專利名稱：芳基苯基環(huán)丙基硫醚衍生物及其作為抑制細胞粘附的抗炎和免疫抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療炎性疾病和免疫疾病的化合物，涉及包含這些化合物的藥物組合物，并且涉及抑制哺乳動物炎癥或免疫反應(yīng)的方法。
背景技術(shù)：
炎癥導(dǎo)致包括伴隨血管通透性提高的血管舒張和流體與血漿蛋白滲出的一連串事件。這種血管整體性的破壞先于炎性細胞的滲透或者與之同時發(fā)生。產(chǎn)生于初始損害部位的炎性介體適于將炎性細胞補充到受傷部位。這些介體(趨化因子如11-8，MCP-1，MIP-1和RANTES，補體片段和脂類介體)對白細胞具有趨化活性，并將炎性細胞吸引到發(fā)炎的受傷部位。這些導(dǎo)致白細胞循環(huán)并定位于發(fā)炎部位的趨化介體要求細胞在精確的位置穿越血管的內(nèi)皮。這種白細胞的補充是通過被稱作細胞粘附的過程來實現(xiàn)的。
細胞粘附是通過一系列平行調(diào)整的步驟來進行的，首先使白細胞粘附在血管內(nèi)皮的特定區(qū)域，然后穿越內(nèi)皮屏障遷移至發(fā)炎的組織(Springer，T.A.，1994，″Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and LeukocyteEmigrationThe Multistep Paradigm″，Cell.76301-314；Lawrence，M.B.，andSpringer，T.A.，1991，″Leukocytes′Roll on a Selectin at Physiologic FlowRatesDistinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins″，Cell，65859-873；von Adrian，U.，Chambers，J.D.，McEnvoy，L.M.，Bargatze，R.F.，Arfos，K.E，和Butcher，E.C.，1991，″Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation″，Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA，887538-7542；和Ley，K.，Gaehtgens，P.，F(xiàn)ennie，C.，Singer，M.S.，Lasky，L.H.and Rosen，S.D.，1991，″Lectin-Like Cell Adhesion Moleculel Mediates Rollingin Mesenteric Venules in vivo″，Blood，772553-2555)。這些步驟以粘附分子族為介導(dǎo)，所述粘附分子有如整聯(lián)蛋白，Ig超基因族成員，以及表達在循環(huán)白細胞表面和血管內(nèi)皮細胞上的選擇蛋白。第一步驟包括白細胞沿著血管內(nèi)皮細胞旋轉(zhuǎn)并鑲襯于發(fā)炎區(qū)。該旋轉(zhuǎn)步驟是通過白細胞表面寡糖如唾液酸化的Lewis-X抗原(SLex)與表達在發(fā)炎區(qū)內(nèi)皮細胞表面上的選擇蛋白分子之間的相互作用來介導(dǎo)的。該選擇性蛋白分子并非正常地表達在內(nèi)皮細胞的表面上，而是通過炎性介體如TNF-岷桶紫赴々浣樗-1的作用誘導(dǎo)的。旋轉(zhuǎn)降低了發(fā)炎區(qū)域中循環(huán)白細胞的速度，并且使細胞更牢固地粘附在內(nèi)皮細胞上。這種牢固的粘附是通過存在于旋轉(zhuǎn)白細胞表面的整聯(lián)蛋白分子與其存在于內(nèi)皮細胞表面的反受體(Ig超家族分子)之間的相互作用來實現(xiàn)的。Ig超家族分子或者CAM(細胞粘附分子)或者未表達或者以低水平表達在正常的血管內(nèi)皮細胞上。與選擇蛋白一樣，CAM也是通過TNF-α和IL-1等炎性介體的作用誘導(dǎo)的。粘附過程中的最終事件是白細胞通過內(nèi)皮細胞屏障的外滲及其沿趨化梯度到發(fā)炎部位的遷移。這種遷移是通過白細胞整聯(lián)蛋白由低活性狀態(tài)到高活性狀態(tài)的轉(zhuǎn)化來介導(dǎo)的。粘附過程取決于介導(dǎo)白細胞旋轉(zhuǎn)并將其牢固地粘附在血管內(nèi)皮上的選擇蛋白和血管內(nèi)皮細胞表面上CAM的表達。
內(nèi)皮細胞上的細胞間粘附分子ICAM-1(cd54)與白細胞上的整聯(lián)蛋白LFA-l的相互作用在內(nèi)皮白細胞的接觸中起重要作用。高度親和LFA-1的白細胞通過與ICAM-1的相互作用粘附在內(nèi)皮細胞上，同時開始了從血管系統(tǒng)到周圍組織的外滲過程。因而，阻斷ICAM-1/LFA-1相互作用的藥劑抑制炎性反應(yīng)中的這些早期步驟。根據(jù)這種背景，ICAM-1擊倒的大鼠具有許多異常的炎性反應(yīng)。
本發(fā)明公開了結(jié)合在LFA-1的相互作用-功能區(qū)(1-功能區(qū))進而通過阻斷LFA-1與ICAM-1，ICAM-3及其它粘附分子的相互作用而中止內(nèi)皮細胞-白細胞粘附的化合物。這些化合物可用于治療或預(yù)防其中白細胞運輸起重要作用的疾病，特別是急慢性炎性疾病，自身免疫疾病，瘤轉(zhuǎn)移，同種異體移植物的排斥，以及再灌注性傷害。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 式I其中R1，R2，R3，R4和R5每個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，氰基，硝基，環(huán)烷基和醛；條件是至少一個R1或R3選自 順式-環(huán)丙烷甲酸 反式-環(huán)丙烷甲酸 其中R6和R7每個獨立地選自氫，烷基，羧基，羥烷基和羰基烷基；R8和R9每個獨立地選自氫，烷基，羧烷基，烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基；且R10和R11每個獨立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羥烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基和雜環(huán)氨基；其中R10和R11可以結(jié)合形成3～7員雜環(huán)，所述的環(huán)任選地被一個或多個取代基R15所取代，每個取代基R15獨立地選自烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基羰基，雜環(huán)基烷基氨基羰基，羥基，羥烷基，羥烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷?；弱０坊?，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷?；?，羥基烷?；轷Ｑ趸?，烷?；被?，烷酰氧基烷基，烷?；被榛?，磺基，烷基磺?；?，烷基磺?；被驶?，芳基磺?；被驶碗s環(huán)基磺?；被驶欢移渲蠥為芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基具有至少一個取代基R12，其中R12選自氫，鹵素，烷基，芳基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，羥烷基，氨基烷基，氨基羰基，烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，醛，醛腙，羧酰胺，烷氧基羰基烷基，羧基，羧烷基，環(huán)烷氧基，羧烷氧基，羥烷基氨基羰基，氰基，氨基，羧硫代烷氧基，羰基環(huán)烷氧基，硫代烷氧基，羧烷基氨基，反式-肉桂?；s環(huán)基烷基氨基和雜環(huán)基烷基氨基羰基；其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R15被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代；或者其藥學(xué)上可接受的鹽，旋光異構(gòu)體或前藥。
本發(fā)明優(yōu)選的式I的化合物具有以″順式-環(huán)丙烷酰胺″或″反式-環(huán)丙烷酰胺″的R3；R4和R5每個獨立地為氫或烷基；且R1和R2每個獨立地為氫，鹵素，鹵代烷基或硝基。
本發(fā)明還涉及具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 式II其中p為1～5的整數(shù)；q為1～4的整數(shù)；R12和R13，在各種情況下，均獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和雜環(huán)基；而且，R10和R11每個獨立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羥烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基和雜環(huán)氨基；其中R10和R11可以結(jié)合形成3～7員雜環(huán)基環(huán)，所述的環(huán)任選地被一個或多個取代基R15所取代，其中R15在各種情況下均獨立地選自烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基羰基，雜環(huán)基烷基氨基羰基，羥基，羥烷基，羥烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羥基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷?；被榛?，磺基，烷基磺?；?，烷基磺?；被驶?，芳基磺?；被驶碗s環(huán)基磺酰基氨基羰基；其中R10，R11，R12，R13和R15被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代；或者其藥學(xué)上可接受的鹽，旋光異構(gòu)體或前藥。
優(yōu)選當(dāng)式II的化合物具有結(jié)合形成3～7員雜環(huán)基環(huán)的R10和R11時，該環(huán)可以為哌啶，哌嗪，嗎啉，吡咯烷或氮雜環(huán)丁烷；p可以為1；q可以為1或2；R13，在各種情況下，可以為鹵素或鹵代烷基；且R12可以為鹵素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基或雜環(huán)基。
最優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 式III其中環(huán)Q代表3～7員雜環(huán)基環(huán)；環(huán)T代表5～7員雜環(huán)基環(huán)；r為1～3的整數(shù)；s為1～5的整數(shù)；n為1～4的整數(shù)；R1和R2，每個獨立地選自氫，鹵素和鹵代烷基；R14和R15，在各種情況下，均獨立地選自氫，鹵素，烷基，烷氧基和羧基；而且其中R1，R2，R14和R15被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代。
對于本發(fā)明最優(yōu)選的式III的化合物，環(huán)T可以為吡咯烷，n可以為3；且環(huán)Q可以為3～7員雜環(huán)基環(huán)如哌啶或嗎啉。
上面結(jié)構(gòu)式I所示的化合物可以通過合成方法或代謝方法來制備。通過代謝方法制備本發(fā)明化合物的方法包括那些存在于人或動物體中(體內(nèi))的過程或者存在于體外的過程。
本發(fā)明還涉及其中需要抑制炎癥或免疫反應(yīng)的治療或預(yù)防方法，該方法包括給藥治療量的式I的化合物，以及涉及包含式I化合物及藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。
發(fā)明的詳細說明術(shù)語的定義本文所使用的術(shù)語″烷?；迨侵竿ㄟ^羰基連接在母體分子基團上的烷基。
本文所使用的術(shù)語″烷?；被迨侵竿ㄟ^氨基連接在母體分子基團上的烷酰基。
本文所使用的術(shù)語″烷?；被榛迨侵竿ㄟ^烷基連接在母體分子基團上的烷?；被?。
本文所使用的術(shù)語″烷酰氧基″是指通過氧基連接在母體分子基團上的烷酰基。
本文所使用的術(shù)語″烷酰氧基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的烷酰氧基。
本文所使用的術(shù)語″烷氧基″是指通過氧原子連接在母體分子基團上的烷基。
本文所使用的術(shù)語″烷氧基烷氧基″是指通過烷氧基連接在母體分子基團上的烷氧基。
本文所使用的術(shù)語″烷氧基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的烷氧基。
本文所使用的術(shù)語″烷氧基羰基″是指通過羰基連接在母體分子基團上的烷氧基。
本文所使用的術(shù)語″烷氧基羰基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的烷氧基羰基。
本文所使用的術(shù)語″烷基″是指通過從鏈烷烴除去一個氫原子而衍生的具有1～10個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團。
本文所使用的術(shù)語″烷基(烷氧基羰基烷基)氨基″是指被一個烷基和一個烷氧基羰基烷基取代的氨基。
本文所使用的術(shù)語″烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的烷基(烷氧基羰基烷基)氨基。
本文所使用的術(shù)語″亞烷基″是指通過去從直鏈或支鏈烷烴除兩個氫原子而衍生的具有1～10個碳原子的二價基團。
本文所使用的術(shù)語″烷基磺?；迨侵竿ㄟ^-SO2-基團連接在母體分子上的烷基。
本文所使用的術(shù)語″烷基磺?；被驶迨侵竿ㄟ^氨基羰基連接在母體分子上的烷基磺?；?。
本文所使用的術(shù)語″氨基″是指-NRaRb形式的基團，或者-NRa-形式的基團，其中Ra和Rb獨立地選自氫，烷基或環(huán)烷基。
本文所使用的術(shù)語″氨基烷?；迨侵竿ㄟ^烷?；B接在母體分子上的氨基。
本文所使用的術(shù)語″氨基烷基″是指通過烷基連接在母體分子上的氨基。
本文所使用的術(shù)語″氨基羰基″是指通過羰基連接在母體分子上的氨基。
本文所使用的術(shù)語″芳基″是指具有一個或兩個芳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系。芳基也可與環(huán)己烷，環(huán)己烯，環(huán)戊烷或環(huán)戊烯環(huán)稠合。本發(fā)明的芳基可任選地被烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代基取代。
本文所使用的術(shù)語″芳基烷氧基″是指通過烷氧基連接在母體分子基團上的芳基。
本文所使用的術(shù)語″芳基烷氧基羰基″是指通過羰基連接在母體分子基團上的芳基烷氧基。
本文所使用的術(shù)語″芳基磺?；迨侵竿ㄟ^-SO2-基團連接在母體分子上的芳基。
本文所使用的術(shù)語″芳基磺酰基氨基羰基″是指通過氨基羰基連接在母體分子上的芳基磺?；?br> 本文所使用的術(shù)語″醛″是指基團-CHO。
本文所使用的術(shù)語″醛腙″是指基團-CH＝N-NRcRd，這里Rc和Rd獨立地選自氫，烷基或環(huán)烷基。
本文所使用的術(shù)語″羧酰胺″或″羧酰胺基″是指通過羰基連接在母體分子上的氨基。
本文所使用的術(shù)語″羧酰氨基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的羧酰胺基。
本文所使用的術(shù)語″羧基″是指基團-COOH。
本文所使用的術(shù)語″羧烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的羧基。
本文所使用的術(shù)語″羧烷基氨基″是指通過氨基連接在母體分子基團上的羧烷基。
本文所使用的術(shù)語″羧基烷氧基″是指通過烷氧基連接在母體分子基團上的羧基。
本文所使用的術(shù)語″羧基羰基″是指通過羰基連接在母體分子基團上的羧基。
本文所使用的術(shù)語″羰基環(huán)烷氧基″是指通過環(huán)烷氧基連接在母體分子基團上的羧基。
本文所使用的術(shù)語″羧硫代烷氧基″是指通過硫代烷氧基連接在母體分子基團上的羧基。
本文所使用的術(shù)語″氰基″是指基團-CN。
本文所使用的術(shù)語″環(huán)烷基″是指通過從環(huán)烷烴上去除一個氫原子而衍生的具有3～12個碳原子的一價飽和單環(huán)或雙環(huán)烴基。環(huán)烷基可任選地被烷基，烷氧基，鹵素或羥基取代基所取代。
本文所使用的術(shù)語″環(huán)烷氧基″是指通過從環(huán)烷烴上去除一個氫原子而衍生的具有3～12個碳原子的一價飽和單環(huán)或雙環(huán)烴基，其通過氧原子鏈接到母體分子基團上。環(huán)烷氧基可任選地被烷基，烷氧基，鹵素或羥基取代基所取代。
本文所使用的術(shù)語″鹵″或″鹵素″是指F，Cl，Br或I。
本文所使用的術(shù)語″鹵代烷基″是指被一個或多個鹵原子取代的烷基。
本文所使用的術(shù)語″雜環(huán)″或″雜環(huán)基″是指4-，5-，6-或7-員環(huán)，其包含一個、兩個或三個獨立選自氮，氧和硫的雜原子。4-和5-員環(huán)具有0～2個雙鍵，6-和7-員環(huán)具有0～3個雙鍵。本文所使用的術(shù)語″雜環(huán)″或″雜環(huán)的″還另外指雙環(huán)、三環(huán)和四環(huán)基團，其中上述的任何雜環(huán)與一個或兩個獨立選自下列的環(huán)稠合芳環(huán)，環(huán)己烷環(huán)，環(huán)己烯環(huán)，環(huán)戊烷環(huán)，環(huán)戊烯環(huán)或者其它單環(huán)雜環(huán)。雜環(huán)包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，生物素基，噌啉基，二氫呋喃基，二氫吲哚基，二氫吡喃基，二氫噻吩基，二噻唑基，呋喃基，高哌啶基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，吲哚基，異喹啉基，異噻唑烷基，異噻唑基，異噁唑烷基，異噁唑基，嗎啉基，噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡嗪基，吡唑基，吡唑啉基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，間二氮苯基，吡咯烷基，吡咯烷-2-酮基，吡咯啉基，吡咯基，喹啉基，喹喔啉基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑烷基，噻唑基，噻吩基，硫代嗎啉基，三唑基，等等。
雜環(huán)還包括單環(huán)雜環(huán)基通過亞烷基橋接的橋雙環(huán)基，例如 等等。雜環(huán)還包括下式的化合物 其中X*和Z*獨立地選自-CH2-，-CH2NH-，-CH2O-，-NH-和-O-，條件是X*和Z*中至少一個不為-CH2-，且Y*選自-C(O)-和-(C(R″)2)v-，這里R″為氫或1～4個碳原子的烷基，且v為1～3。這些雜環(huán)包括1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-苯并二噁烷基，1，3-苯并咪唑-2-酮等。本發(fā)明的雜環(huán)基可以任選地被烷基，鹵素，羧基，羥基或烷氧基取代基所取代。
本文所使用的術(shù)語″雜環(huán)基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的雜環(huán)基。
本文所使用的術(shù)語″雜環(huán)基烷基氨基″是指通過氨基連接在母體分子基團上的雜環(huán)基烷基。
本文所使用的術(shù)語″雜環(huán)基烷基氨基羰基″是指通過羰基連接在母體分子基團上的雜環(huán)基烷基氨基。
本文所使用的術(shù)語″雜環(huán)基氨基″是指通過氨基連接在母體分子基團上的雜環(huán)基。
本文所使用的術(shù)語″雜環(huán)基羰基″是指通過羰基連接在母體分子基團上的雜環(huán)基。
本文所使用的術(shù)語″雜環(huán)基磺酰基″是指通過-SO2-基團連接在母體分子上的雜環(huán)基。
本文所使用的術(shù)語″雜環(huán)基磺酰基氨基羰基″是指通過氨基羰基連接在母體分子上的雜環(huán)基磺?；?br> 本文所使用的術(shù)語″羥基烷?；迨侵竿ㄟ^烷酰基連接在母體分子上的羥基。
本文所使用的術(shù)語″羥烷氧基″是指通過烷氧基連接在母體分子基團上的羥基。
本文所使用的術(shù)語″羥烷氧基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的羥烷氧基。
本文所使用的術(shù)語″羥烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的羥基。
本文所使用的術(shù)語″羥烷基氨基羰基″是指通過氨基羰基連接在母體分子上的羥烷基。
本文所使用的術(shù)語″全氟烷基″是指所有氫原子均被氟替代了的烷基。
本文所使用的術(shù)語″苯基″是指具有一個芳環(huán)的單環(huán)碳環(huán)環(huán)系。苯基也可以與環(huán)己烷或環(huán)戊烷環(huán)稠合。本發(fā)明的苯基可以任選地被烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代基所取代。
本文所使用的術(shù)語″藥學(xué)上可接受的前藥″是指本發(fā)明化合物的前藥，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于與人和低等動物的組織接觸，具有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、變態(tài)反應(yīng)等，其具有合理的益處/危險比例，并且對其預(yù)期用途有效，在可能的情況下，還指兩性離子形式的本發(fā)明的化合物。
本文所使用的術(shù)語″前藥″是指在體內(nèi)通過例如血液中的水解迅速轉(zhuǎn)化成上式母化合物的化合物。透徹的討論見T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs asNovel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，二者均引入本文作為參考。
本文所使用的術(shù)語″磺基″是指基團-SO3H。
本文所使用的術(shù)語″四唑″或″四唑基″是指雜環(huán)基-CN4H。
本文所使用的術(shù)語″硫代烷氧基″是指通過硫原子連接在母體分子上的烷基。
本文所使用的術(shù)語″反式-肉桂?；迨侵竿ㄟ^丙烯酰胺基的C-3連接在母體分子上，致使乙烯基周圍的氨基羰基和母體分子基團以反式關(guān)系存在的丙烯酰胺基(氨基羰基乙烯基)。
本文所使用的術(shù)語″低級″是指具體官能度的C1～C6單元。例如，″低級烷基″是指C1～C6烷基。
上述術(shù)語的使用意味著包括取代或未取代的部分。取代部分可以是一個或多個基團如醇，醚，酯，酰胺，砜，硫醚，羥基，硝基，氰基，羧基，胺，雜原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，酰氧基，鹵素，三氟甲氧基，三氟甲基，芳烷基，鏈烯基，炔基，芳基，羧烷氧基，羧烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，烷基雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，氧基，芳磺酰基氨基羰基或者任何前述章節(jié)的取代基或任何直接連接或通過適宜連接基的取代基。連接基通常為1～3個原子的短鏈，包含-C-，-C(O)-，-NH-，-S-，-S(O)-，-O-，-C(O)O-或-S(O)-的任何組合。環(huán)可以被取代多次。
本文所使用的術(shù)語″吸電子的″或″給電子的″是指在氫占據(jù)分子中相同位置時取代基相對于氫的吸引或給出電子的能力。這些術(shù)語可以被本領(lǐng)域的技術(shù)人員很好地理解，并且可以參見J.March，Advanced Organic Chemistry1985，pp.16-18，引入本文作為參考。
吸電子基團包括鹵素，硝基，羧基，低級鏈烯基，低級炔基，醛，羧酰胺基，芳基，季銨和三氟甲基。給電子基團所包括的基團有羥基，低級烷基，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，芳氧基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基巰基和二硫化物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，前述取代基在不同化學(xué)條件下可以具有給電子或吸電子的性質(zhì)。此外，本發(fā)明包括選自上面所確定的基團的取代基的任意組合。
最優(yōu)選的給電子或吸電子取代基為鹵素，硝基，烷酰基，醛，芳烷酰基，芳氧基，羧基，羧酰胺，氰基，磺酰基，亞砜，雜環(huán)基，胍，季銨，低級鏈烯基，低級炔基，锍鹽，羥基，低級烷氧基，低級烷基，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，胺巰基(amime lower mercapto)，巰基烷基，烷基硫基和烷基二硫基。
本文所使用的術(shù)語″組合物″包括含有規(guī)定量的給定成分的產(chǎn)物，以及由規(guī)定量的給定成分的組合直接或間接生成的產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物可以其中存在不對稱或手性中心的立體異構(gòu)體的形式存在。這些化合物根據(jù)手性碳原子周圍取代基的構(gòu)型以符號″R″或″S″來表示。本發(fā)明包括各種立體異構(gòu)體及其混合物。立體異構(gòu)體包括對映體和非對映體，而且對映體或非對映體的混合物用(±)來表示。本發(fā)明化合物的單個立體異構(gòu)體可以通過合成由包含不對稱或手性中心的商業(yè)原料來制備，或者通過制備外消旋的混合物，然后進行本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的拆分來制備。這些拆分方法的實例包括(1)將對映體的混合物連接在手性輔劑上，通過重結(jié)晶或色譜分離所得的非對映體的混合物，以及從輔劑中釋放光學(xué)純的產(chǎn)物，(2)采用旋光拆分劑成鹽，或者(3)通過手性色譜柱直接分離旋光對映體的混合物。
在本發(fā)明的化合物中還可以存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括由碳-碳雙鍵周圍取代基的排列或者碳環(huán)周圍取代基的排列而生成的各種幾何異構(gòu)體及其混合物。碳-碳雙鍵周圍的取代基被表示成Z或E構(gòu)型，其中術(shù)語″Z″表示取代基位于碳-碳雙鍵相同的一側(cè)，術(shù)語″E″表示取代基位于碳-碳雙鍵相反的一側(cè)。碳環(huán)周圍取代基的排列以順式或反式來表示，其中術(shù)語″順式″表示取代基位于環(huán)平面的同一側(cè)，術(shù)語″反式″表示取代基位于環(huán)平面的相反的一側(cè)。其中取代基既位于環(huán)平面的同一側(cè)又位于環(huán)平面的相反一側(cè)的化合物的混合物用順式/反式來表示。
本發(fā)明的化合物為二芳基硫醚，其被環(huán)丙酰基或環(huán)丙酰胺基部分取代。環(huán)丙?；颦h(huán)丙酰胺基官能團可以位于鍵合硫原子的鄰位或?qū)ξ?，但是?yōu)選對位取代。兩個芳環(huán)的適宜取代是可以接受的，而且可以用來調(diào)整生化、物化和藥物動力學(xué)性能的變化。尤其是酰胺或羧基部分容易修飾；多種二級和三級酰胺是活性的，而且作為選擇，雜環(huán)可以連接在該位置上。酰胺或羧基官能團的修飾在調(diào)節(jié)物化和藥物動力學(xué)性能中特別有用。
從前面的說明可以看出，式I的化合物可以不同的形式，即以所確定的不同取代形式來使用。特別優(yōu)選的化合物的實例是十分不同的，且多數(shù)列舉于本文中。所包括的化合物為其中的R1為″順式-環(huán)丙烷″或″反式-環(huán)丙烷″，且R3為氫的化合物；或者其中的R3為″順式-環(huán)丙烷″或″反式-環(huán)丙烷″，且R1為氫，或R1，R2和R4各自獨立為氫或烷基，而R5為鹵素，鹵代烷基或硝基的化合物。更優(yōu)選的化合物包括上面所述的其中R10和R11各自獨立為氫，烷基，環(huán)烷基，烷氧基羰基烷基，羥烷基或雜環(huán)基烷基，或者其中NR10R11為雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，以及其中A為芳基，取代芳基，雜環(huán)基或取代雜環(huán)基的那些化合物。
當(dāng)R10和R11聯(lián)合成環(huán)時，該環(huán)將為雜環(huán)基，因為存在R10和R11連接于其上的氮。根據(jù)R10和R11取代基的選擇，所形成的環(huán)可以包含至少一個另外的雜原子，如氧、氮和硫。
在式III中，環(huán)Q代表雜環(huán)基，含氮的環(huán)。該環(huán)可以包含至少一個另外的雜原子，如氧、氮和硫；而且可以是取代或未取代的。
在式III中，環(huán)T代表雜環(huán)基，含酰胺的環(huán)。該環(huán)可以包含至少一個另外的雜原子，如氧、氮和硫；而且可以是取代或未取代的。
本發(fā)明的化合物包括但不限于(±)-(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(羧甲基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3-羰基哌啶))羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-(2-羧乙基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2-氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-哌啶-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吡咯烷-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(3-嗎啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙基-N-甲基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧乙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3-羧丙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4(反式-(2-(嗎啉-1-基)羰基環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-乙?；哙?1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(吡咯烷-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，()-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4(反式-2-(環(huán)丁基氨基羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-嗎啉-1-基乙基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(嗎啉-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(羧甲基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧乙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧丙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧乙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3羧丙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚和(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚。
縮寫在合成方案和實施例中使用的縮寫如下DCM表示二氯甲烷；EWG表示吸電子基團；NMP表示N-甲基吡咯烷酮；sat.表示飽和的；THF表示四氫呋喃；TFA表示三氟乙酸；BINAP表示2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘；DMSO表示二甲亞砜；DMF表示二甲基甲酰胺；TLC表示薄層色譜；HPLC表示高壓液相色譜；APCI表示大氣壓化學(xué)電離；ESI表示電噴電離；DCI表示直接化學(xué)電離；LFA表示與淋巴細胞功能有關(guān)的抗原；及ICAM表示細胞間粘附分子。
藥物組合物和治療方法本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體配制在一起的本發(fā)明的化合物。藥物組合物可以具體配制成經(jīng)口給藥的固體或液體形式，腸胃外給藥的注射劑，或者經(jīng)直腸給藥的制劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)口腔、經(jīng)直腸、經(jīng)腸胃外、經(jīng)腦池內(nèi)、經(jīng)陰道內(nèi)、經(jīng)腹膜內(nèi)、局部(以粉劑，膏劑或滴劑)、經(jīng)口含或者以口鼻噴劑的形式給藥。本文所使用的術(shù)語″腸胃外″給藥是指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下及關(guān)節(jié)內(nèi)注射和灌注的給藥方式。
本發(fā)明的用于腸胃外注射的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的無菌水溶液或非水溶液，分散液，懸浮液或乳狀液，以及僅在使用前重新溶解配制成可注射溶液或分散液中的無菌粉劑。水性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其適宜的混合物，植物油(如橄欖油)，以及可注射的有機酯如油酸乙酯?？梢酝ㄟ^例如采用涂料(如卵磷脂)，對于分散液通過保持必需的顆粒尺寸，以及通過利用表面活性劑來保持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴?br> 這些組合物還可以包含輔藥，如防腐劑，潤濕劑，乳化劑，及分散劑。防止微生物的作用可以通過加入各種抗菌劑和抗真菌劑如對羥苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚、山梨酸等來保障。還優(yōu)選加入等滲劑如糖，氯化鈉等。注射類藥物延長吸收可以通過加入延長吸收劑如單硬脂酸鋁和凝膠來實現(xiàn)。
某些情況下，為了推遲藥物的作用，優(yōu)選減緩皮下和肌肉注射的藥物吸收。這可以通過使用水溶性差的結(jié)晶或無定形物的液體懸浮液來實現(xiàn)。那么，藥物的吸收速度取決于它的溶解速度，反過來，藥物的溶解速度又取決于晶體尺寸和結(jié)晶形式。作為選擇，通過腸胃外給藥的藥物形式的延長吸收可以通過溶解或懸浮藥物于油性載體中來實現(xiàn)。
可注射的緩釋型制劑是通過形成藥物的可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙醇酸交酯)微膠囊而制備的。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及所使用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋放速度。其它可生物降解的聚合物實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還可以通過捕獲與基體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中的藥物來制備可注射的緩釋劑型。
可注射的劑型可以通過例如擋菌過濾器來滅菌，也可以通過加入無菌固體組合物形式的殺菌劑來滅菌，所述無菌固體組合物可以恰好在使用前溶解或分散在無菌水或其它無菌注射介體中。
用于經(jīng)口給藥的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑，及顆粒。在這類固體劑型中，活性化合物混有至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣和/或(a)填料或填充物如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇及硅酸，(b)粘合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，凝膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，及阿拉伯樹膠，(c)潤濕劑如甘油，(d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，土豆或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽，以及碳酸鈉，(e)溶解延遲劑如石蠟，(f)吸收加速劑如季銨化合物，(g)增濕劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，(h)吸收劑如高嶺土和斑脫土粘土，以及(i)潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉，及其混合物。對于膠囊、片劑和丸劑，劑型包括緩沖劑。
還可以利用乳糖及高分子量聚乙二醇等賦形劑，將相同類型的固體組合物以填充劑的形式用于軟的和手工填充的明膠膠囊中。
片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型可以制成具有包衣或殼的劑型，例如腸衣包衣或者藥物配制領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的其它包衣。它們?nèi)芜x包含遮光劑，并且還可以是僅釋放活性成分的組合物，優(yōu)選在腸道的某些部分任選地以延遲的方式釋放活性成分的組合物?？墒褂玫闹猜窠M合物的實例包括聚合物和蠟。
需要時，活性化合物也可以是與一種或多種上述賦形劑的微膠囊形式。
用于經(jīng)口給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可以包含本領(lǐng)域中常用的稀釋劑如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特別是棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄欖油，蓖麻油，及芝麻油)，甘油，四氫呋喃醇，聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，以及它們的混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包含輔劑如增濕劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調(diào)味劑和增香劑。
除了上述化合物之外，懸浮液可以包含懸浮劑如乙氧基化異硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)，斑脫土，瓊脂和黃蓍膠，以及它們的混合物。
用于經(jīng)直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，其可以通過將本發(fā)明的化合物與適宜無刺激的賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，其在室溫下為固體而在體溫下為液體，故而在直腸或陰道中熔化并釋放活性化合物。
本發(fā)明的化合物還可以脂質(zhì)體的形式給藥。如本領(lǐng)域中眾所周知的，脂質(zhì)體通常來源于磷脂或其它脂類物質(zhì)。脂質(zhì)體是由單層或多層分散在含水介體中的的水合液晶形成的。任何能夠形成脂質(zhì)體的、無毒的、生理上可接受的和可代謝的脂類均可以使用。本發(fā)明的脂質(zhì)體類型的組合物除了本發(fā)明的化合物之外還可以包含穩(wěn)定劑，防腐劑，賦形劑等。優(yōu)選的脂類是磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，無論是天然的還是合成的。
在本領(lǐng)域中，形成脂質(zhì)體的方法是已知的。例如，參見Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33以及下列等。
本發(fā)明的化合物還可以衍生于無機或有機酸的藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用?！逅帉W(xué)上可接受的鹽″是指這樣的鹽，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于與人或低等動物的組織接觸，無不適的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等，并且具有合理的益處/危險比例。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，S.M.Berge等人詳述于J.Pharmaceutical Sciences，1977，661以及下列等中的藥學(xué)上可接受的鹽。該鹽可以在最終分離純化本發(fā)明的化合物期間就地制備，或者通過使游離堿官能團與適宜的酸反應(yīng)而單獨制備。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天門冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸基，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸基，二葡糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸基(羥乙磺酸鹽)，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸基，煙酸鹽，2-茶磺酸基，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，磷酸鹽，谷氨酸鹽，重碳酸鹽，對甲苯磺酸基和十一烷酸鹽。此外，堿性含氮基團可以用這類試劑季銨化，所述試劑包括低級烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴化物等。由此得到水或油-溶性或分散性的產(chǎn)物?？梢杂脕硇纬伤帉W(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸，以及有機酸如草酸，馬來酸，琥珀酸和檸檬酸。
可以通過使含羧酸的部分與適當(dāng)?shù)膲A如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或重碳酸鹽反應(yīng)，或者與氨或有機伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)，于最終分離與純化本發(fā)明的化合物過程中就地制備堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬如鋰，鈉，鉀，鈣，鎂和鋁陽離子的鹽等，以及無毒的季銨和胺陽離子，包括銨，四甲基銨，四乙基銨，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺等。其它可用于形成堿加成鹽的有代表性的有機胺包括乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌啶，哌嗪等。
用于將本發(fā)明的化合物局部給藥的劑型包括粉劑，噴霧劑，膏劑和吸入劑。將活性化合物在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體及任何可能需要的防腐劑，緩沖劑或推進劑混合。眼科劑型，眼藥膏，粉劑和溶液也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可以改變活性成分的實際劑量水平，以便獲得有效量的活性化合物，進而對于具體的患者、組合物和給藥方式，完成所需要的治療反應(yīng)。所選定的劑量水平將取決于具體化合物的活性，給藥途徑，要治療的病癥的嚴重程度，以及要治療的患者的健康狀況和既往病史。但是，本領(lǐng)域的技術(shù)是以低于達到理想治療效果所需的化合物劑量水平開始，并逐步增加劑量直至達到理想的治療效果為止。
通常，哺乳動物患者每千克體重每日經(jīng)口或注射給藥劑量為約0.1～50mg，優(yōu)選約5～20mg的活性化合物。需要時，為了給藥的目的，可將有效的日劑量分成多個劑量，例如每日2～4個劑量。
本發(fā)明的化合物的制備結(jié)合下列的合成方案，可以更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，這些方案說明了可以制備本發(fā)明的化合物的方法。
方案1 方案1描述了通過醛中間產(chǎn)物2合成環(huán)丙烷取代的二芳基硫醚5的典型方法。醛2是通過苯硫醇(如2，4-二氯苯硫醇，2-溴苯硫醇等)與鹵素取代的苯甲醛衍生物1(如2-氯苯甲醛，3-氯-4-氟苯甲醛等)在堿(如碳酸鈉，三乙胺等)和極性溶劑(如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等)的存在下反應(yīng)而制備的?？梢岳靡宜狨サ葍r物(如丙二酸，三乙氧基磷酰基乙酸酯等)在適宜的堿和溶劑存在下，將醛基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的肉桂酸酯3。環(huán)丙烷酸4是通過在堿(如NaH)存在下，用碘化三甲基氧化锍處理，然后水解中間體酯(如利用氫氧化鈉醇溶液)而制備的。將酸基活化(如利用亞硫酰氯，或二環(huán)已基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺等)并與伯胺或仲胺(如6-氨基己醇，吡咯烷酮-3-丙基胺等)反應(yīng)，得到所需的類似物5。在一變體中，鹵代苯乙酮可以替換苯甲醛2；所得環(huán)丙烷5被甲基所取代。
方案2 作為選擇，這些偶聯(lián)步驟的順序是可以顛倒的(方案2)。取代的環(huán)丙烷酸6(如3-氯-2-硝基環(huán)丙烷酸等)可與上述伯胺或仲胺(如N-乙?；哙旱?偶聯(lián)，生成相應(yīng)的胺7。然后，鹵素基團可以在堿存在下用取代的苯硫醇代替，得到產(chǎn)物8。
方案3 本文所述的許多化合物均可由中間體鹵化物或三氟甲磺酸酯如9(方案3)與烯烴(如丙烯酸甲酯)的Heck反應(yīng)(如利用乙酸鈀和三鄰甲苯基膦)來制備，然后進行烯烴的官能團化(如利用鈀碳氫化)，得到具有與10相關(guān)之結(jié)構(gòu)的類似物。作為選擇，鹵化物或三氟甲磺酸酯可以在過渡金屬催化(如三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)和(±)-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘)下與胺(伯胺和仲胺)和醇偶聯(lián)，得到具有與11相關(guān)之結(jié)構(gòu)的類似物。
方案4 類似14的環(huán)丙烷可以由鹵素(或triflo)取代的衍生物12，通過以鈀為媒介[如利用四(三苯基膦)鈀(O)，Pd2(dba)3等]與烯烴衍生物13的偶聯(lián)(方案4)而制備。然后環(huán)丙烷化(如重氮基乙酸乙酯和銠催化劑)，得到環(huán)丙烷14。直接與環(huán)丙烷衍生物偶聯(lián)也得到二芳基硫醚環(huán)丙烷14。
方案5
也可以按″相反的″方向合成環(huán)丙烷取代的二芳基硫醚(方案5)。例如，可以將按方案1制備的化合物15用堿(如叔丁醇鉀)處理，以便去保護，進而得到硫醇鹽陰離子16，其可與活化的鹵代芳烴(如2，3-二氯苯甲醛，3-氯-4-氟苯甲醛等)反應(yīng)，生成相應(yīng)的產(chǎn)物17。作為選擇，該相同的硫醇鹽陰離子可采用金屬催化的Ullman偶聯(lián)法(如利用鈀或鎳催化劑)與未活化的芳基鹵化物(如芳基溴或芳基碘)偶聯(lián)，得到產(chǎn)物18。
結(jié)合下列的實施例，可以更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，所述實施例用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的范圍的限制。
在實施例中，異構(gòu)體的混合物引用化合物編號，如化合物1，對個別的異構(gòu)體給出A標記(表示第一異構(gòu)體，即1A)或B標記(表示第二異構(gòu)體，即1B)。
實施例1(±)-(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-]-基)苯基]硫醚，19，是根據(jù)下列方法合成的。 1A.首先，4-[(2-溴苯基)硫基]-3-三氟甲基-苯甲醛，20，合成如下。 向攪拌過的碳酸鉀(4.50g，32.5mmol)于100mL無水NMP的溶液中加入2-溴苯硫醇(3.9mL，32.5mmol)，接著加入4-氟-3-三氟甲基苯甲醛(5.0g，26mmol)。將該混合物在氮氣氛和85C下加熱12小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在乙醚和水之間分配。水層用乙醚萃取，合并后的有機層用水(2x)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜進行純化，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到8.70g(24.1mmol，93％)標題化合物20，其為黃色的油狀物。
1B.其次，(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(乙氧基羰基)乙烯基)苯基]硫醚，21，合成如下。 將NaH(1.80g，45mmol，60％分散液)加到(乙氧基羰基甲基)三苯基氯化磷(21.65g，45.0mmol)的THF(112mL)溶液中。1小時之后，滴加化合物20(8.70g，24.9mmol)的THF(60mL)溶液。1小時之后將反應(yīng)用飽和的NH4Cl(50mL)淬滅并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于Et2O，用H2O和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。通過快速硅膠色譜進行純化，用6.5∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到9.09g(21.1mmol，85％)標題化合物21，其為黃色的油狀物。
1C.然后，(±)-(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-反式-(2-羧基環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，22，合成如下。 將NaH(0.7382g，18.5mmol，60％分散液)加到碘化三甲基氧化锍的DMSO(74mL)溶液中。1小時之后，滴加化合物21(7.58g，17.6mmol)的DMSO(17.6mL)溶液。反應(yīng)物變紅并攪拌12小時。將粗產(chǎn)物用Et2O稀釋，然后用飽和的NH4Cl，H2O和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。通過快速硅膠色譜進行純化，采用10∶1？4∶1的己烷∶乙酸乙酯為洗脫液，得到5.09g(11.4mmol，65％)的環(huán)丙酯。將NaOH(10％，5.0mL)溶液加到環(huán)丙酯(2.5g，5.61mmol)的EtOH(20mL)和THF(5mL)溶液中。1小時之后，將反應(yīng)用飽和的NH4Cl淬滅并在真空中濃縮。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮，得到標題化合物22(2.29g，98％)，其為白色固體。
1D.最后，(+)-(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，19，合成如下。
將1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.94mL，6.7mmol)加到化合物22(2.0g，4.79mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(1.1485g，5.99mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.9716g，7.2mmol)的DMF(18mL)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。粗產(chǎn)物用EtOAc稀釋，用飽和的NH4Cl，H2O(2x)和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠色譜進行純化，采用9∶1的CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑，得到2.4596g(95％)標題化合物19。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08-7.22(m，3H)，6.96(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，5.70(brs，1H)，3.45(m，4H)，3.35(m，2H)，2.55(m，1H)，2.45(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，1.66-1.83(m，4H)，1.25-1.31(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.2，171.2，141.9，135.6，133.2，131.3，130.0，128.0，125.02，125.0，124.9，124.8，124.7，124.1，47.4，39.5，35.7，30.8，27.0，26.3，24.1，17.9，16.2。MS(APCI)(M+H)+m/z 543，421。元素分析，計算值C24H24N2O2SBrF3·1.3H2OC，51.03；H，4.75；N，4.96；實測值C，50.95；H，4.39；N，4.94。
實施例2(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(羧甲基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，23，是按下列方法合成的。 2A.首先，(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-甲酰基苯]硫醚，24，是按下列方法合成的。 0℃下，將三氟甲磺酸酐(5.74mL，34.1mmol)加到2，3-二氯-4-羥基-苯甲醛(根據(jù)Bicking等，J.Med.Chem.，1976，19，534的方法合成的，5.92g，31.0mmol)的吡啶(31mL)懸浮液中。將反應(yīng)物加熱至室溫并攪拌1小時。將粗產(chǎn)物倒在冰上并用Et2O(2x)萃取。合并的有機層用1N HCl(2x)和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥。濃縮后得到10g相應(yīng)的粗三氟甲磺酸酯。將2-異丙基苯硫醇(90％純，2.6mL，15.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(5.4mL，31.0mmol)加到粗三氟甲磺酸酯(5.0g，15.5mmol)的CH3CN(15.5mL)溶液中。20分鐘之后，將反應(yīng)物用飽和的NH4Cl淬滅。粗產(chǎn)物用Et2O萃取，用飽和的NH4Cl，H2O(2x)和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥并濃縮。通過快速硅膠色譜，用20∶1→10∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物24(3.71g，74％)。
2B.然后，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-反式-(2-羧基環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，25，合成如下。 25是由化合物24通過實施例1步驟B和C中所述的方法制備的。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.42(m，3H)，7.22(m，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.46(m，1H)，2.76(m，1H)，1.74(m，1H)，1.65(m，1H)，1.32(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)d 179.4，152.8，139.4，136.6，135.2，134.9，130.4，192.0，128.0，127.16，126.81，125.22，124.9，30.9，25.7，23.8，22.7，16.1；MS(APCI)(M+HCl)-m/z 417。
2C.然后，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(羧甲基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，23，制備如下。
將N，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)加到化合物25(0.1000g，2622mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(0.0704g，0.367mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0.0602g，0.4457mmol)，及甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.0658g，0.52mmol)的DMF(0.66mL)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。粗產(chǎn)物用EtOAc稀釋并用飽和的NH4Cl，H2O(2x)和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)，用2N NaOH進行處理，并通過TLC監(jiān)測直到酯水解完成為止。將該溶液倒入2N HCl并用EtOAc(2x)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，并通過制備HPLC進行純化。逆相制備HPLC是在YMC GuardpakODS色譜柱上進行的，采用乙腈和1％的三氟乙酸水溶液作為洗脫劑，得到0.0962g標題化合物23(0.22mmol，84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.42(m，3H)，7.22(m，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，6.22(t，J＝6.8，1H)，4.17(dd，J＝5.1，1.7Hz，2H)，3.46(m，1H)，2.67(m，1H)，1.64(m，1H)，1.52(m，1H)，1.25(m，1H)，1.18(d，J＝6，8Hz，6H)；MS(APCI)(M)+m/z 440，438；元素分析，計算值C21H21NO3SCl2·0.1H2O·0.15TFAC，55.95；H，4.71；N，3.06；實測值C，55.94；H，4.69；N，3.13。
實施例3(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3羧基哌啶))羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，26，是根據(jù)下列方法合成的。 將DMF(1滴)加到化合物25(0.65g，1.7mmol)和草酰氯(0.16mL，1.87mmol)的CH2Cl2(4.3mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌2小時，在真空中濃縮，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀用甲苯(2x)共沸干燥。將所得粗酰氯溶解于CH2Cl2(5.2mL)。通過注射器將部分溶液(0.4mL)放置于單獨的反應(yīng)容器中，并用3-哌啶甲酸乙酯(0.081mL，0.2622mmol)和N，N-二異丙基乙胺處理。攪拌1小時之后，將反應(yīng)物在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)用2N NaOH處理，并通過TLC監(jiān)測直到酯水解完成為止。將該溶液倒入2N HCl中，并用EtOAc(2x)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，并通過制備HPLC純化。制備HPLC如實施例2的步驟C中那樣進行，得到0.0555g標題化合物26(86％)，其為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(m，3H)，7.22(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，4.51(m，1H)，4.08(m，1H)，3.88(m，2H)，3.48(m，1H)，3.24(m，2H)，2.58(m，2H)，2.04-2.22(m，3H)，1.64-1.82(m，2H)，1.22(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 494，492。元素分析，計算值C25H27NO3SCl2·0.15 H2O·0.15 TFAC，59.32；H，5.40；N，2.73；實測值C，59.32；H，5.44；N，2.54。
實施例4(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#1，19A，是根據(jù)下列方法合成的。
通過HPLC，利用Chiralpak AD HPLC色譜柱，用90∶10的己烷∶EtOH洗脫，拆分化合物19，兩個對映體的基線拆分率均大于98％ee。較早洗脫的異構(gòu)體用異構(gòu)體#1(19A)表示，較晚洗脫的異構(gòu)體用異構(gòu)體#2(19B)表示。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(t，J＝5.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝-8.1Hz，1H)，7.33(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.22(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.7，1.5，1H)，3.28(m，4H)，3.17(t，J＝7.2，2H)，3.05(m，2H)，2.41(m，1H)，2.20(t，J＝6.6Hz，2H)，1.92(m，1H)，1.58(m，2H)，1.43(m，1H)，1.35(m，1H)。MS(APCI)(M)+m/z543，541。
實施例5(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#2，19B，按實施例4中所述的方法進行分離。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(t，J＝5.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.22(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.7，1.5，1H)，3.28(m，4H)，3.17(t，J＝7.2，2H)，3.05(m，2H)，2.41(m，1H)，2.20(t，J＝6.6Hz，2H)，1.92(m，1H)，1.58(m，2H)，1.43(m，1H)，1.35(m，1H)。MS(APCI)(M)+m/z 543，541；FAB HRMS(M+H)+計算值C24H25N2O2F3SBr，543.0752，實測值為543.0762；元素分析，計算值C24H25N2O2F3SBr·1.6 H2OC，50.55；H，4.81；N，4.91；實測值C，50.33；H，4.28；N，4.76。
實施例6()-(2-(2-羧乙基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，27，是根據(jù)下列方法合成的。

將三乙胺(0.074mL，0.53mmol)和丙烯酸甲酯(0.048mL，0.53mmol)加到化合物19(0.1200g，0.2216mmol)，乙酸鈀(0.0025g，0.011mmol)和三(鄰甲苯基)膦(0.0202g，0.0604mmol)的NMP(1.0mL)溶液中。將該反應(yīng)物在85℃下加熱10小時。將反應(yīng)物用Et2O稀釋并用飽和的NH4Cl，H2O(2x)和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于THF(1.4mL)和EtOH(1.4mL)，并用2N NaOH處理，通過TLC監(jiān)測直到酯水解完成為止。然后將反應(yīng)混合物倒入2N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有機層用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。在氫氣氛下，將粗產(chǎn)物與10％鈀碳(0.0400g)的EtOAc(1.0mL)和MeOH(1.0mL)溶液劇烈攪拌過夜。然后將反應(yīng)物置于氮氣氛下，并通過1英寸的硅膠墊用9∶1的CH2Cl2∶MeOH過濾粗產(chǎn)物。通過制備HPLC進行純化，得到所需的酸27(0.0627g，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(br m，1H)，7.21-7.56(m，6H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，3.18(m，2H)，3.04(m，2H)，3.30(m，2H)，2.90(t，J＝7.7Hz，2H)，2.33(m，2H)，2.19(t，J＝8.3Hz，2H)，1.89(m，4H)，1.58(m，2H)，1.38(m，1H)，1.29(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z535。
實施例7(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，28，是根據(jù)下列方法合成的。 將嗎啉(0.041mL，0.47mmol)加到化合物19(0.2050g，0.38mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.0086g，0.0094mL)，(±)-BINAP(0.0176g，0.0283mmol)，及叔丁醇鈉(0.0509g，0.53mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌20分鐘，然后在80℃下攪拌12小時。通過硅膠墊用EtOAc接著用9∶1的CH2Cl2∶MeOH對粗產(chǎn)物進行過濾，并通過制備HPLC進行純化，得到產(chǎn)物28(0.1740g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.07-7.24(m，4H)，6.97(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.1 1.5Hz，1H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，3.42(m，4H)，3.17-3.37(m，4H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，2.53(m，1H)，2.47(m，2H)，2.09(m，2H)，1.72(m，3H)，1.25(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 548；元素分析，計算值C28H32N3O3SF3·2.7H2OC，56.40；H，6.32；N，7.05；實測值C，56.29；H，5.24；N，6.61。
實施例8(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2-氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，29，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例1和7中所述的方法制備標題化合物29，用3，4-二氯苯甲醛代替4-氟-3三氟甲基苯甲醛。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(t，J＝5.5Hz，1H)，7.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.00(m，1H)，6.65(dd，J＝7.1，1.1Hz，1H)，3.67(t，J＝4.4Hz，4H)，3.30(m，2H)，3.17(t，J＝7.2Hz，1H)，3.04(m，2H)，2.96(t，J＝4.6Hz，4H)，2.29(m，1H)，2.20(t，J＝8.1Hz，2H)，1.92(m，3H)，1.58(m，2H)，1.48(m，1H)，1.39(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 514。
實施例9(±)-(2-哌啶-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，30，是根據(jù)下列方法合成的。

按照實施例7中所述的方法制備標題化合物30，用哌啶代替嗎啉。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(t，J＝7.1Hz，1H)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(m，2H)，6.95(m，1H)，6.61(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，3.31(m，2H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.05(m，2H)，2.90(t，J＝4.6Hz，4H)，2.38(m，1H)，2.20(t，J＝7.9Hz，2H)，1.92(m，3H)，1.59(m，6H)，1.50(m，2H)，1.42(m，1H)，1.32(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 546。
實施例10(±)-(2-吡咯烷-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，31，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例7中所述的方法制備標題化合物標題化合物31，用吡咯烷代替嗎啉。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(m，1H)，7.47(d，J＝1.7Hz，1H)，7.23-7.32(m，2H)，7.16(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75-6.83(m，2H)，3.16(t，J＝4.4Hz，4H)，3.30(m，2H)，3.17(t，J＝7.2Hz，1H)，3.04(m，2H)，2.96(t，J＝4.6Hz，4H)，2.29(m，1H)，2.20(t，J＝7.1Hz，2H)，3.03(m，2H)，2.28(m，1H)，2.19(t，J＝8.0Hz，2H)，1.82-1.94(m，4H)，1.76-1.80(m，4H)，1.55-1.62(m，2H)，1.35(m，1H)，1.23(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 532。
實施例11()-(3-嗎啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，32，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例1和7中所述的方法制備標題化合物32，用3-溴苯硫醇替2-溴苯硫醇。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(t，J＝5.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.7Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(m，2H)，6.67(m，1H)，3.71(t，J＝4.9Hz，4H)，3.16(t，J＝7.1Hz，2H)，3.30(m，2H)，3.10(t，J＝4.9Hz，4H)，3.05(m，2H)，2.34(m，1H)，2.19(t，J＝8.0Hz，2H)，1.89(m，3H)，1.58(m，2H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 548。
實施例12(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，33，是根據(jù)下列方法合成的。 首先，按照實施例2中所述的方法制備標題化合物33，用2-溴苯硫醇代替2-異丙基苯硫醇。根據(jù)實施例1步驟B和C的方法將所得的醛轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的環(huán)丙烷羧酸。然后按照實施例7制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.34(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.97-7.12(m，4H)，3.58(t，J＝4.4Hz，4H)，2.95(t，J＝4.4Hz，4H)，2.58(m，1H)，1.74(m，1H)，1.45(t，J＝6.3，2H)；MS(APCI)(M)+m/z 424。
實施例13(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-2-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙基-N-甲基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，34，是根據(jù)下列方法合成的。 將氫化鈉(60％分散液，0.0096g，0.241mmol)加到化合物28(O.1200g，O.219mmol)的DMF(0.55mL)溶液中。15分鐘之后，加入碘甲烷(0.026mL，0.42mmol)。4小時之后，將反應(yīng)物用Et2O稀釋，用飽和的NH4Cl，H2O(2x)和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。通過制備HPLC進行純化，得到標題化合物34(0.0922g，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.16-7.37(m，3H)，7.09(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，6.98(dt，J＝7.3，1.3Hz，3H)，6.83-6.91(m，1H)，3.76(t，J＝4.4Hz，4H)，3.32-3.51(m，6H)，3.17(s，2H)，3.06(t，J＝4.4Hz，4H)，3.00(s，1H)，2.45-2.59(m，3H)，1.99-2.25(m，3H)，1.65-1.94(m，3H)，1.31-1.38(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 562。
實施例14(±)-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，35，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例2中所述的方法制備標題化合物35，用2-溴苯硫醇代替2-異丙基苯硫醇。然后根據(jù)實施例1的步驟1B、1C和1D的方法，將所得的醛轉(zhuǎn)化成標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.18(dt，J＝7.2，1.4Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.03(brs，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，3.21-3.34(m，SH)，3.11(m，1H)，2.60(m，1H)，2.32(t，J＝8.0Hz，2H)，1.98(m，2H)，1.62(t，J＝5.9Hz，2H)，1.52(m，2H)，1.12(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)d176.0，171.4，139.5，135.2，134.7，133.9，133.6，133.3，132.95，129.2，129.1，128.3，127.3，125.5，47.5，39.6，35.7，30.9，26.5，25.4，23.9，17.9，14.2；MS(APCI)(M+H)+m/z543；元素分析，計算值C23H23N2O2SCl2Br·0.6H2OC，49.94；H，4.41；N，5.06；實測值C，49.94；H，4.04；N，4.85。
實施例15(±)-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，36，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例2中所述的方法制備標題化合物36，用2-溴苯硫醇代替2-異丙基苯硫醇。然后根據(jù)實施例1的步驟1B和1C的方法，將所得的醛轉(zhuǎn)化成標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.79(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.42(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.34(dt，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.6，1.7，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，3.36(brs，1H)，2.58(m，1H)，1.79(m，1H)，1.46(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)173.6，138.9，133.8，133.7，133.2，133.1，133.0，131.7，130.2，129.4，129.1，126.3，125.6，24.05，22.94，15.12。MS(APCI)(M+H)-m/z 453。元素分析，計算值C16H11O2BrCl2S·0.05H2OC，45.86；H，2.67；N，0.0；實測值C，45.8；H，2.49；N，0.0。
實施例16(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧乙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，37，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例2中所述的方法制備標題化合物37，用-丙氨酸鹽酸鹽代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.42(m，3H)，7.21(m，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.40(d，J＝8.3，1H)，6.27(t，J＝6.1，1H)，3.59(m，2H)，3.46(m，1H)，2.64(m，3H)，1.61(m，1H)，1.40(m，1H)，1.23(m，1＝H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z454，452。元素分析，計算值C22H23NO3SCl2·0.5H2OC，57.27；H，5.24；N，3.04；實測值C，57.22；H，5.12；N，2.84。
實施例17(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3-羧丙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，38，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例2中所述的方法制備標題化合物38，用4-氨基丁酸乙酯代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.41(m，3H)，7.22(m，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，5.96(t，J＝6.0，1H)，3.41(m，3H)，2.63(m，1H)，2.43(t，J＝7.0Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.61(m，1H)，1.39(m，1H)，1.22(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+at m/z 468，466。元素分析，計算值C23H25NO3SCl2·0.1H2O·0.05CH3CNC，59.00；H，5.43；N，3.13；實測值C，58.98；H，5.49；N，3.13。
實施例18
(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基1硫醚，39，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例3中所述的方法制備標題化合物39，用4-哌啶甲酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(m，3H)，7.22(m，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，4.45(m，1H)，4.03(m，1H)，3.47(m，1H)，3.23(m，1H)，2.91(m，1H)，2.61(m，2H)，1.95(m，3H)，1.64-1.82(m，3H)，1.22(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 494，492。元素分析，計算值C25H27NO3SCl2·0.65H2O·0.1TFAC，58.71；H，5.55；N，2.72；實測值C，58.7；H，5.56；N，2.49。
實施例19(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，40，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例3中所述的方法制備標題化合物40，用2-哌啶甲酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(m，3H)，7.22(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，5.28(m，1H)，3.98(m，1H)，3.47(m，1H)，331(m，1H)，2.58(m，1H)，2.28(m，1H)，1.56-1.89(m，7H)，1.26(m，1H)，1.18(dd，J＝6.8，1.0Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 494，492。元素分析，計算值C25H27NO3SCl2·0.3H2O·0.1 TFAC，59.43；H，5.48；N，2.75；實測值C，59.41；H，5.48；N，2.56.
實施例20(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(嗎啉-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，41，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例3中所述的方法制備標題化合物41，用嗎啉代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解過程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，3H)，7.22(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.53-3.82(m，8H)，3.47(m，1H)，2.67(m，1H)，1.64(m，2H)，1.23(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 452，450。
實施例21(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-乙?；哙?1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，42，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例3中所述的方法制備標題化合物42，用N-乙酰基哌嗪代替3-哌啶甲酸乙酯并省略最后的水解過程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ-7.44(m，3H)，7.22(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.42-3.86(m，9H)，2.64(m，1H)，2.14(s，3H)，1.71(m，2H)，1.28(m，1H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 493，491。
實施例22
(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，43，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例3中所述的方法制備標題化合物43，用3-氨基丙基-2-吡咯烷酮代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解過程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，3H)，7.22(m，1H)，7.05(t，J＝6.8，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.28-3.50(m，6H)，3.28(m，1H)，2.67(m，1H)，2.41(t，J＝8.1Hz，2H)，2.07(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)，1.14(m，1H)。MS(APCI)(M)+m/z507，505。
實施例23(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(吡咯烷-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，44，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例3中所述的方法制備標題化合物44，用吡咯烷代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解過程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，3H)，7.22(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.41-3.68(m，5H)，2∶62(m，1H)，1.92(m，4H)，1.67(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，7H)。MS(APCI)(M)+m/z 436，434。
實施例24(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(環(huán)丁基氨基羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，45，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例3中所述的方法制備標題化合物45，用環(huán)丁基胺代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解過程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，3H)，7.22(m，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，5.77(d，y＝8.1，1H)，4.48(m，1H)，3.46(m，1H)，2.62(m，1H)，2.36(m，2H)，1.86(m，2H)，1.71(m，2H)，1.55(m，1H)，1.34(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 436，434。
實施例25(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(氮雜環(huán)丁-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，46，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例3中所述的方法制備標題化合物46，用氮雜環(huán)丁烷代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解過程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，2H)，7.22(m，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，4.00-4.30(m，4H)，3.47(m，1H)，2.58(m，1H)，2.32(m，2H)，1.60(m，2H)，1.45(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z422，420。
實施例26(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-嗎啉-1-基乙基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，47，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例3中所述的方法制備標題化合物47，用4-(2-氨基乙基)嗎啉代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解過程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，3H)，7.22(m，1H)，7.19(m，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.76(m，4H)，3.46(m，3H)；2.53(m，7H)，1.62(m，1H)，1.49(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，7H)。MS(APCI)(M)+m/z495，493。
實施例27(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚；異構(gòu)體#1，48A，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例7中所述的方法制備標題化合物48A，用化合物19a代替化合物19，并用3-哌啶甲酸乙酯代替嗎啉。將粗產(chǎn)物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)，并用2N NaOH處理，通過TLC監(jiān)測直到酯水解完成為止。將該溶液倒入2N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，并通過制備HPLC純化。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20-7.52(m，5H)，6.79-6.91(m，2H)，4.00(brs，2H)，2.90-3.65(m，10H)，2.50(m，4H)，2.13(m，3H)，1.50-2.02(m，6H)，1.45(m，1H)，1.34(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 590。
實施例28
(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚；異構(gòu)體#2，48B，是根據(jù)下列方法合成的。
按照實施例7中所述的方法制備標題化合物48B，用化合物19B代替化合物19，并用3-哌啶甲酸乙酯代替嗎啉。將粗產(chǎn)物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)中，并用2N NaOH處理，通過TLC監(jiān)測直到酯水解完成為止。將該溶液倒入2N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，并通過制備HPLC純化。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20-7.52(m，5H)，6.79-6.91(m，2H)，4.00(brs，2H)，2.90-3.65(m，10H)，2.50(m，4H)，2.13(m，3H)，1.50-2.02(m，6H)，1.45(m，1H)，1.34(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 590；元素分析，計算值C30H34N3O4SF3·0.4H2O·0.75 TFAC，55.44；H，5.25；N，6.16；實測值C，55.42；H，5.26；N，6.09。
實施例29(2-(嗎啉-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚；異構(gòu)體#1，28A，是根據(jù)下列方法合成的。
按照實施例7中所述的方法制備標題化合物28A，用化合物19A代替化合物19。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.07-7.24(m，4H)，6.97(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，3.42(m，4H)，3.17-3.37(m，4H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，2.53(m，1H)，2.47(m，2H)，2.09(m，2H)，1.72(m，3H)，1.25(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+at m/z＝548；FAB HRMS m/z(C28H33N3O3S1F3的計算值(M+H)＝548.2195，實測值為548.2188)；元素分析，計算值C28H32N3O3SF3·2.55H2OC，56.66；H，6.30；N，7.08；實測值C，56.7；H，6.01；N，6.72。
實施例30(2-(嗎啉-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚；異構(gòu)體#2，28B，是按照下列方法合成的。
按照實施例7中所述的方法制備標題化合物28B，用化合物19B代替化合物19。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.07-7.24(m，4H)，6.97(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，3.42(m，4H)，3.17-3.37(m，4H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，2.53(m，1H)，2.47(m，2H)，2.09(m，2H)，1.72(m，3H)，1.25(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z-548；元素分析，計算值C28H32N3O3SF3·0.55H2O·0.3TFAC，58.05；H，5.69；N，7.10；實測值C，58.1；H，5.67；N，7.04。
實施例31(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚；異構(gòu)體#2，49B，是根據(jù)下列方法合成的。 31A.通過HPLC，利用Chiralpak AD HPLC色譜柱，用85∶15的已烷∶EtOH進行洗脫，進而拆分化合物35，兩種對映體的基線拆分率大于98％ee。較早洗脫的異構(gòu)體用異構(gòu)體#1，35A來表示，較晚洗脫的異構(gòu)體用異構(gòu)體#2，35B來表示。
31B.按照實施例7中所述的方法制備標題化合物49B，用異構(gòu)體#2，35B代替化合物19，并用3-哌啶甲酸乙酯代替嗎啉。將粗產(chǎn)物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)，并用2N NaOH處理，通過TLC監(jiān)測直到酯水解完成為止。將所得溶液倒入2N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，并通過制備HPLC進行純化。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.55(m，1H)，7.40(m，1H)，7.28(m，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，3.00-3.60(m，8H)，2.45-2.93(m，5H)，1.25-2.17(m，12H)。MS(APCI)(M)+at m/z590；元素分析，計算值C29H33N3O4SCl2·0.25H2O·2 05 TFAC，47.97；H，4.32；N，5.07；實測值C，47.96；H，4.33；N，5.08。
實施例32(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚；異構(gòu)體#1，49A，是根據(jù)下列方法合成的。
32A.異構(gòu)體#1，35A，同樣是按照實施例31的步驟A中所述的方法進行分離的。
32B.按照實施例7中所述的方法制備標題化合物49A，用化合物35A代替化合物19，并用3-哌啶甲酸乙酯代替嗎啉。將粗產(chǎn)物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)，并用2N NaOH處理，通過TLC監(jiān)測直到酯水解完成為止。將所得溶液倒入2N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，并通過制備HPLC進行純化。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(m，1H)，7.64(m，1H)，7.49(m，1H)，7.42(m，1H)，7.24(m，1H)，6.81(brs，1H)，6.77(m，1H)，6.40(m，1H)，3.70(m，1H)，3.48(m，5H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)，2.62-3.08(m，4H)，2.52(m，3H)，2.11(m，3H)，1.55-1.90(m，5H)，1.25-1.45(m，2H)；MS(APCI)(M)+m/z 590；元素分析，計算值C29H33N3O4SCl2·0.7H2O·2.15TFAC，47.15；H，4.34；N，4.95；實測值C，47.11；H，4.25；N，5.3。
實施例33(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(羧甲基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#1，50A，是根據(jù)下列方法合成的。 33A.首先，(±)-(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-乙氧基羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，51，是根據(jù)下列方法合成的。 根據(jù)實施例2A和2B的方法制備化合物51，用2-甲氧基苯硫醇代替2-異丙基苯硫醇，并取消最后的水解步驟。
33B.然后，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-乙氧基羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#1，51A，制備如下。通過HPLC，利用Chiralcel OD HPLC色譜柱，用95∶5的己烷∶i-PrOH進行洗脫，進而拆分化合物51，兩種對映體的基線拆分率大于98％ee。較早洗脫的異構(gòu)體用異構(gòu)體#1(51A)來表示，較晚洗脫的異構(gòu)體用異構(gòu)體#2(51B)來表示。
33C.利用實施例1C中所述的方法，然后通過實施例3中所述的偶聯(lián)方法由51A制備標題化合物50A，用甘氨酸甲酯鹽酸鹽代替3-哌啶甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，6.33(m，1H)，4.14(m，2H)，3.82(s，3H)，2.67(m，1H)，1.62(m，1H)，1.54(m，1H)，1.27(m，1H)；MS(APCI)(M)+m/z 426；元素分析，計算值C19H17NO4SCl2·0.4H2O·0.1TFAC，51.83；H，4.06；N，3.15；實測值C，51.82；H，4.05；N，3.06。
實施例34(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧乙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#1，52A，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例33中所述的方法制備標題化合物52A，用p-丙氨酸乙酯代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.97(m，2H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.60(d，J＝9Hz，1H)，6.32(m，1H)，3.82(s，3H)，3.61(m，2H)，2.65(m，3H)，1.62(m，1H)，1.42(m，1H)，1.22(m，1H)；MS(APCI)(M)+m/z 440；元素分析，計算值C29H33N3O4SCl2·0.25H2O·2.05TFAC，47.97；H，4.32；N，5.07；實測值C，47.96；H，4.33；N，5.08。
實施例35(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧丙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#1，53A，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例33中所述的方法制備標題化合物53A，用4-氨基丁酸乙酯代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，6.00(m，1H)，3.83(s，3H)，3.41(m，2H)，2.64(m，1H)，2.43(t，J＝8Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.62(m，1H)，1.41(m，1H)，1.23(m，1H)；MS(APCI)(M)+at m/z 454；元素分析，計算值C23H23NO4SCl2·0.7H2O·0.9TFAC，50.01；H，4.28；N，2.35；實測值C，50；H，4.3；N，2.46。
實施例36(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#1，54A，是根據(jù)下列方法合成的。

按照實施例33中所述的方法制備標題化合物54A，用4-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.05(m，1H)，3.83(s，3H)，3.25(m，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，2H)，2.00(m，2H)，1.81(m，2H)，1.72(m，2H)，1.24(m，1H)；MS(APCI)(M)+m/z 482，480；元素分析，計算值C23H23NO4SCl2·0.7H2O·0.9TFAC，50.01；H，4.28；N，2.35；實測值C，-50；H，43；N，2.46。
實施例37(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#1，55A，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例33中所述的方法制備標題化合物55A，用3-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.07(m，1H)，3.83(s，3H)，3.50-3.00(m，2H)，2.62(m，2H)，2.20-1.40(m，6H)，1.24(m，1H)；MS(APCI)(M)+m/z 482，480；元素分析，計算值C23H23NO4SCl2·0.7H2O·0.9 TFAC，50.01；H，4.28；N，2.35；實測值C，50；H，4.3；N，2.46。
實施例38(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#1，56A，是根據(jù)下列方法合成的。 按照實施例33中所述的方法制備標題化合物56A，用2-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.99(m，2H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，5.38(m，1H)，4.04(m，1H)，3.84(s，3H)，3.50(s，1H)，3.31(m，1H)，2.70(m，1H)，2.62(m，1H)，1.89(m，1H)，1.72(m，4H)，1.62(m，2H)，1.31(m，1H)；MS(APCI)(M)+at m/z 482，480；元素分析，計算值C23H23NO4SCl2·1.5H2O·1.25 TFAC，47.12；H，4.23；N，2.15；實測值C，47.11；H，4.16；N，2.49。
實施例39(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(羧甲基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#2，50B，是根據(jù)下列方法合成的。
39A.首先，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-乙氧基羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#2，51B，同樣根據(jù)實施例33B中所述的方法來分離。
39B.利用實施例1的步驟C中所述的水解方法，接著通過實施例3中所述的偶聯(lián)方法由化合物51B制備標題化合物50B，用甘氨酸甲酯鹽酸鹽代替3-哌啶甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，6.33(m，1H)，4.14(m，2H)，3.82(s，3H)，2.67(m，1H)，1.62(m，1H)，1.54(m，1H)，1.27(m，1H)。m/e(ESI)424，426(MH-)。元素分析，計算值C19H17Cl2NO4S·0.40H2OC，52.64；H，4.14；N，3.23；實測值C，52.59；H，4.01；N，3.40。
實施例40(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧乙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#2，52B，是根據(jù)下列方法合成的。
按照實施例39中所述的方法制備標題化合物52B，用β-丙氨酸乙酯代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.97(m，2H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.60(d，J＝9Hz，1H)，6.32(m，1H)，3.82(s，3H)，3.61(m，2H)，2.65(m，3H)，1.62(m，1H)，1.42(m，1H)，1.22(m，1H)。m/e(ESI)438，440(MH-)。元素分析，計算值C20H19Cl2NO4S·0.45H2OC，53.57；H，4.47；N，3.12；實測值C，53.53；H，4.42；N，3.00。
實施例41(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧丙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#2，53B，是根據(jù)下列方法合成的。
按照實施例39中所述的方法制備標題化合物53B，用4-氨基丁酸乙酯代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(CDC13，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，6.00(m，1H)，3.83(s，3H)，3.41(m，2H)，2.64(m，1H)，2.43(t，J＝8Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.62(m，1H)，1.41(m，1H)，1.23(m，1H)。m/e(ESI)452，454(MH-)。元素分析，計算值C21H21Cl2NO4S·0.55H2OC，54.33；H，4.80；N，3.02；實測值C，54.31；H，4.65；N，2.76。
實施例42(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#2，54B，是根據(jù)下列方法合成的。
按照實施例39中所述的方法制備標題化合物54B，用4-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.05(m，1H)，3.83(s，3H)，3.25(m，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，2H)，2.00(m，2H)，1.81(m，2H)，1.72(m，2H)，1.24(m，1H)。m/e(ESI)478，480(MH-)。元素分析，計算值C23H23Cl2NO4SC，57.50；H，4.83；N，2.92；實測值C，57.33；H，4.82；N，2.64。
實施例43(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#2，55B，是根據(jù)下列方法合成的。
按照實施例39中所述的方法制備標題化合物55B，用3-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.07(m，1H)，3.83(s，3H)，3.50-3.00(m，2H)，2.62(m，2H)，2.20-1.40(m，6H)，1.24(m，1H)。m/e(ESI)478，480(MH-)。元素分析，計算值C23H23Cl2NO4S·0.25 H2OC，56.97；H，4.88；N，2.89；實測值C，56.91；H，4.68；N，2.68。
實施例44(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#2，56B，是根據(jù)下列方法合成的。
按照實施例39中所述的方法制備標題化合物56B，用2-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.99(m，2H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，5.38(m，1H)，4.04(m，1H)，3.84(s，3H)，3.50(s，1H)，3.31(m，1H)，2.70(m，1H)，2.62(m，1H)，1.89(m，1H)，1.72(m，4H)，1.62(m，2H)，1.31(m，1H)。m/e(ESI)478，480(MH-)。元素分析，計算值C23H23Cl2NO4S·0.40CH2Cl2C，54.64；H，4.66；N，2.72；實測值C，54.77；H，4.61；N，2.53。
實施例45(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，異構(gòu)體#2，57B，合成如下。 按照實施例39中所述的方法制備標題化合物57B，用吡咯烷酮-3-丙基胺代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽，并且去除最終的水解步驟。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，7.02(m，1H)，6.98(m，2H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.50-3.25(m，5H)，3.20(m，1H)，2.67(m，1H)，2.42(t，J＝8Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.17(m，1H)。m/e(ESI)493，495(MH+)。元素分析，計算值C24H26Cl2N2O3S·0.40CH2Cl2C，55.57；H，5.12；N，5.31；實測值C，55.65；H，5.09；N，5.23。
實施例46利用生化試驗和細胞粘附性試驗，可以確定對抗ICAM-1與LFA-1之間相互作用的化合物，并定量測定其活性。利用下面試驗97A中所述的基本生化試驗，可以測量本發(fā)明的化合物阻斷整聯(lián)蛋白LFA-1與其粘附伙伴ICAM-1A之間相互作用的活性。
46A.ICAM-1/LFA-1生化相互作用試驗在生化試驗中，用100mL在Dulbecco磷酸鹽緩沖的鹽水(D-PBS)中濃度為5mg/ml的抗-LFA-1抗體(ICOS公司)包被96-孔微滴板的加樣孔，并在4℃下過夜。然后用洗滌緩沖液(D-PBS w/o Ca++或Mg++，0.05％吐溫20)洗滌加樣孔兩次，并通過加入200mL D-PBS，5％魚皮膠進行封閉。然后將D-PBS中的重組LFA-1(100mL，0.7mg/ml，ICOS Corporation)加到每個加樣孔中。室溫下持續(xù)培養(yǎng)1小時，并用洗滌緩沖液洗滌加樣孔兩次。將作為ICAM-1/LFA-1拮抗劑進行試驗的化合物制成10mM的二甲亞砜(DMSO)貯備溶液，然后將其稀釋在D-PBS，2mM MgCl2中，得到系列稀釋液，并將1％魚皮膠和50mL各稀釋物加到平行加樣孔中。其后，將50mL 0.8mg/ml生物素化的重組體ICAM-1/Ig(ICOS公司)加到加樣孔中，并將滴板在室溫下培養(yǎng)1小時。然后將加樣孔用洗滌緩沖液洗滌兩次，并將100mL以1∶100的比例稀釋于Delfia試驗緩沖液(Wallac Oy)中的銪標記的Streptavidin(WallacOy)加到加樣孔中。繼續(xù)在室溫下培養(yǎng)1小時。將加樣孔用洗滌緩沖液洗滌8次，并向每個加樣孔中加入100iL強化溶液(Wallac Oy，cat.No.1244-105)。在恒定的混合下繼續(xù)培養(yǎng)5分鐘。利用Victor 1420多標記計數(shù)器(Wallac Oy)進行時間分辯的熒光測量，并利用下列公式計算出各候選化合物的抑制百分數(shù) 其中″背景″是指未包被抗-LFA-1抗體的加樣孔。
如表1所說明的，本發(fā)明的化合物在上述試驗中具有抑制活性。
表1

本發(fā)明化合物的有關(guān)生物學(xué)的活性是利用細胞粘附試驗(如下面試驗46B中所述)來確認的，該試驗測量本發(fā)明的化合物阻斷JY-8細胞(人類EBV轉(zhuǎn)化的B細胞系，其表面表達了LFA-1)與固定的ICAM-1粘連的活性。
46B.ICAM-1/JY-8細胞粘附試驗為了在細胞粘附試驗中測量抑制活性，將96-孔微滴板用70μL濃度為5μg/mL于D-PBS w/o Ca++或Mg++中的重組ICAM-l/Ig(ICOS公司)包被，并于4℃下過夜。然后用D-PBS洗滌加樣孔兩次，并通過加入200μL D-PBS，5％魚皮膠將加樣孔封閉，然后在室溫下培養(yǎng)1小時。向加樣孔中加入熒光標記的JY-8細胞(人類EBV轉(zhuǎn)化的B細胞系，其表面表達了LFA-1；50μL，2×106細胞/ml，于RPMI 1640(標準的細胞培養(yǎng)基)/1％胎牛血清中)。為了熒光標記JY-8細胞，將在RPMI 1640中洗滌一次的5×106細胞再懸浮于1mL包含2M Calceiun AM(分子探針)的RPMI 1640中，在37℃下培養(yǎng)30分鐘，并用RPMI 1640/1％胎牛血清洗滌一次。在RPMI-1640/1％胎牛血清中，由10mM的DMSO貯備溶液制備用于ICAM-1/LFA-1拮抗活性試驗的化合物的稀釋液，并且將50μL加到平行加樣孔中。將微滴板在室溫下培養(yǎng)45分鐘，并用RPMI-1640/1％胎牛血清輕輕地沖洗加樣孔一次。在激勵波長為485nM且發(fā)射波長為530nM的熒光板讀數(shù)器中測量熒光強度。利用下列公式計算出候選化合物在給定濃度下的抑制百分數(shù) 并利用這些濃度/抑制數(shù)據(jù)制成劑量響應(yīng)曲線，由此得到IC50值。如表2所說明的，本發(fā)明的化合物在上述試驗中具有阻斷活性。
表2

本發(fā)明化合物的治療關(guān)節(jié)炎的活性可在下列方法的動物模型中得到證實依據(jù)Kakimoto等，Cell Immunol 142326-337，1992方法的鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型，依據(jù)Knoerzer等，Toxicol Pathol 2513-19，1997方法的大鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型，依據(jù)Halloran等，Arthitis Rheum 39810-819，1996方法的大鼠輔助關(guān)節(jié)炎模型，依據(jù)Schimmer等，Jlmmunol 1601466-1477，1998的大鼠鏈球菌細胞壁誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型，或者Oppenheimer-Marks等，J ClinInvest 1011261-1272，1998方法的SCID-鼠人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型。
本發(fā)明化合物的治療萊姆關(guān)節(jié)炎的活性可以依據(jù)Gross等，Science281，703-706，1998方法得到證實。
本發(fā)明化合物的治療哮喘的活性可以在依據(jù)Wegner等，Science247456-459，1990方法的鼠過敏性哮喘模型，或者在依據(jù)Bloemen等，Am JRespir Crit Care Med 153521-529，1996方法的鼠非過敏性哮喘模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療炎性肺損傷的活性可以在依據(jù)Wegner等，Lung170267-279，1992方法的鼠氧誘導(dǎo)肺損傷模型中，在依據(jù)Mulligan等，Jlmmunol 1541350-1363，1995方法的鼠免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的肺損傷模型中，或者在依據(jù)Nagase等，Am J Respir Crit Care Med 154504-510，1996方法的鼠酸誘導(dǎo)的肺損傷模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療炎性腸疾病的活性可以在依據(jù)Bennet等，JPharmacol Exp Ther 280988-1000，1997方法的大鼠化學(xué)品誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療自體免疫糖尿病的活性可以在依據(jù)Hasagawa等，Int lmmunol 6831-838，1994方法的NOD鼠模型，或者在依據(jù)Herrold等，Cell Immunol 157489-500，1994方法的鼠鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療炎性肝損傷的活性可以在依據(jù)Tanaka等，JImmunol 1515088-5095，1993方法的鼠肝損傷模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療炎性腎小球損傷的活性可以在依據(jù)Kawasaki，等，J Immunol 1501074-1083，1993方法的大鼠腎毒性血清腎炎模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療輻射誘導(dǎo)腸炎的活性可以在依據(jù)Panes等，Gastroenterology 1081761-1769，1995方法的大鼠腹部輻射模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療輻射性肺炎的活性可以在依據(jù)Hallahan等，ProcNatl Acad Sci USA 946432-6437，1997方法的鼠肺部輻射模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療再灌注性損傷的活性可以在依據(jù)Tamiya等，Immunopharmacology 29(1)53-63，1995方法的孤立大鼠心臟中，或者在依據(jù)Hartman等，Cardiovasc Res 30(1)47-54，1995方法的麻醉狗中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療肺部再灌注性損傷的活性可以在依據(jù)DeMeester等，Transplantation 62(10)1477-1485，1996方法的大鼠肺同種移植再灌注損傷模型中，或者在依據(jù)Horgan等，Am J Physiol 2615H1578-H1584，1991方法的大鼠肺部水腫模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療卒中的活性可以在依據(jù)Bowes等，Exp Neurol 119(2)215-219，1993方法的兔腦栓塞卒中模型中，在依據(jù)Chopp等，Stroke 25(4)869-875，1994方法的大鼠中腦動脈局部缺血-再灌注模型中，或者在依據(jù)Clark等，Neurosurg 754623-627，1991方法的兔可逆性脊索局部缺血模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療周圍動脈閉塞的活性可以在依據(jù)Gute等，Mol CellBiochem 179169-187，1998方法的大鼠骨骼肌局部缺血/再灌注模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療移植排斥的活性可以在依據(jù)下列方法的模型中得到證實依據(jù)Isobe等，Science 2551125-1127，1992方法的鼠心臟同種異體移植排斥模型，依據(jù)Talento等，Transplantation 55418-422，1993方法的鼠甲狀腺腎囊模型，依據(jù)Cosimi等，J Immunol 1444604-4612，1990方法的獼猴腎同種異體移植模型，依據(jù)Nakao等，Muscle Nerve 1893-102，1995方法的大鼠神經(jīng)同種異體移植模型，依據(jù)Gorczynski和Wojcik，J Immunol1522011-2019，1994方法的鼠皮膚同種異體移植模型，依據(jù)He等，OpthalmolVis Sci 353218-3225，1994方法的鼠角膜同種異體移植模型，或者依據(jù)Zeng等，Transplantation 58681-689，1994方法的異種胰島細胞移植模型。
本發(fā)明化合物的治療移植物抗宿主疾病(GVHD)的活性可以在依據(jù)Haming等，Transplantation 52842-845，1991方法的鼠致死GVHD模型中得到證實。
本發(fā)明化合物的治療癌癥的活性可以在依據(jù)Aoudjit等，J Immunol1612333-2338，1998方法的人類淋巴瘤轉(zhuǎn)移模型(在鼠中)中得到證實。
所有的文獻均引入本文作為參考。
已經(jīng)通過前述說明書和實施例對本發(fā)明進行了說明。前述說明書用于非限定性說明，因為在考慮到前述說明書的情況下，很多改變對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說都是顯而易見的。因此，所有這種變化均包括在所附權(quán)利要求書的精神和范圍內(nèi)。
在不脫離下列權(quán)利要求書中所規(guī)定的構(gòu)思和范圍的情況下，可以改變本文所述的本發(fā)明方法的構(gòu)成、操作和設(shè)備。
權(quán)利要求
1.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1，R2，R3，R4和R5每個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，氰基，硝基，環(huán)烷基和醛；條件是至少一個R1或R3選自 順式-環(huán)丙烷甲酸反式-環(huán)丙烷甲酸 其中R6和R7每個獨立地選自氫，烷基，羧基，羥烷基和羧烷基；R8和R9每個獨立地選自氫，烷基，羧烷基，烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基；且R10和R11每個獨立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羥烷基，雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基和雜環(huán)氨基；其中R10和R11可以結(jié)合形成3～7員雜環(huán)，所述的環(huán)任選被一個或多個取代基R15所取代，每個取代基R15獨立地選自烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基羰基，雜環(huán)基烷基氨基羰基，羥基，羥烷基，羥烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷?；弱０坊?，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷?；u基烷?；?，烷酰氧基，烷?；被?，烷酰氧基烷基，烷?；被榛?，磺基，烷基磺?；?，烷基磺?；被驶?，芳基磺?；被驶碗s環(huán)基磺?；被驶磺移渲蠥為芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基具有至少一個取代基R12，其中R12選自氫，鹵素，烷基，芳基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，羥烷基，氨基烷基，氨基羰基，烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，醛，醛腙，羧酰胺，烷氧基羰基烷基，羧基，羧烷基，環(huán)烷氧基，羧硫代烷氧基，羰基環(huán)烷氧基，硫代烷氧基，羧烷基氨基，反式-肉桂?；韧檠趸?，羥烷基氨基羰基，氰基，氨基，雜環(huán)基烷基氨基和雜環(huán)基烷基氨基羰基；其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R15被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代；或者其藥學(xué)上可接受的鹽，旋光異構(gòu)體或前藥。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為″順式-環(huán)丙酰胺″或″反式-環(huán)丙酰胺″；R1和R2每個獨立地選自氫，鹵素，鹵代烷基和硝基；且R4和R5獨立地選自氫和烷基。
3.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物 式II其中p為1～5的整數(shù)；q為1～4的整數(shù)；R12和R13在各種情況下，均獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和雜環(huán)基；而且，R10和R11每個獨立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羥烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基和雜環(huán)氨基；其中R10和R11可以結(jié)合形成3～7員雜環(huán)基環(huán)，所述的環(huán)任選地被一個或多個取代基R15所取代，每個取代基R15獨立地選自烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基羰基，雜環(huán)基烷基氨基羰基，羥基，羥烷基，羥烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷?；?，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷?；?，羥基烷?；?，烷酰氧基，烷?；被?，烷酰氧基烷基，烷?；被榛?，磺基，烷基磺?；?，烷基磺?；被驶?，芳基磺?；被驶碗s環(huán)基磺酰基氨基羰基；其中R10，R11，R12，R13和R15被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代；或者其藥學(xué)上可接受的鹽，旋光異構(gòu)體或前藥。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R10和R11聯(lián)合形成3～7員雜環(huán)；所述的環(huán)選自哌啶，嗎啉，哌嗪，吡咯烷和氮雜環(huán)丁烷；p為1；q為1或2；R13，在各種情況下均選自鹵素和鹵代烷基；且R2選自鹵素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和雜環(huán)基。
5.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物 式III其中環(huán)Q代表3～7員雜環(huán)基環(huán)；環(huán)T代表5～員雜環(huán)基環(huán)；r為1～3的整數(shù)；s為1～5的整數(shù)；n為1～4的整數(shù)；R1和R2，每個均獨立地選自氫，鹵素和鹵代烷基；R14和R15，在各種情況下，均獨立地選自氫，鹵素，烷基，烷氧基和羧基；而且其中R1，R2，R14和R15被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中環(huán)T代表吡咯烷；n為3；且環(huán)Q代表3～7員選自哌啶和嗎啉的雜環(huán)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其選自(±)-(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(羧甲基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3-羰基哌啶))羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-(2-羧乙基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2-氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-哌啶-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吡咯烷-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(3-嗎啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-嗎啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙基-N-甲基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，()-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧乙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3-羧丙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(嗎啉-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-乙?；哙?1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(吡咯烷-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4(反式-2-(環(huán)丁基氨基羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-嗎啉-1-基乙基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(嗎啉-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氟-4-(反式-2-(羧甲基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2(2-羧乙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧丙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基1硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基]苯基)硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧乙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基]苯基)硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧丙基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基]苯基)硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基]苯基)硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基]苯基)硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)環(huán)丙-1-基]苯基)硫醚和(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)環(huán)丙-1-基)苯基)硫醚。
8.一種組合物，其包含存在于藥學(xué)上可接受載體中的權(quán)利要求1的化合物。
9.一種抑制哺乳動物炎癥或免疫反應(yīng)的方法，其包括將治療量的權(quán)利要求1的化合物給藥于所述的哺乳動物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的用于治療炎性疾病和免疫疾病的含有環(huán)丙烷的二芳基硫醚，涉及包含這些化合物的藥物組合物，并且涉及抑制哺乳動物炎癥或免疫反應(yīng)的方法。
文檔編號C07D207/26GK1446200SQ01814089
公開日2003年10月1日 申請日期2001年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月29日
發(fā)明者詹姆斯·T·林克, 布賴恩·K·索倫森 申請人:艾伯特公司