0g，9.6mmol)溶液達(dá)1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物并用1N含水氫氧化鈉洗滌直到堿性。干燥有機(jī)層并濃縮，得到脫保護(hù)的胺(2.04g，100％)。
(141b)按照反應(yīng)(49a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(141a)中的胺(2.04g，9.6mmol)與甲醛溶液反應(yīng)，通過硅膠色譜(2％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(1.2g，56％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝226。
(141c)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(141b)中的酯(1.2g，5.3mmol)與氨反應(yīng)。通過硅膠色譜(4％甲醇/2％氫氧化銨/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(880mg，69％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝243。
(141d)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(141c)中的胺(880mg，3.7mmol)與反應(yīng)(113c)中的酰氯(1.9g，5.5mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(1.28g，67％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝518。
(141e)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(141d)中的叔丁酯(1.28g，2.5mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(1.0g，85％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝476。
(141f)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(141e)中的甲酯(153mg，0.37mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(142mg，63％)。該化合物是實(shí)施例(109)的一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例1424-{[4-(2-丁炔氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-[2-[(羥氨基)-2-氧代乙基]-1哌啶羧酸叔丁酯(142a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使4-羥基苯甲酸甲酯(2.13g，14.0mmol)與1-溴-2-丁炔反應(yīng)，得到所需產(chǎn)品(2.70g，94％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝205。
(142b)按照反應(yīng)(7b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(142a)中的酯(2.70g，13.2mmol)與氫氧化鈉反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋溶液并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到6。干燥有機(jī)層并濃縮，得到所需的羧酸(800mg，32％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝232。
(142c)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35b)中的胺(176mg，0.65mmol)與反應(yīng)(142b)中的酸(123mg，0.65mmol)反應(yīng)。通過硅膠柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需酰胺(114mg，40％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝445。
(142d)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(142c)中的甲酯(114mg，0.26mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(30-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(90mg，79％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝446。
實(shí)施例1434-(2-丁炔基氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺(143a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(142d)中的異羥肟酸(60mg，0.14mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，通過反相HPLC(15-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需化合物(30mg，48％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝346。
實(shí)施例144N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(4-羥基-2-丁炔基)氧基]苯甲酰胺(144a)向溶于四氫呋喃(150mL)的2-丁炔-1，4-二醇(2.0g，23.2mmol)溶液中逐滴加入氫化鈉(930mg，23.3mmol，60％在油中的分散液)。攪拌混合物1小時(shí)。向該溶液中加入叔丁基氯代二苯基硅烷(7.01g，25.5mmol)并攪拌反應(yīng)過夜。用乙酸乙酯稀釋混合物并用水和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮。通過硅膠柱色譜(10％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的單保護(hù)的醇(3.75g，50％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝325。
(144b)按照反應(yīng)(35a)中所使用的類似方法，使4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(25g，125mmol)與(三苯基膦?；?-乙酸叔丁酯反應(yīng)，得到所需的酯(32.9g，89％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝298。
(144c)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(144b)中的酯(32g，0.11mol)與氨反應(yīng)，得到所需粗產(chǎn)品(33g，97％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝315。
(144d)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(144c)中的胺(5.9g，18.8mmol)與4-芐氧基苯甲酰氯(4.7，19mmol；J.Org.Chem.2000，65，1738-1742)反應(yīng)，得到所需粗產(chǎn)品(9.86g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝525。
(144e)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(144d)中的叔丁酯(9.86g，18.8mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的粗胺，并將其迅速用于下步反應(yīng)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝383。向溶于四氫呋喃(100mL)的胺和4-二甲基氨基吡啶(200mg)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(6.0g，27.4mmol)。攪拌混合物2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋溶液并用鹽水和飽和磷酸二氫鉀溶液洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮。通過硅膠色譜(25-50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(6.3g，69％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝483。
(144f)按照反應(yīng)(3a)中所使用的類似方法，氫化反應(yīng)(144e)中的酯(6.3g，13.1mmol)，得到所需的粗酚(5.12g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝393。
(144g)按照反應(yīng)(1a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(144f)中的酚(300mg，0.76mmol)與反應(yīng)(144a)中的醇(292mg，0.9mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(175mg，33％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝699。
(144h)向溶于四氫呋喃(20mL)的反應(yīng)(144g)中的酯(175mg，0.25mmol)溶液中加入四丁基氟化鋁(1.5mL，1.5mmol，1.0M溶于四氫呋喃的溶液)。攪拌反應(yīng)2小時(shí)并用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥并濃縮，得到所需的粗醇(114mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝461。
(144i)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(144h)中的甲酯(114mg，0.25mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(54mg，47％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
(144j)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(144i)中的異羥肟酸(54mg，0.12mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，通過反相HPLC(10-40％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需化合物(30mg，55％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝362。
實(shí)施例145N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[3-(4-吡啶基)-2-丙炔基]氧基}苯甲酰胺(145a)在55℃下加熱溶于氯仿(25mL)的4-溴吡啶氫溴酸(1.0g，5.14mmol)、炔丙基醇(288mg，5.14mmol)、碘化銅(I)(95mg，0.5mmol)、三乙胺(5.06g，50mmol)和四(三苯基膦)鈀溶液達(dá)30小時(shí)。用二氯甲烷稀釋混合物并用鹽水洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(215mg，32％)。
(145b)按照反應(yīng)(1a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(144f)中的酚(760mg，1.94mmol)與反應(yīng)(145a)中的醇(215mg，1.62mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需產(chǎn)品(390mg，47％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝508。
(145c)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(145b)中的甲酯(390mg，0.77mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(27mg，7％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝509。
(145d)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(145c)中的異羥肟酸(54mg，0.12mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，通過反相HPLC(15-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需化合物(20mg，59％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝409。
實(shí)施例1464-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基}乙?；?氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(146a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35b)中的胺(210mg，0.77mmol)與反應(yīng)(1b)中的酸(237mg，0.77mmol)反應(yīng)。通過硅膠柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需酰胺(250mg，58％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝562。
(146b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(146a)中的甲酯(240mg，0.43mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(200mg，69％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝563。
實(shí)施例147N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-2-{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基}乙酰胺(147a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(146b)中的異羥肟酸(95mg，0.14mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，通過反相HPLC(10-45％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需化合物(50mg，52％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例1484-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4[(4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫烷基}苯甲?；?氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(148a)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使4-巰基苯甲酸(2.66g，17.3mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(2.70g，93％)。
(148b)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(148a)中的硫醇(2.6g，15.5mmol)與2-甲基-4-氯甲基喹啉鹽酸鹽反應(yīng)。向混合物中加入水并收集所形成的沉淀且干燥，得到所需產(chǎn)品(3.0g，60％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝324。
(148c)按照反應(yīng)(7b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(148b)中的酯(2.50g，7.7mmol)與氫氧化鈉反應(yīng)。用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到4，收集所形成的沉淀且干燥，得到所需羧酸(1.8g，75％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝310。
(148d)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35b)中的胺(441mg，1.6mmol)與反應(yīng)(148c)中的酸(500mg，1.6mmol)反應(yīng)。通過硅膠柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需酰胺(500mg，55％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝564。
(148e)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(148d)中的甲酯(400mg，0.71mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的異羥肟酸(279mg，58％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝565。
實(shí)施例149N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫烷基}苯甲酰胺(149a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(148e)中的異羥肟酸(100mg，0.15mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需化合物(50mg，49％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝465。
實(shí)施例150N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]磺?；鶀苯甲酰胺(150a)按照反應(yīng)(83a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(148a)中的硫醚(79mg，0.12mmol)與Oxone反應(yīng)，通過反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)純化粗材料，得到所需的砜(51mg，60％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝597。
(150b)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(150a)中的異羥肟酸(51mg，0.07mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，通過反相HPLC(8-30％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需化合物(30mg，60％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝497。
實(shí)施例151N-羥基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丙酰胺(151a-b)按照步驟(1c-d)中所使用的類似方法，但在步驟(1c)中使用3-氨基丙酸乙酯的鹽酸鹽和(1b)中的酸，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到異羥肟酸產(chǎn)品，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝380。
實(shí)施例152N-羥基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丁酰胺(152a-b)按照步驟(1c-d)中所使用的類似方法，但在步驟(1c)中使用3-氨基丁酸乙酯和(1b)中的酸，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到異羥肟酸產(chǎn)品，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝394。
實(shí)施例153N-羥基-2-(1-羥乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丙酰胺(153a)在-78℃下，將氨氣鼓入溶于乙醇(8mL)的3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯(1.00g，7.68mmol)溶液中達(dá)10分鐘。密封容器并在6小時(shí)內(nèi)加熱到80℃。濃縮混合物、通過硅藻土過濾和濾餅用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗滌。濃縮濾液得到所需的邁克爾加成產(chǎn)物(750mg，66％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝148。
(153b-c)按照步驟(1c-d)中所使用的類似方法，但在步驟(1c)中使用(153a)中的胺和和(1b)中的酸，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，分離兩種非對(duì)映異構(gòu)體，得到異羥肟酸產(chǎn)品，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝424。
實(shí)施例154N-[(2S)-2-羥基-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(154a)將氨基甲酸芐酯(469mg，3.10mmol)溶解在正丙醇(4mL)中。向此攪拌的溶液中加入新鮮制備的氫氧化鈉(122mg，3.05mmol)的水(7.5mL)溶液，接著加入新鮮制備的次氯酸叔丁酯溶液(331mg，3.05mL，ca0.35mL)。加入溶于異丙醇(3.5mL)的(DHQD)2PHAL(39mg，0.05mmol)溶液?；旌衔锍蔀榫?。將反應(yīng)燒瓶浸在室溫水浴中并攪拌數(shù)分鐘。加入甲基丙烯酸甲酯(0.107mL，1mmol)和K2OSO2(OH)4(14.7mg，0.04mmol)。室溫下40分鐘后，加入乙酸乙酯(7mL)并發(fā)生層分離。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水相。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)相、(硫酸鎂)干燥并濃縮，硅膠柱色譜(乙酸乙酯-己烷，40∶60)得到N-保護(hù)的β-氨基-α-羥基酯(223mg，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝268。
(154b)在低壓(balloon pressure)氫氣下攪拌溶于甲醇(10mL)的反應(yīng)(154a)中的羥基酯(210mg，0.786mmol)和Pd/C(40mg)的混合物達(dá)1小時(shí)。濃縮濾液并在醚中用1N鹽酸將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。獲得所需的β-氨基酸酯的鹽酸鹽，產(chǎn)率85％(113mg)。
(154c)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(154b)中的胺(100mg，0.59mmol)與反應(yīng)(1b)中的酸(175mg，0.60mmol)偶合。硅膠柱色譜(乙酸乙酯-己烷，80∶20，然后100∶0)得到所需酰胺(210mg，87％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝409。
(154d)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(154c)中的酰胺(110mg，0.269mmol)與羥胺反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，分離兩種非對(duì)映異構(gòu)體，得到標(biāo)題的異羥肟酸(97.8mg，69％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝410。
實(shí)施例155N-[(2R)-2-羥基-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(155a-d)按照步驟(154a-d)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(154a)中使用(DHQ)2PHAL替代(DHQD)2PHAL，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸產(chǎn)品，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝410。
實(shí)施例156N-[(2R)-2-羥基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(156a-d)按照步驟(154a-d)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(154a)中使用丙烯酸乙酯和(DHQ)2PHAL替代甲基丙烯酸甲酯和(DHQD)2PHAL，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸產(chǎn)品，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝396。
實(shí)施例157N-[(2S)-2-羥基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(157a-d)按照步驟(154a-d)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(154a)中使用丙烯酸乙酯替代甲基丙烯酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸產(chǎn)品，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝396。
實(shí)施例1584-{[4-(芐氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(158a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35b)中的胺(6.0g，22mmol)與4-(芐氧基)苯甲酸反應(yīng)。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后40∶60)純化，得到所需酰胺(6.60g，62％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝483。
(158b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(158a)中的甲酯(220mg，0.456mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。在中和到pH7下，從反應(yīng)混合物中沉淀出所需產(chǎn)品并過濾收集(160mg，73％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝484。
實(shí)施例1594-(芐氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(159a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(158b)中的異羥肟酸(96mg，0.198mmol)與三氟乙酸反應(yīng)，通過反相HPLC，在VydacC-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸(96.8mg，90％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝384。
實(shí)施例1604-({4-[(3，5-二甲基芐基)氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(160a)在低壓氫氣下攪拌溶于甲醇(200mL)的反應(yīng)(158a)中的酰胺(1.90g，4.0mmol)和Pd(OH)2/C(0.40g)的混合物達(dá)2小時(shí)。過濾除去催化劑。濃縮濾液，得到所需的酚(1.55g，98％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝393。
(160b)室溫下攪拌溶于DMSO(1mL)的反應(yīng)(160a)中的酚(150mg，0.382mmol)、3，5-二甲基芐基溴(98.9mg，1.3mmol)和碳酸鈰(0.37g，3eq.)混合物達(dá)3小時(shí)。用飽和氯化銨猝滅混合物并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物、(硫酸鎂)干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后40∶60)，得到所需醚(160mg，82％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝511。
(160c)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，用羥胺處理反應(yīng)(160b)中的醚(130mg，0.255mmol)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸(140mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝51 2。
實(shí)施例1614-[(3，5-二甲基芐基)氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(161a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(160c)中的異羥肟酸(100mg)與三氟乙酸反應(yīng)，通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸(55mg，54％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝412。
實(shí)施例1624-({4-[(2，5-二甲基芐基)氧基]苯甲酰基}氨基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(162a-b)按照反應(yīng)(160b)和(1d)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(160b)中使用2，5-二甲基芐基氯替代3，5-二甲基芐基溴，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸產(chǎn)品，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝512。
實(shí)施例1634-[(2，5-二甲基芐基)氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(163a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(162b)中的異羥肟酸(50mg)與三氟乙酸反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸(20mg，40％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝412。
實(shí)施例164N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(164a-c)按照反應(yīng)(160b)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(160b)中使用3-吡啶甲基氯替代3，5-二甲基芐基溴，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝385。
實(shí)施例165N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(165a-c)按照反應(yīng)(160b)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(160b)中使用4-吡啶甲基氯替代3，5-二甲基芐基溴，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝385。
實(shí)施例1664-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(166a-c)按照反應(yīng)(160b)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(160b)中使用2，6-二甲基-4-吡啶甲基氯替代3，5-二甲基芐基溴，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝413。
實(shí)施例167N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(167a)向在0℃下溶于THF(2mL)的反應(yīng)(160a)中的酚(100mg，0.255mmol)和3-(羥甲基)-2-甲基吡啶(38mg，1.2eq)溶液中加入PPh3(80mg，1.2eq)和DEAD(0.048mL，1.2eq)。室溫下攪拌混合物過夜，用飽和氯化銨猝滅混合物，且用乙酸乙酯萃取。(硫酸鎂)干燥合并的萃取物并濃縮。硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷，80∶20，然后100∶0)得到所需醚(40mg，32％)，MS實(shí)測(cè)(M-H)-＝496。
(167b-c)按照反應(yīng)(1d)和(25a)中所使用的類似方法，將(167a)中的酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝399。
實(shí)施例168N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(7-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(168a-c)按照反應(yīng)(160b)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(160b)中使用4-氯甲基-7-甲基喹啉替代3，5-二甲基芐基溴，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
實(shí)施例1694-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-{[4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-1-哌啶羧酸叔丁酯·三氟乙酸鹽(169a-b)按照反應(yīng)(160b)和(1d)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(160b)中使用4-(氯甲基)喹啉替代3，5-二甲基芐基溴，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝535。
實(shí)施例170N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(170a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，通過用TFA處理來制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝435。
實(shí)施例171N-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[2-(三氟甲基)-4-喹啉基]甲氧基}苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(171a-c)按照反應(yīng)(167a)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(167a)中使用4-(羥甲基)-2-(三氟甲基)喹啉替代3-(羥甲基)-2-甲基吡啶，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝503。
實(shí)施例1726-(芐氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}煙酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(172a-d)按照反應(yīng)(1c)、(167a)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(1c)中使用6-羥基煙酸和在反應(yīng)(167a)中使用芐基溴，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝385。
實(shí)施例173N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]煙酰胺·三(三氟乙酸鹽)(173a-d)按照反應(yīng)(1c)、(167a)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，但在反應(yīng)(1c)中使用6-羥基煙酸和在反應(yīng)(167a)中使用4-(氯甲基)-2-甲基喹啉，制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝450。
實(shí)施例1744-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯·三(三氟乙酸鹽)(174a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35b)中的胺(4.30g，15.8mmol)與4-(羥甲基)苯甲酸反應(yīng)。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后20∶80)純化，得到所需酰胺(3.80g，59％)。
(174b)向在0℃下溶于二氯甲烷(30mL)的反應(yīng)(174a)中的酰胺(2.0g，4.92mmol)溶液中加入溶于二氯甲烷(50mL)的PPh3(1.42g)、咪唑(0.368g)、四氯化碳(1.80g)的預(yù)混合溶液。在0℃下攪拌30分鐘后，另外加入0.2eq PPh3-咪唑-四氯化碳-二氯甲烷溶液。在0℃下再攪拌30分鐘后，用己烷(100mL)稀釋混合物。通過硅膠板過濾混合物，和用乙酸乙酯-己烷(40∶60)洗滌濾餅直到?jīng)]有產(chǎn)品。濃縮濾液，得到所需的溴化物(2.04g，88％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝471。
(173c-d)按照反應(yīng)(160b)和(1d)中所使用的類似方法，使(173b)中的溴化物與4-羥基喹啉反應(yīng)，并轉(zhuǎn)化成異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝535。
實(shí)施例175N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(175a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(174d)中的異羥肟酸與三氟乙酸反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝435。
實(shí)施例176N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(176a-c)按照反應(yīng)(160b)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，使(173b)中的溴化物與2-甲基苯并咪唑偶合、與羥胺反應(yīng)并脫保護(hù)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝422。
實(shí)施例177N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基-4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(177a-d)按照反應(yīng)(1c)、(160b)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35b)中的胺與4-羥基-3-甲基苯甲酸偶合、用4-(氯甲基)喹啉烷基化、轉(zhuǎn)化成異羥肟酸并脫保護(hù)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝450。
實(shí)施例1784-[2，6-二甲基-4-吡啶基]甲氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(178a-d)按照反應(yīng)(1c)、(160b)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35b)中的胺與4-羥基-3-甲基苯甲酸偶合、用2，6-二甲基-4-(氯甲基)吡啶烷基化、轉(zhuǎn)化成異羥肟酸并脫保護(hù)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝428。
實(shí)施例179N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)
(179a-d)按照反應(yīng)(1c)、(160b)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(35b)中的胺與4-羥基-3-甲基苯甲酸偶合、用4-(氯甲基)-2-甲基喹啉烷基化、轉(zhuǎn)化成異羥肟酸并脫保護(hù)。通過反相HPLC，在VydacC-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝464。
實(shí)施例180N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]六氫-1H-氮雜-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(180a)向溶于二氯甲烷(80mL)的鹽酸六氫-4H-氮雜-4-酮(4.80g，32.1mmol)溶液中加入二異丙基乙胺(7.26mL，1.3eq)和二碳酸二叔丁酯(7.36g，1.05eq)。室溫下30分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉(30mL)和己烷(150mL)。分離有機(jī)相并用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌、(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到Boc-保護(hù)的酮。不必純化即可將粗材料用于下步。
(180b)室溫下攪拌溶于苯(100mL)的反應(yīng)(180a)中的酮和(叔丁氧基羰基亞甲基)三苯基正膦(12.1g)的混合物過夜并加熱回流3小時(shí)。通過TLC分析判斷反應(yīng)是否完成。濃縮混合物，然后將其溶于甲苯中。加入(叔丁氧基羰基亞甲基)三苯基正膦(12.1g)，加熱回流混合物過夜并濃縮。在用醚(300mL)處理下沉淀出三苯基氧化膦并過濾除去。用醚(2×50mL)洗滌沉淀。濃縮合并的醚溶液并通過硅膠色譜(乙酸乙酯-己烷，10∶90)純化，得到所需的烯醇化物(enoate)(6.50g，兩步產(chǎn)率65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝312。
(180c)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(180b)中的烯醇化物(2.00g，6.42mmol)與氨反應(yīng)，硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，50∶50；然后甲醇-二氯甲烷10∶90)得到所需的β-氨基酸酯(1.35g，64％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝329。
(180d)按照反應(yīng)(35c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(180c)中的氨基酸(1.00g，3.04mmol)與反應(yīng)(1b)中的酸(893mg，1eq)偶合，硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷，50∶50)得到所需的酰胺(1.68g，91％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝604。
(180e)將氯化氫氣體鼓入溶于甲醇(20mL)的反應(yīng)(180d)中的酰胺(1.50g，1.74mmol)溶液中達(dá)5分鐘。室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)并濃縮。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到甲酯的雙(三氟乙酸)鹽(730mg，61％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
(180f)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(180e)中的酯(100mg，0.145mmol)與羥胺反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸(64mg，64％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例181N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基六氫-1H-氮雜-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(181a)室溫下攪拌溶于1，2-二氯乙烷(5mL)的反應(yīng)(180e)中的酯(120mg，0.174mmol)、含水甲醛(0.04mL，37％)、二異丙基乙胺(0.09mL，3eq)和三乙酰氧基硼氫化鈉(110mg，3eq)的混合物2小時(shí)。接著加入飽和碳酸氫鈉(5mL)和乙酸乙酯(100mL)，用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌混合物、(硫酸鎂)干燥并濃縮。不必進(jìn)一步純化即可使用粗材料。
(181b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(181a)中的粗酯與羥胺反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸(44mg，兩步產(chǎn)率36％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例182N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基六氫-1H-氮雜-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(182a-b)按照反應(yīng)(181a)和(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(180e)中的酯通過還原胺化作用與丙酮反應(yīng)并用羥胺處理。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例183N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-苯丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽
(183a-b)按照反應(yīng)(1c)和(1d)中所使用的類似方法，使2-氨基-2-苯基丙酸甲酯與反應(yīng)(1b)中的酸反應(yīng)并轉(zhuǎn)化成異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝456。
實(shí)施例184N-[1-環(huán)戊基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(184a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使2-氨基-2-環(huán)丙基丙酸叔丁酯的鹽酸鹽(125mg，0.50mmol)與反應(yīng)(1b)中的酸反應(yīng)。硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷，50∶50)以僅僅部分純的材料形式得到所需的酰胺，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝489。
(184b)在三氟乙酸(5mL)中攪拌反應(yīng)(184a)中的半純的酰胺1小時(shí)并濃縮。粗酸不必純化即可用于下步，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝433。
(184c)向溶于甲醇(1mL)和苯(4mL)的反應(yīng)(184b)中的粗酸中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(1.5mL，2M溶于己烷的溶液)。室溫下攪拌10分鐘后，濃縮混合物，并通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯-己烷，70∶30)純化，得到所需的甲酯(63mg，兩步產(chǎn)率28％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝447。
(184d)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，用羥胺處理反應(yīng)(184c)中的酯(63mg，0.141mmol)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸(45mg，56％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝448。
實(shí)施例185N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(4-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(185a)室溫下攪拌溶于苯(50mL)的4-吡啶甲醛(1.00g，9.33mmol)和(叔丁氧基羰基亞甲基)三苯基正膦(3.5g，1eq)的混合物1小時(shí)并濃縮。用100mL乙酸乙酯/己烷(1∶1)處理殘?jiān)⑦^濾除去三苯基氧化膦。濃縮濾液，并通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯-己烷，50∶50)純化，得到所需的烯醇化物(1.58g，82％)，MS實(shí)測(cè)(M+H+CH3CN)+＝247。
(185b)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，反應(yīng)(185a)中的烯醇化物(1.70g，8.3mmol)與氨反應(yīng)。硅膠柱色譜法(甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到所需的β-氨基酸酯(1.40g，76％)，MS實(shí)測(cè)(M+H+CH3CN-叔丁氧基)+＝208。
(185c)按照反應(yīng)(35c)中所使用的類似方法，反應(yīng)(185b)中的氨基酸(300mg，1.35mmol)與反應(yīng)(1b)中的酸(396mg，1eq)偶合。硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷，80∶20)得到所需的酰胺(360mg，54％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝498。
(185d)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，用三氟乙酸處理反應(yīng)(185c)中的酰胺(330mg，0.664mmol)，得到羧酸(500mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝442。
(185e)按照反應(yīng)(35c)中所使用的類似方法，反應(yīng)(185d)中的羧酸(450mg，0.598mmol)與鹽酸羥胺偶合。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸(24mg，6％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝457。
實(shí)施例186N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(2-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(186a-e)按照反應(yīng)(185a-e)中所使用的類似方法，由2-吡啶甲醛制備所需的異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝457。
實(shí)施例187N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(3-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(187a-e)按照反應(yīng)(185a-e)中所使用的類似方法，由3-吡啶甲醛制備所需的異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝457。
實(shí)施例188N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(188a-e)按照反應(yīng)(185a-e)中所使用的類似方法，由2-噻唑甲醛制備所需的異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例189N-[1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(189a-e)按照反應(yīng)(185a-e)中所使用的類似方法，由4-(二甲基氨基)苯甲醛制備所需的異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝499。
實(shí)施例190N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(3-噻吩基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(190a-e)按照反應(yīng)(185a-e)中所使用的類似方法，由3-噻吩甲醛制備所需的異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
實(shí)施例191N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(2-噻吩基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(191a-e)按照反應(yīng)(185a-e)中所使用的類似方法，由2-噻吩甲醛制備所需的異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
實(shí)施例192N-[1-(3-呋喃基)-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(192a-e)按照反應(yīng)(185a-e)中所使用的類似方法，由2-呋喃甲醛制備所需的異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝446。
實(shí)施例193N-[3-(羥氨基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(193a-e)按照反應(yīng)(185a-e)中所使用的類似方法，由1-甲基-2-咪唑甲醛制備所需的異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝460。
實(shí)施例194N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(4-哌啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(194a)向在-5--10℃下溶于THF(100mL)的N-Boc-4-哌啶羧酸(4.80g，21.0mmol)溶液中加入三乙胺(2.92mL，1eq)和氯代甲酸乙酯(2.01mL，1eq)。在此溫度下10分鐘后，加入硼氫化鈉(2.38g，3eq)。經(jīng)30分鐘的時(shí)間段加入甲醇(200mL)。在0℃下再攪拌混合物30分鐘并用1N鹽酸猝滅到pH為7。真空除去溶劑后，用乙酸乙酯(300mL)稀釋殘?jiān)蔑柡吞妓釟溻c(20mL)、水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌殘?jiān)?硫酸鎂)干燥并濃縮。粗醇(4.0g)不必純化即可用于下一步驟。
(194b)向在-78℃下溶于二氯甲烷(100mL)的草酰氯(2.43mL，1.5eq)溶液中緩慢加入甲基亞砜(3.70mL，2.8eq)。在-78℃下10分鐘后，加入溶于二氯甲烷(50mL)的反應(yīng)(194a)中的醇(估計(jì)18.6mmol)，接著加入三乙胺(13.0mL，5eq)。在-78℃下攪拌混合物10分鐘并在室溫下攪拌30分鐘，并用水(100mL)和二氯甲烷(200mL)稀釋混合物。分離有機(jī)相且用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌、(硫酸鎂)干燥并濃縮。硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷，20∶80)得到所需的醛(2.60g，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝498。
(194c)室溫下攪拌溶于苯(50mL)的反應(yīng)(194b)中的醛(1.90g，8.90mmol)和(叔丁氧基羰基亞甲基)三苯基正膦(3.35g，1eq)混合物達(dá)10分鐘并濃縮。硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷，20∶80)得到所需的烯醇化物(2.23g，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H+CH3CN)+＝375。
(194d)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，反應(yīng)(194c)中的烯醇化物(2.00g，6.42mmol)與氨反應(yīng)。硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷，50∶50，甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到所需的b-氨基酸酯(1.28g，61％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝329。
(194e)按照反應(yīng)(35c)中所使用的類似方法，反應(yīng)(194d)中的氨基酸(1.25g，3.80mmol)與反應(yīng)(1b)中的酸(1.12g，1eq)偶合。硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷，40∶60)得到所需的酰胺(2.20g，96％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝604。
(194f)在三氟乙酸(15mL)中攪拌反應(yīng)(194e)中的酰胺(2.20g，3.64mmol)達(dá)1小時(shí)并濃縮，得到脫保護(hù)的氨基酸(3.00g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝448。
(194g)按照反應(yīng)(35c)中所使用的類似方法，反應(yīng)(194f)中的酸(150mg，0.182mmol)與鹽酸羥胺偶合。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸(20mg，13％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例195N-[3-(羥氨基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(195a)向溶于THF(8mL)的反應(yīng)(194f)中的氨基酸(1.48g，1.80mmol)和二碳酸二叔丁酯(411mg，1.05eq)溶液中加入1N含水氫氧化鈉(8.1mL，4.5eq)。室溫下1小時(shí)后，用1N鹽酸調(diào)節(jié)混合物的pH4-5并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物、(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到N-Boc保護(hù)的游離酸(850mg，86％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝548。
(195b)向溶于甲醇(10mL)和苯(40mL)的反應(yīng)(195a)中的酸(800mg，1.46mmol)中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.95mL，2M溶于己烷的溶液)。室溫下30分鐘后，濃縮混合物，并通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化，得到所需的甲酯(780mg，95％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝562。
(195c)在三氟乙酸中攪拌反應(yīng)(195b)中的酯(770mg，1.37mmol)達(dá)1小時(shí)并濃縮，得到所需胺的TFA鹽(1.20g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
(195d)按照反應(yīng)(181a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(195c)中的胺(200mg，0.228mmol)與甲醛和三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)，得到所需的N-甲基化酯(90mg，82％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝476。
(195e)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，用羥胺處理反應(yīng)(195d)中的酯(83mg，0.174mmol)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸(80mg，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例196N-[3-(羥氨基)-1-(1-異丙基-4-哌啶基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(196a)按照反應(yīng)(181a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(195c)中的胺(200mg，0.228mmol)與丙酮和三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)，得到所需的N-異丙基化的酯，粗酯不必純化即可用于下一步驟。
(196b)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，用羥胺處理反應(yīng)(196a)中的粗酯。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸(55mg，兩步產(chǎn)率33％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例197N-{3-(羥氨基)-1[1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-3-氧代丙基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(197a-b)按照反應(yīng)(26b)和(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(195c)中的胺與甲磺酰氯反應(yīng)并轉(zhuǎn)化成異羥肟酸。通過反相HPLC，在VydacC-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝541。
實(shí)施例198N-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(198a-b)按照反應(yīng)(26b)和(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(195c)中的胺與醋酸酐反應(yīng)并轉(zhuǎn)化成異羥肟酸。通過反相HPLC，在VydacC-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例199N-[1-[1-(2，2-二甲基丙?；?-4-哌啶基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(199a-b)按照反應(yīng)(26b)和(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(195c)中的胺與三甲基乙酰氯反應(yīng)并轉(zhuǎn)化成異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝547。
實(shí)施例200N-[1-芐基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(200a-e)按照反應(yīng)(185a-e)中所使用的類似方法，由苯乙醛制備所需的異羥肟酸。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝470。
實(shí)施例201N-[(1R)-3-(羥氨基)-3-氧代-1-(4-吡啶基甲基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(201a-e)按照反應(yīng)(185a-e)中所使用的類似方法，由Boc-(R)-3-氨基-4-(4-吡啶基)丁酸制備所需的異羥肟酸。通過反相HPLC，在VydacC-18半制備柱上純化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，得到標(biāo)題的異羥肟酸，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝471。
實(shí)施例2025-(芐氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-2-吡啶羧酰胺·三氟乙酸鹽(202a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF中的N，N-二異丙基乙胺作為堿在室溫下達(dá)2小時(shí)，使反應(yīng)(35b)中的胺(1.31g，4.80mmol)與5-芐氧基-2-吡啶羧酸(美國(guó)專利4197302)(0.66g，2.88mmol)反應(yīng)。硅膠柱色譜(40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需的酰胺(0.90g，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝484。
(202b)按照反應(yīng)(1d)和(25a)中所使用的類似方法，用羥胺溶液處理反應(yīng)(202a)中的甲酯(23mg，0.048mmol)，接著與三氟乙酸反應(yīng)。通過反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(16.5mg，70％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝385。
實(shí)施例203N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-5-(1-萘基甲氧基)-2-吡啶羧酰胺·三氟乙酸鹽(203a)在低壓氫氣下攪拌溶于甲醇(20mL)的反應(yīng)(202a)中的酰胺(0.9g，1.86mmol)和Pd(OH)2/C(0.2g)的混合物達(dá)2小時(shí)。過濾除去催化劑，濃縮濾液，得到所需的酚(0.73g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝394。
(203b)按照反應(yīng)(160b)中所使用的類似方法，在碘化鈉(54.8mg，1.2eq)存在下，用1-(氯代甲基)萘(64.6mg，1.2eq)烷基化反應(yīng)(203a)中的酚(0.12g，0.305mmol)。通過硅膠色譜(30％然后50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需的酰胺(0.15g，90％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝534。
(203c-d)按照反應(yīng)(1d)和(25a)中所使用的類似方法，用羥胺溶液處理反應(yīng)(203b)中的甲酯(0.14g，0.26mmol)，接著用三氟乙酸脫保護(hù)。通過反相HPLC(30-55％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(85mg，59％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝435。
實(shí)施例204N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-吡啶羧酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(204a-c)按照反應(yīng)(160b)、(1d)和(25a)中所使用的類似方法，用4-(氯代甲基)-2-甲基喹啉烷基化反應(yīng)(203a)中的酚、轉(zhuǎn)化成異羥肟酸并脫保護(hù)。通過反相HPLC(30-55％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(85mg，59％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝450。
實(shí)施例205N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)戊基}-5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-吡啶羧酰胺(205a)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF中的二異丙基乙胺作為堿在室溫下達(dá)2小時(shí)，使2-氨基-2-(環(huán)戊基)丙酸叔丁酯(0.14g，0.70mmol)與5-芐氧基-2-吡啶羧酸(80mg，0.35mmol)反應(yīng)。通過硅膠柱色譜(20％然后40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需的酰胺(53mg，37％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝411。
(205b～c)按照反應(yīng)(203a)和(160b)中所使用的類似方法，氫化反應(yīng)(205a)中的酰胺(50mg，0.12mmol)為酚，然后用4-(氯代甲基)-2-甲基喹啉烷基化。通過硅膠柱色譜(50％然后60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產(chǎn)品(48mg，82％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝476。
(205d～e)按照反應(yīng)(5b)和(5c)中所使用的類似方法，將反應(yīng)(205c)中的叔丁酯(48mg，0.10mmol)轉(zhuǎn)化成酸，然后與羥胺偶合。通過反相HPLC(20-50％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(5mg，9％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝435。
實(shí)施例206N-(4-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}-4-哌啶基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(206a)向1-BOC-4-氨基哌啶-4-羧酸(2.44g，10.0mmol)的甲醇(20mL)和苯(80mL)懸浮液中加入溶于己烷的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M，6.0mL，1.2eq)。室溫下3小時(shí)后，加入乙酸(0.5mL)和乙酸乙酯(200mL)。用飽和碳酸氫鈉(10mL)和鹽水(10mL)洗滌混合物、(硫酸鎂)干燥并真空濃縮，得到所需的甲酯(2.35g，91％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝259。
(206b)將飽和碳酸氫鈉(30mL)加入到反應(yīng)(206a)中的甲酯(3.0g，11.6mmol)和4-芐氧基苯甲酰氯(2.87g，1eq)的二氯甲烷(50mL)溶液中。室溫下1小時(shí)后，加入乙酸乙酯(200mL)。用鹽水(10mL)洗滌混合物、(硫酸鎂)干燥并濃縮，硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，1∶1)得到所需的酰胺(4.70g，87％)，MS實(shí)測(cè)(2M+Cl)-＝971。
(206c)用溶于THF的硼氫化鈉(2.0M，9.60mL，2eq)處理溶于THF(40mL)的反應(yīng)(206b)中的酰胺(4.50g，9.60mmol)，并在室溫下攪拌14小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉(30mL)猝滅混合物，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌混合物、(硫酸鎂)干燥并真空濃縮，粗材料不必進(jìn)一步純化即可用于下一步驟，MS實(shí)測(cè)(2M+H)+＝441。
(206d)在-78℃下，將二甲基亞砜(1.80mL，2.8eq)逐滴加入到草酰氯(1.20mL，1.5eq)的二氯甲烷(100mL)溶液中，并在此溫度下攪拌10分鐘。按序加入溶于二氯甲烷(50mL)和三乙胺(6.30mL，5eq)的反應(yīng)(206c)中的醇(4.00g，9.08mmol)溶液。所得混合物在-78℃下再攪拌10分鐘，并經(jīng)1小時(shí)緩慢溫?zé)岬绞覝亍Ｓ蔑柡吞妓釟溻c(30mL)稀釋混合物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物、(硫酸鎂)干燥并濃縮。硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，1∶1)得到所需的醛(1.10g，兩步產(chǎn)率27％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝439。
(206e)將反應(yīng)(206d)中的醛(900mg，2.05mmol)、鹽酸O-(叔丁基)羥胺(515mg，2eq)和DIEA(0.90mL，2.5eq)溶解在苯(30mL)中，并用迪安-斯達(dá)克榻(Dean-Stark)分水器加熱回流3小時(shí)。將混合物冷卻到室溫并真空濃縮。硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，3∶7)得到所需的烯胺(950mg，91％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝510。
(206f)將氰基硼氫化鈉(296mg，3eq)加入到溶于甲醇(15mL)和鹽酸(2mL)的反應(yīng)(206e)的烯胺(800mg，1.57mmol)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌12小時(shí)并加入另一部分氰基硼氫化鈉(296mg，3eq)。在室溫下再攪拌24小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉(20mL)猝滅混合物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物、(硫酸鎂)干燥并濃縮。硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，2∶8)得到所需的胺(550mg，69％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝512。
(206g)在0℃下用吡啶(67mg，1.5eq)和甲酰乙酸酐(193mg，4eq)處理溶于二氯甲烷的反應(yīng)(206f)中的胺(280mg，0.547mmol)，并在此溫度下攪拌1小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉(2mL)猝滅混合物并用乙酸乙酯(100mL)稀釋、用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌、(硫酸鎂)干燥并真空濃縮。硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，3∶7)得到所需的甲酰胺(270mg，91％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝540。
(206h)按照反應(yīng)(160a)中所使用的類似方法，使用反應(yīng)(206g)中的甲酰胺(170mg，0.316mmol)，得到所需的酚(150mg，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝450。
(206i)在室溫下，將碳酸鈰(217mg，3eq)和碘化鈉(70mg，2eq)加入到溶于DMSO(3mL)反應(yīng)(206h)中的酚(100mg，0.222mmol)和4-氯代甲基-2-甲基喹啉(85mg，2eq)中并攪拌4小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉(3mL)猝滅混合物并用乙酸乙酯(100mL)稀釋、用水(5mL，2次)、鹽水(5mL)洗滌、(硫酸鎂)干燥并真空濃縮。硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，8∶2)得到所需的醚(110mg，82％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝605。
(206j)用三氟乙酸(4mL)處理反應(yīng)(206i)中的醚(60mg，0.0922mol)，并在室溫下攪拌4小時(shí)。真空除去溶劑后，通過反相HPLC(梯度洗脫，水/丙烯基20-8060-40，0.1％TFA)純化殘?jiān)?，得到所需的異羥肟酸(10mg，15％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
實(shí)施例301N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(301a)用氮?dú)馐筃-芐基-3-哌啶酮鹽酸水合物(23.5g，104mmol)和甲醇(200mL)溶液脫氣并加入Pd(OH)2/C。反應(yīng)容器內(nèi)充入50psi氫氣并振搖24小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)并真空濃縮，得到固體。將粗胺溶解在二氯甲烷(150mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(29.5g，135mmol)和二異丙基乙胺(40.4g，312mmol)。攪拌反應(yīng)過夜，然后在水和乙酸乙酯之間分配。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并濃縮，得到無色油狀N-叔丁氧基羰基-3-哌啶酮(20.2g，97％)。
(301b)按照反應(yīng)(35a)中所使用的類似方法，但使用反應(yīng)(301a)中的N-叔丁氧基羰基-3-哌啶酮，制備α，β不飽和酯。通過硅膠閃色譜純化該酯，用己烷∶乙酸乙酯(v；v，60∶40)洗脫，得到油狀N-叔丁氧基羰基哌啶甲酯(16.24g，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝278。
(301c)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，但使用(301b)中的N-叔丁氧基羰基哌啶甲酯，制備油狀胺(17.0g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝273。
(301d)將(301c)中的胺(18.0g，66.0mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中。逐滴向此劇烈攪拌的反應(yīng)中加入酰氯(18.5g，53.2mmol)[制備；在氮?dú)夥諊?，將亞硫酰?50mL，682mmol)緩慢加入到溶于二氯甲烷(500mL)的步驟(7b)中的羧酸(20.0g，68.2mmol)的攪拌的懸浮液中。將反應(yīng)加熱回流3.5小時(shí)。(反應(yīng)總是非均相的，通過將等分部分轉(zhuǎn)化成甲酯并使用HPLC分析方法來監(jiān)控反應(yīng))。使反應(yīng)冷卻到室溫、用乙酸乙酯(300mL)稀釋、過濾并真空干燥，以白色固體形式得到酰氯(21.1g，90％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝312]。攪拌3小時(shí)后，用另外的二氯甲烷(500mL)稀釋反應(yīng)，并用水、鹽水洗滌，和用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到油狀物。通過硅膠閃色譜純化產(chǎn)品，用己烷∶乙酸乙酯(v；v，60∶40)洗脫，得到油狀3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(16.1g，55％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝548。
(301e)將三氟乙酸(85mL)加入到(301d)中的偶合產(chǎn)品(16.0g，29.2mmol)溶液中，其中偶合產(chǎn)品在室溫和氮?dú)夥諊氯芙庠诙燃淄?200mL)中。攪拌反應(yīng)2小時(shí)，真空濃縮，得到半固體殘?jiān)?。將該粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(300mL)中并用1N氫氧化鈉(2x)、水、鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并濃縮，得到油狀N-脫保護(hù)的哌啶甲酯(16.0g，93％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝448。
(301f)按照反應(yīng)(35d)中所使用的類似方法，使(301e)中的N-脫保護(hù)的哌啶甲酯(0.13g，0.19mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化產(chǎn)品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，以無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.1g，78％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
實(shí)施例301R和實(shí)施例301SN-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)和N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(301R&S a)按照實(shí)施例(301)中所使用的類似方法，但使用手性柱HPLC分離(301e)中的N-脫保護(hù)的哌啶甲酯化合物的對(duì)映體，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物的分離的R和S對(duì)映體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
實(shí)施例3023-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯·三氟乙酸鹽(302a)按照反應(yīng)(35d)中所使用的類似方法，使(301d)中的N-叔丁氧基羰基甲酯(0.51g，0.93mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化產(chǎn)品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，以無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.249g，49％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝549。
實(shí)施例303N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(303a)將(301e)中的N-脫保護(hù)的哌啶甲酯化合物(0.25g，0.37mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)和DIEA(0.25mL)的混合物中。向其中加入溶于水的甲醛(37％)(48微升)，攪拌1小時(shí)并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.196g，0.93mmol)。再攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到油狀N-甲基哌啶甲酯(0.15g，89％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
(303b)按照反應(yīng)(35d)中所使用的類似方法，使(303a)中的N-甲基哌啶甲酯(0.15g，0.32mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC，在VydacC-18半制備柱上純化產(chǎn)品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，以無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.095g，43％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例303R和實(shí)施例303SN-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)和N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(303R&S a)按照實(shí)施例(303)中所使用的類似方法，但使用手性柱HPLC分離(301e)中的N-脫保護(hù)的哌啶甲酯化合物的對(duì)映體，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物的分離的R和S對(duì)映體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例304N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(304a)按照實(shí)施例(303)中所使用的類似方法，但在(303a)中使用丙酮，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.195g，27％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例304R和實(shí)施例304SN-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)和N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(304R&S a)按照實(shí)施例(304)中所使用的類似方法，但使用手性柱HPLC分離(301e)中的N-脫保護(hù)的哌啶甲酯化合物的對(duì)映體，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物的分離的R和S對(duì)映體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例305N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(305a)在室溫下將炔丙基溴(0.042g，0.36mmol)加入到溶于二氯甲烷(4mL)和二異丙基乙胺(0.165mL，1.18mmol)中的反應(yīng)(301e)中的N-脫保護(hù)的哌啶甲酯化合物(0.20g，0.30mmol)溶液。攪拌反應(yīng)1/2小時(shí)，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到油狀N-炔丙基哌啶甲酯(0.065g，45％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝486。
(305b)按照反應(yīng)(35d)中所使用的類似方法，使(305a)中的N-炔丙基哌啶甲酯(0.15g，0.32mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化產(chǎn)品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，以無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.029g，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝487。
實(shí)施例306N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸鹽)(306a)按照實(shí)施例(303)中所使用的類似方法，但在(303a)中使用3-吡啶甲醛，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.114g，72％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝540。
實(shí)施例306R和實(shí)施例306SN-[(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸鹽)和N-[(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸鹽)(306R & S a)按照實(shí)施例(306)中所使用的類似方法，但使用手性柱HPLC分離(301e)中的N-脫保護(hù)的哌啶甲酯化合物的對(duì)映體，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物的分離的R和S對(duì)映體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝540。
實(shí)施例307N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸鹽)(307a)按照實(shí)施例(303)中所使用的類似方法，但在(303a)中使用2-吡啶甲醛，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.226g，94％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝540。
實(shí)施例308N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸鹽)(308a)按照實(shí)施例(303)中所使用的類似方法，但在(303a)中使用2-吡啶甲醛，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.106g，27％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝540。
實(shí)施例309N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(309a)按照實(shí)施例(303)中所使用的類似方法，但在(303a)中使用丙醛，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.076g，20％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝591。
實(shí)施例309R和實(shí)施例309SN-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)和N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺.雙(三氟乙酸鹽)(309R&S a)按照實(shí)施例(309)中所使用的類似方法，但使用手性柱HPLC分離(301e)中的N-脫保護(hù)的哌啶甲酯化合物的對(duì)映體，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物的分離的R和S對(duì)映體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝591。
實(shí)施例310N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(310a)按照實(shí)施例(303)中所使用的類似方法，但在(303a)中使用異丁醛，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.057g，15％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例311N-{1-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(311a)將碘代乙烷(0.220g，1.41mmol)加入到溶于乙腈(7mL)和碳酸鉀(0.325g，2.4mmol)的(301e)中的N-脫保護(hù)的哌啶甲酯化合物(0.210g，0.47mmol)溶液中，然后加熱回流1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)，得到油狀物。將其溶解在乙酸乙酯中、用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到油狀N-乙基哌啶甲酯(0.195g，87％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝476。
(311b)按照反應(yīng)(35d)中所使用的類似方法，使(311a)中的N-乙基哌啶甲酯(0.15g，0.32mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC，在VydacC-18半制備柱上純化產(chǎn)品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，以無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.176g，53％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例3122-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸甲酯·雙(三氟乙酸鹽)(312a)按照實(shí)施例(311)中所使用的類似方法，但在(311a)中使用α-溴-異丁酸甲酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.030g，39％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝549。
實(shí)施例313N-{1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(313a)按照實(shí)施例(311)中所使用的類似方法，但在(311a)中使用芐基溴，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.208g，63％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝539。
實(shí)施例314N-{1-(環(huán)丙基甲基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(314a)按照實(shí)施例(311)中所使用的類似方法，但在(311a)中使用(溴代甲基)環(huán)丙烷，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.149g，47％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝503。
實(shí)施例315N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-苯基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(315a)在室溫下將吡啶(0.23mL)加入到(301e)中的N-脫保護(hù)的哌啶甲酯化合物(0.25g，0.56mmol)、二氯甲烷(5mL)、苯硼酸(0.136mL，1.12mmol)和乙酸銅(0.123g，0.61mmol)溶液中。攪拌反應(yīng)過夜，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。用鹽水洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到油狀N-苯基哌啶甲酯(0.149g，51％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝546。
(315b)按照反應(yīng)(35d)中所使用的類似方法，使(315a)中的N-苯基哌啶甲酯(0.15g，0.32mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC，在VydacC-18半制備柱上純化產(chǎn)品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，以無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.095g，47％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝525。
實(shí)施例316N-{1-乙?；?3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(316a)在室溫下將乙酰氯(0.044g，0.56mmol)加入到溶于二氯甲烷(5mL)和二異丙基乙胺(0.191g，1.48mmol)的(301e)中的N-脫保護(hù)的哌啶甲酯化合物(0.25g，0.37mmol)溶液中。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。用鹽水洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過硅膠閃色譜將其純化，用甲醇∶二氯甲烷(v∶v，5∶95)洗脫，得到油狀N-乙?；哙ぜ柞?0.130g，72％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝490。
(316b)按照反應(yīng)(35d)中所使用的類似方法，使(316a)中的N-乙?；哙ぜ柞?0.13g，0.265mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化產(chǎn)品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，以無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.109g，57％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例317N-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酰胺·三氟乙酸鹽(317a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但在步驟(316a)中使用異氰酸乙酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.123g，47％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝520。
實(shí)施例318N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺酰基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(318a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但在步驟(316a)中使用甲磺酰氯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.108g，40％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝527。
實(shí)施例319N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯磺?；?-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(319a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但在步驟(316a)中使用苯磺酰氯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.155g，56％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝589。
實(shí)施例3203-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸異丁酯(320a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但在步驟(316a)中使用氯代甲酸異丁酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.150g，80％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝549。
實(shí)施例3213-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸芐酯·三氟乙酸鹽(321a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但在步驟(316a)中使用氯代甲酸芐酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.104g，67％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝583。
實(shí)施例330N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(330a)按照實(shí)施例(301a-301d)中所使用的類似方法，但在步驟(301a)中使用1-芐基-3-吡咯烷酮，并在步驟(301b)中使用溶于DMF的二甲基膦酸乙酸叔丁酯，連同氫化鈉在一起，制備α-β不飽和酯，得到油狀3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(8.44g，61％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝576。
(330b)在室溫下將氯化氫氣體鼓入到(330a)中的N-叔丁氧基羰基吡咯烷叔丁酯(2.1g，3.6mmol)的甲醇(20mL)溶液中達(dá)15分鐘。攪拌反應(yīng)24小時(shí)并真空濃縮，得到N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯固體(1.52g，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝434。
(330c)按照反應(yīng)(35d)中所使用的類似方法，使(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯(0.18g，0.35mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化產(chǎn)品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，以無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.81g，41％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝435。
實(shí)施例331N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(331a)按照實(shí)施例(303)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.095g，31％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
實(shí)施例331R和實(shí)施例331SN-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)和N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(331R&S a)按照實(shí)施例(331)中所使用的類似方法，但使用手性柱HPLC分離(330a)中的N-Boc吡咯烷叔丁酯化合物的對(duì)映體，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物的分離的R和S對(duì)映體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝449。
實(shí)施例332N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(332a)按照實(shí)施例(303)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯以及丙酮，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.115g，55％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例333N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(333a)按照實(shí)施例(305)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.062g，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝473。
實(shí)施例334N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸鹽)(334a)按照實(shí)施例(303)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯以及(303a)中的3-吡啶甲醛，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.105g，40％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝526。
實(shí)施例335N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸鹽)(335a)按照實(shí)施例(303)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯以及(303a)中的2-吡啶甲醛，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.065g，26％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝526。
實(shí)施例336N-{1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(336a)在室溫下和氮?dú)庵?，將芐基溴(0.034g，0.20mmol)加入到(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯(0.075g，0.17mmol)、乙腈(2mL)和二異丙基乙胺(0.055g，0.43mmol)溶液中。攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用鹽水洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并濃縮，得到油狀N-芐基吡咯烷甲酯(0.075g，84％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝524。
(336b)按照反應(yīng)(35d)中所使用的類似方法，使(336a)中的N-芐基吡咯烷甲酯(0.075g，0.14mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化產(chǎn)品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，以無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.045g，43％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝525。
實(shí)施例336R和實(shí)施例336SN-{(3R)-1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)和N-{(3S)-1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(336R&S a)按照實(shí)施例(336)中所使用的類似方法，但使用手性柱HPLC分離(330a)中的N-Boc吡咯烷叔丁酯化合物的對(duì)映體，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物的分離的R和S對(duì)映體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝525。
實(shí)施例337N-{1-(環(huán)丙基甲基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(337a)按照實(shí)施例(336)中所使用的類似方法，但在(336a)中使用(溴代甲基)環(huán)丙烷和碳酸鉀，使(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯反應(yīng)，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.10g，56％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝489。
實(shí)施例338N-{1-(3，5-二甲基芐基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(338a)按照實(shí)施例(336)中所使用的類似方法，但在(336a)中使用3，5-二甲基芐基溴和碳酸鉀，使(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯反應(yīng)，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.120g，57％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝553。
實(shí)施例339N-{1-(3，5-二甲氧基芐基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)
(339a)按照實(shí)施例(336)中所使用的類似方法，但在(336a)中使用3，5-二甲氧基芐基溴和碳酸鉀，使(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯反應(yīng)，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.057g，28％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝585。
實(shí)施例340N-{1-[2，4-雙(三氟甲基)芐基]-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(340a)按照實(shí)施例(336)中所使用的類似方法，但在(336a)中使用2，4-雙(三氟甲基)芐基溴和碳酸鉀，使(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯反應(yīng)，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.196g，52％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝661。
實(shí)施例341N-{1-乙?；?3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(341a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.145g，58％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝477。
實(shí)施例342N-{1-(2，2-二甲基丙?；?-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(342a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯以及三甲基乙酰氯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.145g，79％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
實(shí)施例343N-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-吡咯烷羧酰胺·三氟乙酸鹽(343a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯以及異氰酸乙酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.145g，79％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝506。
實(shí)施例344N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺?；?3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(344a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯以及甲磺酰氯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.105g，70％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝513。
實(shí)施例345N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基羰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(345a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯以及吡啶-3-碳酰氯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.107g，68％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝540。
實(shí)施例3463-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-N-苯基-1-吡咯烷羧酰胺·三氟乙酸鹽(346a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯以及異氰酸苯酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.056g，49％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝554。
實(shí)施例347N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯乙酰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(347a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯以及苯乙酰氯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.125g，72％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝553。
實(shí)施例348N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-
喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(348a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯以及苯磺酰氯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.08g，49％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝575。
實(shí)施例3493-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-吡咯烷羧酸異丁酯·三氟乙酸鹽(349a)按照實(shí)施例(316)中所使用的類似方法，但使用(330b)中的N-脫保護(hù)的吡咯烷甲酯以及氯代甲磺酸異丁酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.078g，41％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝535。
實(shí)施例355N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(355a)按照反應(yīng)(35a)中所使用的類似方法，但使用四氫-4H-吡喃-4-酮，制備α-β不飽和酯。通過硅膠閃色譜純化該酯，用二氯甲烷∶乙醚(v；v，95∶5)洗脫，得到油狀產(chǎn)品(10.0g，92％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝157。
(355b)按照反應(yīng)(35b)、(301d)和(301f)中所使用的類似方法，但使用(355a)中的α-β不飽和酯，以白色晶體形式制備標(biāo)題化合物(2.2g，85％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝450。
實(shí)施例356N-{4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(356a)將2，6-二甲基4-吡喃酮(2.0g，16.1mmol)溶解在甲醇(20mL)中，用氮?dú)馀艢猓尤?0％Pd/C，向反應(yīng)中引入50psi氫氣并搖動(dòng)2小時(shí)。通過Celite過濾反應(yīng)并濃縮，得到油狀2，6-二甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(2.0g，100％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝129。
(356b)按照實(shí)施例(355)中所使用的類似方法，但使用來自(356a)的2，6-二甲基四氫-4H-吡喃-3-酮，以白色結(jié)晶形式制備標(biāo)題化合物(1.5g，60％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝478。
實(shí)施例357N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(357a)按照實(shí)施例(355)中所使用的類似方法，但使用四氫-4H-吡喃-3-酮，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.8g，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝450。
實(shí)施例357R和實(shí)施例357SN-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽和N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(357R&S a)按照實(shí)施例(357)中所使用的類似方法，但使用手性柱HPLC分離(355b)中的吡喃基甲酯化合物的對(duì)映體，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物的分離的R和S對(duì)映體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝450。
實(shí)施例358N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(358a)按照實(shí)施例(355)中所使用的類似方法，但使用四氫-4H-噻喃-4-酮，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.103g，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝466。
實(shí)施例359N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氫-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(359a)將實(shí)施例(358)中的四氫-2H-噻喃-4-基甲酯(0.5g，1.07mmol)溶解在5mL甲醇∶THF(1∶1)中，并加入溶解在水(2mL)中的偏高碘酸鈉(0.24g，1.12mmol)。攪拌反應(yīng)48小時(shí)，真空濃縮，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮，以白色泡沫體形式得到亞砜(0.45g，87％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝481。
(359b)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，但使用(359a)中的亞砜，以HPLC分離的非對(duì)映異構(gòu)體形式分離標(biāo)題化合物(0.36g，56％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝482。
實(shí)施例360N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氫-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(360a)將實(shí)施例(358)中的四氫-2H-噻喃-4-基甲酯(0.3g，0.65mmol)溶解在甲醇(15mL)中，并加入溶解在水(15mL)中的過硫酸氫鉀制劑(1.98g，3.23mmol)。攪拌反應(yīng)3小時(shí)，用氫氧化鈉調(diào)成pH＝8的堿性，并用乙酸乙酯萃取溶液。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮，以白色泡沫體形式得到砜(0.25g，77％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝497。
(360b)按照反應(yīng)(35d)中所使用的類似方法，但使用(360a)中的砜，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.165g，67％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝498。
實(shí)施例361N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(361a)將硫基乙醇酸甲酯(5.0mL，55.0mmol)在15分鐘內(nèi)逐滴加入到溶于甲醇(18mL)的甲醇鈉(55.0mmol)的冰冷溶液中。緩慢加入溴代丁酸甲酯(9.9g，55.0mmol)。將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝夭嚢柽^夜。過濾所得混合物、濃縮并溶解在二氯甲烷中且再次過濾。濃縮濾液并蒸餾產(chǎn)品，得到透明油狀4-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫烷基]丁酸甲酯(6.34g，55％)。
(361b)將叔丁醇鉀(1M溶于THF)(56.0mL，56.0mmol)在氮?dú)夥諊录尤氲饺苡诙颐?200mL)的(361a)中的4-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)磺胺基]丁酸甲酯(10.5g，50.9mmol)的冰冷溶液中。將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時(shí)。在乙酸乙酯和水之間對(duì)反應(yīng)進(jìn)行分配，用飽和含水碳酸氫鈉洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到黃色油狀3-氧代四氫-2H-噻喃-2-羧酸甲酯(8.5g，82％)。
(361c)將(361b)中的3-氧代四氫-2H-噻喃-2-羧酸甲酯(8.5g，48.8mmol)懸浮在水(95mL)和硫酸(5mL)中，然后加熱回流過夜。使反應(yīng)冷卻，用乙醚(3×75mL)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到油狀四氫-4H-噻喃-3-酮(4.47g，79％)。
(361d)按照實(shí)施例(355)中所使用的類似方法，但使用(361c)中的四氫-4H-噻喃-3-酮，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.15g，53％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝466。
實(shí)施例362N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氫-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(362a)按照實(shí)施例(359)中所使用的類似方法，但使用實(shí)施例(361)中的3-噻喃甲酯，以HPLC分離的非對(duì)映異構(gòu)體形式分離標(biāo)題化合物(0.16g，35％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝482。
實(shí)施例363N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氫-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(363a)按照實(shí)施例(360)中所使用的類似方法，但使用實(shí)施例(361)中的3-噻喃甲酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.16g，64％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝498。
實(shí)施例364N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(364a)在氮?dú)庀聦MSO(1.95g，24.9mmol)加入到冷卻到-60℃的草酰氯(1.72g，13.6mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。攪拌反應(yīng)15分鐘，然后加入3-羥基四氫呋喃。攪拌反應(yīng)15分鐘，并加入三乙胺(5.7g，56.7mmol)。緩慢溫?zé)岱磻?yīng)到0℃，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮，以油狀固體形式得到四氫呋喃-3-酮(0.42g，44％)。
(364b)按照反應(yīng)(35a)中所使用的類似方法，但使用反應(yīng)(364a)中的四氫呋喃-3-酮(0.42g，4.6mmol)，制備油狀α，β-不飽和酯(0.42g，50％)。
(364c)按照實(shí)施例(35b)和(301d)中所使用的類似方法，但使用反應(yīng)(364b)中的α，β-不飽和酯，以泡沫體形式制備呋喃基甲酯(0.75g，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝435。
(364d)按照反應(yīng)(35d)中所使用的類似方法，使(364c)中的呋喃基甲酯與羥胺溶液反應(yīng)。通過反相HPLC，在Vydac C-18半制備柱上純化產(chǎn)品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脫，分離兩種非對(duì)映異構(gòu)體，以無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.08g，78％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝436。
實(shí)施例364R和實(shí)施例364SN-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽和N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(364R&S a)按照實(shí)施例(364)中所使用的類似方法，但使用手性柱HPLC分離(364c)中的呋喃基甲酯化合物的對(duì)映體，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物的分離的R和S對(duì)映體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝436。
實(shí)施例365N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(365a)按照反應(yīng)(364a-c)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF中的2-甲基四氫呋喃-3-酮和二甲基膦酸乙酸叔丁酯以及氫化鈉，制備α，β-不飽和酯。通過反應(yīng)(330b)和(330c)中所使用的類似方法轉(zhuǎn)化該酯，以非對(duì)映異構(gòu)體形式得到標(biāo)題化合物(0.208g，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝450。
實(shí)施例366N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2，2，5，5-四甲基四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(366a)按照反應(yīng)(364a-c)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF中的二氫2，2，5，5-四甲基-3(2H)-呋喃酮和二甲基膦酸乙酸叔丁酯以及氫化鈉，制備α，β-不飽和酯。通過反應(yīng)(330b)和(330c)中所使用的類似方法轉(zhuǎn)化該酯，以白色無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.07g，34％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝492。
實(shí)施例367N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(367a)按照反應(yīng)(364a-c)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF中的四氫-3(2H)-硫代呋喃酮和二甲基膦酸乙酸叔丁酯以及氫化鈉，制備α，β-不飽和酯。通過反應(yīng)(330b)和(330c)中所使用的類似方法轉(zhuǎn)化該酯，以白色無定形固體形式得到標(biāo)題化合物(0.15g，85％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝452。
實(shí)施例367R和實(shí)施例367SN-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽和N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(367R&S a)按照實(shí)施例(367)中所使用的類似方法，但使用手性柱HPLC分離(367a)中的硫代呋喃基甲酯化合物的對(duì)映體，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物的分離的R和S對(duì)映體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝452。
實(shí)施例368N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(368a)按照實(shí)施例(359)中所使用的類似方法，但使用實(shí)施例(367)中的硫化物，以HPLC分離的非對(duì)映異構(gòu)體形式分離標(biāo)題化合物(0.31g，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝468。
實(shí)施例369N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(dioxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(369a)按照實(shí)施例(360)中所使用的類似方法，但使用實(shí)施例(367)中的硫化物，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.14g，75％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝484。
實(shí)施例370N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(370a)將氫氧化鋰水合物(3.48g，82.9mmol)緩慢加入到硫代乙醇酸甲酯(4.0g，37.7mmol)和巴豆酸乙酯(4.3g，37.7mmol)的DMF(60mL)溶液中，冷卻到0℃。將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?8小時(shí)，在乙酸乙酯中溶解，用1N鹽酸洗滌(直到其仍保持酸性)，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到油狀4-氧代四氫-5-甲基-3-噻吩羧酸乙酯(6.76g，100％)。
(370b)在氮?dú)庀拢?N鹽酸(80mL)中回流(370a)中的4-氧代四氫-5-甲基-3-噻吩羧酸乙酯(2.56g，14.7mmol)達(dá)45分鐘。冷卻反應(yīng)，用乙醚(2×100mL)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到油狀四氫-5-甲基-3-噻吩酮(1.56g，91％)。
(370c)按照反應(yīng)(364a-c)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF的反應(yīng)(370b)中的四氫-5-甲基-3-噻吩酮和二甲基膦酸乙酸叔丁酯以及氫化鈉，制備α，β-不飽和酯。通過反應(yīng)(330b)和(330c)中所使用的類似方法轉(zhuǎn)化該酯，以非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式分離標(biāo)題化合物(0.071g，61％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝466。
實(shí)施例371N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1-氧(oxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(371a)按照實(shí)施例(359)中所使用的類似方法，但使用實(shí)施例(370)中的硫化物，以HPLC分離的非對(duì)映異構(gòu)體形式分離標(biāo)題化合物(0.07g，58％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝482。
實(shí)施例372N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1，1-二氧(dioxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(372a)按照實(shí)施例(360)中所使用的類似方法，但使用實(shí)施例(370)中的硫化物，以非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式分離標(biāo)題化合物(0.035g，63％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝498。
實(shí)施例380N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(380a)按照實(shí)施例(364)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF的環(huán)己酮和三甲基膦酸乙酸酯以及氫化鈉，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.165g，57％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝448。
實(shí)施例381N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(381a)按照實(shí)施例(364)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF的環(huán)戊酮和三甲基膦酸乙酸酯以及氫化鈉，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.09g，47％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝434。
實(shí)施例382N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)丁基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(382a)按照實(shí)施例(364)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF的環(huán)丁酮和三甲基膦酸乙酸酯以及氫化鈉，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.04g，45％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝420。
實(shí)施例383N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)庚基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(383a)按照實(shí)施例(364)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF的環(huán)庚酮和三甲基膦酸乙酸酯以及氫化鈉，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.21g，55％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
實(shí)施例390N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(390a)按照實(shí)施例(355)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF的三乙基-2-膦酸丙酸酯以及氫化鈉，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.21g，55％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝464。
實(shí)施例391N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-四氫-3-呋喃基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(391a)按照實(shí)施例(355)中所使用的類似方法，但使用2，5-二甲基二氫-3(2H)-呋喃酮，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.15g，40％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝464。
實(shí)施例392N-{3-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(392a)按照實(shí)施例(357)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF中的三乙基-2-膦酸丙酸酯以及氫化鈉，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.21g，55％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝464。
實(shí)施例393N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(393a)將巴豆酸乙酯(5.0mL，40mmol)和芐胺(4.8mL，44mmol)的溶液在18小時(shí)內(nèi)加熱到100℃。冷卻反應(yīng)并在90℃和200mtorr壓力下蒸餾產(chǎn)品，得到透明油狀3-(芐氨基)丁酸乙酯(6.1g，69％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝222。
(393b)在室溫下，攪拌3-(芐氨基)丁酸乙酯(5.9g，26.7mmol)、溴代乙酸甲酯(3.0mL，31.7mmol)和碳酸鉀(7.4g，53.5mmol)的乙腈(100mL)懸浮液達(dá)18小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)并濃縮，得到透明油狀3-[芐基(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]丁酸乙酯(6.45g，82％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝294。
(393c)將溶于THF的1N叔丁醇鉀(17.5mL，17.5mmol)加入到溶于甲苯(30mL)3-[芐基(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]丁酸乙酯(4.6g，15.6mmol)的冰冷溶液中。溫?zé)岱磻?yīng)到室溫并攪拌過夜。向其中加入1N鹽酸(30mL)，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，用碳酸鈉中和并用二氯甲烷(3×75mL)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到油狀1-芐基-2-甲基-4-氧代-3-吡咯烷羧酸乙酯(3.4g，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝262。
(393d)將懸浮在水(95mL)和硫酸(5mL)中的1-芐基-2-甲基-4-氧代-3-吡咯烷羧酸乙酯(3.4g，13mmol)懸浮液加熱到90℃過夜。冷卻混合物，并用碳酸鈉中和、用二氯甲烷萃取。通過硅膠板過濾合并的有機(jī)層并濃縮，得到黃色油狀1-芐基-5-甲基-3-吡咯烷酮(1.13mg，46％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝190。
(393e)將二碳酸二叔丁酯(1.45mg，6.6mmol)加入到溶于乙酸乙酯(30mL)的1-芐基-5-甲基-3-吡咯烷酮(1.13mg，6.0mmol)和氫氧化鈀的溶液中。用50psi氫氣對(duì)反應(yīng)加壓并搖動(dòng)18小時(shí)。過濾反應(yīng)、濃縮并通過閃色譜純化，得到油狀N-Boc-5-甲基-3-吡咯烷酮(0.87mg，54％)。
(393f)按照實(shí)施例(357)中所使用的類似方法，但使用溶于DMF的步驟(393e)中的N-Boc-5-甲基-3-吡咯烷酮以及氫化鈉，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.058g，44％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝494。
實(shí)施例394N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(394a)將1M硼烷-THF(14.6mL，14.6mmol)加入到溶于THF(15mL)的3，4-二氫-2-甲氧基-2H-吡喃(55.0g，44mmol)的冰冷溶液中。移去冰浴并在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，冷卻到0℃，并加入3N氫氧化鈉(14.6mL)，接著加入30％過氧化氫(9mL)。在溫?zé)岬绞覝氐耐瑫r(shí)，攪拌反應(yīng)4小時(shí)。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取反應(yīng)，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到油狀6-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇(4.2g，72％)。
(394b)在室溫下，將PDC(6.0g，28mmol)加入到步驟(394a)中的6-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇(2.0g，15mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。攪拌反應(yīng)過夜，通過硅膠過濾并濃縮，得到油狀物。在35℃和1000mtorr壓力下蒸餾產(chǎn)品，得到6-甲氧基二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮(0.5g，25％)。
(394c)按照實(shí)施例(355)中所使用的類似方法，但使用步驟(394b)中的6-甲氧基二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮和膦酸乙酸三乙酯，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.295g，79％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝478。
實(shí)施例395N-{5-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(395a)將對(duì)甲苯磺酸(0.18g)加入到1，3-二羥基丙酮(2.75g，30.5mmol)的2，2-二甲氧基丙烷(25mL)溶液中。加熱回流反應(yīng)1.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并濃縮，得到粗的油狀2，2，-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮。
(395b)按照實(shí)施例(355)中所使用的類似方法，但使用步驟(395a)中的2，2，-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮和膦酸乙酸三乙酯，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.205g，72％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝478。
實(shí)施例396N-{3-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(396a)按照實(shí)施例(364)中所使用的類似方法，但使用三乙基-2-膦酸丙酸酯，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.15g，35％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝450。
實(shí)施例397N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-(4-甲氧基苯基)四氫-3-呋喃基}-4-[(2-
甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(397a)按照實(shí)施例(364)中所使用的類似方法，但使用5-(4-甲氧基苯基)二氫-3(2H)-呋喃酮(根據(jù)Y Masuyama，M.Kagawa，Y.Kurusu，Chem.Commun.，1585，1996制備，來源于烯烴的臭氧解)，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.10g，23％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝542。
實(shí)施例398N-羥基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-2-吡咯烷羧酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(398a)按照實(shí)施例(394b)中所使用的類似方法，將1-叔丁基2-甲基4-羥基-1，2-吡咯烷羧酸酯氧化成透明油狀的1-叔丁基2-甲基4-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸酯(0.18g，43％)。
(398b)按照實(shí)施例(355)中所使用的類似方法，但使用步驟(398a)中的1-叔丁基2-甲基4-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸酯，制備α，β-不飽和酯。以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.029g，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝494。
實(shí)施例399N-{1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5，5-二甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(399a)按照實(shí)施例(393)中所使用的類似方法，但使用3，3-二甲基丙烯酸乙酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.085g，26％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝553。
實(shí)施例400N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5，5-二甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(400a)按照實(shí)施例(393)中所使用的類似方法，但使用3，3-二甲基丙烯酸乙酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.030g，58％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例401N-{1，2-二乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-吡唑烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸鹽)(401a)將1，3-二氯丙酮(3.12g，25mmol)和(叔丁氧基羰基亞甲基)三苯基正膦的甲苯(40mL)溶液加熱回流過夜。濃縮反應(yīng)并將殘?jiān)芙庠谝颐阎校^濾掉固體并濃縮有機(jī)層，得到粗產(chǎn)物。通過硅膠閃色譜純化4-氯-3-(氯代甲基)-2-丁酸叔丁酯，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90，v∶v)洗脫，得到透明油狀產(chǎn)品(4.57g，82％)。
(401b)室溫下攪拌懸浮在乙腈中的4-氯-3-(氯代甲基)-2-丁酸叔丁酯(1.2g，5.3mmol)、碳酸鉀(4.0g，29mmol)、二乙基肼的二鹽酸鹽(1.3g，8.0mmol)和碘化鉀(0.86g，5.2mmol)的懸浮液達(dá)3天。通過硅藻土過濾混合物、濃縮，并通過硅膠閃色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(20∶80，v∶v)洗脫，得到油狀(1，2-二乙基-4-吡唑烷基)乙酸叔丁酯(1.05g，82％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝241。
(401c)按照實(shí)施例(355)中所使用的類似方法，但使用步驟(401b)中的(1，2-二乙基-4-吡唑烷基)乙酸叔丁酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.015g，15％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝492。
實(shí)施例402N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酰胺·三氟乙酸鹽(402a)將吲哚-5-羧酸(0.5g，3.1mmol)加入到冷卻到0℃的氫化鈉(0.27g，6.8mmol，60％油狀懸浮液)(用己烷洗滌過)的DMF(20mL)懸浮液中，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，并加入4-氯甲基-2-甲基-喹啉(0.72g，3.8mmol)。將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝夭嚢柽^夜。用1N鹽酸中和反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并濃縮，以褐色殘?jiān)问降玫?-[(2-甲基-5，8-二氫-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酸(0.68g，69％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝317。
(402b)將亞硫酰氯(5mL)加入到步驟(402a)中的1-[(2-甲基-5，8-二氫-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酸(0.67g，2.1mmol)的二氯甲烷(15mL)懸浮液中，并加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫，真空濃縮，以黃色殘物形式得到1-[(2-甲基-5，8-二氫-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-碳酰氯(0.68g，80％)。
(402c)將實(shí)施例(355)中的(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯(0.13g，0.75mmol)與溶于二氯甲烷(15mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)的步驟(402b)中的酰氯(0.20g，0.49mmol)混合。攪拌反應(yīng)3.5小時(shí)，在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。用鹽水洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并濃縮，得到固體。通過硅膠閃色譜對(duì)其進(jìn)行純化，用己烷∶乙酸乙酯(25∶75，v∶v)洗脫，得到{4-[({1-[(2-甲基-5，8-二氫-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-基}羰基)氨基]四氫-2H-吡喃-4-基}乙酸甲酯(0.04g，17％)固體，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝472。
(402d)按照實(shí)施例(355)中所使用的類似方法用于轉(zhuǎn)化成異羥肟酸，但使用步驟(402c)中的甲酯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.076g，40％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝473。
實(shí)施例403N-{3-[(羥氨基)-3-氧代丙基]-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酰胺·三氟乙酸鹽(403a)按照實(shí)施例(402)中所使用的類似方法，但使用β-丙氨酸乙酯和步驟(402b)中的酰氯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.14g，60％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝403。
實(shí)施例404N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酰胺·雙(三氟乙酸鹽)(404a)按照實(shí)施例(402)中所使用的類似方法，但使用實(shí)施例35中的(4-氨基-4-哌啶基)乙酸甲酯和步驟(402b)中的酰氯，以白色無定形固體形式制備標(biāo)題化合物(0.02g，30％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝472。
實(shí)施例701N-羥基-8-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙酰胺(701a)在130℃下，在氮?dú)庵?，在攪拌的同時(shí)將1，4-環(huán)己二酮單乙縮酮(20g，128mmol)和(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(47.1g，141mmol)一起熔融。4小時(shí)后，加入另外的(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(10g，30.0mmol)，且繼續(xù)再加熱4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到環(huán)境溫度并將其溶解在熱的乙酸乙酯中。將該深色溶液傾入到快速攪拌的己烷(1200mL)中，和在0.5小時(shí)后過濾除去沉淀的三苯基氧化膦。最后痕量的雜質(zhì)通過硅膠柱過濾除去(用乙酸乙酯/己烷(25％)洗脫)。以黃色油狀物形式分離產(chǎn)品701a(25.4g，94％)，MSESI(M+H)+＝213。
(701b)將氨氣(100mL)冷凝到含有溶于甲醇(250mL)的701a(25.4g，120mmol)的不銹鋼反應(yīng)燒瓶中，然后在60℃下加熱12小時(shí)。排出氨氣并真空除去甲醇。將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴?300mL)中，并用水(2x)、飽和碳酸氫鈉(1x)和鹽水(1x)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，且在真空蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠閃色譜純化701b(21.6g，79％)，MSESI(M+H)+＝230。
(701c)在環(huán)境溫度下，在氮?dú)庵袑-甲基嗎啉(20.5g，203mmol)以緩慢的液流加入到溶于二甲基甲酰胺(75mL)的701b(9.30g，40.6mmol)、BOP試劑(19.7g，44.6mmol)和4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-苯甲酸(13.1g，44.6mmol)中。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后將反應(yīng)加熱到50℃過夜。冷卻到室溫后，真空除去溶劑，并將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴?350mL)中且靜置1小時(shí)。濾掉過量的羧酸，并用水(2x)、飽和碳酸氫鈉(2x)和鹽水(1x)洗滌有機(jī)溶液。硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，并通過硅膠閃色譜純化殘?jiān)哉吵淼暮稚蜖钗镄问降玫?01c(19.0g，93％)，MSESI(M+H)+＝505。
(701d)通過將溶于甲醇(7mL)的氫氧化鉀(2.81g，50.2mmol)加入到鹽酸羥胺(2.34g，33.7mmol)的熱甲醇(12mL)中，制備堿性羥胺溶液。將溶液冷卻到環(huán)境溫度并過濾掉固體氫氧化鉀。將羥胺溶液(2.5mL)一批加入到701c(120mg，0.24mmol)中并攪拌2小時(shí)。用飽和氯化銨(3mL)猝滅反應(yīng)并加入水(5mL)。過濾收集固體，然后真空干燥。用氯仿(2mL)研碎后，過濾掉固體，然后真空干燥，以白色固體形式得到實(shí)施例701(69mg，57％)，MSESI(M+H)+＝506。
實(shí)施例702N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(702a)通過C18反相色譜，使用乙腈/水，在作為添加劑的0.1％三氟乙酸作用下，從701d中除去縮酮。溶液靜置數(shù)小時(shí)后，冷凍干燥掉溶劑，以TFA鹽的形式得到實(shí)施例702，MSESI(M+H)+＝462。
實(shí)施例703&704N-[反式-[4-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[順式-[4-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(703a，704a)將3N鹽酸(40mL)加入到溶解在四氫呋喃(20mL)的701c(5.37g，10.6mmol)中，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將該非均相溶液轉(zhuǎn)移到1升錐形瓶中，并用水稀釋到300mL。將固體碳酸氫鈉小心地加入到快速攪拌的懸浮液中，直到看不出氣體逸出。加入水(100mL)，并在攪拌0.5小時(shí)后，過濾掉固體，然后真空干燥過夜。研磨濾餅，以淺黃褐色粉末形式得到703a，704a(4.33g，88％)，MSESI(M+H)+＝461。
(703b，704b)在0℃下，將硼氫化鈉(25mg，0.66mmol)一批加入到溶于甲醇(3mL)的(703a，704a)(302mg，0.66mmol)中。1小時(shí)后，用飽和氯化銨(5mL)猝滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，并通過硅膠閃色譜純化，得到非對(duì)映異構(gòu)醇的不可分離的混合物(290mg，95％)，MS(M+H)+＝463。
(703c，704c)除了通過C-18反相HPLC分離兩種非對(duì)映異構(gòu)體之外，按照701d的類似方法制備實(shí)施例703和704(主要的異構(gòu)體，56mg，42％，次要的異構(gòu)體，8mg，6％)，MS(M+H)+＝464。
實(shí)施例705N-[反式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[順式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(705a)在室溫下，將質(zhì)子海綿(101mg，0.47mmol)加入到溶于二氯甲烷(5mL)的703，704b(181mg，0.39mmol)和三甲氧基氧鎓四氟硼酸酯(69mg，0.47mmol)中。攪拌反應(yīng)過周末，然后通過硅藻土過濾并真空蒸發(fā)溶劑，通過硅膠閃色譜純化殘?jiān)渣S色油狀物形式得到甲酯異構(gòu)體的不可分離的混合物(21mg，11％)，MSESI(M+H)+＝477。
(705b)按照步驟703c，704c中的類似方法，，制備705a中的異羥肟酸，然而異構(gòu)體不可通過HPLC分離，MSESI(M+H)+＝478。
實(shí)施例706和實(shí)施例707N-[反式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氨基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[順式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氨基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(706a，707a)在環(huán)境溫度下，在氮?dú)庵?，將三乙酰氧基硼氫化鈉(162mg，0.76mmol)一批加入到溶于無水四氫呋喃(4mL)的703a(0.22g，0.48mmol)、甲胺(2M溶于THF，0.25mL)和乙酸(86mg，1.43mmol)中。攪拌過夜后，通過小心地加入飽和碳酸氫鈉(10mL)來猝滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，以3∶1非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式得到706a，707a(206mg，91％)，不必進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)，MSESI(M+H)+＝476。
(706b，707b)在55℃下，通過將溶于甲醇的甲醇鉀(25％，11.8mL，51.8mmol)加入到溶于甲醇(9mL)的鹽酸羥胺(2.40g，34.5mmol)中，制備堿性羥胺溶液。攪拌5分鐘后，將溶液冷卻到環(huán)境溫度，并過濾掉氯化鈉。將羥胺溶液(3mL)一批加入到706a，707a(206mg，0.43mmol)中，并攪拌0.5小時(shí)。用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH到6，并使用C18反相色譜分離實(shí)施例706和707(第一種異構(gòu)體54mg，18％，MSESI(M+H)+＝477，第二種異構(gòu)體132mg，43％，MSESI(M+H)+＝477)。
實(shí)施例708和實(shí)施例709N-[反式-[4-(二甲基氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[順式-[4-(二甲基氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺按照實(shí)施例706和707中所使用的類似的一系列方法，由703a，704a和二甲基胺制備實(shí)施例708和709。(第一種異構(gòu)體64mg，53％，MSESI(M+H)+＝491，第二種異構(gòu)體32mg，27％，MSESI(M+H)+＝491)。
實(shí)施例710和實(shí)施例711N-[反式-[4-氨基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[順式-[4-氨基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺按照實(shí)施例706和707中所使用的類似的一系列方法，由703a，704a和乙酸銨制備實(shí)施例710和711。(第一種異構(gòu)體2.3mg，11％，MSESI(M+H)+＝463，第二種異構(gòu)體2.6mg，12％，MSESI(M+H)+＝463)。
實(shí)施例712和實(shí)施例713N-[反式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[[(1-甲基乙基)氨基]環(huán)己基]]-4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[順式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[[(1-甲基乙基)氨基]環(huán)己基]]-4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺按照實(shí)施例706和707中所使用的類似的一系列方法，由703a，704a和異丙胺制備實(shí)施例712和713。(第一種異構(gòu)體43mg，18％，MSESI(M+H)+＝505，第二種異構(gòu)體87mg，37％，MSESI(M+H)+＝505。)實(shí)施例714和實(shí)施例715N-[反式-[4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[順式-[4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(714a，715a)在-78℃下，在氮?dú)庵?，將四氯化?1M溶于二氯甲烷，1.09mL，1.09mmol)逐滴加入到溶于二氯甲烷(5mL)的703a，704a(0.25g，0.54mmol)和叔丁胺(199mg，2.71mmol)中。2小時(shí)后，一批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.46g，2.17mmol)，并在-78℃下持續(xù)攪拌2小時(shí)。加入甲醇(5mL)，并使反應(yīng)溫?zé)岬江h(huán)境溫度過夜。用飽和碳酸氫鈉(10mL)猝滅溶液并用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，并通過硅膠閃色譜純化殘?jiān)?，以不可分離的異構(gòu)體混合物形式得到714a，715a(205mg，73％)，MSESI(M+H)+＝518。
(714b，715b)按照步驟706、706b中所使用的類似方法，制備實(shí)施例714和715。(第一種異構(gòu)體67mg，22％，MSESI(M+H)+＝519，第二種異構(gòu)體144mg，48％，MSESI(M+H)+＝519。)實(shí)施例716和實(shí)施例717N-[反式-[4-(乙酰基氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[順式-[4-(乙?；被?-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(716a，717a)在室溫下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.16g，5.45mmol)一批加入到溶于二氯甲烷和甲醇(1∶1，30mL)混合物的703a，704a(1.57g，3.41mmol)和乙酸銨(5.28g，68.1mmol)中。攪拌反應(yīng)過夜，然后真空除去溶劑，并在真空泵里干燥殘?jiān)鼣?shù)小時(shí)。小心地向殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c(30mL)，然后用氯仿(3x)萃取反應(yīng)。用鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，且通過硅膠閃色譜純化716a，717a(1.11g，71％)，MSESI(M+H)+＝462。
(716b，717b)在室溫下，將乙酰氯(16mg，0.21mmol)加入到溶于二氯甲烷(1mL)的716a，717a(79mg，0.17mmol)和三乙胺(52mg，0.51mmol)中。2小時(shí)后，用二氯甲烷將反應(yīng)稀釋到20mL，并用水(1x)、飽和碳酸氫鈉(1x)和鹽水(1x)洗滌溶液。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空除去溶劑，得到716b，717b(81mg，94％)，不必進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)，MSESI(M+H)+＝504。
(716c，717c)按照步驟706b、707b中所使用的類似方法，制備實(shí)施例716和717。(第一種異構(gòu)體19mg，18％，MSESI(M+H)+＝505，第二種異構(gòu)體29mg，29％，MSESI(M+H)+＝505。)實(shí)施例718和實(shí)施例719氨基甲酸，反式-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]環(huán)己基]-1，1-二甲基乙酯和氨基甲酸，順式-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]環(huán)己基]-1，1-二甲基乙酯(718a，719a)將BOC酸酐(28mg，0.13mmol)加入到溶于二甲基甲酰胺(2mL)的716b，717b(40mg，0.09mmol)和三乙胺(18mg，0.17mmol)中，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。用醚將反應(yīng)稀釋到50mL，并用水(2x)、飽和碳酸氫鈉(1x)和鹽水(1x)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，通過硅膠閃色譜純化殘?jiān)?，得到黃色油狀718a，719a(29mg，59％)，MSESI(M+H)+＝562。
(718b，719b)按照步驟706b、707b中所使用的類似方法，制備實(shí)施例718和719。(第一種異構(gòu)體12mg，34％，MSESI(M+H)+＝563，第二種異構(gòu)體10mg，28％，MSESI(M+H)+＝563。)實(shí)施例720N-羥基-3，3-二甲基-9-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-乙酰胺(720a)在甲苯(10mL)中混合2，2-二甲基-1，3-丙二醇(119mg，1.14mmol)、703a，704a(105mg，0.23mmol)和10mg對(duì)甲苯磺酸，并使用迪安-斯達(dá)克榻(Dean-Stark)分水器加熱回流5小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，通過硅膠閃色譜純化殘?jiān)?，得到透明膜?20a(39mg，31％)，MSESI(M+H)+＝547。
(720b)按照步驟701d中所使用的類似方法，制備實(shí)施例720。(21mg，45％，MSESI(M+H)+＝548。)實(shí)施例721N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-亞甲基環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(721a)在-78℃下，在氮?dú)庵?，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1M溶于THF，0.49mL，0.49mmol)逐滴加入到溶于無水四氫呋喃(3mL)的甲基三苯基溴化(176mg，0.49mmol)中。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)在0.5小時(shí)內(nèi)溫?zé)岬?℃，然后冷卻到-78℃。逐滴加入溶于四氫呋喃(4mL)的703a，704a(189mg，0.41mmol)中并將反應(yīng)溫?zé)岬江h(huán)境溫度過夜。用飽和氯化銨(15mL)猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水(1x)和鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，通過硅膠閃色譜純化殘?jiān)?，得到透明油?21a(115mg，61％)，MSESI(M+H)+＝459。
(721b)按照步驟706b，707b中所使用的類似方法，制備實(shí)施例721。(90mg，63％，MSESI(M+H)+＝460。)實(shí)施例722和實(shí)施例723N-[4-羥基-反式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(2-丙烯基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[4-羥基-順式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(2-丙烯基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(722a，723a)在室溫下將烯丙基三丁基錫(106mg，0.32mmol)加入到溶于乙腈(3mL)的氯化錫(61mg，0.32mmol)中。攪拌10分鐘后，逐滴加入溶于二氯甲烷(3mL)的703a(147mg，0.32mmol)。攪拌反應(yīng)過夜，然后用乙酸乙酯稀釋到25mL。過濾掉固體和用鹽水(1x)洗滌有機(jī)溶液，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，并通過閃色譜純化殘?jiān)玫酵该饔蜖?22a，723a(133mg，83％)，MSESI(M+H)+＝460。
(721b)按照步驟706b，707b中所使用的類似方法，制備實(shí)施例722和723。(第一種異構(gòu)體28mg，17％，MSESI(M+H)+＝504，第二種異構(gòu)體64mg，40％，MSESI(M+H)+＝505。)實(shí)施例724N-羥基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-5-氧代-3-吡咯烷乙酰胺(724a)將氫化鈉(溶于礦物油中，濃度60％，2.83g，70.9mmol)一批加入到溶于苯(50mL)的氰基乙酸叔丁酯(10g，70.9mmol)中。滴加完成后，加熱回流溶液1小時(shí)，然后冷卻到50℃。以緩慢的液流形式加入溴代乙酸甲酯(10.8g，79.9mmol)，并加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到50℃，并且一批加入氫化鈉(溶于礦物油中，濃度60％，2.83g，70.9mmol)，同時(shí)一起加入一些另外的苯(25mL)。加入回流1小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻到50℃并加入溴代乙酸甲酯(10.8g，79.9mmol)。回流反應(yīng)3小時(shí)，然后冷卻到環(huán)境溫度并攪拌過夜。用飽和氯化銨(50mL)和水(50mL)猝滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。用水(2x)、飽和碳酸氫鈉(1x)和鹽水(1x)洗滌飽和的有機(jī)萃取物，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，通過硅膠閃色譜純化殘?jiān)猿淼狞S色油狀形式得到724a(9.96g，49％)，MSESI(M+H)+＝286。
(724b)將阮內(nèi)鎳(2g)和724a(9.96g，34.9mmol)溶解在甲醇中，并在不銹鋼反應(yīng)器中在70℃和1500psi下氫化24小時(shí)。過濾掉催化劑并真空除去溶劑。通過硅膠閃色譜純化殘?jiān)?，以粘稠的黃色油狀形式得到724b(2.81g，31％)，MSAPC[(M+AcCN)+H]+＝299。
(724c)將三氟乙酸(20mL)一批加入到724b(2.81g，10.9mmol)中并攪拌3小時(shí)。真空除去TFA，并將殘?jiān)芙庠诼确?25mL)中，并真空蒸發(fā)氯仿(氯仿的蒸發(fā)反復(fù)3次)。真空干燥過夜后，以脆的黃色泡沫體形式得到724c，不必進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)，MSAPC[(M+AcCN)+H]+＝243。
(724d)將氮化二苯基磷酰(3.91g，14.2mmol)加入到溶于苯(40mL)的粗的724c(10.9mmol)和三乙胺(2.21g，21.8mmol)中。加入四氫呋喃(10mL)，使反應(yīng)混合物呈均相。2小時(shí)后，加入苯甲醇(1.54g，14.2mmol)，加入回流反應(yīng)過夜。將溶液冷卻到環(huán)境溫度，然后用乙酸乙酯(150mL)稀釋。用水(1x)、10％檸檬酸(1x)、飽和碳酸氫鈉(2x)和鹽水(1x)洗滌混合物，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，通過硅膠閃色譜純化殘?jiān)?，以脆的黃色泡沫體形式得到724d(1.69g，51％)，MSAPC[M+H]+＝307。
(724e)在氮?dú)獯怖铮瑢⒓状?40mL)加入到724d(1.69g，5.52mmol)和10％Pd/C(0.8g)中。氫氣氣球通過三通活栓與氮?dú)獯策B接，并清除反應(yīng)上方的氣氛且用氫氣(3x)置換。攪拌1小時(shí)后，移開氫氣并用氮?dú)馀趴辗磻?yīng)。過濾掉催化劑并真空除去溶劑，以透明粘稠油狀物形式得到724e(1.02g，100％)，MSEI M+＝172。
(724f)按照步驟701c中所使用的類似方法，制備實(shí)施例724f(1.10g，45％)，MSESI[M+H]+＝448。
(724g)按照步驟703c，704c中所使用的類似方法，制備實(shí)施例724(115mg，76％)，MSESI[M+H]+＝449。
實(shí)施例725N-羥基-1-甲基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-5-氧代-3-吡咯烷乙酰胺(725a)在-20℃和在氮?dú)庀?，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1M溶于THF中，0.54mL，0.54mmol)加入到溶于無水四氫呋喃(2mL)的724f(0.24g，0.54mmol)中。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?，然后冷卻到-20℃。加入碘代甲烷(76mg，0.54mmol)并將反應(yīng)溫?zé)岬江h(huán)境溫度過夜。用飽和氯化銨(5mL)猝滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯(3x)萃取。用水(1x)、飽和碳酸氫鈉(2x)和鹽水(1x)洗滌有機(jī)萃取物，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，通過硅膠閃色譜分離725a(35mg，14％)，MSESI[M+H]+＝462。
(725b)按照步驟703c，704c中所使用的類似方法，制備實(shí)施例725(22mg，50％)，MSESI[M+H]+＝463。
實(shí)施例726N-羥基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-5-氧代-1-(2-丙烯基)-3-吡咯烷乙酰胺(726a)按照實(shí)施例725中所使用的類似的一系列方法，使用724f和烯丙基碘制備實(shí)施例726(16mg，7％)，MSESI[M+H]+＝488。
實(shí)施例727和實(shí)施例728N-羥基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-6-氧代-3-哌啶乙酰胺和N-羥基-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-2-氧代-4-哌啶乙酰胺(727a，728a)將亞磷酸三異丙酯(4.16g，20.0mmol)加入到溶于無水四氫呋喃(25mL)的乙酸鈀(0.56g，2.50mmol)中，接著加入衣康酸叔丁基甲酯(5g，25.0mmol)和2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-丙烯-1-基乙酸酯(5.58g，30.0mmol)。加熱回流混合物4小時(shí)，然后冷卻到環(huán)境溫度。真空除去溶劑，通過硅膠閃色譜純化殘?jiān)?，以透明液體形式得到727a，728a(4.73g，74％)。
(727b)在-78℃下，將臭氧鼓入到溶于二氯甲烷(150mL)的727a，728a(4.73g，18.6mmol)溶液中，直到溶液保持淺藍(lán)色。鼓入氮?dú)?.5小時(shí)，然后加入亞磷酸三甲酯(4.62g，37.2mmol)，并使混合物冷卻到環(huán)境溫度過夜。用水(1x)、飽和碳酸鈉(1x)和鹽水(1x)洗滌反應(yīng)混合物，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，并通過硅膠閃色譜純化殘?jiān)酝该饔蜖钗镄问降玫?27b(3.04g，64％)，MSAPC[M+H]+＝257。
(727c，728c)在甲醇(50mL)中混合鹽酸羥胺(3.30g，47.4mmol)、727b(3.04g，11.9mmol)和碳酸氫鈉(3.30g，39.2mmol)，并加熱回流2小時(shí)。真空除去溶劑并將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴?150mL)中。用水(1x)和鹽水(1x)洗滌溶液，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，并通過閃色譜純化殘?jiān)皂樖胶头词诫慨悩?gòu)體的混合物形式得到727c，728c(2.70g，84％)，MSESI[M+H]+＝272。
(727d，728d)在0℃下和在氮?dú)庵校瑢?duì)甲苯磺酰氯(2.28g，11.9mmol)一批加入到溶于二氯甲烷(30mL)的727c，728c(2.70g，9.95mmol)和吡啶(1.18g，14.9mmol)中。將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝剡^夜，然后用二氯甲烷稀釋到100mL。用冷的1N鹽酸(2x)、水(1x)、飽和碳酸氫鈉(2x)和鹽水(1x)洗滌溶液，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，然后將粗的甲苯磺酸酯和乙酸鈉(5.80g，70.7mmol)溶解在甲苯(50mL)中，并加熱回流6小時(shí)。真空除去甲醇，并將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴?100mL)中。用水(1x)、飽和碳酸氫鈉(2x)和鹽水(1x)洗滌溶液，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶解，并通過硅膠閃色譜純化粗產(chǎn)物，以脆的泡沫體形式得到727d，728d(1.41g，73％)。分離得到少量純的極性較小的異構(gòu)體，并通過2D COSY NMR顯示出所述異構(gòu)體相應(yīng)于實(shí)施例727，MSAPC[M+H]+＝272。
(727e，728e)根據(jù)步驟724c中所使用的類似方法，制備實(shí)施例727e，728e，MSAPC[M+H]+＝216。
(727f，728f)根據(jù)步驟724d中所使用的類似方法，制備實(shí)施例727f，728f，MSESI[M+H]+＝321。
(727g，728g)根據(jù)步驟724e中所使用的類似方法，制備實(shí)施例727g，728g，MS[M+H]+＝187。
(727h，728h)根據(jù)步驟701c中所使用的類似方法，制備實(shí)施例727h，728h，MSESI[M+H]+＝462。
(727i，728i)根據(jù)步驟703c，704c中所使用的類似方法，制備實(shí)施例727和728。從柱上洗脫下的第一種異構(gòu)體相應(yīng)于實(shí)施例727，MSESI[M+H]+＝463；從柱上洗脫下的第二種異構(gòu)體相應(yīng)于實(shí)施例728，MSESI[M+H]+＝463。
實(shí)施例729-765的平行合成實(shí)驗(yàn)(a)在0.8cm×4cm的Bio Rad Poly制備色譜柱中，將下述之一三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺或PS DIEA(3當(dāng)量，ArgonautTechnologies，0.66mmol-0.1.32mmol)加入到溶于二氯甲烷(4mL)的716a，717a(100-200mg，0.22-0.44mmol)中。加入相應(yīng)的親電子試劑(1.5-3eq的RSO2Cl，RCOCl，ROCOCl，RCNO，0.33-0.66mmol)，并密封柱子，且用Barnsted Thermolyme LabquakeTM搖動(dòng)器搖動(dòng)反應(yīng)混合物2-24小時(shí)。通過薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。一旦反應(yīng)完成，加入PS三胺(1.1-2.2mmol，Argonaut Technologies)以猝滅過量的親電子試劑，并持續(xù)搖動(dòng)3小時(shí)。用Supelco VisprepTM24過濾反應(yīng)混合物，且用SavantUVS800DDA Speed Vac除去溶劑。通過質(zhì)譜檢測(cè)中間產(chǎn)物，且不必進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
(b)通過在55℃和在氮?dú)庵校蛉苡诩状?9mL)的鹽酸羥胺(2.4g，34.5mmol)中加入25％溶于甲醇的甲醇鈉(11.9mL，51.8mmol)，以產(chǎn)生羥胺的堿性溶液。攪拌溶液5分鐘，冷卻到室溫，然后通過真空過濾除去氯化鈉。向前一反應(yīng)中的粗產(chǎn)物中一批加入該溶液(1.5-3.0mL，2.48-4.96mmol)。搖動(dòng)30分鐘后，加入1N鹽酸，直到pH約6。對(duì)于某些實(shí)例，產(chǎn)品從溶液中結(jié)晶出來，并通過過濾分離，然后以非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式來測(cè)試。對(duì)于可溶的實(shí)例來說，通過自動(dòng)C18HPLC(乙腈/水0.1％TFA)，用質(zhì)譜推動(dòng)的樣品收集體系分離產(chǎn)品。除了以非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式測(cè)試到的一個(gè)反應(yīng)(實(shí)施例744，745)之外，其它反應(yīng)均可通過冷凍干燥分離樣品。
實(shí)施例7294-順式-和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸甲酯·三氟乙酸鹽實(shí)施例7304-順式-和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)環(huán)己基氨基甲酸乙酯·三氟乙酸鹽實(shí)施例7314-順式-和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸丙酯·三氟乙酸鹽實(shí)施例7324-順式-和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸烯丙酯·三氟乙酸鹽實(shí)施例7334-順式-和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)環(huán)己基氨基甲酸正丁酯·三氟乙酸鹽實(shí)施例7344-順式-和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸異丁酯·三氟乙酸鹽實(shí)施例7354-順式-和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)環(huán)己基氨基甲酸芐酯·三氟乙酸鹽實(shí)施例736N-{4-順式-和反式-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例737N-{4-順式-和反式-[苯甲?；被鵠-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺實(shí)施例738N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-和反式-(丙酰基氨基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例739N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-和反式-[(3-甲基丁?；?氨基]環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例740N-{4-順式-和反式-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例741N-{4-順式-和反式-[(環(huán)戊基乙?；?氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例742N-{4-順式-和反式-[(3，3-二甲基丁酰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例743N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基]-順式-和反式-2-糠酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例744和實(shí)施例745N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基]-順式-2-異煙酰胺·二(三氟乙酸鹽)和N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)環(huán)己基]-反式-2-異煙酰胺·二(三氟乙酸鹽)從柱上洗脫下來的第一種樣品相應(yīng)于實(shí)施例744，而第二種異構(gòu)體相應(yīng)于實(shí)施例745。
實(shí)施例746N-(1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-{順式-和反式-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}環(huán)己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺實(shí)施例747N-{順式-和反式-4-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例748N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-和反式-[(甲氧基乙?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例749N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-和反式-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例750N-(1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-{[順式-和反式-(三氟甲基)磺?；鵠氨基}環(huán)己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺實(shí)施例751N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(順式-和反式-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺實(shí)施例752N-{4-順式-和反式-{[(3，5-二甲基-4-異噁唑基)磺?；鵠氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺實(shí)施例753N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-和反式-[(甲磺酰基)氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例754N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-和反式-[(2-噻吩基磺?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例755N-{4-順式-和反式-[(3-環(huán)戊基丙酰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例756N-{4-順式-和反式-[(2-乙基丁?；?氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例757N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-和反式-[(2-噻吩基乙?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例758N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基]-順式-和反式-2-噻吩羧酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例759N-{4-順式-和反式-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例760N-{4-順式-和反式-[(苯胺基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例761N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-和反式-({[(2-苯乙基)氨基]羰基}氨基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例762N-(1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-和反式-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氨基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例763N-{4-順式-和反式-{[(乙氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例764N-{4-順式-和反式-{[(烯丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例765N-{4-順式-和反式-{[(己基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例766N-{4-順式-和反式-{[(丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例767N-{4-順式-和反式-{[(異丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽實(shí)施例768-777的平行合成實(shí)驗(yàn)(a)將703a，704a(125mg，0.27mmol)、相應(yīng)的胺(0.33或0.54mmol)、乙酸(47μl)和二氯甲烷(4mL)裝入0.8cm×4cm的Bio Rad poly prep色譜柱中。一批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(115mg，0.54mmol)，密封柱子，并在Barnstead Thermolyme LabquakeTM搖動(dòng)器中搖動(dòng)反應(yīng)2-48小時(shí)。通過薄層色譜監(jiān)控各反應(yīng)的進(jìn)程。用Supelco VisprepTM24過濾反應(yīng)混合物，且用Savant UVS800DDA Speed Vac除去溶劑。加入飽和碳酸氫鈉(2mL)并用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。合并乙酸乙酯層并用Savant UVS800DDA Speed Vae除去溶劑。通過質(zhì)譜檢測(cè)中間產(chǎn)物，且不必純化即可用于下一步驟。
(b)通過在55℃和在氮?dú)庵?，向溶于甲?9mL)的鹽酸羥胺(2.4g，34.5mmol)中加入25％溶于甲醇的甲醇鈉(11.9mL，51.8mmol)，以產(chǎn)生羥胺的堿性溶液。攪拌溶液5分鐘，冷卻到室溫，然后通過真空過濾除去氯化鈉。向前一反應(yīng)中的粗產(chǎn)物中一批加入該溶液(1.5-3.0mL，2.48-4.96mmol)。搖動(dòng)30分鐘后，加入1N鹽酸，直到pH約6。通過在這些條件下，用C18HPLC(乙腈/水0.1％TFA)分離產(chǎn)品，非對(duì)映異構(gòu)體在這些條件分離。冷凍干燥樣品并測(cè)試到單一的非對(duì)映異構(gòu)體。
實(shí)施例768和實(shí)施例769N-順式-{4-(芐基氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸鹽)和N-反式-{4-(芐基氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸鹽)從柱上洗脫下來的第一種樣品相應(yīng)于實(shí)施例768，而第二種異構(gòu)體相應(yīng)于實(shí)施例769。
實(shí)施例770和實(shí)施例771N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸鹽)和N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-反式-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸鹽)從柱上洗脫下來的第一種樣品相應(yīng)于實(shí)施例770，而第二種異構(gòu)體相應(yīng)于實(shí)施例771。
實(shí)施例772和實(shí)施例773N-{4-順式-[(3-氟代芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸鹽)和N-{4-順式-[(3-氟代芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸鹽)從柱上洗脫下來的第一種樣品相應(yīng)于實(shí)施例772，而第二種異構(gòu)體相應(yīng)于實(shí)施例773。
實(shí)施例774和實(shí)施例775N-{4-順式-[(4-氟代芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸鹽)和N-{4-順式-[(4-氟代芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸鹽)從柱上洗脫下來的第一種樣品相應(yīng)于實(shí)施例774，而第二種異構(gòu)體相應(yīng)于實(shí)施例775。
實(shí)施例776和實(shí)施例777N-{4-順式-[(2，4-二氟代芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸鹽)和N-{4-反式-[(2，4-二氟代芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸鹽)從柱上洗脫下來的第一種樣品相應(yīng)于實(shí)施例776，而第二種異構(gòu)體相應(yīng)于實(shí)施例777。
平行合成實(shí)施例的質(zhì)譜數(shù)據(jù)游離堿ESI 實(shí)施例 游離堿 ESI實(shí)施例 #的MW [M+H]+# 的MW[M+H]+729 520.59521 754698.74 609730 534.61535 755586.74 587731 548.64549 756560.7 561732 546.63547 757586.72 587733 562.69563 758572.69 573734 562.69563 759544.66 545735 596.69597 760581.68 582736 546.67547 761609.73 610737 566.66567 762589.70 590738 518.62519 763533.63 534739 546.67547 764545.64 546740 558.68559 765589.74 590741 572.71573 766547.66 548742 560.70561 767547.66 548743 556.62557 768552.68 553744 567.65568 769552.68 553746 567.65568 770516.67 517746 634.66635 771516.67 517747 530.63531 772570.67 571748 534.61535 773570.67 571749 580.69581 774570.67 571750 594.61595 775570.67 571751 670.71671 776588.66 589752 621.72622 777588.66 589753 540.64541實(shí)施例778N-[4-順式-和反式-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(778a)用己烷(3×5mL)洗滌氫化鈉(0.22g，溶于礦物油，濃度60％，5.43mmol)以除去礦物油。加入二甲基亞砜(5mL)，并將混合物在1小時(shí)內(nèi)加熱到70℃。加入干燥的THF(5mL)，并將反應(yīng)冷卻到0℃。一批加入三甲基锍內(nèi)鎓鹽(1.43g，6.51mmol)，并攪拌混合物5分鐘。通過注射器加入溶于干燥THF(4mL)的703a，704a(0.5g，1.09mmol)。持續(xù)攪拌0.5小時(shí)，并通過加入飽和氯化銨(20mL)猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取反應(yīng)，且用水(2x)、飽和碳酸氫鈉(2x)和鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)萃取物。用硫酸鎂干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，且通過閃色譜(SiO2，50-80％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到粘稠油?78a(444mg，86％)，MSESI[M+H]+＝475。
(778b)將甲醇鈉(0.11mL，溶于甲醇中，濃度25％，0.47mmol)加入到溶于甲醇(2mL)的778a(75mg，0.16mmol)中。室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后在50℃下攪拌3小時(shí)。用飽和氯化銨(2mL)猝滅過量的堿，并用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。用鹽水(1x)洗滌合并的萃取物，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，且通過閃色譜(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷-5％甲醇/乙酸乙酯)純化殘?jiān)?，得到粘稠油?78b(35mg，44％)，MSESI[M+H]+＝507。
(778c)使用類似于706a，706b的方法，制備實(shí)施例778。通過C18HPLC純化，以順式和反式異構(gòu)體的不可分離的混合物形式得到實(shí)施例778(21mg，49％)。MSESI[M+H]+＝508。
實(shí)施例779和實(shí)施例780N-{8-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-4-順式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽和N-{8-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(779a，780a)在0℃下，將硼烷/THF(1M溶于THF，1.22mL，1.22mmol)逐滴加入到溶于干燥THF(5mL)的722a，723a(306mg，0.61mmol)中。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后逐滴加入1N氫氧化鈉(3mL)和30％過氧化氫(1mL)的混合物。15分鐘后，用10％亞硫酸鈉小心地猝滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。用10％亞硫酸鈉(1x)、飽和碳酸氫鈉(1x)和鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)層。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，且通過閃色譜(SiO2，80-100％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到粘稠油?79a，780a(156mg，49％)，MSESI[M+H]+＝521。
(779b，780b)將甲磺酰氯(29μl，0.38mmol)逐滴加入到溶于二氯甲烷(4mL)的779a，780a(198mg，0.38mmol)和三乙胺(86mg，0.76mmol)中。15分鐘后，薄層色譜檢測(cè)到充分地形成了中間產(chǎn)物甲磺酰酯，48小時(shí)后完成閉環(huán)。用二氯甲烷(10mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用水(1x)、飽和碳酸氫鈉(1x)和鹽水(1x)洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，且通過閃色譜(SiO2，50-100％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到粘稠油?79b，780b(140mg，73％)，MSESI[M+H]+＝503。
(779c，780c)使用類似于706a，706b的方法，制備實(shí)施例779和780。通過C18HPLC純化，得到實(shí)施例779(從柱上洗脫下來的第一種異構(gòu)體)(22mg，MSESI[M+H]+＝504)和實(shí)施例780(從柱上洗脫下來的第二種異構(gòu)體)(61mg，MSESI[M+H]+＝504)。
實(shí)施例781N-{8-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(781a)將溶于醚(2mL)的硝基乙烷(67mg，0.89mmol)和三乙胺(9mg，0.09mmol)在2小時(shí)內(nèi)逐滴加入到溶于干燥THF(2mL)的721a(136mg，0.30mmol)和異氰酸苯酯(241mng，1.78mmol)中。攪拌反應(yīng)24小時(shí)，并通過過濾除去固體，用THF洗滌。用乙酸乙酯(20mL)稀釋有機(jī)溶液，然后用水(1x)、飽和碳酸氫鈉(1x)和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，且通過閃色譜(SiO2，25-80％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到粘稠油?81a(16mg，10％)，MSESI[M+H]+＝516。
(781b)使用類似于706a，706b的方法，制備實(shí)施例781。通過C18HPLC純化，以不可分離的非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式得到實(shí)施例781(5.3mg)，MSESI[M+H]+＝517。
實(shí)施例782和實(shí)施例783N-{6-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氮雜螺[2.5]辛-6-基}-4-順式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽和N-{6-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氮雜螺[2.5]辛-6-基}-4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(782a，783a)將疊氮化鈉(0.41g，6.24mmol)一批加入到溶于甲醇(10mL)的778a(296mg，0.62mmol)和氯化銨(68mg，1.25mmol)中，然后加熱回流3小時(shí)。在冷卻到室溫后，真空除去溶劑，并將殘?jiān)芙庠跓崧确轮?。真空過濾除去固體并真空蒸發(fā)溶劑，得到粘稠油狀782a，783a(313mg，97％)，MSESI[M+H]+＝518。
(782b，783b)將三苯基膦(105mg，0.40mmol)和782a，783a(104mg，0.20mmol)溶解在乙腈(5mL)中，并加熱回流14小時(shí)。真空除去溶劑，并通過C18HPLC純化殘?jiān)?，以透明膜狀得到?shí)施例782b，783b(60mg，51％)，MSESI[M+H]+＝474。
(782c，783c)使用類似于706a，706b的方法，制備實(shí)施例782和783。通過C18HPLC純化，得到實(shí)施例782(從柱上洗脫下來的第一種異構(gòu)體)(5.2mg，MSESI[M+H]+＝475)和實(shí)施例783(從柱上洗脫下來的第二種異構(gòu)體)(19mg，MSESI[M+H]+＝475)。
實(shí)施例784N-[4-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(羥甲基)環(huán)己基]-4-順式和反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(784a)將硫酸(2N，3mL)加入到溶于THF(3mL)的778a(105mg，0.22mmol)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。通過傾入飽和碳酸氫鈉來中和反應(yīng)。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物，并用鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)萃取物。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，且通過閃色譜(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷-10％甲醇/乙酸乙酯)純化殘?jiān)?，得到透明膜?84a(58mg，53％)，MSESI[M+H]+＝493。
(784b)使用類似于706a，706b的方法，制備實(shí)施例784。通過C18HPLC純化，以不可分離的非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式得到實(shí)施例784(43mg)，MSESI[M+H]+＝494。
實(shí)施例785和實(shí)施例786N-{9-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，4-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-順式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽和N-{9-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，4-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸鹽(785a，786a)用己烷(3×5mL)洗滌氫化鈉(5.12g，溶于礦物油，濃度60％，128mmol)以除去礦物油。加入二甲基亞砜(200mL)，并緩慢加熱混合物到70℃并保溫1小時(shí)。加入干燥的THF(200mL)，并將反應(yīng)冷卻到-10℃。一批加入三甲基锍內(nèi)鎓鹽(35.2g，160mmol)，并攪拌混合物5分鐘。通過注射器加入溶于干燥THF(25mL)的環(huán)己二酮單乙縮酮(5.0g，32mmol)。持續(xù)在-10℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。通過加入飽和氯化銨(200mL)猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(3x)萃取反應(yīng)，然后用水(2x)、飽和碳酸氫鈉(2x)和鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)萃取物。用硫酸鎂干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，且通過將產(chǎn)品溶解在醚(150mL)中以除去殘留的DMSO，并用水(2x)和鹽水(1x)洗滌。用硫酸鎂干燥溶液，并真空蒸發(fā)溶劑，得到透明油狀785a，786a(3.91g，72％)，該產(chǎn)品具有適合下步反應(yīng)的純度。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ4.00(s，4H)，2.70(s，2H)，2.00-1.55(m，8H)。
(785b，786b)將金屬鈉(0.68g，29.4mmol)小批量地加入到烯丙醇(20mL)中。在鈉完全溶解后，加入溶于烯丙醇(2mL)的785a，786a(0.5g，2.94mmol)，并將反應(yīng)經(jīng)4小時(shí)加熱到60℃。將混合物冷卻到室溫并用飽和氯化銨(20mL)猝滅。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物，然后用鹽水(1x)洗滌合并的萃取物。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，并通過閃色譜(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)玫酵该饔蜖?85b，786b(621mg，93％)，MSESI[(M-H2O)+H]+＝211。
(785c，786c)在-78℃下，將臭氧鼓入到溶于甲醇/二氯甲烷混合物(3∶1，40mL)的785b，786b(621mg，2.72mmol)溶液中，直到保持藍(lán)色。停止鼓入臭氧并鼓入氮?dú)?5分鐘，然后一批加入硼氫化鈉(0.41g，10.9mmol)。使反應(yīng)在3小時(shí)內(nèi)從-78℃溫?zé)岬绞覝?。用飽和碳酸氫鈉(10mL)猝滅反應(yīng)并真空除去溶劑。用乙酸乙酯(3x)萃取殘?jiān)⒂名}水(1x)洗滌合并的萃取物。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，得到785c，786c(490mg，78％)，不必進(jìn)一步純化。MSESI[M+(CH3CN+Na)]+＝296。
(785d，786d)在室溫下，將三苯基膦(0.83g，3.16mmol)一批加入到溶于二氯甲烷(10mL)的785c，786c(490mg，2.11mmol)和四溴化碳(0.84g，2.53mmol)中。持續(xù)攪拌1小時(shí)，并用二氯甲烷(40mL)稀釋。用水(1x)、飽和碳酸氫鈉(1x)和鹽水(1x)洗滌有機(jī)溶液。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，并通過閃色譜(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到透明油?85d，786d(357mg，57％)，MSAPC[(M-)+H]+＝295，297。
(785e，786e)將溶于干燥THF(4mL)的785d，786d(357mg，1.21mmol)加入到氫化鈉(58mg，溶于礦物油中，濃度60％，1.45mmol)中，然后加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫，并用飽和氯化銨(5mL)猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物，并用水(1x)和鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)萃取物。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，并通過閃色譜(SiO2，35％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到透明油?85e，786e(203mg，78％)，MSAPC[M+H]+＝215。
(785f，786f)將鹽酸(3N，4mL)加入到溶于THF(4mL)的785e，786e(203mg，0.95mmol)中，并在室溫下攪拌5小時(shí)。用乙酸乙酯萃取溶液，并用水(1x)和鹽水(1x)洗滌合并的萃取物。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，得到785f，786f(154mg，95％)，不必進(jìn)一步純化。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.76-3.68(m，4H)，3.50(s，2H)，2.59(dt，2H，J＝5.9，14.0Hz)2.39-2.22(m，4H)，1.60(dt，J＝5.2，14.0Hz)。
(785g，786g)在室溫下，將p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(0.22g，1.00mmol)逐滴加入到溶于THF(2mL)的氫化鈉(40mg，溶于礦物油中，濃度60％，1.00mmol)中。攪拌0.5小時(shí)后，逐滴加入溶于THF(2mL)的785f，786f(154mg，0.91mmol)，并持續(xù)攪拌1小時(shí)。用飽和氯化銨(5mL)猝滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。用水(1x)和鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)萃取物。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，并通過閃色譜(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)玫酵该饔蜖?85g，786g(174mg，72％)，MSAPC[M+H]+＝269。
(785h，786h)以類似于701b的方法制備785h，786h，MSESI[M+H]+＝286。
(785i，786i)在室溫下，將4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰氯的鹽酸鹽(1.28g，3.67mmol)一批加入到溶于氯仿/飽和碳酸氫鈉(1∶1，20mL)的(785h，786h)中。劇烈攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后用氯仿(3x)萃取。用水(1x)和鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，并通過閃色譜(SiO2，70％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?85i(178mg，MSESI[M+H]+＝561)是從柱上洗脫下來的第一種非對(duì)映異構(gòu)體，接下來是極性較強(qiáng)的非對(duì)映異構(gòu)體786i(551mg，MSESI[M+H]+＝561)以及一些混合的餾分(612mg)。
(785j)將氯化氫(g)鼓入到溶于甲醇(10mL)的785i(178mg，0.32mmol)溶液中達(dá)15分鐘。溫?zé)岱磻?yīng)，然后冷卻到到室溫。真空蒸發(fā)溶劑，得到粘稠油狀785j(160mg，91％)，MSESI[M+H]+＝519。
(786j)使用類似于785j的方法制備786j(505mg，93％)，MSESI[M+H]+＝519。
(785k)使用類似于706a，706b的方法制備785。通過C18HPLC純化，得到單一的非對(duì)映異構(gòu)體785(87mg，48％)，MSESI[M+H]+＝520。
(786k)使用類似于706a，706b的方法制備786。通過C18HPLC純化，得到單一的非對(duì)映異構(gòu)體786(384mg，67％)，MSESI[M+H]+＝520。
實(shí)施例801N-[六氫-3-[2-(羥氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮雜-3-基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(801a)向溶于600mL二氯甲烷的N-Boc-甘氨酸(47.4g，0.27mmol)和N-甲基嗎啉(54.6g，0.54mmol)的-15℃的溶液中逐滴加入異丁酸氯代甲酸酯(35mL，0.267mmol)。0.5小時(shí)后，逐滴加入鹽酸N，O-二甲基羥胺(29g，0.297mmol)，0.5小時(shí)后移開冰浴，并將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?，同時(shí)攪拌過夜。然后將反應(yīng)傾入水(500mL)中，并用數(shù)份2-150mL的二氯甲烷萃取含水層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層、過濾并濃縮。使殘?jiān)鹘?jīng)硅膠填料，其中用二氯甲烷作為洗脫劑來純化殘?jiān)瑵饪s得到所需的酰胺(49.9g，91％)。
(801b)向溶于500mLDMF的步驟(801a)中的酰胺(49.9g，0.247mol)和烯丙基溴(43mL，0.494mol)的-30℃的溶液中一批加入氫化鈉(14.8g，60％的礦物油分散液，0.370mol)。將反應(yīng)小心地溫?zé)岬?℃，并攪拌0.5小時(shí)。然后通過加入100mL飽和氯化銨猝滅反應(yīng)，并溫?zé)岬绞覝亍Ｕ婵粘ビ袡C(jī)組分，并用乙醚(2×300mL)萃取含水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。使用閃色譜(10％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到酰?48.8g，76％)。
(801c)向溶于200mL乙醚的四氫鋁鋰(6.1g，0.161mol)的-20℃的淤漿中逐滴加入步驟(801b)中的酰胺(20.8g，0.081mol)。攪拌1小時(shí)后，通過逐滴加入20mL2M鹽酸來猝滅反應(yīng)，并將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝亍Ｍㄟ^硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并進(jìn)一步用乙醚萃取合并的有機(jī)層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層、過濾并濃縮。使用閃色譜(10％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到?5.64g，35％)。
(801d)向溶于185mLTHF的步驟(801c)中的醛(5.64g，28.3mmol)的-20℃的溶液中逐滴加入烯丙基氯化鎂(15.5mL2M溶于THF的溶液，31.1mmol)。將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝兀嚢?小時(shí)。通過加入1M鹽酸猝滅反應(yīng)，并真空濃縮。用乙醚(2×100mL)萃取含水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。粗醇不必進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
(801e)向溶于600mL苯的步驟(801e)中的粗醇的排氣的溶液中加入亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)-二氯釕(1g，5mol％)。將所得溶液加熱回流12小時(shí)。加入另外的5mol％催化劑，并使反應(yīng)再回流12小時(shí)。然后將混合物冷卻到室溫、濃縮。使用閃色譜純化，得到環(huán)狀烯烴(1.8g，兩步產(chǎn)率30％)。
(801f)在溶于乙酸乙酯(50mL)的10％Pd/C(0.48g)存在下，氫化步驟(801d)中的烯烴(1.8g，8.5mmol)達(dá)1.5小時(shí)。通過Celite板過濾除去催化劑，并濃縮所得溶液。通過閃色譜(0-40％乙酸乙酯/己烷)純化得到環(huán)狀醇(1.6g，88％)。
(801g)向溶于22mL二氯甲烷的步驟(801f)中的環(huán)狀醇(1.4g，6.5mmol)溶液中加入3g氯代鉻酸吡啶鎓。攪拌所得溶液2.5小時(shí)并濃縮。通過閃色譜(0-30％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到?0.908g，65％)。
(801h)向溶于10mL甲苯的步驟(801g)中的酮(0.55g，2.58mmol)溶液中加入(三苯基亞正膦基(phosphoranylidene))乙酸甲酯(4.3g，12.9mmol)。加熱回流所得溶液15小時(shí)。然后冷卻混合物并濃縮。通過閃色譜(0-25％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得?∶1的烯烴(0.39g，56％)、硫酸鎂的混合物，過濾并濃縮。粗醇不必進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
(801i)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(801h)中的不飽和甲酯(0.39g，1.45mmol)與氨氣在甲醇中反應(yīng)。粗胺必進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
(801j)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(801i)中的粗胺(0.280g，0.98mmol)與反應(yīng)(1c)中的酸(0.287g，0.98mmol)反應(yīng)。通過閃色譜(0-50％二乙醚/二氯甲烷)純化，得到所需的酰胺(0.340g，兩步產(chǎn)率62％)，MS實(shí)測(cè)(M+Na)+＝584。
(801k)按照反應(yīng)(1d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(801j)中的甲酯(0.100g，0.178mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。粗的異羥肟酸不必進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
(801l)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，用三氟乙酸處理反應(yīng)(801k)中的粗異羥肟酸。通過反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)進(jìn)行純化，得到所需的胺(24mg，兩步產(chǎn)率29％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例802N-[1-乙基六氫-3-[2-(羥氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮雜-3-基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(802a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(801j)中受保護(hù)的胺(230mg，0.410mmol)與三氟乙酸反應(yīng)。使用閃色譜(0-10％甲醇/用飽和氫氧化銨飽和的二氯甲烷作為底層)純化，得到所需的胺(0.148g，78％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝462。
(802b)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，在回流下，使反應(yīng)(802a)中的胺(73mg，0.158mmol)與碘代乙烷在乙腈中反應(yīng)。使用閃色譜(0-10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到所需的胺(0.050g，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝490。
(802c)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，用反應(yīng)(802b)中的胺(0.050g，0.100mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(10mg，20％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例803N-[1-乙?；鶜?3-[2-(羥氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮雜-3-基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(803a)按照反應(yīng)(26a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(802a)中的胺(73mg，0.158mmol)與乙酸酐反應(yīng)。使用閃色譜(0-10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到所需的酰胺(0.060g，75％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝504。
(803b)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(803a)中的酰胺(0.060mg，0.100mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(12mg，20％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例804N-{3-l2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(804a)向溶于100mL甲苯的N-Boc-顛茄酮(8.9g，0.040mol)溶液中加入苯甲胺(4.23g，0.040mol)。溫?zé)岱磻?yīng)到回流并使用迪安-斯達(dá)克榻(Dean-Stark)分水器除去一半體積的溶劑。冷卻剩余溶液并濃縮，得到所需的亞胺(12.2g，38.8mmol)。
(804b)向溶于100mLTHF的步驟(804a)中的亞胺(11.6g，36.9mmol)的-78℃溶液中加入(兩批加入)35mL2M烯丙基氯化鎂的THF溶液。然后通過加入18mL4N鹽酸的二噁烷溶液來猝滅反應(yīng)，并將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?。通過Celite板過濾所得懸浮液。用二氯甲烷(200mL)沖洗該板。用水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。使用閃色譜(0-40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到反式(烯丙基/亞乙基橋)胺(7.2g，59％)。
(804c)向溶于20mL甲苯的步驟(804b)中的胺(0.064g，1.8mmol)溶液中加入氯代甲酸芐酯(12.8mL，90mmol)。加熱回流所得溶液12小時(shí)。將所得溶液冷卻到室溫并濃縮。通過閃色譜(0-20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到氨基甲酸乙酯(0.804g，91％)。
(804d)向溶于20mL丙酮的步驟(804c)中的氨基甲酸乙酯(0.80g，1.63mmol)溶液中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.57g，4.87mmol)。向該溶液中加入20mL0.0295M的四氧化鋨水溶液(0.57mmol)。在室溫下攪拌所得溶液12小時(shí)。濃縮反應(yīng)，并將其溶解在8mL水和20mLTHF中。向此溶液中加入高碘酸鈉(1.74g，8.15mmol)。攪拌反應(yīng)1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)。通過閃色譜(0-75％乙酸乙酯/己烷)純化，得到醛(0.593g，74％)。
(804e)向溶于20mL叔丁醇的步驟804d中的醛(0.594g，1.20mmol)溶液中加入2.6mL2-甲基-2-丁烯、0.65g亞氯酸鈉、0.38g磷酸二氫鈉和5mL水。攪拌所得黃色溶液12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)，且在二氯甲烷和水之間分配殘?jiān)?。進(jìn)一步用二氯甲烷萃取含水層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層、過濾并濃縮。所得粗酸不必進(jìn)一步純化即可使用。
(804f)向溶于20mL乙酸乙酯的步驟804e中的酸(0.610g，1.20mmol)溶液中加入1.5mL 2MTMS-重氮甲烷的己烷溶液。攪拌所得溶液5小時(shí)，然后加入1.5mL冰醋酸猝滅所得溶液。濃縮并通過閃色譜(0-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到酯(0.524g，84％)。
(804g)在60psi的氫氣下，在溶于甲醇(10mL)的Pd(OH)2(1.5g)存在下，氫化步驟(804f)的酯(1.98g，3.79mmol)。通過Celite板過濾除去催化劑，且濃縮所得溶液。所得粗胺(1.08g，96％)不必進(jìn)一步純化即可使用。
(804h)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使步驟(804g)中的胺(1.08g，3.62mmol)與步驟1b中的酸反應(yīng)。通過閃色譜(0-70％乙酸乙酯/己烷)純化，得到酰胺(1.32g，63％)。
(804i)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(804h)中的甲酯(0.100g，0.178mmol)與羥胺溶液反應(yīng)。粗的異羥肟酸不必進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
(804j)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(804i)中的受保護(hù)的異羥肟酸(91mg)與三氟乙酸反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(39mg，兩步產(chǎn)率52％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝475。
實(shí)施例805N-{8-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(805a)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)804h中的酯(98mg)與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)。通過閃色譜(0-10％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化，得到所需的胺(81mg，100％)。
(805b)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，在碳酸鉀存在下，回流下，使反應(yīng)(805a)中的胺(41mg)與碘代乙烷在乙腈中反應(yīng)。使用閃色譜(0-10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到所需的胺(0.036g，85％)。
(805c)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(805b)中的甲酯(0.036g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(26mg，72％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝503。
實(shí)施例806N-{8-乙?；?3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-4-苯甲酰胺(806a)按照反應(yīng)(26a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)805b中的胺(62mg，0.132mmol)與乙酸酐反應(yīng)。通過閃色譜(0-2％甲醇/二氯甲烷)純化，得到所需的酰胺(0.068g，100％)。
(806b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，用反應(yīng)(806a)中的甲酯(0.036g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(33mg，49％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝517。
實(shí)施例807N-{(2S，4R)-2-烯丙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(807a)向溶于1.5mL甲苯和400mL無水THF的2-三-異丙基甲硅烷基-3-甲氧基吡啶(65.5g，247mmol)的-23℃溶液中加入1.7L0.16M(+)-TCC-COCl的甲苯溶液。攪拌所得溶液2小時(shí)，然后冷卻到-78℃。向此溶液中逐滴加入247mL2M烯丙基氯化鎂的THF溶液。攪拌1小時(shí)后，在此溫度下，用3L1N鹽酸猝滅反應(yīng)，并在室溫下攪拌12小時(shí)。分成兩相后，用乙醚洗滌含水層，且合并起始的有機(jī)層。用鹽水洗滌這一合并的有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。濃縮、色譜法(二氧化硅，5％EtOAc/己烷)且從熱己烷中重結(jié)晶，得到所需的烯酮。
(807b)將步驟807a中的烯酮溶解在360％TFA的二氯甲烷溶液中，并攪拌10小時(shí)。將殘?jiān)鼭饪s、從甲醇中反復(fù)濃縮以及色譜法(二氧化硅，20％EtOAc/己烷)，得到所需脫甲硅烷基的烯酮。
(807c)向溶于1L甲醇的步驟807b中的烯酮溶液中加入70g碳酸鉀。在回流下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻到室溫，濃縮、在EtOAc中配成漿料并過濾。濃縮所得溶液。且殘?jiān)?jīng)色譜分離(二氧化硅，20％甲醇/EtOAc)，得到所需插烯的酰胺。
(807d)向溶于1L乙腈的步驟807c中的酰胺(30g)溶液中加入DMAP(35.4g)和BoC2O。攪拌12小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物并用EtOAc稀釋。用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌所得溶液，然后用硫酸鎂干燥剩余溶液、過濾并真空濃縮。通過閃色譜(20％EtOAc/己烷)純化，得到所需的烯酮。
(807e)向溶于180mL冰醋酸的步驟807d中的烯酮(18.7g，78.8mmol)溶液中小批量地加入鋅粉(278mmol)，使得內(nèi)部溫度永不高于50℃。金屬的添加完成后，使反應(yīng)在45℃下靜置12小時(shí)。在冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，并用多份5-15mL的EtOAc洗滌鋅鹽。真空濃縮合并的有機(jī)層，接著使用閃色譜(二氧化硅，20％EtOAc/己烷)純化，得到17.1g所需的酮。質(zhì)譜[NH3/CI]，[(M+H)+]＝240；([α]D25＝+36.9°，c＝0.396，CH3OH)；13C NMR(CDCl3)δ28.3，37.2，38.4，40.5，44.5，51.6，80.4，118.1，133.5，154.6，208.0ppm.
(807f)按照反應(yīng)(108c)中所使用的類似方法，用步驟807e中的酮(10.68g，44.6mmol)與p，p-二甲基膦?；宜峒柞シ磻?yīng)(22.4g，66.9mmol)。通過硅膠色譜((二氧化硅，0-20％EtOAc/己烷))純化粗材料，得到所需的酯(10.8g，82％)。
(807g)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，用反應(yīng)(807f)中的酯(4.1g，13.9mmol)與氨氣反應(yīng)。粗材料不必進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
(807h)按照反應(yīng)(1c)中所使用的類似方法，使步驟(807f)中的粗胺(1.9g，6.0mmol)與步驟1b中的酸反應(yīng)。通過閃色譜(0-70％乙酸乙酯/己烷)純化，得到酰胺(0.722g，兩步產(chǎn)率21％)。
(807i)按照反應(yīng)(25a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)807h中的酯(517mg)與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)。通過閃色譜(0-10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到胺(427mg，100％)。
(807j)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(807i)中的甲酯(0.050g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(33mg，45％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝489。實(shí)施例808N-{(2S，4R)-2-烯丙基-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(808a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，在碳酸鉀存在下，回流下使反應(yīng)(807i)中的胺(189mg)與碘代乙烷在乙腈中反應(yīng)。使用閃色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化，得到所需的胺(0.151g，75％)。
(808b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(808a)中的甲酯(0.075g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(77mg，65％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝517。
實(shí)施例809N-{(2S，4R)-1-乙?；?2-烯丙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(809a)按照反應(yīng)(26a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)807i中的胺(48mg，0.098mmol)與乙酸酐反應(yīng)。通過閃色譜(0-2％甲醇/二氯甲烷)純化，得到所需的酰胺(0.052g，100％)。
(809b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，用反應(yīng)(809a)中的甲酯(0.063g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(20mg，32％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝531。
實(shí)施例810N-{(2S，4R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(810a)按照反應(yīng)(108c)中所使用的類似方法，使步驟807e中的酮(18.57g，77.5mmol)與p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(18.9g，85.3mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(二氧化硅，0-20％EtOAc/己烷)純化粗材料，得到所需的酯(24.1g，93％)。
(810b)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，用反應(yīng)(810a)中的酯(6.39g，19.0mmol)與氨氣反應(yīng)。使用閃色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化，得到所需的胺(0.779g，12％)。
(810c)向溶于10mL二氯甲烷的步驟810b中的胺(0.779g，2.2mmol)溶液中加入氯代甲酸芐酯(0.35mL，2.4mmol)。向該溶液中加入2mL飽和碳酸氫鈉溶液。攪拌反應(yīng)12小時(shí)后，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。使用閃色譜(二氧化硅，0-50％EtOAc/己烷)純化，得到1.02g(98％)所需的氨基甲酸乙酯。
(810d)在1psi氫氣下，在溶于甲醇(5mL)的10％Pd/C(0.10g)存在下，氫化步驟(810c)中的氨基甲酸乙酯(0.500g，1.02mmol)達(dá)12小時(shí)。通過Celite板過濾除去催化劑，且濃縮所得溶液。所得粗胺不必進(jìn)一步純化即可使用。
(810e)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，用反應(yīng)(810d)中的粗胺與反應(yīng)(113c)中的酰氯(0.522g)反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-75％乙酸乙酯/己烷))純化粗材料，得到所需酰胺(522mg，80％)。
(810f)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，用反應(yīng)(810e)中的叔丁酯(510mg，0.808mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需甲酯(367mg，93％)。
(810g)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，用反應(yīng)(810f)中的甲酯(0.051g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(61mg，81％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝491。
實(shí)施例811N-{(2S，4R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(811a)向溶于5mL1，2-二氯乙烷的反應(yīng)(810f)中的胺(0.060g，0.102mmol)和1mL溶于乙醚的1M鹽酸的溶液中加入甲醛(0.2mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.065g，0.306mmol)。攪拌2小時(shí)后，通過加入0.5mL1N氫氧化鈉猝滅反應(yīng)并濃縮。使用閃色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化，得到所需的胺(0.051g，100％)。
(811b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，用反應(yīng)(811a)中的甲酯(0.051g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(51mg，69％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝505。
實(shí)施例812N-{(2S，4R)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(812a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，在碳酸鉀存在下，回流下使反應(yīng)(810f)中的胺(112mg)與碘代乙烷在乙腈中反應(yīng)。使用閃色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化，得到所需的胺(0.090g，76％)。
(812b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(812a)中的甲酯(0.085g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(63mg，52％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
實(shí)施例813N-{(2S，4R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(813a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，在碳酸鉀存在下，回流下使反應(yīng)(810f)中的胺(60mg)與碘代丙烷在乙腈中反應(yīng)。使用閃色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化，得到所需的胺(0.051g，80％)。
(813b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(813a)中的甲酯(0.051g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(33mg，45％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝533。
實(shí)施例814N-{(2R，9aS)-2-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-6-氧代八氫-2H-喹嗪-2-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(814a)將反應(yīng)810c中的氨基甲酸乙酯(0.904g，1.85mmol)溶解在50mL2N溶于EtOAc的鹽酸中，并靜置過夜。濃縮，接著通過硅膠色譜(0-75％乙酸乙酯/己烷))純化粗材料，得到所需的胺(210mg，29％)。
(814b)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(814a)中的胺與反應(yīng)(113c)中的丙烯酰氯(acroyl chloride)(0.210g)反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-75％乙酸乙酯/己烷))純化粗材料，得到所需酰胺(168mg，70％)。
(814c)向溶于50mL苯的步驟(814b)的酰胺(0.168g，0.380mmol)的排氣的溶液中加入亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)-二氯釕(5mg)。加熱回流所得溶液1小時(shí)。然后冷卻到室溫并濃縮。使用閃色譜純化，得到雙環(huán)烯烴(143mg，91％)。
(814d)在1psi氫氣下，在溶于甲醇(20mL)的10％Pd/C(0.100g)存在下，氫化步驟(814c)中的雙環(huán)烯烴(0.143g，0.345mmol)達(dá)12小時(shí)。通過Celite板過濾除去催化劑，且濃縮所得溶液。所得粗胺不必進(jìn)一步純化即可使用。
(814e)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(814d)中的胺(0.90g，0.319mmol)與反應(yīng)(113c)中的酰氯(0.060g)反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(151mg，85％)。
(814f)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(814e)中的叔丁酯(151mg，0.271mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(55mg，39％)。
(814g)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(814f)中的甲酯(0.055g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(22mg，33％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝517。
實(shí)施例815N-{(2R)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(815a)通過利用步驟807a中的(-)-TCC-COCl，然后按照下述順序重復(fù)步驟807b-e，接著步驟810a-f以制備下步使用的胺。
(815b)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，在碳酸鉀存在下，回流下使反應(yīng)(815a)中的胺(100mg)與碘代乙烷在丙酮中反應(yīng)。使用閃色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化，得到所需的胺(0.042g，45％)。
(815c)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(815b)中的甲酯(0.040g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(40mg，83％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
實(shí)施例816N-[(2R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-氧代丙基)-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(816a)按照反應(yīng)(46a)中所使用的類似方法，在碳酸鉀和碘化鈉存在下，回流下使反應(yīng)(815a)中的胺(100mg)與氯丙酮在丙酮中反應(yīng)。使用閃色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化，得到所需的胺(0.100g，90％)。
(816b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(816a)中的甲酯(0.085g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(7mg，11％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝547。
實(shí)施例817N-[(2R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[(2Z)-2-(羥基亞氨基)丙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(817a)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(816a)中的甲酯(0.085g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(10mg，16％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝562。
實(shí)施例818N-[(2S，3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(818a)利用下述步驟，同時(shí)使用合適的替代物制備下步中的醇起始材料(1)步驟801a(用N-Boc-D-丙氨酸替代N-Boc-甘氨酸)；(2)步驟801b；和(3)步驟801c(用乙酰氯氯化鎂替代烯丙基氯化鎂)。
(818b)向溶于60mLTHF的步驟818a中的醇(1.73g，7.17mmol)溶液中逐步地加入四丁基碘化鋁(0.265g，0.717mmol)、氫化鈉(0.324g60％的礦物油分散液)和芐基溴(2.75g，14.3mmol)。攪拌12小時(shí)后，通過加入飽和碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)，真空除去THF。將所得殘?jiān)芙庠谝颐阎?。用水洗滌醚層、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。使用閃色譜(0-5％乙酸乙酯/己烷)純化，得到受保護(hù)的醇(1.41g，59％)。
(818c)按照反應(yīng)(814c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(818b)中受保護(hù)的醇(1.07g，3.23mmol)環(huán)化，得到所需的醇(0.830g，85％)。
(818d)在溶于乙酸乙酯(15mL)的10％Pd/C(0.81g)存在下氫化步驟(818c)中的醇(0.810g，2.67mmol)達(dá)3小時(shí)。通過Celite板過濾除去催化劑，且濃縮所得溶液。通過閃色譜(0-40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到環(huán)狀醇(0.39g，68％)。
(818e)向溶于5mL二氯甲烷的步驟(818d)中的環(huán)狀醇(0.350g，1.63mmol)溶液中加入0.702g吡啶鎓氯代鉻酸鹽。攪拌所得溶液2.5小時(shí)并濃縮。通過閃色譜(0-30％乙酸乙酯/己烷)純化殘?jiān)?，得到?0.215g，62％)。
(818f)按照反應(yīng)(108c)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(818e)中的酮(0.212mg，1.0mmol)與p，p-二甲基膦?；宜崾宥□?0.244g，1.1mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜(二氧化硅，0-20％EtOAc/己烷)純化粗材料，得到所需的酯(0.295g，95％)。
(818g)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(818f)中的酯(0.290g，0.932mmol)與氨氣反應(yīng)。使用閃色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化殘?jiān)?，得到所需的?0.120g，38％)。
(818h)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(814d)中的胺(0.118g，0.360mmol)與反應(yīng)(113c)中的酰氯(0.188g)反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(182mg，84％)。
(818i)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(818h)中的叔丁酯(180mg，0.300mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(80mg，58％)。
(818j)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(818i)中的甲酯(0.038g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(29mg，59％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝463。
實(shí)施例819N-{(2S，3S)-1-乙?；?3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(819a)按照反應(yīng)(26a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(818i)中的胺(38mg，0.082mmol)與乙酸酐反應(yīng)。粗酰胺不必進(jìn)一步純化即可在下步中使用。
(819b)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(819a)中的粗甲酯與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(29mg，32％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝531。
實(shí)施例820N-{(2S)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(820a)將反應(yīng)810a中的酯(5.921g，17.5mmol)溶解在50mL2N溶于EtOAc的鹽酸中并靜置過夜。濃縮，接著通過硅膠色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(3.4g，82％)。
(820b)向溶于30mLDMSO的反應(yīng)820a中的胺(2.9g，12.2mmol)溶液中加入EtI(1.47mL，18.3mmol)和碳酸鉀(8.46g，70mmol)。將所得溶液在50℃下攪拌2小時(shí)并在室溫下攪拌12小時(shí)。然后通過加入水來猝滅反應(yīng)，且用通用批量的乙醚萃取含水層。濃縮，接著通過硅膠色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的胺(2.57g，79％)。
(820c)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(820b)中的胺(2.57g，9.7mmol)與氨氣反應(yīng)。使用閃色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化殘?jiān)?，得到所需的?1.52g，56％)。
(820d)在溶于甲醇(8mL)的10％Pd/C(0.64g)存在下氫化步驟(820c)中的胺(0.60g，2.12mmol)達(dá)12小時(shí)。通過Celite板過濾除去催化劑，且濃縮所得溶液。粗胺不必進(jìn)一步純化即可在下步中使用。
(820e)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(820d)中的粗胺與反應(yīng)(113c)中的酰氯(0.74g)反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-75％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(567mg，兩步產(chǎn)率48％)。
(820f)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(820e)中的叔丁酯(567mg，1.014mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(456mg，85％)。
(820g)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(820f)中的甲酯(0.085g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(38mg，44％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
實(shí)施例821N-{(3S)-4-乙酰基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-丙基環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(821a)向溶于100mL丙酮的反應(yīng)820a中的胺(2.96g，12.5mmol)溶液中加入BnBr(6.41mL，37.5mmol)和碳酸鉀(8.64g，62.5mmol)。將所得溶液攪拌回流30分鐘。將反應(yīng)冷卻到室溫并過濾。濃縮，接著通過硅膠色譜(0-25％乙酸乙酯/己烷)純化粗材料，得到所需的胺(3.14g，77％)。
(821b)按照反應(yīng)(35b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)(821a)中的胺(3.1g，9.48mmol)與氨氣反應(yīng)。使用閃色譜(0-3％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化，得到所需的胺(1.14g，35％)。
(821c)向溶于15mL二氯甲烷的步驟821b中的胺(1.13g，3.29mmol)溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.678mL，4.93mmol)。向該溶液中加入7mL飽和碳酸氫鈉溶液。攪拌反應(yīng)12小時(shí)后，分離有機(jī)層、用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。使用閃色譜(二氧化硅，0-50％EtOAc/己烷)純化，得到0.600g(35％)所需的氨基甲酸乙酯。
(821d)在溶于甲醇(20mL)的10％Pd/C(0.120g)存在下氫化步驟(821c)中的胺(0.600g，1.16mmol)達(dá)12小時(shí)。通過Celite板過濾除去催化劑，且濃縮所得溶液。粗胺不必進(jìn)一步純化即可在下步中使用。
(821e)按照反應(yīng)(26a)中所使用的類似方法，使反應(yīng)821d中的胺(0.500g，1.16mmol)與乙酸酐反應(yīng)。使用閃色譜(0-3％甲醇/二氯甲烷)純化，得到0.230g(42％)所需的酰胺。
(821f)向溶于5mL冰醋酸的步驟(821e)中的酰胺(0.230g，0.49mmol)溶液中加入鋅粉(0.318g，4.9mmol)。在50℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。過濾所得溶液并濃縮。使用閃色譜(0-5％甲醇/用氨氣飽和的二氯甲烷)純化，得到0.070g(48％)所需的胺。
(821g)按照反應(yīng)(113d)中所使用的類似方法，使反應(yīng)821f中的胺(0.070g，0.235mmol)與反應(yīng)(113c)中的酰氯(0.110g)反應(yīng)。通過硅膠色譜(0-5％甲醇/二氯甲烷)純化粗材料，得到所需的酰胺(135mg，100％)。
(821h)按照反應(yīng)(108f)中所使用的類似方法，使反應(yīng)821g中的叔丁酯(0.135g，0.235mmol)與氯化氫氣體反應(yīng)，得到所需的甲酯(0.090g，72％)。
(821i)按照反應(yīng)(89b)中所使用的類似方法，使反應(yīng)821h中的甲酯(0.090g)與羥胺溶液反應(yīng)。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)純化，得到所需的異羥肟酸(50mg，46％)，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝533。
實(shí)施例822N-{(2R，4R)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺(822a)通過利用步驟807a中的(-)-TCC-COCl，然后按照下述順序重復(fù)(1)步驟807b-e，(2)步驟810a，和(3)步驟820a-g以制備該實(shí)施例，MS實(shí)測(cè)(M+H)+＝519。
表1 實(shí)施例1，15A＝NHOH實(shí)施例2，10 A＝NHOH實(shí)施例3，7 n＝1實(shí)施例5，13A＝OH實(shí)施例9 A＝OH實(shí)施例4，8 n＝2實(shí)施例14 n＝2實(shí)施例6實(shí)施例11，151，153實(shí)施例12 實(shí)施例16n＝1實(shí)施例18 403實(shí)施例17A＝NHOH實(shí)施例19實(shí)施例21X＝CH2實(shí)施例22A＝OH實(shí)施例20X＝O實(shí)施例23 實(shí)施例24-30 實(shí)施例31-32 實(shí)施例33 實(shí)施例34 實(shí)施例35-46，49-79，81-95實(shí)施例47-48，96，101 實(shí)施例8097-100，102-105，107，136138，142-150，158-179202-204，404 實(shí)施例106，113實(shí)施例108，109實(shí)施例110實(shí)施例111-112實(shí)施例152，83-201141(109的非對(duì)映133-135構(gòu)體) 實(shí)施例114-115 實(shí)施例116-122實(shí)施例127，130 實(shí)施例128-129 實(shí)施例180-182 實(shí)施例301-321 實(shí)施例330-349 實(shí)施例393，398 實(shí)施例355(X＝O)，實(shí)施例358(X＝S)實(shí)施例356實(shí)施例357(X＝O)，實(shí)施例361(X＝S)實(shí)施例359(X＝SO)，實(shí)施例360(X＝SO2)實(shí)施例362(X＝SO)，實(shí)施例363(X＝SO2)實(shí)施例380(X＝CH2)，實(shí)施例390(X＝O)實(shí)施例392(X＝O)實(shí)施例402(X＝O) 實(shí)施例205(X＝CH2)，實(shí)施例364(X＝O)實(shí)施例365，391 實(shí)施例366實(shí)施例367(X＝S)，實(shí)施例368(X＝SO)實(shí)施例369(X＝SO2)，實(shí)施例381(X＝CH2)實(shí)施例396(X＝O)實(shí)施例370(X＝S)，實(shí)施例371(X＝SO)實(shí)施例382 實(shí)施例383實(shí)施例372(X＝SO2) 實(shí)施例701實(shí)施例702(X＝O)Ex 703，704(diast of 703)，705-706實(shí)施例721(X＝CH2)707(diast of 706)，708，709(diast of 708)710，711(diast of 710)，712，713(diast of 712)714，715(diast of 714)，716，717(diast of 716)718，719(diast of 718)，729-744，745(diast of 744)746-768，769(diast of 768)，770，771(diast of 770)772，773(diast of 772)，774，775(diast of 774)776，777(diast of 776) 實(shí)施例722，723(722的非對(duì)映異構(gòu)體)實(shí)施例724-726778，784 實(shí)施例727 實(shí)施例728 實(shí)施例801-803 實(shí)施例137 實(shí)施例139-140 實(shí)施例399-400 實(shí)施例401實(shí)施例395實(shí)施例397(785的非對(duì)映異構(gòu)體)783實(shí)施例206(782的非對(duì)映異構(gòu)體)
實(shí)施例781780實(shí)施例132 實(shí)施例154(779的非對(duì)映異構(gòu)體)
實(shí)施例155 實(shí)施例156實(shí)施例157 實(shí)施例123-124，126
實(shí)施例125，131 實(shí)施例804-806 實(shí)施例807-809實(shí)施例810-813
實(shí)施例814 實(shí)施例815-817 實(shí)施例820-821實(shí)施例822
實(shí)施例818-819
下表含有本發(fā)明代表性的實(shí)例。各表中的各項(xiàng)擬與表的開頭處的各分子式配對(duì)。例如，實(shí)施例1擬與分子式A-Q的各分子式配對(duì)。
表2
<p>表3
實(shí)用性認(rèn)為分子式I的化合物擁有基質(zhì)金屬蛋白酶和/或軟骨聚集蛋白聚糖酶和/或TNF-α抑制活性。使用MMP活性分析，例如使用分析MMP活性抑制劑用的下述分析論證本發(fā)明化合物的MMP抑制活性。認(rèn)為本發(fā)明的化合物在體內(nèi)是可生物獲得的，正如例如使用下述體外分析所證明。認(rèn)為分子式I的化合物在體內(nèi)具有抑制軟骨降解的能力，正如使用下述急性軟骨降解的動(dòng)物模型所證明的。
本發(fā)明所提供的化合物還應(yīng)當(dāng)用作測(cè)試抑制MPs的潛在藥物能力的標(biāo)準(zhǔn)和試劑。這些將以含本發(fā)明化合物的商業(yè)組件(kit)形式被提供。
金屬蛋白酶還牽涉到基體膜的降解，使得癌細(xì)胞滲透到循環(huán)系統(tǒng)中，隨后侵入其它組織，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移(Stetler-Stevenson，Cancer andMetastasis Reviews，9，2 89-303，1990)。本發(fā)明的化合物可通過抑制這方面的轉(zhuǎn)移用于防止和治療腫瘤入侵。
本發(fā)明的化合物還用于防止和治療與基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)的在骨質(zhì)疏松患者中發(fā)生的軟骨和骨頭斷裂有關(guān)的骨質(zhì)稀少。
抑制TNF和/或軟骨聚集蛋白聚糖酶和/或MMP′s產(chǎn)生或作用的化合物潛在地用于治療或預(yù)防各種炎癥、傳染性、免疫或惡性疾病。因此，本發(fā)明涉及治療各種炎癥、傳染性、免疫或惡性疾病的治療方法。這些包括急性感染、急性期應(yīng)答、與年齡有關(guān)的黃斑變性、酒精中毒、厭食、哮喘、自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、貝赫切特病、惡病質(zhì)(包括產(chǎn)生于癌癥或HIV的惡病質(zhì))、焦磷酸鈣二水合物沉積病、心血管效應(yīng)、慢性疲勞綜合癥、慢性梗阻性肺病、血凝固、充血性心力衰竭、角膜潰瘍、局限性回腸炎、腸病性關(guān)節(jié)病(包括腸(bowl)炎疾病)、費(fèi)爾蒂(Felty’s)綜合癥、發(fā)燒、纖維肌痛癥、纖維變性癥、齦炎、糖皮質(zhì)激素退隱癥、痛風(fēng)、移植物排斥癥(graft versus host disease)、大出血、HIV感染、氧過多的牙槽損傷、傳染性關(guān)節(jié)炎、炎癥、間歇性關(guān)節(jié)積水、萊姆(Lyme)病、腦膜炎、多發(fā)硬化癥、重癥肌無力、分支桿菌感染、再生血管(neovascular)青光眼、骨關(guān)節(jié)炎、骨盆炎癥、牙周炎、多肌炎/皮肌炎、局部缺血后再灌注損傷、輻射后無力、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、pydoderma壞疽、復(fù)發(fā)多軟骨炎、賴特(Reiter’s)綜合癥、風(fēng)濕引起的發(fā)燒、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(包括少兒類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、肉樣瘤病、硬皮病、膿毒癥、斯蒂爾(Still’s)病、休克、斯耶格倫(Sjogren’s)綜合癥、皮膚炎癥、實(shí)心(solid)腫瘤生長(zhǎng)和二級(jí)轉(zhuǎn)移瘤引起的腫瘤入侵、脊椎炎、中風(fēng)、全身紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、眼色素層炎、脈管炎和韋格納(Wegener’s)肉芽腫病。
如下所述，例如在老鼠和在人類全血中使用TNF誘導(dǎo)分析方法已表明本發(fā)明的化合物在脂多糖刺激的老鼠中可抑制TNF的產(chǎn)生。
已表明本發(fā)明的一些化合物抑制軟骨聚集蛋白聚糖酶(一種在軟骨斷裂中關(guān)鍵的酶)，這可根據(jù)下述的軟骨聚集蛋白聚糖酶分析來測(cè)試。
此處所使用的“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克，“μL”表示微升，“mL“表示毫升，“L”表示升，“nM”表示納摩爾，“μM”表示微摩爾，“mM”表示毫摩爾，“M”表示摩爾，和“nm”表示納米。“Sigma”代表Sigma-Aldrich Corp.Of St.Louis，Mo。
若對(duì)于抑制所需的MP來說，化合物具有小于約10μM的IC50或Ki值，則認(rèn)為該化合物是有活性的。本發(fā)明優(yōu)選的化合物具有≤1μM的IC50或Ki值。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物具有≤0.1μM的IC50或Ki值。本發(fā)明甚至更優(yōu)選的化合物具有≤0.01μM的IC50或Ki值。本發(fā)明尚更優(yōu)選的化合物具有≤0.001μM的IC50或Ki值。
軟骨聚集蛋白聚糖酶的酶分析開發(fā)了一種新的酶分析方法以檢測(cè)潛在的軟骨聚集蛋白聚糖酶抑制劑。該分析使用來源于受激牛鼻軟骨(BNC)或相關(guān)的軟骨來源培養(yǎng)基中積聚的活性軟骨聚集蛋白聚糖酶以及純化的軟骨聚集蛋白聚糖(aggrecan)單體或其片段作為底物。
優(yōu)化底物濃度、軟骨聚集蛋白聚糖酶用量、保溫時(shí)間以及用于Western分析所裝載的產(chǎn)品用量，在篩選公認(rèn)的軟骨聚集蛋白聚糖酶抑制劑的該分析中應(yīng)用。通過用白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)或其它刺激物刺激軟骨片產(chǎn)生軟骨聚集蛋白聚糖酶?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)從軟骨中以非活性的酶原形式釋放，接著產(chǎn)生刺激，盡管活性酶存在于基質(zhì)內(nèi)部。我們已經(jīng)顯示出在排除胞外的軟骨聚集蛋白聚糖基質(zhì)之后，活性的MMPs被釋放到培養(yǎng)基中(Tortorella，M.D.等，Trans.Ortho.Res.Soc.20，341，1995)。因此，為了在培養(yǎng)基中積累軟骨聚集蛋白聚糖酶，通過用500ng/mL人類重組IL-β刺激6天，同時(shí)每2天變化培養(yǎng)基，使軟骨首先排除掉內(nèi)源性軟骨聚集蛋白聚糖。然后在培養(yǎng)基不變的情況下，再刺激軟骨3天，使可溶的活性軟骨聚集蛋白聚糖酶在培養(yǎng)基中積聚。為了降低在軟骨聚集蛋白聚糖酶積聚過程中，釋放到培養(yǎng)基中的其它基質(zhì)金屬蛋白酶數(shù)量，在刺激過程中包括抑制MMP-1，-2，-3和-9生物合成的試劑。含活性軟骨聚集蛋白聚糖酶的這種BNC調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基然后用作分析用的軟骨聚集蛋白聚糖酶源。通過Western分析，使用單克隆抗體(BC-3)監(jiān)控軟骨聚集蛋白聚糖片段的產(chǎn)生來檢測(cè)軟骨聚集蛋白聚糖酶的酶活性，其中軟骨聚集蛋白聚糖片段僅僅在軟骨聚集蛋白聚糖核心蛋白質(zhì)內(nèi)部的Glu373-Ala374化學(xué)鍵處解離而產(chǎn)生(Hughes，CE等，Biochem.J 306799-804，1995)。該抗體在軟骨聚集蛋白聚糖片段的N-端(374ARGSVIL)識(shí)別軟骨聚集蛋白聚糖片段，而374ARGSVIL是在軟骨聚集蛋白聚糖酶解離時(shí)產(chǎn)生的。BC-3抗體僅僅當(dāng)其處在N-端時(shí)識(shí)別該新抗原決定部分，而BC-3抗體存在于軟骨聚集蛋白聚糖片段內(nèi)部或在軟骨聚集蛋白聚糖蛋白質(zhì)核心內(nèi)部時(shí)不會(huì)識(shí)別該新抗原決定部分。通過軟骨應(yīng)答IL-1產(chǎn)生的其它蛋白酶在Glu373-Ala374軟骨聚集蛋白聚糖酶位點(diǎn)處并不解離軟骨聚集蛋白聚糖。因此，檢測(cè)到的是僅僅通過軟骨聚集蛋白聚糖酶解離而產(chǎn)生的產(chǎn)物。對(duì)于軟骨聚集蛋白聚糖酶來說，使用該分析的動(dòng)力學(xué)研究產(chǎn)生1.5+/-0.35μm的Km。
為了評(píng)估軟骨聚集蛋白聚糖酶的抑制作用，以溶于DMSO、水或其它溶劑的10mM原料的形式制備化合物，并在水中稀釋到合適的濃度。將藥物(50μl)加入到50μl含軟骨聚集蛋白聚糖酶的培養(yǎng)基和50μl2mg/mL軟骨聚集蛋白聚糖底物中，并使其在0.2M Tris(pH7.6，含有0.4M氯化鈉和40mM氯化鈣)中的最終體積為200μl。該分析在37℃下進(jìn)行4小時(shí)，用20mM EDTA猝滅，并分析軟骨聚集蛋白聚糖酶所產(chǎn)生的產(chǎn)物。含酶和底物，但不含藥物的樣品作為正面的對(duì)照組，而在沒有底物時(shí)保溫培養(yǎng)的酶充當(dāng)測(cè)量背景。
對(duì)于在核心蛋白質(zhì)上，BC-3抗體識(shí)別ARGSVIL抗原決定部分來說，有必要從軟骨聚集蛋白聚糖中除去葡糖胺基葡聚糖側(cè)鏈。因此，為了分析在Glu373-Ala374位點(diǎn)處通過解離而產(chǎn)生的軟骨聚集蛋白聚糖片段，在含50mM乙酸鈉、0.1Mtris/HCl(pH6.5)的緩沖液中，在37℃下，用軟骨素酶ABC(0.1單位/10μg GAG)酶解2小時(shí)，然后在37℃下用角質(zhì)素酶(0.1單位/10μg GAG)和角質(zhì)素酶II(0.002單位/10μgGAG)酶解2小時(shí)使蛋白多糖和蛋白多糖片段在酶作用下除去葡糖。消化后，樣品中的軟骨聚集蛋白聚糖用5體積丙酮沉淀并再懸浮在30μlTris甘氨酸SDS樣品緩沖液(Novex)中，其中緩沖液含有2.5％巰基乙醇。裝載樣品，然后通過SDS-PAGE，在還原條件下用4-12％梯度的凝膠分離樣品、將其轉(zhuǎn)移到硝基纖維素(膜)中，并用1∶500稀釋的抗體BC3免疫定位。隨后，用1∶5000稀釋的山羊IgG抗鼠堿性磷酸酶第二種抗體保溫培養(yǎng)膜，并通過用適當(dāng)?shù)牡孜锉嘏囵B(yǎng)10-30分鐘，實(shí)現(xiàn)最佳的顯色以觀察軟骨聚集蛋白聚糖的分解代謝產(chǎn)物。通過掃描顯像密度計(jì)定量測(cè)定印跡，并通過比較在存在病毒和不存在化合物的情況下所產(chǎn)生的產(chǎn)品數(shù)量來測(cè)量軟骨聚集蛋白聚糖酶的抑制作用。
TNF PBMC分析由正常的獻(xiàn)血者的血通過白細(xì)胞移動(dòng)獲得人類外周血單核細(xì)胞(PBMC)，并通過Ficoll-Paque密度分離法進(jìn)行分離。在96孔聚苯乙烯板中將PBMC以2×106個(gè)細(xì)胞/mL懸浮在0.5mL沒有血清的RPMT1640中。細(xì)胞用化合物預(yù)保溫培養(yǎng)10分鐘，然后用1μg/mL LPS(脂多糖，Salmonella typhimurium)誘導(dǎo)TNF產(chǎn)生。在37℃下，在95％空氣、5％二氧化碳環(huán)境中，培養(yǎng)5小時(shí)后，除去培養(yǎng)的上層清液，并用標(biāo)準(zhǔn)的三明治ELISA方法測(cè)試TNF產(chǎn)量。
TNF人類全血分析由正常獻(xiàn)血者中，取血至含有143USP單位肝素/10ml的試管中。將225ul血直接置于無菌聚丙烯試管中?；衔镆訢MSO/無血清介質(zhì)稀釋，并加入到血樣中，使化合物最終濃度為50、10、5、1、0.5、0.1和0.01μm。DMSO的最終濃度不超過0.5％。化合物預(yù)溫育15分鐘，然后再加入100ng/mlLPS。板在5％二氧化碳-空氣中溫育5小時(shí)。5小時(shí)結(jié)束時(shí)，每個(gè)試管中均加入750ul無血清介質(zhì)，并樣品在1200RPM條件離心10分鐘。收集上清液，并用標(biāo)準(zhǔn)三明治ELISA方法(standardsandwich ELISA)分析TNF-α生產(chǎn)情況。較之DMSO處理的培養(yǎng)基，化合物抑制TNF-α生產(chǎn)50％的能力以IC50值表示。
鼠中TNF的誘導(dǎo)在時(shí)間為0時(shí)以I.P.或P.O.方式向老鼠施用試驗(yàn)化合物。在施用化合物之后，老鼠迅速接受I.P.注射20mgD-半乳糖胺，加上10μg脂多糖。1小時(shí)后，麻痹動(dòng)物并刺破心臟放血。通過對(duì)老鼠TNF特異性的ELISA評(píng)估血漿中TNF含量。對(duì)老鼠施用代表性的本發(fā)明化合物導(dǎo)致在上述分析中，與施用劑量相關(guān)地在1小時(shí)處血漿TNF含量受到抑制。
MMP分析在25℃下，用熒光分析測(cè)量重組MMP-1，2，3，7，8，9，13，14，15和16的酶活性(Copeland，R.A.；Lombardo，D.；Giannaras，J.以及Decicco，c.p.Bioorganic Med.Chem.Lett.1995，5，1947-1952)。取決于酶和所測(cè)試的抑制劑的效力，分析中最終酶的濃度介于0.05和10nM之間。允許肽類底物，MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2在所有分析中以10μm的最終濃度存在。在存在和不存在抑制劑的情況下，以產(chǎn)品進(jìn)展曲線的直線部分的斜率形式測(cè)量起始粘度。通過對(duì)各種酶的粘度分?jǐn)?shù)與抑制劑濃度的關(guān)系作圖，并將通過非線性最小平方法(leastsquares methods)得到的數(shù)據(jù)填入標(biāo)準(zhǔn)等溫線方程，測(cè)量IC50值(Copeland，R.A.EnzymesA practical Introduction toStructure，Mechanism and Data Analysis，Wiley-VHC，NewYork，1996，187-223頁(yè))。認(rèn)為此處所研究的所有化合物起酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑作用，它們結(jié)合活性位點(diǎn)Zn原子，正如前面與相關(guān)的異羥肟酸配合的MMP-3的結(jié)晶研究所證明的(Rockwell，A.；Melden，M.；Copeland，R.A.；Hardman，K.；Deicco，C.P.和DeGrado，W.F.J.Am.Chem.Soc.1996，118，10337-10338)?；诟?jìng)爭(zhēng)性抑制的假設(shè)，如前所述地將IC50值轉(zhuǎn)化成Ki值。
認(rèn)為上述分析中所測(cè)試的化合物若其Ki≤10μm，則是有活性的。本發(fā)明優(yōu)選的化合物具有≤1μm的Ki值。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物具有≤0.1μm的Ki值。本發(fā)明甚至更優(yōu)選的化合物具有≤0.01μm的Ki值。本發(fā)明尚且更優(yōu)選的化合物具有≤0.001μm的Ki值。
施用上述方法發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的許多化合物顯示出≤10μm的Ki值，從而證明了本發(fā)明化合物的實(shí)用性。
劑量和配制可使用本領(lǐng)域已知的用于這種施用的任何藥學(xué)上可接受的劑量形式口服施用本發(fā)明的化合物?？梢怨腆w劑量形式(如干粉、顆粒、片劑或膠囊)或以液體劑量形式(如糖漿或含水懸浮液)供給活性成分。可單獨(dú)施用活性成分，但通常與藥物載體一起施用。關(guān)于藥物劑量形式的有價(jià)值的論文是Remington的Pharmaceutical Sciences，MackPublishing。
可以這種口服劑量形式如片劑、膠囊(各膠囊包括緩釋或定時(shí)釋放的配方)、丸劑、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿和乳液形式施用本發(fā)明的化合物。同樣也可以靜脈(填塞物或輸液)、腹腔內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)的形式施用本發(fā)明的化合物，其中所有使用的劑量形式是藥物領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的?？墒褂糜行У珶o毒量的所需化合物用作消炎和治風(fēng)濕劑。
可以任何方式施用本發(fā)明的化合物，該方式可在哺乳動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生活性試劑與試劑的作用位點(diǎn)的接觸。也可以以任何可獲得使用的任何常規(guī)方式與藥物(藥物或作為單獨(dú)的治療劑或與治療劑混合)結(jié)合施用本發(fā)明的化合物?？蓡为?dú)施用本發(fā)明的化合物，但通常與藥物載體一起施用，而藥物載體基于所選擇的施用路線和標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)踐來選擇。
本發(fā)明化合物的藥物療法當(dāng)然隨已知的因素(如特定試劑的藥物特征以及其施用模式和路線；接受者的種族、年齡、性別、健康狀態(tài)、醫(yī)療狀態(tài)和重量；癥狀的本質(zhì)和程度；平行治療的方式；治療頻率；施用路線，患者的腎臟和心臟功能以及所需的效果)而變化。一般程度熟練的醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地決定和規(guī)定防止、反擊或阻止疾病進(jìn)展所要求的藥物有效量。
根據(jù)一般的指導(dǎo)原則，各活性成分當(dāng)用于指定的效用時(shí)的每日口服劑量將在約0.001-1000mg/kg體重之間變化，優(yōu)選在約0.01-100mg/kg體重/天之間，和更優(yōu)選在約1.0-20mg/kg/天之間。對(duì)于體重約70kg的正常成年男性，這可換算成70-1400mg/天的劑量。靜脈內(nèi)施用時(shí)，在恒定速率的輸液過程中最優(yōu)選的劑量介于約1-約10mg/kg/min。有利地，可以以單一的日劑量施用本發(fā)明的化合物，或可以以分開的每天兩次、三次或四次來施用總的日劑量。
可以以鼻內(nèi)形式，通過局部應(yīng)用合適的鼻內(nèi)賦形劑，或通過經(jīng)皮線路，使用該領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的經(jīng)皮膏藥形式施用本發(fā)明的化合物。為了以經(jīng)皮傳輸體系形式施用，在整個(gè)劑量療法中施用劑量當(dāng)然將是持續(xù)的，而不是間斷的。
在本發(fā)明的方法中，此處詳細(xì)地公開的化合物可形成活性成分，并典型地與合適的藥物稀釋劑、賦形劑和載體(此處統(tǒng)稱為載體材料)混合施用，而載體材料則根據(jù)所打算的施用形式(即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等)來適當(dāng)?shù)剡x擇并與常規(guī)定藥物實(shí)踐相一致。
例如，對(duì)于以片劑和膠囊形式的口服施用來說，活性藥物組分可與口服無毒的、藥學(xué)上可接受的惰性載體(如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨醇等)混合；對(duì)于以液體形式的口服施用來說，口服藥物組分可與任何口服無毒的、藥學(xué)上可接受的惰性載體(如乙醇、甘油、水等)混合。此外，當(dāng)所需地和需要時(shí)，合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑也可摻入到混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類(如葡萄糖和β-乳糖)、谷物甜料、天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、龍須膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、石蠟等。在這些劑量形式中使用的乳化劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、澎潤(rùn)土、黃原膠等。
也可以脂質(zhì)體傳輸體系形式(如小的單層泡、大的單層泡和多層泡)施用本發(fā)明的化合物。可由多種磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成脂質(zhì)體。
本發(fā)明的化合物也可與作為可靶向的藥物載體的可溶性聚合物偶合。這種聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或用棕櫚?；鶜埢〈木郗h(huán)氧乙烷-聚離氨酸。此外，可將本發(fā)明的化合物偶合到用于實(shí)現(xiàn)藥物緩釋的一族可生物降解的聚合物(例如聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙酸酯以及水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物)上。
適于施用的劑量形式(藥物組合物)可含有約1mg-約100mg活性成分/劑量單位。在這些藥物組合物中，活性成分一般地以約0.5-95wt％的用量存在，基于組合物的總重量?？梢砸怨腆w劑量形式(如膠囊、片劑和粉末)或液體劑量形式(如酏劑、糖漿和懸浮液)施用活性成分。也可以在腸胃外以無菌液體劑量形式施用活性成分。
膠囊可含有活性成分和粉化的載體，如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等?？墒褂妙愃频南♂寗┲圃靿嚎s片劑。片劑和膠囊二者可制造成緩釋產(chǎn)品，在數(shù)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供藥物的持續(xù)釋放。壓縮片劑可以是包有糖衣的或是薄膜包衣的以遮蓋任何令人不愉快的味道和保護(hù)片劑避免與大氣接觸，或者是在胃腸系統(tǒng)中選擇崩解的腸溶片劑?？诜┯玫囊后w劑量形式可含有著色劑和調(diào)味劑，以增加患者的可接受度。一般地，水、合適的油、硅烷、含水右旋糖(葡聚糖)和相關(guān)的糖溶液以及二元醇類如丙二醇或聚乙二醇是合適的腸胃外溶液用的載體。腸胃外施用的溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽、合適的穩(wěn)定劑，以及視需要的緩沖物質(zhì)?？寡鮿┤鐏喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉或抗壞血酸，或單獨(dú)或其結(jié)合是合適的穩(wěn)定劑。還可使用的是檸檬酸及其鹽和EDTA鈉。另外，腸胃外溶液可含有防腐劑如氯芐烷銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和氯代丁醇。
在Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany(一本該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考書)中公開了合適的藥物載體。施用本發(fā)明化合物用的合適的藥物劑量形式可闡述如下膠囊通過常規(guī)的方法制備膠囊，使得劑量單位為500mg活性成分、100mg纖維素和10mg硬脂酸鎂。
也可通過用100mg粉化的活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充標(biāo)準(zhǔn)的兩片硬的膠囊，從而制備大量的單位劑量的膠囊。
糖漿Wt％活性成分 10液體糖 50山梨醇 20甘油 5調(diào)味劑、著色劑和防腐劑 視需要水 視需要通過加入蒸餾水使最終體積達(dá)到100％。
含水懸浮液Wt％活性成分 10糖精鈉0.01Keltrol(食品級(jí)黃原膠) 0.2液體糖5調(diào)味劑、著色劑和防腐劑視需要水視需要在加入活性成分和其余配方成分之前，將黃原膠緩慢加入到蒸餾水中。將最終的懸浮液流經(jīng)均化器以確保最終產(chǎn)品的精致。
可再懸浮的粉末Wt％活性成分 50.0
乳糖 35.0糖 10.0阿拉伯樹膠 4.7羧甲基纖維素鈉 0.3精細(xì)地研碎各成分，然后在一起均勻混合。或者以懸浮液的形式制備粉末，然后噴霧干燥。
半固體凝膠Wt％活性成分 10糖精鈉0.02明膠 2調(diào)味劑、著色劑和防腐劑視需要水視需要在熱水中制備明膠。將精細(xì)研碎的活性成分懸浮在明膠溶液中，然后混合入其余成分。將懸浮液填充到合適的包裝容器中并冷卻以形成凝膠。
半固體膏Wt％活性成分 10Gelcarin(卡拉膠) 1糖精鈉 0.01明膠 2調(diào)味劑、著色劑和防腐劑 視需要水 視需要將Gelcarin溶解在熱水(約80℃)中，然后將精細(xì)的活性成分粉末懸浮在該溶液中。向懸浮液中加入糖精鈉和其余配方成分，同時(shí)仍保持溫?zé)?。均化懸浮液，然后填充到合適的容器中。
可乳化膏Wt％活性成分30Tween80和Span80 6
Keltrol 0.5礦物油 63.5將所有成分仔細(xì)地一起混合，制備均勻的膏體。
軟膠囊制備活性成分在可消化的油(如豆油、棉籽油或橄欖油)中的混合物，然后通過正排量泵將其注射到明膠中，以形成含100mg活性成分的軟膠囊。洗滌并干燥膠囊。
片劑通過常規(guī)的方法制備片劑，使得劑量單位為500mg活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和10mg硬脂酸鎂。
也可通過常規(guī)的方法制備大量的單位劑量的膠囊，使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠態(tài)二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可涂敷合適的涂層以增加可口性或延遲吸收。
注射劑通過將1.5wt％活性成分?jǐn)嚢柙?0％體積丙二醇和水中，制備適于通過注射而施用的腸胃外組合物。用氯化鈉等滲溶液并滅菌。
懸浮液制備口服施用的合適懸浮液，使得每5mL懸浮液含有100mg精細(xì)粉碎的活性成分、200mg苯甲酸鈉、1.0g U.S.P.等級(jí)的山梨醇溶液和0.025mL香草醛。
可與第二種治療劑，特別是去甲甾黃類消炎藥(NSAID′S)一起結(jié)合施用本發(fā)明的化合物。可單獨(dú)施用分子式I的化合物和這樣的第二種治療劑，或作為物理的混合以單一劑量單位形式、以任何劑量形式并通過上述的各種施用路線施用分子式I的化合物和這樣的第二種治療劑。
分子式I的化合物可與第二種治療劑以單一劑量單位形式一起配制(即將其一起混合在一個(gè)膠囊、片劑、粉末或液體等中)。當(dāng)分子式I的化合物和第二種治療劑沒有以單一劑量單位形式一起配制時(shí)，可基本上同時(shí)或以任何次序施用分子式I的化合物和第二種治療劑；例如可首先施用分子式I的化合物，接著施用第二種試劑。當(dāng)沒有同時(shí)施用時(shí)，分子式I的化合物和第二種治療劑的施用優(yōu)選隔開時(shí)間小于約1小時(shí)，更優(yōu)選隔開時(shí)間小于5-30分鐘。
分子式I的化合物的施用路線優(yōu)選口服。盡管優(yōu)選通過相同的路線施用分子式I的化合物和第二種治療劑二者(即例如均口服二者)，但視需要可以以不同的路線和以不同的劑量形式分別施用(即例如可口服施用混合產(chǎn)品的一種組分，而可靜脈內(nèi)施用另一組分)。
當(dāng)分子式I的化合物單獨(dú)施用或與第二種治療劑結(jié)合施用時(shí)，分子式I的化合物的劑量可隨各種因素(如特定試劑的藥物特征以及施用的路線和模式，接受者的年齡、健康狀態(tài)和重量；癥狀的本質(zhì)和程度；平行治療的方式；治療頻率；以及所需的效果，如上所述)而變化。
尤其當(dāng)以單一劑量單位形式提供時(shí)，在復(fù)合的活性成分之間存在化學(xué)相互作用的可能，由于這一原因，當(dāng)分子式I的化合物和第二種治療劑以單一劑量單位混合時(shí)，這樣配制使得盡管以單一劑量單位混合活性成分，但使活性成分之間的物理接觸最小(即降低)。例如，一種活性成分可以是腸溶的，這不僅可能使復(fù)合的活性成分之間的接觸最小，而且也可能控制這些組分之一在胃腸系統(tǒng)中的釋放，使得這些組分之一不在胃中釋放，而是在腸內(nèi)釋放。也可用緩釋材料涂布活性成分中的一種成分，其中緩釋材料在整個(gè)胃腸系統(tǒng)中起緩釋作用，且還起到使復(fù)合的活性成分之間的接觸最小的作用。此外，緩釋組分可以另外是腸溶的，使得該組分的釋放僅在腸內(nèi)發(fā)生。再一方法包括配制復(fù)合產(chǎn)品，其中復(fù)合產(chǎn)品中的一種組分用緩釋的或腸內(nèi)釋放的聚合物涂布，和其它組分也可用聚合物(如濃度低的羥丙基甲基纖維素(HPMC)或本領(lǐng)域已知的其它合適材料)涂布，以便進(jìn)一步隔開活性組分。聚合物涂層起到額外的阻擋層作用，阻擋與其它組分的相互作用。
使本發(fā)明復(fù)合產(chǎn)品的組分之間接觸最小的這些以及其它方式，對(duì)于一旦用本發(fā)明公開內(nèi)容武裝的本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，而不管其是否以單獨(dú)劑量形式施用，或以獨(dú)立的形式但是同時(shí)以相同的方式施用。
本發(fā)明還包括例如在治療或防止骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中有用的藥箱(kit)，其中藥箱包括一種或多種含藥物組合物的容器，而藥物組合物包括一種治療有效量的分子式I的化合物。這一藥箱可進(jìn)一步包括視所需的一種或多種不同的常規(guī)藥箱組分，如帶有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的容器，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的另外的容器等。在藥箱中也可包括表明待施用的組分用量的說明書(或作為插頁(yè)或作為標(biāo)簽)、施用準(zhǔn)則和/或混合組分的準(zhǔn)則。
在本發(fā)明所披露的內(nèi)容中，應(yīng)當(dāng)理解特定的材料和條件在操作本發(fā)明中是重要的，但并不排除沒有規(guī)定的材料和條件，只要它們不妨礙本發(fā)明的有益效果的實(shí)現(xiàn)。
盡管用具體的實(shí)施方案模式了本發(fā)明，但這些實(shí)施方案的細(xì)節(jié)并應(yīng)當(dāng)解釋為限制?？勺鞒龈鞣N等價(jià)物、變化和改性，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍，且應(yīng)當(dāng)理解這種等價(jià)的實(shí)施方案是本發(fā)明的一部分。
權(quán)利要求
1.一種分子式I的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中A選自-COR5，-CO2H，-CO2R6，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-C(O)NHOR6，-NHRa，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO，-SH，-CH2SH，-S(O)(＝NH)Ra，-S(＝NH)2Ra，-SC(O)Ra，-PO(OH)2，和-PO(OH)NHRa；X或者不存在或者選自C1-3亞烷基、C2-3亞鏈烯基和C2-3亞炔基；Z或者不存在或者選自被0-5個(gè)Rb取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rb取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)O，OC(O)，C(O)NRa1，NRa1C(O)，OC(O)O，OC(O)NRa1，NRa1C(O)O，NRa1C(O)NRa1，S(O)p，S(O)pNRa1，NRa1S(O)p，和NRa1SO2NRa1；Xa或者不存在或者選自C1-10亞烷基、C2-10亞鏈烯基和C2-10亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，S(O)p和C(O)；Za選自H，被0-5個(gè)Rc取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rc取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；R1選自H，C1-4烷基、苯基和芐基；R2選自Q，C1-6亞烷基-Q、C2-6亞鏈烯基-Q、C2-6亞炔基-Q、(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1OC(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1OC(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1OC(O)NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaC(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaC(O)NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaSO2(CRaRa1)r-Q，和(CRaRa1)r1NRaSO2NRa(CRaRa1)r-Q；Q選自H，被0-5個(gè)Rd取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rd取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R3選自Q1，C1-6亞烷基-Q1、C2-6亞鏈烯基-Q1、C2-6亞炔基-Q1、(CRaRa1)r1O(CH2)r-Q1，(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa12)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q1，和(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q1；Q1選自H，被0-5個(gè)Rd取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rd取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R4選自H、被0-1個(gè)Rb取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rb取代的C2-6鏈烯基和被0-1個(gè)Rb取代的C2-6炔基；R4a選自H、被0-1個(gè)Rb取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rb取代的C2-6鏈烯基和被0-1個(gè)Rb取代的C2-6炔基；或者R1和R2同與其連接的碳和氮原子一起結(jié)合形成3-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子和除與R1連接的氮原子之外，還包括0-2個(gè)選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的環(huán)雜原子且該雜環(huán)被0-3個(gè)Rc取代；或者R1和R3同與其連接的碳和氮原子一起結(jié)合形成4-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子和除與R1連接的氮原子之外，還包括0-1個(gè)選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的環(huán)雜原子且該雜環(huán)被0-1個(gè)Rc取代；或者R3和R4a同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成3-10個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子，和0-2個(gè)選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的環(huán)雜原子且該碳環(huán)或雜環(huán)被0-3個(gè)Rc取代；前提是0-2個(gè)R1和R2、R1和R3以及R3和R4a結(jié)合形成環(huán)；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-6烷基；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H、被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，以及含碳原子和0-2個(gè)選自N，NRc1，O和S(O)p的環(huán)雜原子且被0-3個(gè)Rc1取代的-(CH2)r-3-8個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)；或者Ra和Ra1當(dāng)其與氮原子連接時(shí)，同與其結(jié)合的氮原子一起形成5或6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和0-1個(gè)選自N，NRa2，O和S(O)p的另外的雜原子；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Ra3在各種情況下獨(dú)立地選自H、被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，以及含碳原子和0-2個(gè)選自N，NRc1，O和S(O)p的環(huán)雜原子且被0-3個(gè)Rc1取代的-(CH2)r-3-8個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，NRaC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，NRaC(O)ORa，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3，和CF2CF3；Rc在各種情況下獨(dú)立地選自H，被0-2個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-2個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，(CRaRa1)r1NRaRa1，CF3，CF2CF3，(CRaRa1)r1C(＝NCN)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NRa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NORa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaOH，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa1，(CRaRa1)r1C(S)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(S)NRaRa1，(CRaRa1)r1OC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)ORa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaSO2Ra3，和(CRaRa1)r1NRaSO2NRaRa1，被0-2個(gè)Rc1取代的C3-10碳環(huán)、被0-2個(gè)Rc1取代的(CRaRa1)r1-C3-10碳環(huán)、含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的(CRaRa1)r1-5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Rc1在各種情況下獨(dú)立地選自H，C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，CF3，-CN，NO2，C(O)ORa和C(O)NRaRa；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，RaNC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，RaNC(O)O，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3，CF2CF3，C3-10碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R5在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-10烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-8烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；R6在各種情況下選自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11環(huán)烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；R7獨(dú)立地選自H和C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R7a獨(dú)立地選自H和C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R8選自H和C1-4直鏈烷基；R9選自H、被1-2個(gè)Rf取代的C1-8烷基、被1-2個(gè)Rf取代的C3-8環(huán)烷基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；Rf在各種情況下選自C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-5烷氧基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4；前提是當(dāng)R1和R2，R1和R3，以及R3和R4a都不結(jié)合形成環(huán)時(shí)(a)X-Z-Ua-Xa-Ya-Za形成除Z-O-Za，Z-S-Za和Z-C(O)-Za表示的基團(tuán)之外的基團(tuán)，和(b)Ua-Xa-Ya-Za形成除烷氧基之外的基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自COR5，-CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-C(O)NHOR6，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO，-SH，和-CH2SH；X或者不存在或者是C1-3亞烷基；Z或者不存在或者選自被0-5個(gè)Rb取代的C3-11碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rb取代的5-11個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)O，C(O)NRa1，NRa1C(O)，S(O)p，和S(O)pNRa1；Xa或者不存在或者選自C1-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基和C2-4亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)和NRa1；Za選自H，被0-5個(gè)Rc取代的C3-10碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rc取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；R1選自H，C1-4烷基、苯基和芐基；R2選自Q，C1-6亞烷基-Q、C2-6亞鏈烯基-Q、(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)O(CFaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q，和(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q；Q選自H，被0-5個(gè)Rd取代的C3-6碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rd取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R4選自H和C1-6烷基；R4a選自H和C1-6烷基；或者R1和R2同與其連接的碳和氮原子一起結(jié)合形成3-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和除與R1連接的氮原子之外，還包括0-1個(gè)選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的環(huán)雜原子且該雜環(huán)被0-1個(gè)Rc取代；或者R1和R3同與其連接的碳和氮原子一起結(jié)合形成4-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和除與R1連接的氮原子之外，還包括0-1個(gè)選自O(shè)，N和NRc的環(huán)雜原子且該雜環(huán)被0-1個(gè)Rc取代；或者R3和R4a同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成3-6個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子，和0-2個(gè)選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的環(huán)雜原子且該碳環(huán)或雜環(huán)被0-1個(gè)Rc取代；前提是0-2個(gè)R1和R2、R1和R3以及R3和R4a結(jié)合形成環(huán)；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H、C1-4烷基、苯基和芐基；ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-4烷基；或者Ra和Ra1當(dāng)其與氮原子連接時(shí)，同與其結(jié)合的氮原子一起形成5或6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和0-1個(gè)選自N，NRa2，O和S(O)p的另外的雜原子；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；Rc在各種情況下選自被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，ORaCl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa1，(CRaRa1)r2C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，C3-6碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3，C3-6碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R5在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-6烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-4烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；R6在各種情況下地選自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11環(huán)烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；R7獨(dú)立地選自H和C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R7a獨(dú)立地選自H和C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R8選自H和C1-4直鏈烷基；R9選自H、被1-2個(gè)Rf取代的C1-6烷基、被1-2個(gè)Rf取代的C3-6環(huán)烷基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；Rf在各種情況下選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-5烷氧基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4。
3-權(quán)利要求2的化合物，其中A選自-CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-N(OH)CHO，和-N(OH)COR5；X或者不存在或者是C1-2亞烷基；Z或者不存在或者選自被0-3個(gè)Rb取代的C5-6碳環(huán)，和含有1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-3個(gè)Rb取代的5-6個(gè)原子數(shù)的雜芳基；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)NRa1，S(O)p和S(O)pNRa1；Xa或者不存在或者選自C1-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基和C2-4亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)和NRa1；Za選自H，被0-3個(gè)Rc取代的C5-6碳環(huán)和含有1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-3個(gè)Rc取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜芳基；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；R1選自H，C1-4烷基、苯基和芐基；R2選自Q，C1-6亞烷基-Q、(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q，和(CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q；Q選自H，被0-3個(gè)Rd取代的C3-6碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-3個(gè)Rd取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R4選自H和C1-4烷基；R4a選自H和C1-4烷基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H、C1-4烷基、苯基和芐基；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-4烷基；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；Rc在各種情況下選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，和苯基；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；R5在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-4烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-4烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中A是-C(O)NHOH；X或者不存在或者是亞甲基；Z或者不存在或者選自被0-3個(gè)Rb取代的苯基和被0-3個(gè)Rb取代的吡啶基；Ua或者不存在或者是O；Xa或者不存在或者是CH2或CH2CH2；Ya或者不存在或者是O；Za選自H，被0-3個(gè)Rc取代的苯基、被0-3個(gè)Rc取代的吡啶基和被0-3個(gè)Rc取代的喹啉基；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N或O-O基團(tuán)；R1選自H，CH3和CH2CH3；R2選自Q，C1-6亞烷基-Q、C(O)(CRaRa1)r-Q，C(O)O(CRaRa1)r-Q，C(O)NRa(CRaRa1)r-Q，和S(O)p(CRaRa1)r-Q；Q選自H，被0-1個(gè)Rd取代的環(huán)丙基、被0-1個(gè)Rd取代的環(huán)戊基、被0-1個(gè)Rd取代的環(huán)己基、被0-2個(gè)Rd取代的苯基以及被0-3個(gè)Rd取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡啶基、喹啉基、噻唑基、呋喃基、咪唑基和異噁唑基；R4選自H和C1-2烷基；R4a選自H和C1-2烷基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H、CH3和CH2CH3；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H、CHa和CH2CH3；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自H、CH3和CH2CH3；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；Rc在各種情況下選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，和(CRaRa1)r1SO2NRaRa1；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2和3；以及r1在各種情況下選自0、1、2和3；前提是當(dāng)R1和R2，R1和R3，以及R3和R4a都不結(jié)合形成環(huán)時(shí)(a)X-Z-Ua-Xa-Ya-Za形成除Z-O-Za表示的基團(tuán)之外的基團(tuán)，和(b)Ua-Xa-Ya-Za形成除烷氧基之外的基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物選自N-羥基-1-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-3-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺，N-羥基-1-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-3-哌啶羧酰胺，2，3-二氫-N-羥基-2-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-1H-異吲哚-1-乙酰胺，2，3-二氫-2-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙?；鵠-1H-異吲哚-1-乙酸，N-羥基-1-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-2-吡咯烷乙酰胺，N-羥基-α，α-二甲基-1-[4-(苯基甲氧基)苯甲酰基]-2-哌啶乙酰胺，N-羥基-2-(2-{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰胺，2，3-二氫-2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-1H-異吲哚-1-乙酸，1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-3-哌啶羧酸，N-羥基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-3-哌啶羧酰胺，N-[3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-4-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-3-硫代嗎啉乙酰胺，N-羥基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-2-吡咯烷乙酰胺，N-羥基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-2-哌啶乙酰胺，N-羥基-4-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠-3-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺，N-羥基-α-甲基-1-[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-哌啶乙酰胺，N-[[1-[(羥氨基)羰基]-1-環(huán)丙基]甲基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-α，α-二甲基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-吡咯烷乙酰胺，N-[3-(羥氨基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2，2-二甲基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]丙酸，N-[3-(羥氨基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]-N-甲基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[[1-[(羥氨基)羰基]-1-環(huán)己基]甲基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，四氫-N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-2H-吡喃-4-羧酰胺，1-[(1，1，-二甲基乙氧基)羰基]-N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]甲基]-4-哌啶羧酰胺，N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]甲基]-4-哌啶羧酰胺，1-[2，2-二甲基丙酰基]-N-羥基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-4-哌啶羧酰胺，N4-羥基-N1，N1-二甲基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基]甲基]-1，4-哌啶羧酰胺，N-羥基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基]甲基]-1-丙基-4-哌啶羧酰胺，N-羥基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-1-(甲磺?；?-4-哌啶羧酰胺，N-羥基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶羧酰胺，N-[2-氨基-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[2-氨基-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]甲基]-2-哌啶羧酰胺，3-[(羥氨基)羰基]-3-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(羥氨基)-1-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(1S)-3-(羥氨基)-3-氧代-1-(1-吡咯烷基甲基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(1R)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(1S)-3-(羥氨基)-1-(甲氧基甲基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(1R，2S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(羥氨基)羰基]戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-[(羥氨基)羰基]-1-(甲氧基甲基)戊基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，(2R)-N4-羥基-N1，N1-二甲基-2-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-丁二酰胺，N-{(1R，2S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(羥氨基)羰基]戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丙酰胺，N-羥基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丁酰胺，N-羥基-2-(1-羥乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丙酰胺，N-[(2S)-2-羥基-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(2R)-2-羥基-3-(羥氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(2R)-2-羥基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(2S)-2-羥基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-苯丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-環(huán)戊基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(4-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(2-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(3-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(3-噻吩基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(2-噻吩基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-(3-呋喃基)-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代-1-(4-哌啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-1-(1-異丙基-4-哌啶基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-(羥氨基)-1-[1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-3-氧代丙基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-(1-乙?；?4-哌啶基)-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-[1-(2，2-二甲基丙?；?-4-哌啶基]-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-芐基-3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(1R)-3-(羥氨基)-3-氧代-1-(4-吡啶基甲基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酰胺。
6.一種分子式I的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中A選自-COR5，-CO2H，-CO2R6，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-C(O)NHOR6，-NHRa，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO，-SH，-CH2SH，-S(O)(＝NH)Ra，-S(＝NH)2Ra，-SC(O)Ra，-PO(OH)2，和-PO(OH)NHRa；X或者不存在或者選自C1-3亞烷基、C2-3亞鏈烯基和C2-3亞炔基；Z或者不存在或者選自被0-5個(gè)Rb取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rb取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)O，OC(O)，C(O)NRa1，NRa1C(O)，OC(O)O，OC(O)NRa1，NRa1C(O)O，NRa1C(O)NRa1，S(O)p，S(O)pNRa1，NRa1S(O)p，和NRa1SO2NRa1；Xa或者不存在或者選自C1-10亞烷基、C2-10亞鏈烯基和C2-10亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，S(O)p和C(O)；Za選自H，被0-5個(gè)Rc取代的C3-13碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rc取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；R1選自H，C1-4烷基、苯基和芐基；R2和R4同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成3-10個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子和選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的0-2個(gè)環(huán)雜原子且被0-4個(gè)Rc取代；R3選自Q1，C1-6亞烷基-Q1、C2-6亞鏈烯基-Q1、C2-6亞炔基-Q1、(CRaRa1)r1O(CH2)r-Q1，(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa12)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q1，和(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q1；Q1選自H，被0-5個(gè)Rd取代的C3-13碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rd取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R4a選自H、被0-1個(gè)Rb取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rb取代的C2-6鏈烯基和被0-1個(gè)Rb取代的C2-6炔基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-6烷基；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H、被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，以及含碳原子和0-2個(gè)選自N，NRc1，O和S(O)p的環(huán)雜原子且被0-3個(gè)Rc1取代的-(CH2)r-3-8個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)；或者Ra和Ra1與氮連接時(shí)，同結(jié)合的氮一起形成5或6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和0-1個(gè)選自N，NRa2，O和S(O)p的另外的環(huán)雜原子；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Ra3在各種情況下獨(dú)立地選自H、被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，以及含碳原子和0-2個(gè)選自N，NRc1，O和S(O)p的環(huán)雜原子且被0-3個(gè)Rc1取代的-(CH2)r-3-8個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，NRaC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，NRaC(O)ORa，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3，和CF2CF3；Rc在各種情況下選自H，被0-2個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-2個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，(CRaRa1)r1NRaRa1，CF3，CF2CF3，(CRaRa1)r1C(＝NCN)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NRa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NORa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaOH，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa1，(CRaRa1)r1C(S)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(S)NRaRa1，(CRaRa1)r1OC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)ORa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaSO2Ra3，和(CRaRa1)r1NRaSO2NRaRa1，被0-2個(gè)Rc1取代的C3-10碳環(huán)、被0-2個(gè)Rc1取代的(CRaRa1)r1-C3-10碳環(huán)、含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的(CRaRa1)r1-5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；或者若在R2和R4所形成的環(huán)上，2個(gè)Rc與相同的碳原子相連接，則它們結(jié)合形成被0-2個(gè)Rc1取代的3-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)，或含碳原子和選自N，O和S(O)p的1-4個(gè)環(huán)雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的3-7個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；或者若在R2和R4所形成的環(huán)上，2個(gè)Rc與相鄰的原子相連接，則它們結(jié)合形成被0-2個(gè)Rc1取代的4-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)，或含碳原子和選自N，O和S(O)p的1-4個(gè)環(huán)雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的4-7個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；或者若在R2和R4所形成的環(huán)上，2個(gè)Rc與被一個(gè)環(huán)原子隔開的原子相連接，則它們結(jié)合形成被0-2個(gè)Rc1取代的5-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)，或含碳原子和選自N，O和S(O)p的1-4個(gè)環(huán)雜原子且被0-2個(gè)Rc1取代的5-7個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Rc1在各種情況下獨(dú)立地選自H，C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，CF3，-CN，NO2，C(O)ORa和C(O)NRaRa；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，RaNC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，RaNC(O)O，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3，CF2CF3，C3-10碳環(huán)，以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-14個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R5在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-10烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-8烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；R6在各種情況下選自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11環(huán)烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；R7獨(dú)立地選自H和C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R7a獨(dú)立地選自H和C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R8選自H和C1-4直鏈烷基；R9選自H、被1-2個(gè)Rf取代的C1-8烷基、被1-2個(gè)Rf取代的C3-8環(huán)烷基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；Rf在各種情況下選自C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-5烷氧基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4，前提是(a)X-Z-Ua-Xa-Ya-Za形成除Z-O-Za、Z-S-Za和Z-C(O)-Za之外的基團(tuán)，和(b)Ua-Xa-Ya-Za形成烷氧基之外的基團(tuán)。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中A選自COR5，-CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-C(O)NHOR6，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO，-SH，和-CH2SH；X或者不存在或者選自C1-3亞烷基；Z或者不存在或者選自被0-5個(gè)Rb取代的C3-11碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rb取代的5-11個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)O，C(O)NRa1，NRa1C(O)，S(O)p和S(O)pNRa1；Xa或者不存在或者選自C1-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基和C2-4亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)和NRa1；Za選自H，被0-5個(gè)Rc取代的C3-10碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-5個(gè)Rc取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；R1選自H，C1-4烷基、苯基和芐基；R2和R4同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成3-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子和選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的0-2個(gè)環(huán)雜原子且被0-2個(gè)Rc取代；R4a選自H和C1-6烷基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-4烷基、苯基和芐基；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-4烷基；或者Ra和Ra1與氮連接時(shí)，同結(jié)合的氮一起形成5或6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子，和0-1個(gè)選自N，NRa2，O和S(O)p的另外的雜原子；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3和CF3；Rc在各種情況下選自被0-1個(gè)Rc1取代的C1-6烷基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6鏈烯基、被0-1個(gè)Rc1取代的C2-6炔基，ORaCl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，C3-6碳環(huán)、含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3，C3-6碳環(huán)以及含碳原子和1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子的5-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；R5在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-6烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-4烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；R6在各種情況下選自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11環(huán)烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6環(huán)烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基]甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；R7選自H和C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R7a選自H和C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R8選自H和C1-4直鏈烷基；R9選自H、被1-2個(gè)Rf取代的C1-6烷基、被1-2個(gè)Rf取代的C3-6環(huán)烷基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；Rf在各種情況下選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-5烷氧基和被0-2個(gè)Rb取代的苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中A選自-CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-N(OH)CHO，和-N(OH)COR5；X或者不存在或者是C1-2亞烷基；Z或者不存在或者選自被0-3個(gè)Rb取代的C5-6碳環(huán)以及含1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-3個(gè)Rb取代的5-6個(gè)原子數(shù)的雜環(huán)；Ua或者不存在或者選自O(shè)，NRa1，C(O)，C(O)NRa1，S(O)p，和S(O)pNRa1；Xa或者不存在或者選自C1-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基和C2-4亞炔基；Ya或者不存在或者選自O(shè)和NRa1；Za選自H，被0-3個(gè)Rc取代的C5-6碳環(huán)以及含1-4個(gè)選自N，O和S(O)p的雜原子且被0-3個(gè)Rc取代的5-10個(gè)原子數(shù)的雜芳基；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán)；R1選自H，C1-4烷基、苯基和芐基；R2和R4同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成4-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子和選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的0-2個(gè)環(huán)雜原子且被0-1個(gè)Rc取代；R4a選自H和C1-4烷基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H、C1-4烷基、苯基和芐基；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H和C1-4烷基；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基和芐基；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；Rc在各種情況下選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r2C(O)ORa，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，和苯基；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；R5在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的C1-4烷基和被0-2個(gè)Re取代的C1-4烷基；Re在各種情況下選自被0-2個(gè)Rb取代的苯基和被0-2個(gè)Rb取代的二苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2、3和4；以及r1在各種情況下選自0、1、2、3和4。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中A是-C(O)NHOH；X或者不存在或者是亞甲基；Z或者不存在或者選自被0-3個(gè)Rb取代的苯基以及被0-3個(gè)Rb取代的吡啶基；Ua或者不存在或者是O；Xa或者不存在或者是CH2或CH2CH2；Ya或者不存在或者是O；Za選自H、被0-3個(gè)Rc取代的苯基、被0-3個(gè)Rc取代的吡啶基以及被0-3個(gè)Rc取代的喹啉基；前提是Z，Ua，Ya和Za并不結(jié)合形成N-N，N-O，O-N或O-O基團(tuán)；R1選自H、CH3和CH2CH3；R2和R4同與其連接的碳原子一起結(jié)合形成4-7個(gè)原子數(shù)的碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)包括碳原子和選自O(shè)，N，NRc和S(O)p的0-2個(gè)環(huán)雜原子且被0-1個(gè)Rc取代；R4a選自H和C1-2烷基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自H、CH3和CH2CH3；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自H、CH3和CH2CH3；Ra2在各種情況下獨(dú)立地選自H、CH3和CH2CH3；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自C1-4烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；Rc在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，和(CRaRa1)r1SO2NRaRa1；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基，ORa，Cl，F(xiàn)，Br，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；p在各種情況下選自0、1和2；r在各種情況下選自0、1、2和3；以及r1在各種情況下選自0、1、2和3；前提是(a)X-Z-Ua-Xa-Ya-Za形成除Z-O-Za表示的基團(tuán)之外的基團(tuán)，和(b)Ua-Xa-Ya-Za形成除烷氧基之外的基團(tuán)。
10.權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物選自4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(2，2-二甲基丙?；?-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-N，N-二甲基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[(二甲基氨基)硫代羥酸基(carbothioyl)]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙酰基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸甲酯，N-{1-(2-氟乙基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，(2R)-2-{[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]甲基}-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1[-(2R)-吡咯烷基甲基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(2，2-二氟乙基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲氧基乙酰基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸叔丁酯，2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸，2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酸叔丁酯，N-{1-(2-氨基乙基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙?；?4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-丁酰基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(3，3-二甲基丁酰基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁?；?4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-甲基丁?；?-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-叔丁基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[(E)-(氰基亞氨基)(二甲基氨基)甲基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸甲酯，[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶硫代羥酸鄰苯基酯，N-{1-{[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]羰基}-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-{[(1-氰基環(huán)丙基)羰基}-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(2，2-二甲基-4-戊烯酰基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-羥基-2-甲基丙酰基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸乙酯，N-{1-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(1，3-噻唑-2-基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲基{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{1-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[2-(甲基硫烷基)(sulfanyl)乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[2-(甲磺?；?乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]乙酸叔丁酯，[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶基]乙酸，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-苯基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-芐基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(乙磺?；?乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1-異丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(叔丁基磺?；?乙基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-新戊基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-4-基)甲酯，N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1-丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(環(huán)丙基甲基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(環(huán)己基甲基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異戊基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(3，3-二甲基丁基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-(羥氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，(2S)-2-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]丙酸甲酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{2-叔丁基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2β，6β-三甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-6-甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，6-二甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸芐酯，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-2-甲基丙酸叔丁酯，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁基-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-新戊基-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(叔丁基磺?；?乙基]-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-氮雜環(huán)丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，3-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙基-4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基哌啶基}-4-[(2-甲基4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙?；?4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基-1-(2-丙炔基)哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-氟-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[氨基(亞氨基)甲基]-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{2-(二氟甲基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-異丙基-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-{[4-(2-丁炔氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，4-(2-丁炔氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(4-羥基-2-丁炔基)氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[3-(4-吡啶基)-2-丙炔基]氧基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基}乙酰基)氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-2-{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基}乙酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4[(4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫烷基}苯甲酰基)氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫烷基}苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]磺?；鶀苯甲酰胺，4-{[4-(芐氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，4-(芐氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺，4-({4-[(3，5-二甲基芐基)氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶基}羧酸叔丁酯，4-[(3，5-二甲基芐基)氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺，4-({4-[(2，5-二甲基芐基)氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，4-[(2，5-二甲基芐基)氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺，4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(7-甲基-4-喹啉基)甲基]苯甲酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-{[4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[2-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]甲氧基}苯甲酰胺，6-(芐氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}煙酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]煙酰胺，4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基-4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺，4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]六氫-1H-氮雜-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基六氫-1H-氮雜-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基六氫-1H-氮雜-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，5-(芐氧基)-N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-2-吡啶羧酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-5-(1-萘基甲氧基)-2-吡啶羧酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-吡啶羧酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)戊基}-5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-吡啶羧酰胺，N-(4-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}-4-哌啶基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丁基-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，2-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸甲酯，N-{1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(環(huán)丙基甲基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-苯基-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙酰基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺?；?-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯磺?；?-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸異丁酯，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-哌啶羧酸芐酯，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-異丙基-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(環(huán)丙基甲基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(3，5-二甲基芐基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(3，5-二甲氧基芐基)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2，4-雙(三氟甲基)芐基]-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-乙?；?3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-(2，2-二甲基丙?；?-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-1-吡咯烷羧酰胺，N-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺?；?-3-吡咯烷基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基羰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-N-苯基-1-吡咯烷羧酰胺，N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯乙酰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-吡咯烷羧酸異丁酯，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4α-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氫-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氫-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氫-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氫-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2，2，5，5-四甲基四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3R)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1-氧(oxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1，1-二氧(oxido)四氫-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)丁基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)庚基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{5-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-1，3-二噁烷-5-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5-(4-甲氧基苯基)四氫-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-2-吡咯烷羧酰胺，N-{1-芐基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5，5-二甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-5，5-二甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1，2-二乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-吡唑烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[4-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[4-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氨基)環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氨基)環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[4-(二甲基氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[4-(二甲基氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[4-氨基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[4-氨基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[反式-[4-(乙?；被?-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[順式-[4-(乙酰氨基)-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，氨基甲酸，反式-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]環(huán)己基]-1，1-二甲基乙基酯，氨基甲酸，順式-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]環(huán)己基]-1，1-二甲基乙基酯，N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-亞甲基環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-羥基-反式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(2-丙烯基)環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-羥基-順式-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(2-丙烯基)環(huán)己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸甲酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸乙酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)環(huán)己基氨基甲酸丙酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸烯丙酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸正丁酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸異丁酯，4-順式和反式-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸芐酯，N-{4-順式和反式-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[苯甲?；被鵠-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-(丙?；被?環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(3-甲基丁?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(環(huán)戊基乙酰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(3，3-二甲基丁?；?氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)環(huán)己基}-順式和反式-2-糠酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基}-反式-2-異煙酰胺，N-{4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基}-順式-2-異煙酰胺，N-(1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-{順式和反式-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}環(huán)己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{順式和反式-4-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(甲氧基乙?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-(1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-{[順式和反式-(三氟甲基)磺酰基]氨基}環(huán)己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-(1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(順式和反式-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(3，5-二甲基-4-異噁唑基)磺酰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(2-噻吩基磺?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(3-環(huán)戊基丙酰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(2-乙基丁?；?]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-[(2-噻吩基乙?；?氨基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)環(huán)己基]-順式和反式-2-噻吩酰胺，N-{4-順式和反式-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-[(苯胺基羰基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-({[(2-苯乙基)氨基]羰基}氨基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-(1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式和反式-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氨基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(烯丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(己基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-{[(異丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-順式-{4-(芐基氨基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-反式-{4-(芐基氨基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-順式-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-反式-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式-[(3-氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-反式-[(3-氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式-[(4-氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-反式-[(4-氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式-[(2，4-二氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-反式-[(2，4-二氟芐基)氨基]-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-順式和反式-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{8-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-4-順式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{8-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{8-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{6-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氮雜螺[2.5]辛-6-基}-4-順式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{6-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-氮雜螺[2.5]辛-6-基}4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{4-羥基-1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-(羥甲基)環(huán)己基}-4-順式和反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{9-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，4-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-順式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{9-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，4-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{8-乙基-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{8-乙?；?3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-2-烯丙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-2-烯丙基-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-1-乙?；?2-烯丙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，4R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2R，9aS)-2-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-6-氧代八氫-2H-喹嗪-2-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2R)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[(2R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-氧代丙基)-2-丙基哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2R)-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-1-[(2Z)-2-(羥基亞氨基)丙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，3S)-3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S，3S)-1-乙?；?3-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2S)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(3S)-4-乙?；?1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-3-丙基環(huán)己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-{(2R，4R)-1-乙基-4-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-羥基-8-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙酰胺，N-羥基-3，3-二甲基-9-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-乙酰胺，N-羥基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-5-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，N-羥基-1-甲基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-5-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，N-羥基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-5-氧代-1-(2-丙烯基)-3-吡咯烷乙酰胺，N-羥基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-6-氧代-3-哌啶乙酰胺，N-羥基-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-2-氧代-4-哌啶乙酰胺，N-[六氫-3-[2-[(羥氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮雜-3-基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-乙基六氫-3-[2-[(羥氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮雜-3-基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，N-[1-乙?；鶜?3-[2-[(羥氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮雜-3-基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺。
11.一種藥物組合物，其中包括一種藥學(xué)上可接受的載體和一種治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9和10之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.一種預(yù)防或治療炎癥的方法，其中包括向?qū)@種治療需求的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9和10之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種治療哺乳動(dòng)物中治療由MMPs、TNF、軟骨聚集蛋白聚糖或其結(jié)合介導(dǎo)的疾病的方法，其中包括向?qū)@種治療有需求的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9和10之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求13的治療方法，其中疾病是指急性感染、急性期應(yīng)答、與年齡有關(guān)的黃斑變性、酒精中毒、厭食、哮喘、自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、貝赫切特病(Bechet′s disease)、惡病質(zhì)、焦磷酸鈣二水合物沉積病、心血管效應(yīng)(effects)、慢性疲勞綜合癥、慢性梗阻性肺病、血凝固、充血性心力衰竭、角膜潰瘍、局限性回腸炎、腸病性關(guān)節(jié)病、費(fèi)爾蒂(Felty’s)綜合癥、發(fā)燒、纖維肌痛癥、纖維變性癥、齦炎、糖皮質(zhì)激素退隱癥、痛風(fēng)、移植物排斥癥(graft versus hostdisease)、大出血、HIV感染、含氧量過多的牙槽損傷、傳染性關(guān)節(jié)炎、炎癥、間歇性關(guān)節(jié)積水、萊姆(Lyme)病、腦膜炎、多發(fā)硬化癥、重癥肌無力、分支桿菌感染、再生血管(neovaseular)青光眼、骨關(guān)節(jié)炎、骨盆炎癥、牙周炎、多肌炎/皮肌炎、局部缺血后再灌注損傷、輻射后無力、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、pydoderma壞疽、復(fù)發(fā)多軟骨炎、賴特(Reiter’s)綜合癥、風(fēng)濕引起的發(fā)燒、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肉樣瘤病、硬皮病、膿毒癥、斯蒂爾(Still’s)病、休克、斯耶格倫(Sjogren’s)綜合癥、皮膚炎癥、實(shí)心(solid)腫瘤生長(zhǎng)和二級(jí)轉(zhuǎn)移瘤引起的腫瘤入侵、脊椎炎、中風(fēng)、全身紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、眼色素層炎、脈管炎和韋格納(Wegener’s)肉芽腫病。
15.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9和10之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療。
16.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9和10之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用，用于制造由MMPs、TNF、軟骨聚集蛋白聚糖酶或其結(jié)合介導(dǎo)的疾病的治療用的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了用作金屬蛋白酶和用作TNF－α抑制劑的分子式(I)的新型β－氨基酸衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式，其中A，X，Z，U
文檔編號(hào)C07D215/14GK1420881SQ01806737
公開日2003年5月28日 申請(qǐng)日期2001年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月17日
發(fā)明者段敬武, B·W·金, C·德茨科, T·P·小馬杜斯奎, M·E·沃斯 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司