專利名稱：扎來(lái)普隆多晶型物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及扎來(lái)普隆(zaleplon)(N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺)的新穎結(jié)晶多晶型物，其制備方法，和它們作為抗焦慮藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜-催眠劑和骨骼肌肉松馳劑的用途。
背景技術(shù)：
扎來(lái)普隆是用于識(shí)別化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的總稱 扎來(lái)普隆的合成描述于U.S.專利Nos.4,626,538和5,714,607，這兩篇文獻(xiàn)在此引入作為參考。扎來(lái)普隆用作抗焦慮藥、抗癲癇藥、和鎮(zhèn)靜-催眠劑以及骨骼肌肉松馳劑。
發(fā)明概述本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)扎來(lái)普隆的三種新穎結(jié)晶多晶型物，以下稱為形式I，II，和III。形式I是無(wú)水晶體形式，而形式II和III是可以為無(wú)水或水合物的晶體形式。象化合物的其它形式，扎來(lái)普隆的這三種形式可用于焦慮和癲癇的治療和用于誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜-催眠效果和松馳骨骼肌肉。
形式I由差示掃描量熱法(DSC)測(cè)量的熔點(diǎn)為約186-約189℃并顯示特征峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)在10.4，14.5，16.7，17.2，18.0，19.0，20.1，20.6，21.2，21.9，22.6，25.8，26.6，27.9和29.4的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖樣，如

圖1所示。特別地，在10.4，14.5和20.1的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對(duì)于形式I是獨(dú)特的。
形式II顯示特征峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)在7.9-8.1，10.6-11.0，12.5，14.8-15.0，16.8，17.5-17.6，21.2-21.4，24.1-24.5，25.1-25.2，25.5-25.7，27.0-27.1，27.4-27.7和28.2-28.3的特征XRPD圖樣，如圖6和7所示。特別地，在12.5和21.2-21.4的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對(duì)于形式II是獨(dú)特的。
形式III顯示特征峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)在8.0，11.2，16.2，17.1，17.6，24.3和25.1的特征XRPD圖樣，如圖11所示。特別地，在16.2的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對(duì)于形式III是獨(dú)特的。
另一個(gè)實(shí)施方案是藥物組合物，其包括一種或多種扎來(lái)普隆形式I，II，和III以及任選地藥用載體或稀釋劑。典型地，藥物組合物包括在動(dòng)物如哺乳動(dòng)物(如人類)中治療焦慮或癲癇或誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜-催眠效果或松馳骨骼肌肉有效量的一種或多種扎來(lái)普隆形式I，II，和III以及任選地藥用載體或稀釋劑。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來(lái)普隆形式I。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來(lái)普隆形式II。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來(lái)普隆形式III。
另一個(gè)實(shí)施方案是通過(guò)給予抗焦慮或抗癲癇有效量的扎來(lái)普隆形式I，II，或III或其混合物，治療需要該治療的動(dòng)物的焦慮或癲癇的方法。優(yōu)選，口服給予扎來(lái)普隆。
另一個(gè)實(shí)施方案是通過(guò)給予鎮(zhèn)靜，催眠，或鎮(zhèn)靜和催眠有效量的扎來(lái)普隆形式I，II，或III或其混合物，在需要該誘導(dǎo)的動(dòng)物中誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜-催眠效果的方法。
另一個(gè)實(shí)施方案是通過(guò)給予骨骼肌肉松馳有效量的扎來(lái)普隆形式I，II，或III或其混合物，在需要該松馳的動(dòng)物中誘導(dǎo)肌肉松馳的方法。
另一個(gè)實(shí)施方案是通過(guò)從40℃或更高的溫度，冷卻在非含水溶劑，如丙酮和乙腈中的扎來(lái)普隆而制備扎來(lái)普隆形式I的方法。
制備扎來(lái)普隆形式I的另一種方法是通過(guò)提供在有機(jī)溶劑中的扎來(lái)普隆和在環(huán)境溫度下蒸發(fā)溶劑。
制備扎來(lái)普隆形式I的另一種方法是通過(guò)加熱一種或多種的扎來(lái)普隆形式II，或III。
另一個(gè)實(shí)施方案是通過(guò)采用水的扎來(lái)普隆的破碎沉淀而制備扎來(lái)普隆形式II的方法?？梢酝ㄟ^(guò)在非含水溶劑，如有機(jī)溶劑中溶解扎來(lái)普隆，以形成溶液并向溶液中加入水而進(jìn)行破碎沉淀。
另一個(gè)實(shí)施方案是通過(guò)提供包含溶解在含水溶劑中的扎來(lái)普隆的溶液和蒸發(fā)溶劑而扎來(lái)普隆形式III的方法。。
在制備扎來(lái)普隆結(jié)晶多晶型物的每一種上述方法中，可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法回收形成的晶體。
附圖簡(jiǎn)述圖1是扎來(lái)普隆形式I的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖樣。
圖2是扎來(lái)普隆形式I的13C固態(tài)核磁共振光譜(SSNMR)。
圖3是扎來(lái)普隆形式I在25℃下的水分吸附/解吸等溫線。
圖4是扎來(lái)普隆形式I單晶結(jié)構(gòu)的ORTEP表達(dá)。圖5是扎來(lái)普隆形式I的計(jì)算XRPD圖樣。
圖6是扎來(lái)普隆形式II在低水分(大約20％相對(duì)濕度)環(huán)境中的特征XRPD圖樣。
圖7是扎來(lái)普隆形式II在高水分(大約95％相對(duì)濕度)環(huán)境中的特征XRPD圖樣。
圖8是扎來(lái)普隆形式II在25℃下的水分吸附/解吸等溫線。
圖9是扎來(lái)普隆形式II的SSNMR光譜。
圖10是扎來(lái)普隆形式III在25℃下的水分吸附/解吸等溫線。
圖11是扎來(lái)普隆形式III的特征XRPD圖樣。
圖12是扎來(lái)普隆形式III的SSNMR光譜。
發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)扎來(lái)普隆的三種新穎結(jié)晶多晶型物(以下稱為形式I，II，和III)。
扎來(lái)普隆形式I形式I是扎來(lái)普隆的無(wú)水結(jié)晶形式。形式I在水不存在下最穩(wěn)定并且典型地比形式II和III更穩(wěn)定。形式I在寬范圍的濕度和溫度條件下穩(wěn)定。在此使用的術(shù)語(yǔ)“無(wú)水結(jié)晶形式”表示扎來(lái)普隆的晶形，其中晶體中的每個(gè)扎來(lái)普隆分子不與水締合。形式I可以容易地制備成劑量單位形式。
形式I具有分別如圖1和2所示的獨(dú)特的XRPD圖樣和SSNMR光譜。在下表1中提供形式I的XRPD圖樣的峰位置和相對(duì)強(qiáng)度。在10.4，14.5和20.1的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對(duì)于形式I是獨(dú)特的。在表9中提供形式I的SSNMR光譜中譜線的化學(xué)位移和δ數(shù)值。在此使用的術(shù)語(yǔ)“形式I”表示具有此以及實(shí)質(zhì)上相關(guān)的XRPD圖樣的扎來(lái)普隆結(jié)晶多晶型物。圖3顯示形式I的水分吸附/解吸曲線。如圖3所示，扎來(lái)普隆形式I是非吸濕的。
表1扎來(lái)普隆形式I的衍射線的特征XRPD峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)和相對(duì)強(qiáng)度(＞10)
已經(jīng)在295K下確定形式I的晶體結(jié)構(gòu)。晶胞參數(shù)見(jiàn)表2并且原子位置和溫度因子見(jiàn)表3，4，和5。由ORTEP描繪的扎來(lái)普隆形式I的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4。從表2-5中數(shù)據(jù)計(jì)算的XRPD圖樣見(jiàn)圖5。在圖1(試驗(yàn))和5(計(jì)算的)之間的強(qiáng)度差值是由于優(yōu)選的取向。形式I，II和III都已經(jīng)觀察到顯示展示優(yōu)選取向效果的圖樣。
表2扎來(lái)普隆形式I的空間群和晶胞參數(shù)
表3扎來(lái)普隆形式I的原子座標(biāo)和各向同性熱參數(shù)(_2)
表4扎來(lái)普隆形式I的H原子座標(biāo)和各向同性熱參數(shù)(_2)
表5扎來(lái)普隆形式I的各向同性熱參數(shù)(_2)
制備扎來(lái)普隆形式I的一種方法是通過(guò)冷卻在非含水溶劑中的扎來(lái)普隆。優(yōu)選，緩慢冷卻扎來(lái)普隆。例如，可以通過(guò)在非含水溶劑中溶解扎來(lái)普隆，加熱它到至少約40℃，并冷卻它(如到環(huán)境溫度)而形成扎來(lái)普隆形式I。合適的非含水溶劑包括、但不限于有機(jī)溶劑，如丙酮、乙腈、四氫呋喃(THF)、甲醇和異丙醇。將溶液優(yōu)選加熱到約50至約70℃，和更優(yōu)選加熱到約60℃。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，冷卻進(jìn)行約4至約10小時(shí)和更優(yōu)選約6小時(shí)。
可以通過(guò)如本領(lǐng)域已知的蒸發(fā)結(jié)晶方法，如緩慢和快速蒸發(fā)結(jié)晶方法制備扎來(lái)普隆形式I?？焖僬舭l(fā)的一種優(yōu)選方法包括(i)在非含水溶劑中溶解扎來(lái)普隆，和(ii)如通過(guò)真空從溶液快速地除去溶劑。合適的非含水溶劑包括、但不限于有機(jī)溶劑，如丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、異丙醇和四氫呋喃。
緩慢蒸發(fā)的一種優(yōu)選方法包括(i)在非含水溶劑中在室溫下溶解扎來(lái)普隆和(ii)在室溫下孵育混合物以允許蒸發(fā)緩慢發(fā)生。典型地，蒸發(fā)進(jìn)行約12至約24小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間。合適的非含水溶劑包括、但不限于有機(jī)溶劑，如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和四氫呋喃。
也可以通過(guò)加熱一種或多種扎來(lái)普隆形式II和III以除去其中的水和再結(jié)晶它而制備形式I。例如，可以通過(guò)在至少60℃的溫度下和優(yōu)選在至少約75或80℃的溫度下加熱扎來(lái)普隆形式II或III而形成形式I。
可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法，如過(guò)濾、離心或采用Buchner型過(guò)濾器、Rosenmund過(guò)濾器或板和框壓機(jī)(frame press)回收形成的晶體。典型地，晶體以固體形式回收。
扎來(lái)普隆形式II形式II是扎來(lái)普隆的可變水水合物結(jié)晶形式，即與每個(gè)扎來(lái)普隆分子締合的水分子數(shù)目可變化。術(shù)語(yǔ)“水合物”表示扎來(lái)普隆的晶形，其中晶體中的至少一個(gè)扎來(lái)普隆分子與水締合。與每個(gè)扎來(lái)普隆分子締合的水分子數(shù)目可以為0-約1，即形式II可以是無(wú)水的或水合物。術(shù)語(yǔ)“可變水水合物”包括多晶型物的無(wú)水和水合物形式兩者。例如，形式II可以是扎來(lái)普隆的一水合物或半水合物。在此使用的術(shù)語(yǔ)“一水合物”表示其中一個(gè)水分子與每個(gè)扎來(lái)普隆分子締合的水合物。在此使用的術(shù)語(yǔ)“半水合物”表示其中一個(gè)水分子與兩個(gè)扎來(lái)普隆分子締合的水合物。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)形式II在約40℃和約75％相對(duì)濕度下可以穩(wěn)定4周，而在約60℃和約75％相對(duì)濕度下貯存相同的時(shí)間時(shí)形式II轉(zhuǎn)化成形式I。當(dāng)被加熱到約80℃時(shí)形式II也轉(zhuǎn)化成形式I。扎來(lái)普隆形式II特別適于即釋或快速釋放制劑。
形式II的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)在150K下確定和見(jiàn)下表6。在150K下，扎來(lái)普隆形式II是半水合物。扎來(lái)普隆形式II的XRPD圖樣隨它的水含量輕微變化。在不同相對(duì)濕度下扎來(lái)普隆形式II的兩個(gè)XRPD圖樣見(jiàn)圖6(低水分，大約20％相對(duì)濕度)和圖7(高水分，大約95％相對(duì)濕度)。圖6和7中XRPD圖樣的特征峰位置和相對(duì)強(qiáng)度見(jiàn)表7。在大約20％相對(duì)濕度下，在12.5和21.4的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對(duì)于形式II是獨(dú)特的，并且在大約95％相對(duì)濕度下，在12.5和21.2的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對(duì)于形式II是獨(dú)特的。一般情況下，在12.5和21.2-21.4的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對(duì)于形式II是獨(dú)特的。在此使用的術(shù)語(yǔ)“形式II”表示具有這些以及實(shí)質(zhì)上相關(guān)XRPD圖樣的扎來(lái)普隆結(jié)晶多晶型物。
圖8顯示扎來(lái)普隆形式II的水分吸附/解吸曲線。從圖8清楚的是扎來(lái)普隆形式II的水分含量依賴于它的環(huán)境相對(duì)濕度而變化。形式II比形式III更溶于水和因此當(dāng)需要更快的釋放速率時(shí)，更適于劑量單位形式。形式II也顯示如圖9所示的獨(dú)特的SSNMR光譜。在表9中提供圖9所示的形式II的SSNMR光譜譜線的化學(xué)位移和δ數(shù)值。
表6扎來(lái)普隆形式II的空間群和晶胞參數(shù)
表7扎來(lái)普隆形式II的衍射線的特征XRPD峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)和相對(duì)強(qiáng)度(＞10)
可以通過(guò)扎來(lái)普隆的破碎沉淀制備扎來(lái)普隆形式II。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，破碎沉淀包括在非含水溶劑，如有機(jī)溶劑中，在室溫下溶解扎來(lái)普隆。合適的有機(jī)溶劑包括、但不限于丙酮和四氫呋喃。將獲得的溶液緩慢加入到水中以形成沉淀物?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的方法，包括但不限于以上討論的那些方法回收晶體。
典型地，在包含有機(jī)溶劑和任選地包含水的溶劑體系中形式II轉(zhuǎn)化成形式III。形式II也可以在水中轉(zhuǎn)化成形式III。
扎來(lái)普隆形式III形式III也是扎來(lái)普隆的可變水水合物結(jié)晶形式。形式III在含水和非含水環(huán)境中一般比形式II更穩(wěn)定。與每個(gè)扎來(lái)普隆分子締合的水分子數(shù)目可以為0-約0.5，即形式III可以是無(wú)水的或水合物。例如，形式III可以是扎來(lái)普隆的半水合物。形式III一般是無(wú)水的，直到約30％的相對(duì)濕度。同樣，形式III的水合物可以轉(zhuǎn)化成形式II，如通過(guò)在約40℃和約75％相對(duì)濕度下貯存它們，導(dǎo)致形式II和III的混合物。當(dāng)將形式III在約60℃和約75％相對(duì)濕度下貯存或加熱到約80℃時(shí)，它轉(zhuǎn)化成形式I。
形式III具有分別如圖11和12所示的顯著XRPD圖樣和SSNMR光譜。在表8中提供圖11中XRPD圖樣的特征峰位置和相對(duì)強(qiáng)度。在表9中提供形式III的SSNMR光譜中譜線的化學(xué)位移和δ數(shù)值。
表8扎來(lái)普隆形式III的衍射線的特征XRPD峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)和相對(duì)強(qiáng)度(＞10)
表9扎來(lái)普隆的13C固態(tài)NMR(SSNMR)化學(xué)位移
a-相對(duì)于金剛烷外部標(biāo)準(zhǔn)以百萬(wàn)分之一份(±0.2ppm)計(jì)的化學(xué)位移。
b-δ是在參考峰(REF)和選擇峰之間以百萬(wàn)分之一份(ppm)計(jì)的差值。
可以通過(guò)形成含有溶解在含水溶劑中的扎來(lái)普隆的溶液并從溶液蒸發(fā)溶劑來(lái)制備扎來(lái)普隆形式III。合適的溶劑包括、但不限于水與丙酮、乙腈、或四氫呋喃(THF)的混合物。優(yōu)選的溶劑包括、但不限于體積比為約1∶1至約1∶2的水與丙酮、乙腈、或THF的混合物?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法，包括但不限于以上討論的那些方法回收獲得的晶體。
也可以通過(guò)在含有有機(jī)溶劑(如以上討論的那些)、水或其混合物的溶劑體系中溶解形式II來(lái)制備形式III。
扎來(lái)普隆的上述結(jié)晶多晶型物可用作抗焦慮藥、抗癲癇藥和鎮(zhèn)靜-催眠劑以及骨骼肌肉松馳劑?？梢杂杀绢I(lǐng)域已知的方法確定對(duì)于動(dòng)物的合適劑量。一般情況下，給予對(duì)于所需目的的治療有效量。對(duì)于成人在此公開(kāi)的扎來(lái)普隆結(jié)晶多晶型物的單個(gè)劑量可以為約5至約20mg和優(yōu)選約10至約20mg。
可以將這些結(jié)晶多晶型物配制成藥物組合物。優(yōu)選，藥物組合物包括在動(dòng)物如如人類中治療焦慮或癲癇或誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜-催眠效果或松馳骨骼肌肉有效量的一種或多種扎來(lái)普隆形式I，II，和III。術(shù)語(yǔ)“鎮(zhèn)靜-催眠效果”表示鎮(zhèn)靜效果，催眠效果和鎮(zhèn)靜和催眠效果。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來(lái)普隆形式I。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來(lái)普隆形式II。根據(jù)仍然另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來(lái)普隆形式III。
根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，基于藥物組合物中結(jié)晶扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來(lái)普隆形式I。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的結(jié)晶扎來(lái)普隆形式II。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，基于藥物組合物中結(jié)晶扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來(lái)普隆形式III。
藥物組合物也可以基本沒(méi)有或完全沒(méi)一種或兩種扎來(lái)普隆形式I，II和III，只要它包含至少一種形式I，II和III。術(shù)語(yǔ)“基本沒(méi)有”包括那些藥物組合物，該組合物包含小于0.01wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、1wt％或2wt％的一種或多種形式I，II和III，基于藥物組合物的總重量(或者基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的總重量)。
藥物組合物廣泛地包含約1至約40mg，優(yōu)選約5至約20mg，和更優(yōu)選約5至約10mg的一種或多種扎來(lái)普隆形式I，II和III。
一般情況下，藥物組合物也包括一種或多種藥用載體或稀釋劑和賦形劑。術(shù)語(yǔ)“賦形劑”包括、但不限于那些材料，該材料可用于藥物配制是可接受的，并加入到制劑中以促進(jìn)制劑的穩(wěn)定性和壽命，如粘合劑、增量劑、澄清劑、緩沖劑、潤(rùn)濕劑以及潤(rùn)滑劑，其包括但不限于淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素、滑石、高度分散的硅酸、二氧化硅、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、明膠瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動(dòng)物和植物脂肪和固體高分子量聚合物(如聚乙二醇)、甜味劑或芳香劑。合適的藥用載體、稀釋劑和賦形劑也包括在Remington’s，The Science and Practice ofPharmacy，(Gennaro，A.R.，ed.，第19版，1995，Mack Pub.Co.)中描述的那些，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。慣用語(yǔ)“藥用的”表示當(dāng)給予動(dòng)物如哺乳動(dòng)物(如人類)時(shí)，是可生理耐受的和并不典型地產(chǎn)生變應(yīng)性或相似的不適當(dāng)反應(yīng)如反胃、頭暈等的添加劑或組合物。
藥物組合物可以是劑量形式，如液體(如包含扎來(lái)普隆形式II和/或III的水溶液或包括扎來(lái)普隆形式I的非水溶液)、膠囊、丸劑、或片劑?？梢酝ㄟ^(guò)口服、靜脈內(nèi)、胃腸外、肌內(nèi)、或皮下將藥物組合物和扎來(lái)普隆的結(jié)晶多晶型物給予動(dòng)物，動(dòng)物包括但不限于哺乳動(dòng)物(如人類)。優(yōu)選通過(guò)口服給予組合物。
表征方法1.X射線粉末衍射使用Cu Kα射線，在購(gòu)自Shimadzu ScientificInstruments，Inc.of Columbia，MD的Shimadzu XRD-6000 X-射線粉末衍射儀上進(jìn)行X射線粉末衍射分析。儀器裝配有細(xì)焦點(diǎn)X射線管。將管能量設(shè)定為40kV和40mA。將發(fā)散和散射狹縫設(shè)定為1°和將接收狹縫設(shè)定為0.15mm。由NaI閃爍檢測(cè)器檢測(cè)衍射的射線。在3°/min(0.4秒/0.02°步進(jìn))下使用2.5-40°2θ的θ-2θ連續(xù)掃描。每天分析硅標(biāo)準(zhǔn)物以校核儀器調(diào)正。通過(guò)填充低背底石英或硅樣品臺(tái)制備分析用的每個(gè)樣品。
2.13C固態(tài)NMR(SSNMR)光譜采用購(gòu)自Tecmag，Inc.of Houston，TX的360MHz Tecmag光譜儀獲得固態(tài)13C NMR數(shù)據(jù)。采用高能質(zhì)子解耦和具有在大約4-5kHz下旋轉(zhuǎn)的幻角的交叉極化獲得高分辨率光譜。將大約150-200mg每個(gè)樣品填入氧化鋯轉(zhuǎn)子中。在91.369MHz的13C共振頻率下，采用30kHz掃描寬度/過(guò)濾器，1K數(shù)據(jù)點(diǎn)以及700-800個(gè)獲得物收集數(shù)據(jù)。另外的參數(shù)包括7μs1H脈沖寬度和20秒脈沖延遲。在付里葉變換之前，通過(guò)零填充到4K數(shù)據(jù)點(diǎn)并乘以20Hz指數(shù)線加寬，處理FID數(shù)據(jù)?；瘜W(xué)位移外部參考金剛烷。
3.水分平衡在購(gòu)自VTI Corporation of Hialeah，F(xiàn)L的VTI SGA-100水分平衡系統(tǒng)上收集水分吸附/解吸數(shù)據(jù)。對(duì)于吸附等溫線，將在10％相對(duì)濕度增量中的5-95％相對(duì)濕度的吸附范圍和95-5％相對(duì)濕度的解吸范圍用于分析。在分析之前不干燥樣品。如果不滿足重量標(biāo)準(zhǔn)，用于分析的平衡標(biāo)準(zhǔn)小于5分鐘內(nèi)的0.0100wt％變化并具有3小時(shí)的最大平衡時(shí)間。不修正樣品初始水分含量的數(shù)據(jù)。
4 X射線單晶結(jié)構(gòu)測(cè)定在無(wú)規(guī)取向的玻璃纖維上安裝扎來(lái)普隆形式I和II的單晶。采用Cu或Mo Kα輻射在購(gòu)自Bruker Nonius B.V.of Delft，荷蘭的Enraf-Nonius CAD4或Nonius KappaCCD上進(jìn)行初步檢驗(yàn)和數(shù)據(jù)收集。使用程序ORTEP獲得結(jié)晶圖。使用程序ABSEN測(cè)定空間群。由直接方法解析結(jié)構(gòu)。在隨后的差示付里葉合成中定位剩余的原子。氫原子包括在細(xì)化中但被抑制依靠在它們鍵合的原子上。
實(shí)施例說(shuō)明如下實(shí)施例并且如下實(shí)施例并不意味著限制要求的本發(fā)明范圍?？梢匀缭赨.S.專利Nos.4,626,538和5,714,607中所述制備在如下實(shí)施例中的扎來(lái)普隆。
實(shí)施例1扎來(lái)普隆形式I的制備將過(guò)量扎來(lái)普隆溶于丙酮。將混合物在加熱板上采用攪拌在60℃下加熱并通過(guò)0.2微米特氟隆過(guò)濾器過(guò)濾入在60℃水浴下的錐形瓶中。將燒瓶在室溫下孵育24小時(shí)。將晶體通過(guò)過(guò)濾回收和允許在室溫下干燥24小時(shí)。
實(shí)施例2扎來(lái)普隆形式I的制備用乙腈替代丙酮，重復(fù)實(shí)施例1中描述的程序。
實(shí)施例3扎來(lái)普隆形式II的制備以10ml等分試樣采用超聲波，將大約5g扎來(lái)普隆形式I溶于125ml四氫呋喃(THF)中。采用攪拌將透明溶液通過(guò)0.2微米尼龍過(guò)濾器過(guò)濾入在大約3℃下的700ml水中。沉淀物立即形成。將沉淀物過(guò)濾并在空氣中在環(huán)境溫度下干燥。
實(shí)施例4扎來(lái)普隆形式II的制備將扎來(lái)普隆形式I溶于丙酮或THF中以得到飽和溶液。將溶液緩慢傾入干冰冷卻的水淤漿中以得到丙酮對(duì)水或THF對(duì)水的體積比為約2.9∶1的溶液。在此過(guò)程中發(fā)生沉淀。將含有固體的溶液在環(huán)境溫度下放置約2小時(shí)。將固體通過(guò)吸濾收集和在室溫下空氣干燥。
實(shí)施例5扎來(lái)普隆形式II的制備采用超聲波將大約30mg扎來(lái)普隆形式I溶于大約1.2ml丙酮中。過(guò)濾溶液以得到透明溶液。允許溶液在環(huán)境條件下蒸發(fā)以產(chǎn)生固體。
實(shí)施例6扎來(lái)普隆形式III的制備以10ml等分試樣采用超聲波，將大約5.5g扎來(lái)普隆形式I溶于大約145ml的THF中。將溶液通過(guò)0.2微米尼龍過(guò)濾器過(guò)濾以得到透明溶液。采用攪拌在室溫下將大約290ml水緩慢加入到溶液中。允許溶液在環(huán)境條件下蒸發(fā)。在大約6天之后，剩余少量溶液和大量固體。將溶液過(guò)濾并將回收的固體在空氣中在環(huán)境溫度下干燥。
實(shí)施例7扎來(lái)普隆形式III的制備采用超聲波，將大約0.5g扎來(lái)普隆形式I溶于3.6ml體積比為約1∶2(THF∶水)的THF和水溶液中。將淤漿在環(huán)境溫度下攪拌14天。將剩余的固體過(guò)濾并在空氣中在環(huán)境溫度下干燥。
本發(fā)明并不限于在此描述的具體實(shí)施方案的范圍。事實(shí)上，從以上的描述和附圖，除在此描述的那些以外，本發(fā)明的各種改進(jìn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。這樣的改進(jìn)也包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
進(jìn)一步應(yīng)該理解的是數(shù)值是大約的并且是提供用于描述的。
在整個(gè)此申請(qǐng)中引用專利、專利出版物、公開(kāi)文獻(xiàn)，程序等，它們的公開(kāi)內(nèi)容在此全文引入作為參考。如達(dá)到在說(shuō)明書(shū)和參考之間存在矛盾的程度，以在此公開(kāi)內(nèi)容的語(yǔ)言為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物形式I。
2.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物，其顯示以度表示的2θ的特征峰在約14.5和20.1±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
3.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物進(jìn)一步顯示約10.4±0.2°2θ的特征峰。
4.權(quán)利要求3的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示在約10.4，14.5，16.7，17.2，18.0，19.0，20.1，20.6，21.2，21.9，22.6，25.8，26.6，27.9和29.4±0.2°2θ的特征峰。
5.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖1所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣。
6.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物，其在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約14.3±0.2ppm的化學(xué)位移。
7.權(quán)利要求6的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物進(jìn)一步顯示約21.9±0.2ppm的化學(xué)位移。
8.權(quán)利要求6的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物進(jìn)一步顯示約167.8±0.2ppm的化學(xué)位移。
9.權(quán)利要求7的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物進(jìn)一步顯示約167.8±0.2ppm的化學(xué)位移。
10.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物，其在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約21.9±0.2ppm的化學(xué)位移。
11.權(quán)利要求10的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物進(jìn)一步顯示約167.8±0.2ppm的化學(xué)位移。
12.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物，其在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約167.8±0.2ppm的化學(xué)位移。
13.權(quán)利要求6的結(jié)晶多晶型物，在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約14.3，21.9，44.2，83.5，113.3，132.2，143.9，146.6，152.7和167.8±0.2ppm的化學(xué)位移。
14.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物，其在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約7.6，29.9，69.2，99.0，117.9，129.6，132.3，138.4和153.5的δ數(shù)值。
15.權(quán)利要求14的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖2所示基本相同的13C固態(tài)核磁共振光譜。
16.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物，其在295K下顯示晶體參數(shù)大約等于如下的單晶X射線結(jié)晶分析
17.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物形式II。
18.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的可變水水合物結(jié)晶多晶型物。
19.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中多晶型物是水合物。
20.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約12.5和21.4±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
21.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約12.5和21.2±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
22.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.1，11.0，12.5，13.3，15.0，16.8，17.5，18.0，21.4，22.2，24.5，25.1，25.3，25.7，26.7，27.1，27.7，28.2和30.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
23.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約7.9，10.6，12.5，14.8，16.4，16.8，17.6，21.2，23.9，24.1，25.2，25.5，26.4，27.0，27.2，27.4和28.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
24.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖6所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣。
25.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖7所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣。
26.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約13.1和23.6±0.2ppm的化學(xué)位移。
27.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約13.2，23.6，44.9，79.0，111.3，130.7，142.7，145.3，149.3，153.1，171.7和173.8±0.2ppm的化學(xué)位移。
28.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示在最低ppm峰和另一個(gè)峰之間約10.4ppm的差值。
29.權(quán)利要求28的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約10.4，31.7，65.8，98.1，117.5，129.5，132.1，136.1，139.9，158.5和160.6ppm的δ數(shù)值。
30.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖9所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣。
31.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物，其在150K下顯示晶體參數(shù)大約等于如下的單晶X射線結(jié)晶分析
32.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物形式III。
33.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.0和16.2±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
34.權(quán)利要求33的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.0，11.2，16.2，17.1，17.6，24.3和25.1±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
35.權(quán)利要求34的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖11所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣。
36.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約12.1和12.4±0.2ppm的化學(xué)位移。
37.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約22.8和25.8±0.2ppm的化學(xué)位移。
38.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示在最低ppm峰和另一個(gè)峰之間約13.7ppm的差值。
39.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約171.6±0.2ppm的化學(xué)位移。
40.權(quán)利要求39的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約12.1，12.4，22.8，25.8，44.1，45.5，79.0，81.1，111.0，113.4，131.4，143.3，145.7，149.0，150.1，153.0，155.5和171.6±0.2ppm的化學(xué)位移。
41.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示在最低ppm峰和另一個(gè)峰之間約159.5ppm的差值。
42.權(quán)利要求41的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約0.3，10.7，13.7，32.0，33.4，66.9，69.0，98.9，101.3，119.3，131.2，133.6，136.9，138.0，140.9，143.4和159.5ppm的δ數(shù)值。
43.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖11所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣。
44.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖12所示基本相同的13C固態(tài)核磁共振光譜。
45.一種藥物組合物，其包括治療有效量的扎來(lái)普隆無(wú)水結(jié)晶多晶型物和藥用載體或稀釋劑。
46.權(quán)利要求45的藥物組合物，其中，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約90wt％的扎來(lái)普隆形式I。
47.權(quán)利要求46的藥物組合物，其中，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約95wt％的扎來(lái)普隆形式I。
48.一種藥物組合物，其包括治療有效量的扎來(lái)普隆水合物結(jié)晶多晶型物和藥用載體或稀釋劑。
49.權(quán)利要求48的藥物組合物，其中，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約90wt％的扎來(lái)普隆形式II。
50.權(quán)利要求49的藥物組合物，其中，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約95wt％的扎來(lái)普隆形式II。
51.權(quán)利要求48的藥物組合物，其中，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約90wt％的扎來(lái)普隆形式III，。
52.權(quán)利要求51的藥物組合物，其中，基于藥物組合物中扎來(lái)普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約95wt％的扎來(lái)普隆形式III。
53.一種治療需要該治療的動(dòng)物的焦慮的方法，包括給予抗焦慮有效量的扎來(lái)普隆形式I，II或III或其混合物。
54.一種治療需要該治療的動(dòng)物的癲癇的方法，包括給予抗癲癇有效量的扎來(lái)普隆形式I，II或III或其混合物。
55.一種在需要該誘導(dǎo)的動(dòng)物中誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜-催眠效果的方法，包括給予鎮(zhèn)靜-催眠有效量的扎來(lái)普隆形式I，II或III或其混合物。
56.一種在需要該松馳的動(dòng)物中誘導(dǎo)肌肉松馳的方法，包括給予骨骼肌肉松馳有效量的扎來(lái)普隆形式I，II或III或其混合物。
57.一種扎來(lái)普隆形式I的制備方法，包括(i)提供扎來(lái)普隆的非含水溶液；(ii)加熱溶液到至少約40℃；和(iii)冷卻溶液。
58.一種扎來(lái)普隆形式I的制備方法，包括(i)提供扎來(lái)普隆的非含水溶液；和(ii)蒸發(fā)溶液中的溶劑以得到扎來(lái)普隆形式I。
59.一種扎來(lái)普隆形式I的制備方法，包括在有效溫度下加熱一種或多種扎來(lái)普隆形式II和III以得到扎來(lái)普隆形式I。
60.一種扎來(lái)普隆形式II的制備方法，包括(i)在非含水溶劑中溶解扎來(lái)普隆以形成溶液；和(ii)向溶液中加入水。
61.一種扎來(lái)普隆形式III的制備方法，包括(i)提供含有溶解在含水溶劑中的扎來(lái)普隆的溶液；和(ii)蒸發(fā)溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及扎來(lái)普隆(N－[3－(3－氰基吡唑并[1，5a]嘧啶－7－基)苯基]－N－乙基乙酰胺)的新穎結(jié)晶多晶型物形式，其制備方法，以及它們作為抗焦慮藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜－催眠劑和骨骼肌肉松弛劑的用途。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1610682SQ01814856
公開(kāi)日2005年4月27日 申請(qǐng)日期2001年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月3日
發(fā)明者F·阿斯萊姆, B·考恩斯, S·R·拜恩, G·P·斯塔利 申請(qǐng)人:Wyeth公司