專利名稱：聯(lián)苯衍生物及其作為PPAR-γ型受體活化劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為新型有用的工業(yè)產(chǎn)物的一類聯(lián)芳族化合物，它們是過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ亞型(PPAR-γ)的受體的活化劑。本發(fā)明也涉及制備它們的方法以及它們?cè)谟糜谌嘶颢F藥的藥用組合物、或者在化妝用組合物中的用途。
PPAR型受體的活性已成為許多研究的對(duì)象。作為例子可提到的有題為“Differential Expression of Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor Subtypes during the Differentiation of Human Keratinocytes(在人角化細(xì)胞分化期間過(guò)氧化物酶體增殖活化受體亞型的差異表達(dá))”的文章，Michel Rivier等人，J.Invest.Dermatol 111，1998，1116-1121頁(yè)，其中列出了大量有關(guān)PPAR型受體的參考文獻(xiàn)。作為例子可提到的有題為“The PPARsFrom orphan receptors to DrugDiscovery(PPAR從孤獨(dú)受體到藥物發(fā)現(xiàn))”的報(bào)導(dǎo)，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，43卷，527-550頁(yè)。
PPAR受體通過(guò)結(jié)合到稱為過(guò)氧化物酶體增殖效應(yīng)元件(PPRE)的DNA序列的元件上，以帶有維生素A類X受體(稱為RXR)的異二聚體的形式來(lái)活化轉(zhuǎn)錄。
已經(jīng)鑒別和描述了三種人PPAR的亞型PPARα、PPARγ和PPARδ(或NUC1)。
PPARα主要在肝臟中表達(dá)，而PPARδ則普遍存在。
PPARγ是這三種亞型中研究最廣的。所有的參考資料都表明PPARγ在其得到充分表達(dá)的脂肪細(xì)胞中起著決定性的調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的作用。它在系統(tǒng)脂質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中也起重要的作用。
在專利申請(qǐng)WO 96/33724中具體描述了PPARγ-選擇性化合物，如前列腺素-J2或-D2是治療肥胖和糖尿病的潛在活化劑。
而且，本申請(qǐng)人已在專利申請(qǐng)F(tuán)R98/02894中描述了PPARγ活化劑化合物在制備用于治療與表皮細(xì)胞分化異常相關(guān)的皮膚病的藥用組合物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類新的PPARγ活化劑化合物。
因此，本發(fā)明涉及符合下述通式的化合物、當(dāng)R1包含羧酸官能團(tuán)時(shí)式(I)化合物的鹽以及所述式(I)化合物的旋光和幾何異構(gòu)體。
其中-R1表示下式(a)或(b)的基團(tuán) Y、R5和R6具有下述含義，-R2和R3可以相同或不同，表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、鹵原子、-OR7基團(tuán)、聚醚基團(tuán)、硝基或任選被一個(gè)(或多個(gè))含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基，R7具有下述含義，-X表示下述連接結(jié)構(gòu)-(CH2)m-(Z)n-(CO)p-(W)q-所述連接結(jié)構(gòu)可以從左至右排列，反之亦然，Z、W、m、n、p和q具有下述含義，-R4表示含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或9-芴基甲基，-Y表示CH2基團(tuán)或硫原子，-R5表示羥基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、NH-OH基團(tuán)或N(R8)(R9)基團(tuán)，R8和R9具有下述含義，-R6表示含1-12個(gè)碳原子的烷基、OR10基團(tuán)、SR10基團(tuán)或(CH2)r-COR11基團(tuán)，r，R10和R11具有下述含義，-R7表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基或芳烷基，-z表示氧或硫原子或N-R12基團(tuán)，R12具有下述含義，-w表示氧或硫原子、NR13基團(tuán)或CH2基團(tuán)，R13具有下述含義，-m、n、p和q可以相同或不同，可以為0或1，應(yīng)當(dāng)理解m+n+p+q之和大于或等于2，當(dāng)p為0時(shí)，n或q等于0，-R8表示氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基，-R9表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基或芳基，-r表示0或1，-R10表示含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基，-R11表示羥基、OR14基團(tuán)或N(R15)(R16)基團(tuán)，-R12表示氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基，-R13表示氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基，-R14表示含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基，-R15表示氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基，-R16表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基或雜烷基，當(dāng)本發(fā)明化合物是鹽時(shí)，優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬鹽，或者鋅鹽或有機(jī)胺鹽。
根據(jù)本發(fā)明，“含1-12個(gè)碳原子的烷基”是指含1-12個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基或十二烷基。
術(shù)語(yǔ)“聚醚基團(tuán)”是指被至少一個(gè)氧原子間隔的含1-6個(gè)碳原子的聚醚基團(tuán)，如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
術(shù)事“鹵原子”是指氟、氯或溴原子。
“含1-6個(gè)碳原子的烷氧基”是指含1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或己氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指可以被下述基團(tuán)單取代或二取代的苯基鹵原子、CF3基團(tuán)、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指可以被下述基團(tuán)單取代或二取代的芐基或苯乙基鹵原子、CF3基、含1-12個(gè)碳原子的烷基、羥基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙?；Ｗo(hù)或任選被至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指任選被至少一個(gè)下述基團(tuán)取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基或異噁唑基鹵原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙酰基或苯甲酰保護(hù)或任選被至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
在本發(fā)明的式(I)化合物中，具體可以提到下述化合物(單獨(dú)或作為混合物)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基-甲基}噻唑烷-2，4-二酮N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]苯甲酰胺3-{3′-[(苯甲?；谆被?甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-甲基丙酸乙酯2-甲基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸
N-[4′-(2-氨基甲酰基丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺N-甲基-N-[4′-(2-苯基氨基甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基]苯甲酰胺N-[4′-(2-羥基氨基甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基]-N甲基苯甲酰胺1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-苯基脲1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸單甲酯2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙酰胺酸甲酯N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-乙基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]丙基氨基甲酸叔丁酯[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸-9H-芴-9-基甲基酯
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-2，2，N-三甲基丙酰胺N-辛基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基-N-甲基]-3-苯基丙酰胺2-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-丙基苯甲酰胺[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]氨基甲酸叔丁酯N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基-N-甲基苯甲酰胺2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}-聯(lián)苯-4-基甲基)丙酰胺酸N-芐基-N-甲基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯基-3-甲酰胺N-芐基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-2-苯基乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺N-羥基-2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙酰胺酸N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3，N-二甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-4-丙基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4，N-二甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基異噁唑-5-甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-乙氧基N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺4-二甲氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基煙酰胺3，5-二氯-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-2-甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基己酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基呋喃-2-甲酰胺4-丁氧基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-3-甲酰胺乙酸4-{[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲?；鶀苯酯N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-2N-二甲基苯甲酰胺2-丁基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺4-乙酰氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸己酯1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-苯基脲N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲2-{3′-[(庚?；谆被?-甲基]聯(lián)苯-4-基甲基)丁二酸-4-單甲基酯2-{3′-[(甲基辛?；被?甲基]聯(lián)苯-4-基-甲基}丁二酸N-[4′-(2，5-二氧代吡咯烷-3-基甲基)聯(lián)苯-3-基-甲基]-N-甲基庚酰胺N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯壬酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯N-[6-芐氧基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-6-羥基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4-芐氧基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4″-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-5′-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛?；被?甲基]-聯(lián)苯-4-基}丙酸1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基癸酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基壬酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-(4-丁氧基苯基)乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-(4-羥苯基)乙酰胺1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-(4-丁氧基苯基)脲1-[4′-(2，4--二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-(4-甲氧基苯基)脲1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-(4-乙氧基苯基)脲1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-(4-羥苯基)脲(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-丁氧基)苯基-甲酰基)氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-甲氧基)苯基-甲酰基)氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-乙氧基苯基)-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-羥基苯基)-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-丁氧基苯基)-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-甲氧基苯基)-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-乙氧基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-羥基苯基)-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-{3′-[(甲基辛?；被?甲基]-聯(lián)苯-4-基}丙酸5-{3′-[甲基-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]聯(lián)苯-4-基甲基}噻唑烷-2，4-二酮5-[3′-(甲基苯乙基氨基)聯(lián)苯-4-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]甲基氨基甲酸苯酯[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯。
根據(jù)本發(fā)明，更特別優(yōu)選的式(I)化合物是具有至少一個(gè)下述特征的化合物-R1表示式(a)的基團(tuán)或式(b)的基團(tuán)，其中R5表示羥基，R6表示OR10基，-X表示選自-CH2-N(R12)-CO-、-NR12-(CO)-NR13或NR12-(CO)-CH2-的連接結(jié)構(gòu)，這些連接可以從左至右排列，反之亦然。
本發(fā)明還一個(gè)目的是一種制備式(I)化合物的方法，特別是根據(jù)

圖1和2給出的反應(yīng)流程的方法。
式(Ia)的衍生物可通過(guò)在披鈀木炭的存在下，在如二噁烷、乙酸乙酯、DMF或乙醇的溶劑中由衍生物(Ic)氫化得到(圖1)。
式(Ia)的衍生物也可以由噻唑烷-2，4-二酮衍生物(6)如下得到(圖1)-當(dāng)Q表示-(CH2)m-ZH時(shí)，在堿(如三乙胺)存在下、在如THF或二氯甲烷的溶劑中通過(guò)與式Cl-CO-(W)q-R4的酰鹵反應(yīng)得到；或者通過(guò)與式O＝C＝N-R4的異氰酸酯反應(yīng)得到；-當(dāng)Q表示-(CH2)m-COOH時(shí)，在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF或二氯甲烷)的無(wú)水介質(zhì)中、在叔胺(例如三乙胺或吡啶)的存在下，通過(guò)使酸官能團(tuán)的活化形式(例如酰氯)與胺、羥基或式HW-R4的硫醇衍生物反應(yīng)得到。
式(6)的衍生物可通過(guò)在披鈀木炭的存在下，在如二噁烷、乙酸乙酯、DMF或乙醇的溶劑中由式(5)的衍生物氫化得到(圖1)。
化合物(5)和(Ic)可通過(guò)在哌啶乙酸鹽的存在下、在醇溶劑如乙醇中或在甲苯中分別由化合物(3)和(8)與2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)得到(圖1)。化合物(3)和(8)也可以分別通過(guò)鹵代衍生物(1)和(7)，優(yōu)選碘代或溴代衍生物與硼酸(2)發(fā)生Suzuki偶合反應(yīng)得到。該反應(yīng)在N.Miyaura等，Synthetic Communications(1981)11(7)，513-519中所述的條件下、在鈀催化劑(如四(三苯膦)合鈀)的存在下進(jìn)行。
硼酸衍生物(2)可以由相應(yīng)的鹵代衍生物(優(yōu)選碘代或溴代)如下獲得首先將醛官能團(tuán)保護(hù)成縮醛形式，然后將其轉(zhuǎn)化為鋰試劑，與硼酸三甲酯反應(yīng)并水解。
式(Ib)的衍生物可以由醛衍生物(9)與膦酸鹽(10)的鋰或鈉衍生物發(fā)生Horne反應(yīng)，之后在披鈀木炭的存在下氫化，并將所得酯皂化成酸。
式(Id)的衍生物可以在S.Doulut等人，J.Med.Chem.(1993)36，1369-1379中所述的條件下由一系列反應(yīng)得到(圖2)。
式(Ie)的衍生物可以在H. Shinkai等人，J.Med.Chem.(1998)41，1927-1933中所述的條件下由一系列反應(yīng)得到(圖2)。
式(If)的衍生物可以在B.Hulin等人，J.Med.Chem.(1996)39，3987-3907中所述的條件下由一系列反應(yīng)得到(圖2)。
當(dāng)R1包括酸官能團(tuán)時(shí)，所述化合物通過(guò)用含1-12個(gè)碳原子的烷基、烯丙基、芐基或叔丁基型保護(hù)基保護(hù)R1來(lái)制備。
可如下轉(zhuǎn)化為游離形式-當(dāng)保護(hù)基為含1-12個(gè)碳原子的烷基時(shí)，使用氫氧化鈉或氫氧化鋰在醇溶劑如甲醇或在THF中進(jìn)行；-當(dāng)保護(hù)基為烯丙基時(shí)，使用催化劑如某些過(guò)渡金屬絡(luò)合物，在仲胺如嗎啉的存在下進(jìn)行；-當(dāng)保護(hù)基為芐基時(shí)，在氫的存在下、使用催化劑如披鈀木炭通過(guò)脫芐基作用進(jìn)行；
-當(dāng)保護(hù)基為叔丁基時(shí)，使用三甲代甲硅烷基碘進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物對(duì)PPARγ-型受體具有活化作用。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“PPARγ-型受體的活化劑”是指在Kliewer等人，Nature 358，771-774，1992中描述的反式激活試驗(yàn)中，任何在1μM的濃度下對(duì)PPARγ受體的活化百分比為參考化合物SB219994(其對(duì)PPARγ受體100％活化)的至少20％的化合物。
優(yōu)選PPARγ型受體的活化劑具有大于或等于40％的活化百分比，最好大于或等于70％。
優(yōu)選PPARγ型受體的活化劑是特異性的，即對(duì)PPARγ型受體的活化百分比和對(duì)PPARα受體的活化百分比(相對(duì)于參比化合物Wy14643(其對(duì)PPARα受體100％活化)計(jì)算)的比率大于或等于3。優(yōu)選該比率大于或等于5，更有利的是大于或等于10。
在結(jié)合測(cè)試中，通過(guò)與參比激動(dòng)劑氘代BRL49,653的結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)確定PPAR衍生物對(duì)人PPARγ受體的親合性。使用吸附到羥磷灰石凝膠上的技術(shù)從游離配體中分離出受體結(jié)合的配體。由重組桿狀病毒感染的Sf9昆蟲(chóng)細(xì)胞制備人PPARγ受體。結(jié)果表示為Kd值(nM)，它表示得自各化合物的平衡解離常數(shù)。術(shù)語(yǔ)“PPARγ受體配體”是指任何Kd值小于10,000nM的本發(fā)明化合物。優(yōu)選本發(fā)明化合物的Kd值小于1,000nM，最好小于100nM。
本發(fā)明還一個(gè)目的是作為藥品的上述式(I)化合物。
本發(fā)明的化合物特別適合于下述領(lǐng)域的治療1)治療與分化和增殖性角質(zhì)化障礙有關(guān)的皮膚病，特別是治療尋常痤瘡、粉刺、多形核白細(xì)胞，紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)性囊性痤瘡，聚會(huì)性痤瘡、老年性痤瘡和繼發(fā)性痤瘡，如日光性、藥物性或職業(yè)性痤瘡；2)治療其他類型角質(zhì)性疾病，特別是魚(yú)鱗蘚、鱗癬狀病癥、Darrier病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病，以及皮膚或粘膜(頰)苔癬??；3)治療其他具有炎性免疫變應(yīng)性成分，并且伴隨或不伴隨細(xì)胞增殖紊亂的皮膚病，特別是所有形式的牛皮癬，無(wú)論是皮膚、粘膜還是指甲的牛皮癬，甚至是關(guān)節(jié)病性牛皮癬，或者皮膚特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)如濕疹、或者呼吸性特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)或齒齦肥大；4)治療所有的真皮或表皮增殖性疾病，無(wú)論是良性還是惡性，無(wú)論是否由病毒引起的，如普通疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良，口腔或鮮紅乳頭狀瘤病，T淋巴瘤和可由紫外線引起的增殖，特別是基底細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮癌，也可以任何癌癥前期的皮膚病變?nèi)缃腔ち觯?)治療如免疫性皮炎的皮膚病，如紅斑狼瘡、大皰性免疫疾病和膠原病，如硬皮??；6)治療有關(guān)免疫的皮膚病或全身性疾病；7)治療由紫外光照射引起的皮膚病，用于修復(fù)或防止皮膚老化，無(wú)論是光致老化還是年齡性老化，或者用于減輕光化性角化和色素沉著，或者任何與年齡性老化或光致老化相關(guān)的疾病，如干燥??；8)防止皮脂功能紊亂，如痤瘡的皮脂分泌過(guò)多或單純的脂溢；9)預(yù)防或治療瘢痕形成紊亂，預(yù)防或修復(fù)擴(kuò)張痕；10)治療色素沉著紊亂，如色素沉著過(guò)度、黑斑病、色素沉著不足或白癲風(fēng)；11)治療類脂物代謝疾病，如肥胖、胰島素依賴性糖尿?。?2)治療炎性疾病如關(guān)節(jié)炎；13)治療癌癥或癌癥前期的病癥；14)預(yù)防或治療各種原因的脫發(fā)，特別是化療或放射引起的脫發(fā)；15)治療免疫系統(tǒng)疾病，如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥或其他免疫系統(tǒng)的選擇性機(jī)能障礙；16)治療心血管系統(tǒng)疾病，如動(dòng)脈硬化或高血壓。
本發(fā)明的目的還在于包含在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的至少一種以上定義的式(I)化合物的藥用或化妝用組合物。
本發(fā)明的目的還在于式(I)化合物在制備治療上述疾病，特別是調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)新陳代謝的組合物中的用途。
可以通過(guò)腸途徑、胃腸外途徑、局部途徑或眼途徑給予本發(fā)明的組合物。優(yōu)選將所述藥用組合物包裝成適于局部施用的形式。
當(dāng)通過(guò)腸途徑給予時(shí)，所述組合物，更具體地說(shuō)是所述藥用組合物可以是允許控釋的片劑、凝膠膠囊、糖衣片、糖漿劑、混懸劑、溶液劑、粉劑、顆粒劑、乳劑或脂載體或聚合物載體或納球體或微球體。當(dāng)通過(guò)胃腸外途徑給予時(shí)，所述組合物可以是用于輸注或注射的溶液劑或混懸劑。
本發(fā)明化合物通常以約0.001mg/kg體重至100mg/kg體重的日劑量給藥，每日給予1-3次。
所述化合物以占組合物重量的0.001％至10％，優(yōu)選0.01％至1％的量全身性使用。
當(dāng)通過(guò)局部途徑給予時(shí)，本發(fā)明的藥用組合物更具體地用于治療皮膚和粘膜，可以是軟膏、乳膏、乳劑、油膏、粉劑、浸漬墊、溶液劑、凝膠、噴霧劑、洗劑或混懸劑的形式。它也可以是允許控釋的脂載體或聚合物載體或納球體或微球體或聚合物貼劑和水凝膠的形式。這種局部給藥組合物可以是無(wú)水形式、含水形式或乳液形式。
當(dāng)通過(guò)局部途徑給藥時(shí)，通常以占組合物總重量0.001％至10％，優(yōu)選0.01％至1％的濃度使用所述化合物。
本發(fā)明的式(I)化合物也用于化妝領(lǐng)域，具體地說(shuō)是用于身體和頭發(fā)衛(wèi)生，更具體地說(shuō)是用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)新陳代謝。與先前已知的產(chǎn)品相比，這些式(I)化合物也具有其他有利的特性，特別是抗炎或安撫特性，所述特性使得這些化合物刺激性較小，從而具有更好的耐受性。
本發(fā)明的目的也在于包含在生理學(xué)上可接受的載體中的至少一種式(I)化合物的組合物的用于身體或皮膚衛(wèi)生的化妝用途。
本發(fā)明的化妝用組合物包含在化妝上可接受的載體中的至少一種式(I)化合物或其旋光或幾何異構(gòu)體或其鹽，所述化妝用組合物通常可以是乳膏、乳劑、洗劑、凝膠、脂載體或聚合物載體或納球體或微球體、肥皂或香波的形式。
化妝用組合物中式(I)化合物的濃度占組合物總重量的0.001％至3％。
當(dāng)然，上述組合物也可以含惰性或者甚至藥效活性的添加劑或者這些添加劑的組合，具體地說(shuō)有濕潤(rùn)劑；脫色劑，如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；潤(rùn)膚劑；保濕劑，如甘油、PEG-400、硫代嗎啉酮(thiamorpholinone)及其衍生物或脲；抗脂溢劑或抗痤瘡劑，如S-羧甲基半胱氨酸、S-芐基半胱胺、它們的鹽或衍生物、或者過(guò)氧化苯甲酰；抗真菌劑，如酮康唑或聚(4，5-亞甲基-3-異噻唑烷酮)；抗細(xì)菌劑，類胡蘿卜素，特別是β-胡蘿卜素；抗牛皮癬劑，如蒽林及其衍生物；二十碳-5，8，11，14-四酸和二十碳-5，8，11-三酸、其酯和酰胺，最后是維生素A類。式(I)化合物也可以與維生素D或其衍生物、皮質(zhì)類固醇、自由基清除劑、α-羥基或α-酮酸或其衍生物、或者離子通道阻滯劑混合。
這些組合物也可以含香味增強(qiáng)劑，防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯，穩(wěn)定劑，水分調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)整劑，乳化劑，UV-A和UV-B防護(hù)劑以及抗氧化劑如α-生育酚、丁基羥基茴香醚或者丁基羥基甲苯。
不用說(shuō)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)小心地選擇待加入到這些組合物中的任選化合物，以使本發(fā)明固有的有利特性不受或者實(shí)質(zhì)上不受考慮加入的物質(zhì)的不利影響。
下面將舉例說(shuō)明幾個(gè)本發(fā)明的式(I)活性化合物的制備、這些化合物的生物學(xué)活性結(jié)果以及基于這些化合物的各種具體制劑的實(shí)施例，但這些描述并非是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺(a)(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯在通氮?dú)庀聦?5g(67mmol)3-溴芐胺鹽酸鹽、9.4ml三乙胺(67mmol)和150ml二氯甲烷加入圓底燒瓶中。在室溫下分次加入15.5ml(67mmol)二碳酸二叔丁酯，并將混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物傾入冰水中并用二氯甲烷萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。收集到19.3g(100％)所需產(chǎn)物。
(b)(3-溴芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯在通氮?dú)庀聦?9.3g(67mmol)(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯和200mlTHF加入圓底燒瓶中。分次加入3g(74mmol)氫化鈉(60％，在油中)，攪拌混合物直到不再放出氣體。然后加入4.6ml(74mmol)碘代甲烷，攪拌混合物1小時(shí)。將反應(yīng)物傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。收集到20.4g(100％)所需產(chǎn)物。
(c)(3-溴芐基)甲基胺在通氮?dú)庀聦?0.2g(67mmol)(3-溴-芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯加入在圓底燒瓶中的100ml二氯甲烷中，加入26ml(335mmol)三氟乙酸。在室溫下攪拌反應(yīng)物8小時(shí)，用飽和碳酸鉀溶液水解。用二氯甲烷萃取混合物，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱層析純化所得殘余物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(50/50)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到9g(67％)所需產(chǎn)物。
(d)N-(3-溴芐基)-N-甲基苯甲酰胺在通氮?dú)庀聦?g(45mmol)(3-溴芐基)甲基胺、90ml THF和6.9ml(50mmol)三乙胺加入圓底燒瓶中。滴加5.7ml(50mmol)苯甲酰氯，將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水中并用二氯甲烷萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱層析純化所得殘余物，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(15/85)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到13.7g(64％)所需產(chǎn)物。
(e)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺在氬氣下將8.8g(29mmol)N-(3-溴芐基)-N-甲基苯甲酰胺、8.7g(58mmol)4-甲?；?硼酸和125ml甲苯加入三頸燒瓶中。滴加36ml(72mmol)碳酸鉀水溶液(2M)，用氬氣對(duì)反應(yīng)物脫氣，加入1g二氯四(三苯膦)合鈀(0)，在90℃下加熱24小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水中并用二氯甲烷萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱層析純化所得殘余物，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(50/50)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到7.2g(75％)所需產(chǎn)物。
(f)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺在通氮?dú)庀?，?.6g(4.6mmol)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺、610mg(4.6mmol)2，4-噻唑烷二酮、137mg乙酸哌啶和60ml甲苯加入圓底燒瓶中。將混合物回流5小時(shí)，用迪安斯塌克裝置分離形成的水。將反應(yīng)物冷卻，濾除形成的沉淀，在硅膠柱上純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到1.4g(70％)所需產(chǎn)物。
(g)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺將1.4g(3.3mmol)N-[4′-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺、30mlDMF和25ml乙酸乙酯加入三頸燒瓶中。對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行脫氣，加入1.4g披鈀木炭(10％)，將混合物在常壓、60℃下氫化。過(guò)濾并蒸發(fā)反應(yīng)物，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(99/1)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到300mg(21％)N-[4′-(2，4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N--甲基苯甲酰胺，熔點(diǎn)為70-71℃。
實(shí)施例25-{3′[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基甲基}噻唑烷-2，4-二酮(a)(3-溴芐基)甲基吡啶-2-基胺在通氮?dú)庀聦?.5g(7.5mmol)(3-溴芐基)-甲基胺和15ml 2-氟吡啶加入圓底燒瓶中。將反應(yīng)物回流8小時(shí)并蒸發(fā)至干。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(80/20)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到1g(50％)所需產(chǎn)物。
(b)3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-甲醛以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使475mg(1.7mmol)(3-溴芐基)甲基吡啶-2-基胺與386mg(2.6mmol)4-甲?；脚鹚?boronic acid)反應(yīng)，得到310mg(60％)所需產(chǎn)物。
(c)5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]-聯(lián)苯-4-基亞甲基}噻唑烷-2，4-二酮以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使610mg(1.85mmol)3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-甲醛與216mg(1.85mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到640mg(81％)所需產(chǎn)物。
(d)5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]-聯(lián)苯-4-基甲基}噻唑烷-2，4-二酮以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由310mg(0.8mmol)5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基亞甲基}噻唑烷-2，4-二酮得到80mg(26％)5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基甲基}噻唑烷-2，4-二酮，熔點(diǎn)為135-136℃。
實(shí)施例3N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]苯甲酰胺(a)N-(3-溴芐基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1(d)類似的方式，通過(guò)使7g(32mmol)3-溴芐胺與4ml(35mmol)苯甲酰氯反應(yīng)，得到9.1g(100％)所需產(chǎn)物。
(b)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使2g(6.9mmol)N-(3-溴芐基)苯甲酰胺與1.6g(10.3mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，得到1.4g(65％)所需產(chǎn)物。
(c)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]苯甲酰胺以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使1g(3.2mmol)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)苯甲酰胺與370mg(3.2mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到1.2g(93％)所需產(chǎn)物。
(d)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]苯甲酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由600g(1.45mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-苯甲酰胺得到200mg(33％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]苯甲酰胺，熔點(diǎn)為225-226℃。
實(shí)施例43-{3′-[(苯甲?；谆被?甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-甲基丙酸乙酯(a)(E)-2-甲基-3-(3′-{[(1-苯基-甲酰基)氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙烯酸乙酯在通氮?dú)庀聦?40mg(11mmol)氫化鈉(80％，在油中)和10mlTHF加入三頸燒瓶中。滴加2.2ml 2-膦酸丙酸三乙酯在10ml THF中的溶液，之后加入3g(9.1mmol)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(實(shí)施例1(e)制備)的溶液，在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水中并用二氯甲烷萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到3g(80％)(E)-2-甲基-3-(3′-{[(1-苯基-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙烯酸乙酯的油狀物。
(b)3-{3′-[(苯甲?；谆被?-甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-甲基丙酸乙酯將2.2g(5.3mmol)(E)-2-甲基-3-(3′-{[(1-苯基甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙烯酸乙酯和100ml乙酸乙酯加入三頸燒瓶中。對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行脫氣，加入450mg披鈀木炭(10％)，將混合物在常壓下氫化2小時(shí)。過(guò)濾并蒸發(fā)反應(yīng)物，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(80/20)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到1.45g(64％)3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯4-基}-2-甲基丙酸乙酯的油狀物。
實(shí)施例52-甲基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸將1.25g(3mmol)3-{3′-[(苯甲?；谆被?甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-甲基丙酸乙酯、3ml氫氧化鈉(10N)、32mlTHF和2ml甲醇加入圓底燒瓶中。將反應(yīng)物回流8小時(shí)，傾入水中，用1N鹽酸酸化至pH4，用二氯甲烷萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(60/40)洗脫。得到900mg(90％)2-甲基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸，熔點(diǎn)為60-61℃。
實(shí)施例6N-[4′-(2-氨基甲?；?聯(lián)苯3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺(a)3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酰氯通過(guò)使1.6g(4.1mmol)2-甲基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸與390μl(4.5mmol)草酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)，并進(jìn)行蒸發(fā)后得到1.7g(100％)3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酰氯。
(b)N-[4′-(2-氨基甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基]-N甲基苯甲酰胺通過(guò)使1.7g(4.1mmol)3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酰氯的5ml THF溶液與10ml氨水反應(yīng)，并經(jīng)硅膠柱層析純化后得到200mg(32％)N-[4′-(2-氨基甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺，熔點(diǎn)為47-48℃。
實(shí)施例7N-甲基-N-[4′-(2-苯基氨基甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基]苯甲酰胺通過(guò)使637mg(1.6mmol)3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酰氯的5ml THF溶液與146μl(1.6mmol)芐胺在250μl(1.8mmol)三乙胺(1.6mmol)的存在下反應(yīng)，并經(jīng)硅膠柱層析純化后得到370mg(50％)N-甲基-N-[4′-(2-苯基-氨基甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基]苯甲酰胺，熔點(diǎn)為68-69℃。
實(shí)施例8N-[4′-(2-羥基氨基甲酰基丙基)聯(lián)苯-3-基-甲基]-N-甲基苯甲酰胺通過(guò)使669mg(1.65mmol)3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酰氯的6ml THF溶液與243mg(1.65mmol)O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺在250μl(1.8mmol)三乙胺的存在下反應(yīng)，之后用530μl氟化四丁基銨溶液(1N，在THF中)脫保護(hù)，并經(jīng)硅膠柱層析純化，得到350mg(42％)N-[4′-(2-羥基-氨基甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺，熔點(diǎn)為65-66℃。
實(shí)施例91-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-苯基脲(a)1-(4′-溴聯(lián)苯-3-基甲基)-3-苯基脲將2.9g(14.5mmol)3-溴芐胺和90ml二氯甲烷加入圓底燒瓶中，滴加1.73ml(16mmol)異氰酸苯酯。在室溫下攪拌反應(yīng)物8小時(shí)后，傾入水中，用二氯甲烷萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脫。得到3.7g(80％)所需產(chǎn)物。
(b)1-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-3-苯基脲以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使2.5g(8.2mmol)1-(4′-溴聯(lián)苯-3-基甲基)-3-苯基脲與1.8g(12.3mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，得到2.1g(77％)所需產(chǎn)物。
(c)1-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-苯基脲以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使2.1g(6.4mmol)1-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-3-苯基脲與750mg(6.4mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到1.4g(53％)所需產(chǎn)物。
(d)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-苯基脲以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由1.4g(3.3mmol)1-(4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-苯基脲，得到300mg(21％)1-(4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-苯基脲，熔點(diǎn)為70-71℃。
實(shí)施例101-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲(a)(4′-甲酰基聯(lián)苯-3-基甲基)-甲基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使13.7g(45mmol)(3-溴芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1(b)制備)與10g(67mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，得到11g(76％)所需產(chǎn)物。
(b)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使8g(25mmol)(4′-甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯與2.9g(25mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到8.6g(81％)所需產(chǎn)物。
(c)5-(3′-甲基氨基甲基亞聯(lián)苯-4-基-甲基)噻唑烷-2，4-二酮將2g(4.7mmol)[4′-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯和20ml二氯甲烷加入圓底燒瓶中。加入2.2ml(28.2mmol)三氟乙酸，在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。將反應(yīng)物傾入碳酸氫鹽水溶液中并用二氯甲烷萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到1.3g(85％)所需產(chǎn)物。
(d)1-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲以與實(shí)施例9(a)類似的方式，通過(guò)使300mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮與190μl(1.8mmol)異氰酸苯酯反應(yīng)，得到450mg(98％)所需產(chǎn)物。
(e)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由450mg(0.8mmol)1-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲得到100mg(28％)1-[4′-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲，熔點(diǎn)為70-71℃。
實(shí)施例11[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由500mg(1.2mmol)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例10(b)制備)，得到250mg(49％)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯，熔點(diǎn)為45-46℃。
實(shí)施例12N-[4′[2，4-二氧代噻唑烷-5-苯甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲苯壬酰胺(a)N-[4′[2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺以與實(shí)施例1(d)類似的方式，通過(guò)使500mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮與330μl(1.8mmol)壬酰氯反應(yīng)，得到350mg(66％)所需產(chǎn)物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由330mg(0.7mmol)N-[4′[2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺得到70mg(21％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺。
實(shí)施例13(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(a)N-{4′-[(1R，2S)-3-((S)-4-芐基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羥基-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺在氬氣下將1.8g(6.7mmol)(S)-4-芐基-3-(2-乙氧基-乙?；?噁唑烷-2-酮和15ml二氯甲烷加入三頸燒瓶中。在0℃下連續(xù)滴加7.3ml(8mmol)二丁基硼烷三氟甲烷-磺酸鹽和1.3ml(8mmol)二異丙基乙胺，攪拌混合物1小時(shí)。于-78℃，加入2g(6mmol)N-(4′-甲酰基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(實(shí)施例1(e)制備)的25ml二氯甲烷溶液，攪拌混合物1小時(shí)。使混合物溫?zé)嶂?℃，順次用在45ml甲醇中的pH7緩沖液(16ml)、在45ml甲醇中的過(guò)氧化氫水溶液(16ml)處理，于0℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水中并用二氯甲烷萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(60/40)洗脫。得到1.7g(48％)N-{4′-[(1R，2S)-3-((S)-4-芐基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羥基-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺。
(b)N-{4′-[(S)-3-((S)-4-芐基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺在通氮?dú)庀聦?20μl(2.6mmol)三氟化硼醚合物和5ml二氯甲烷加入三頸燒瓶中。在0℃，滴加800μl(5mmol)三甲基甲硅烷，之后分次加入380mg(0.64mmol)N-{4′-[(1R，2S)-3-((S)-4-芐基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羥基-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺。在室溫下1小時(shí)后，于50℃加熱混合物20小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水中并用乙酸乙酯萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脫。得到280mg(76％)所需產(chǎn)物。
(c)(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4基)丙酸將600mg(1mmol)N-{4′-[(S)-3-((S)-4-芐基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺和10ml THF加入圓底燒瓶中。在0℃，加入4.2ml(2mmol)氫氧化鋰水溶液(0.5M)，攪拌混合物1小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水中，酸化至pH1并用乙酸乙酯萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(50/50)洗脫。得到200mg(47％)(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸，熔點(diǎn)為53-54℃。
實(shí)施例142-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸單甲酯(a)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基亞甲基)丙二酸二乙酯在通氮?dú)庀聦?00mg(1.8mmol)N-(4′-甲酰基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(如實(shí)施例1(e)制備)、10ml甲苯、300μl(1.8mmol)丙二酸二乙酯和50mg(0.35mmol)乙酸哌啶加入三頸燒瓶中。將混合物回流6小時(shí)，同時(shí)用迪安斯塌克裝置分離形成的水。將反應(yīng)物冷卻，用乙酸乙酯萃取并用水洗滌。在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(75/25)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到700mg(84％)所需產(chǎn)物。
(b)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯在通氮?dú)庀聦?00mg(1.5mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基亞甲基)丙二酸二乙酯、7ml THF和1ml甲醇加入三頸燒瓶中。對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行脫氣，加入80mg披鈀木炭(5％)，并在常壓、室溫下將混合物氫化20小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)物并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(80/20)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到450mg(63％)所需產(chǎn)物。
(c)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸單甲酯將400mg(0.85mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基-亞甲基)丙二酸二乙酯、5ml甲醇和100mg碳酸鉀裝入圓底燒瓶中。在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，用硫酸酸化至pH3并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到160mg(44％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為67℃。
實(shí)施例152-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯(a)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基亞甲基)丙二酸二甲酯在通氮?dú)庀聦?.4g(4.25mmol)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(如實(shí)施例1(e)制備)、20ml甲苯、560mg(4.25mmol)丙二酸二甲酯和125mg(0.85mmol)乙酸哌啶加入三頸燒瓶中。將混合物回流6小時(shí)，同時(shí)用迪安斯塌克裝置分離形成的水。將反應(yīng)物冷卻，用乙酸乙酯萃取并用水洗滌。在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到1.4g(75％)所需產(chǎn)物。
(b)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯在通氮?dú)庀拢瑢?.3g(2.9mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基-亞甲基)丙二酸二甲酯、10ml二噁烷和2ml甲醇加入三頸燒瓶中。對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行脫氣，加入80mg披鈀木炭(5％)，在常壓、室溫下將混合物氫化8小時(shí)。將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(60/40)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到1g(78％)所需產(chǎn)物的油狀物。
實(shí)施例162-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙酰胺酸甲酯(a)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基亞甲基)丙二酸二甲酯在通氮?dú)庀聦?.54g(4.25mmol)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(如實(shí)施例1(e)制備)、20ml甲苯、0.56g(4.25mmol))丙二酸二甲酯和123mg(0.85mmol)乙酸哌啶加入三頸燒瓶中。將混合物回流5小時(shí)，同時(shí)用迪安斯塌克裝置分離形成的水。將反應(yīng)物冷卻，用乙酸乙酯萃取并用水洗滌。在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到1.4g(75％)所需產(chǎn)物。
(b)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯在通氮?dú)庀聦?.3g(2.9mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基亞甲基)丙二酸二甲酯、10ml二噁烷和2ml甲醇加入三頸燒瓶中。加入76mg披鈀木炭(5％)，在常壓下將混合物氫化8小時(shí)。將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(60/40)洗脫。得到1g(78％)所需產(chǎn)物。
(c)2-(3′-{[甲基-(1-苯基-甲酰基)氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸單甲酯將920mg(2mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)-丙二酸二甲酯(實(shí)施例15(b)制備)、4ml四氫呋喃和8ml甲醇加入圓底燒瓶中。在0℃滴加0.24ml(2.1mmol)35％氫氧化鈉水溶液。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，傾入水中，用1N鹽酸溶液酸化至pH4-5并用乙酸乙酯萃取。在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。得到820mg(92％)所需產(chǎn)物。
(d)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙酰胺酸甲酯在通氮?dú)庀聦?80mg(1.8mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基-甲基)丙二酸單甲酯和8ml二氯甲烷加入三頸燒瓶中。在0℃，滴加180μl(2mmol)草酰氯，之后攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，將殘余物置于2ml丙酮和1ml 32％的氨水溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，浸入水中，酸化至pH5并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物用庚烷和乙醚的混合物(50/50)洗滌。得到400mg(52％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為62℃。
實(shí)施例17N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-乙基苯甲酰胺(a)N-(3-溴芐基)苯甲酰胺在通氮?dú)庀聦?g(31.6mmol)3-溴芐胺、100ml THF和9.6ml(69.2mmol)三乙胺裝入三頸燒瓶中，滴加4ml(34.6mmol)苯甲酰氯，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到9.2g(100％)所需產(chǎn)物。
(b)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使7.4g(25.4mmol)N-(3-溴芐基)-苯甲酰胺與5.7g(38.2mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，得到4g(50％)所需產(chǎn)物。
(c)N-(4′-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基聯(lián)苯-3-基-甲基)苯甲酰胺在通氮?dú)庀聦?.2g(10mmol)N-(4-甲?；?lián)苯-3-基-甲基)苯甲酰胺、50ml甲苯、2.8ml(50mmol)乙二醇和38mg(0.2mmol)對(duì)甲苯磺酸加入三頸燒瓶中。將反應(yīng)物回流3小時(shí)，用迪安斯塌克裝置分離形成的水。將反應(yīng)物用二氯甲烷萃取，用水洗滌，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥和過(guò)濾。得到3.7g(100％)所需產(chǎn)物。
(d)N-(4′-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-乙基苯甲酰胺在通氮?dú)庀聦?00mg(1.7mmol)N-(4′-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基聯(lián)苯-3-基甲基)苯甲酰胺、5mlTHF和206mg(1.85mmol)叔丁醇鉀加入三頸燒瓶中，滴加300μl(3.7mmol)碘代乙烷。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脫。得到400mg(64％)所需產(chǎn)物。
(e)N-乙基-N-(4′-甲酰基聯(lián)苯-3-基甲基)-苯甲酰胺將400mg(1mmol)N-(4′-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-聯(lián)苯-3-基甲基)-N-乙基苯甲酰胺、5ml甲醇、2g二氧化硅和幾滴硫酸加入圓底燒瓶中。在室溫下攪拌混合物24小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水中并用二氯甲烷萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到320mg(91％)所需產(chǎn)物。
(f)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-乙基苯甲酰胺以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使300mg(0.9mmol)N-乙基-N-(4′-甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基)苯甲酰胺與100mg(0.9mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到340mg(88％)所需產(chǎn)物。
(g)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基-N-乙基苯甲酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由300mg(0.7mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-乙基苯甲酰胺的10ml THF溶液，得到150mg(50％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基-N-乙基苯甲酰胺，熔點(diǎn)為157℃。
實(shí)施例18N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺(a)N-(4′-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-戊基苯甲酰胺以與實(shí)施例17(d)類似的方式，由1g(2.8mmol)N-(4′-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基聯(lián)苯-3-基甲基)苯甲酰胺(實(shí)施例17(c)制備)和2.4ml(18.3mmol)碘代戊烷得到600mg(50％)N-(4′-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-戊基苯甲酰胺。
(b)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-戊基苯甲酰胺以與實(shí)施例17(e)類似的方式，由550mg(1.2mmol)N-(4′-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-戊基苯甲酰胺，得到400mg(82％)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-戊基苯甲酰胺。
(c)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使320mg(0.8mmol)N-(4′-甲酰基聯(lián)苯-3-基甲基)苯甲酰胺與100mg(0.8mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到350mg(87％)所需產(chǎn)物。
(d)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由在10ml乙酸乙酯和10ml乙醇中的330mg(0.7mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺，得到220mg(65％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺，熔點(diǎn)為57℃。
實(shí)施例19[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯(a)(3-溴芐基)乙基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例17(d)類似的方式，由3g(10.5mol)(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯(如實(shí)施例1(a)制備)和4.2ml(52.5mmol)碘代乙烷，得到3.2g(97％)所需產(chǎn)物。
(b)(4′-甲?；?lián)苯-3-基-甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使3.2g(10mmol)(3-溴芐基)乙基氨基甲酸叔丁酯與2.3g(15mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，得到1.4g(41％)所需產(chǎn)物。
(c)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使1.35g(4mmol)(4′-甲酰基聯(lián)苯-3-基甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯與470mg(4mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到1.6g(92％)所需產(chǎn)物。
(d)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由在5ml乙酸乙酯中的500mg(1.15mmol)[4′-(2，4-氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯，得到100mg(20％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為103℃。
實(shí)施例20[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯3-基甲基]丙基氨基甲酸叔丁酯(a)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使7.4g(24mmol)(4′-甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(由(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯如實(shí)施例1(e)制備)與2.8g(24mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到9g(95％)所需產(chǎn)物。
(b)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]丙基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例17(d)類似的方式，由700mg(1.7mmol)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯和350μl(3.8mmol)1-溴丙烷，得到600mg(78％)所需產(chǎn)物。
(c)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]丙基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由在7ml乙酸乙酯和7ml二甲基甲酰胺中的600mg(1.3mmol)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-丙基氨基甲酸叔丁酯，得到50mg(10％)所需產(chǎn)物。
實(shí)施例21[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(a)[4′-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-甲基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯將500mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例12(c)制備)的12ml 10％碳酸鈉水溶液加入圓底燒瓶中。在0℃，滴加240mg9H-芴-9-基甲基氯的5ml二噁烷溶液。從0℃至室溫將混合物攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物浸入水中，酸化至pH4后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到490mg(100％)所需產(chǎn)物。
(b)[4′-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-甲基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由10ml二噁烷中的500mg(0.9mmol)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，得到200mg(40％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為94℃。
實(shí)施例22N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-2，2，N-三甲基丙酰胺(a)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-2，2，N-三甲基丙酰胺以與實(shí)施例1(d)類似的方式，通過(guò)使500mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例12(c)制備)與0.3ml(2.3mmol)2，2-二甲基丙酰氯反應(yīng)，得到240mg(65％)所需產(chǎn)物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-2，2，N-三甲基丙酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由在20ml四氫呋喃中的240mg(0.6mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-2，2-N-三甲基丙酰胺，得到100mg(40％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為78℃。
實(shí)施例23N-辛基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯基-3-甲酰胺(a)4′-甲?；?lián)苯基-3-甲酸乙酯以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使12.6ml(79mmol)3-溴苯甲酸乙酯與15g(100mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，得到12g(60％)所需產(chǎn)物。
(b)4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酸乙酯以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使11.7g(46mmol)4′-甲酰基聯(lián)苯基-3-甲酸乙酯與5.4g(46mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到13g(83％)所需產(chǎn)物。
(c)4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯基-3-甲酸將12.6g(37mmol)4′-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酸乙酯、150ml四氫呋喃、15ml甲醇、幾滴水和7.4g(186mmol)氫氧化鈉顆粒加入圓底燒瓶中。將混合物回流18小時(shí)。將反應(yīng)物置于水中，酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到11.4g(94％)所需產(chǎn)物。
(d)N-辛基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺在通氮?dú)庀聦?g(3.1mmol)4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酸、15ml二甲基甲酰胺、460mg(3.4mmol)1-羥基苯并三唑和500μl(3.1mmol)正辛胺加入三頸燒瓶中。在0℃下分次加入0.59g(3.4mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。將混合物攪拌3天，與此同時(shí)升高溫度。將反應(yīng)物傾入水中并用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到450mg(33％)所需產(chǎn)物。
(e)N-辛基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯基-3-甲酰胺在通氮?dú)庀聦?50mg(0.35mmol)N-辛基-4′-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺、20ml二甲基甲酰胺和150mg披鈀木炭(10％)加入反應(yīng)器中。在80℃加熱反應(yīng)物，并在3atm下氫化5小時(shí)。將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液置于水中，用乙酸乙酯萃取，并用水徹底洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(30/70)洗脫。得到100mg(65％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為137-138℃。
實(shí)施例24N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯)-3-基甲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(a)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-3-苯基-丙酰胺以與實(shí)施例1(d)類似的方式，通過(guò)使500mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例10(c)制備)與0.35ml(2.3mmol)3-苯基丙酰氯反應(yīng)，得到220mg(54％)所需產(chǎn)物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由在15ml四氫呋喃中的210mg(0.45mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺，得到95mg(45％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為325℃。
實(shí)施例252-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-3-苯基乙酰胺(a)2-(3-溴苯基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺在通氮?dú)庀聦?g(28mmol)(3-溴苯基)乙酸的50ml二氯甲烷溶液加入三頸燒瓶中。在0℃下滴加2.7ml(28mmol)草酰氯，然后在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，殘余物置于10ml四氫呋喃中，向混合物中滴加3.2g(28mmol)N-甲基苯胺、50ml四氫呋喃和4.6ml(33mmol)三乙胺。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜，浸入水中并用乙酸乙酯萃取。在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到5.7g(67％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為60℃。
(b)2-(4′-乙?；?lián)苯-3-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使2.9g(9.5mmol)2-(3-溴苯基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺與2.2g(14.2mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，得到2.25g(95％)所需產(chǎn)物。
(c)2-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使1g(4mmol)2-(4′-乙?；?lián)苯-3-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺與460mg(4mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到1.2g(71％)所需產(chǎn)物。
(d)2-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由在20ml乙酸乙酯和20ml乙醇中的1.1g(2.6mmol)2-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺，得到660mg(60％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為158℃。
實(shí)施例26N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-丙基苯甲酰胺(a)(3-溴芐基)丙基氨基甲酸叔丁基酯以與實(shí)施例17(d)類似的方式，由3g(10.5mmol)(3-溴-芐基)氨基甲酸叔丁基酯和1.15ml(11.5mmol)碘代丙烷，得到3.35g(97％)所需產(chǎn)物。
(b)(3-溴芐基)丙胺以與實(shí)施例10(c)類似的方式，由2g(6mmol)(3-溴-芐基)丙基氨基甲酸叔丁基酯，得到1.3g(92％)所需產(chǎn)物。
(c)N-(3-溴芐基)-N-丙基苯甲酰胺以與實(shí)施例1(d)類似的方式，通過(guò)使1.3g(5.6mmol)(3-溴芐基)丙胺與700μl(6.2mmol)苯甲酰氯反應(yīng)，得到1.4g(74％)所需產(chǎn)物。
(d)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-丙基苯甲酰胺以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使1.4g(4.2mmol)N-(3-溴芐基)-N-丙基苯甲酰胺與940mg(6.2mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，得到780mg(53％)所需產(chǎn)物。
(e)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-丙基苯甲酰胺以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使580mg(1.6mmol)N-(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-丙基苯甲酰胺與190mg(1.6mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到530mg(72％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為250-251℃。
實(shí)施例27[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(a)(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁基酯在通氮?dú)庀聦?9ml 3-溴苯胺的300ml四氫呋喃溶液加入三頸燒瓶中。分次加入8.4g(209mmol)氫化鈉(60％，在油中)，攪拌混合物直到不再放出氣體。然后滴加38g(174.5mmol)二碳酸二叔丁酯。將混合物回流36小時(shí)。將反應(yīng)物浸入水中并用乙酸乙酯萃取。在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到43g(92％)所需產(chǎn)物。
(b)(4′-甲?；?lián)苯-3-基)氨基甲酸叔丁基酯以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使19.3g(71mmol)(3-溴-苯基)氨基甲酸叔丁基酯與16g(107mmol)4-甲酰基苯硼酸反應(yīng)，得到21g(63％)所需產(chǎn)物。
(c)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]氨基甲酸叔丁基酯以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使9.5g(32mmol)(4′-甲?；?聯(lián)苯-3-基)氨基甲酸叔丁基酯與3.8g(32mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到12.7g(91％)所需產(chǎn)物。
(d)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基]氨基甲酸叔丁基酯以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由700mg(1.8mmol)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]氨基甲酸叔丁基酯的10ml二噁烷溶液，得到700mg(60％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為158℃。
實(shí)施例28N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基-N-甲基苯甲酰胺(a)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基-N-甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例1(d)類似的方式，通過(guò)使500mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基-甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例10(c)制備)與520mg(2.3mmol)3，4-二乙氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到370mg(80％)所需產(chǎn)物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基-N-甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由360mg(0.7mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基-N-甲基苯甲酰胺的15ml甲醇溶液，得到150mg(40％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為66℃。
實(shí)施例292-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}-聯(lián)苯-4-基甲基)丙酰胺酸將180mg(0.4mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙酰胺酸甲酯(實(shí)施例16(d)制備)在2ml甲醇、2ml四氫呋喃中的和250μl(0.5mmol)2N氫氧化鈉水溶液的溶液中加入[缺失]。將反應(yīng)物在室溫下攪拌36小時(shí)，用鹽酸溶液酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到80mg(46％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為117℃。
實(shí)施例30N-芐基-N-甲基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺(a)N-芐基-N-甲基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺在通氮?dú)庀聦?00mg(1.54mmol)4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酸(實(shí)施例23(c)制備)、5ml二甲基甲酰胺、230mg(1.7mmol)1-羥基苯并三唑和200μl(1.5mmol)芐基甲基胺加入三頸燒瓶中。在0℃分次加入350mg(1.7mmol)二環(huán)己基碳二亞胺。將混合物攪拌18小時(shí)，同時(shí)升高溫度。將反應(yīng)物浸入水中，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)二氯甲烷洗滌并過(guò)濾。得到400mg(61％)所需產(chǎn)物。
(b)N-芐基-N-甲基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由400mg(0.9mmol)N-芐基-N-甲基4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺的5ml二噁烷溶液，得到170mg(43％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為66℃。
實(shí)施例31N-芐基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯基-3-甲酰胺(a)N-芐基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺在通氮?dú)庀聦?00mg(1.84mmol)4′-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酸(實(shí)施例23(c)制備)、5ml二甲基甲酰胺、340mg(2.5mmol)1-羥基苯并三唑和250μl(2.3mmol)芐胺加入三頸燒瓶中。在0℃分次加入480mg(2.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。攪拌混合物24小時(shí)，同時(shí)使溫度升高。將反應(yīng)物浸入水中，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)二氯甲烷洗滌和過(guò)濾。得到460mg(60％)所需產(chǎn)物。
(b)N-芐基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由430mg(1mmol)N-芐基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺的7ml二甲基甲酰胺溶液，得到100mg(23％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為148℃。
實(shí)施例32N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺(a)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺以與實(shí)施例1(d)類似的方式，通過(guò)使1g(1.8mmol)5-(3′-甲基氨基甲基亞聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例10(c)制備)與410μl(2mmol)癸酰氯反應(yīng)，得到500mg(60％)所需產(chǎn)物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由460mg(1mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺的8ml二噁烷溶液，得到300mg(65％)所需產(chǎn)物的薄膜。
實(shí)施例33N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯3-基]-2-苯基乙酰胺(a)5-(3′-氨基聯(lián)苯-4-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮以與實(shí)施例10c類似的方式，由5g(13mmol)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(實(shí)施例27(c)制備)，得到5.2g(100％)所需產(chǎn)物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-2-苯基乙酰胺以與實(shí)施例1(d)類似的方式，通過(guò)使1.2g(2.3mmol)5-(3′-氨基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮與430μl(3mmol)苯基乙酰氯反應(yīng)，得到920mg(97％)所需產(chǎn)物。
(c)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-2-苯基乙酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，在3atm下由580mg(1.4mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-2-苯基乙酰胺在10ml二噁烷/甲醇混合物(50/50)中的溶液，得到140mg(15％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為165℃。
實(shí)施例34N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺(a)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例1(d)類似的方式，通過(guò)使500mg(0.9mmol)實(shí)施例10c制備的5-(3′-甲基氨基-甲基亞聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與170μl(1mmol)辛酰氯反應(yīng)，得到250mg(62％)所需產(chǎn)物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由220mg(0.5mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的10ml二噁烷溶液，得到120mg(53％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為36℃。
實(shí)施例35N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺(a)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺以與實(shí)施例1(d)類似的方式，通過(guò)使1g(1.8mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-亞聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例10(c)制備)與300μl(2mmol)庚酰氯反應(yīng)，得到450mg(57％)所需產(chǎn)物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，在3atm下由360mg(0.8mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺的15ml二噁烷溶液，得到230mg(66％)所需產(chǎn)物的無(wú)色薄膜。
實(shí)施例36N-羥基-2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?-氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙酰胺酸將130mg(0.3mmol)2-(3′{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯(實(shí)施例15(b)制備)、2ml甲醇、2ml四氫呋喃、480mg碳酸鈉(4.5mmol)和200mg(1.5mmol)鹽酸羥胺的混合物在60℃下加熱18小時(shí)。用鹽酸溶液將反應(yīng)物中和至pH 6-7，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(75/25)洗脫。得到90mg(72％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為60℃。
實(shí)施例37N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(a)(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-甲基氨基甲酸叔丁基酯以與實(shí)施例1(e)類似的方式，由125g(410mmol)(3-溴芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(實(shí)施例1(b)制備)和82g(510mmol)4-甲?；脚鹚?，得到90g(67％)所需產(chǎn)物。
(b)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁基酯以與實(shí)施例1(f)類似的方式，由75g(230mmol)(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和35g(275mmol)2，4-噻唑烷二酮，得到84g(86％)所需產(chǎn)物。
(c)(4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯將30g(71mmol)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁基酯的500ml二噁烷溶液置于反應(yīng)器中。對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行脫氣，之后加入30g(1質(zhì)量當(dāng)量)10％的披鈀木炭。將系統(tǒng)置于3巴的氫氣下并在50℃加熱7小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)物并蒸發(fā)，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到18g(60％)所需產(chǎn)物。
(d)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基-甲基)噻唑烷-2，4-二酮將16ml(210mmol)三氟乙酸加入18g(42mmol)4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-甲基氨基甲酸叔丁酯的250ml二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。所得殘余物經(jīng)乙酸乙酯洗滌并干燥。收集到14g(78％)產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。
(e)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺在通氮?dú)庀聦?00mg(1.1mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-酮三氟乙酸鹽、2ml四氫呋喃和500μl(3.3mmol)三乙胺加入圓底燒瓶中。滴加230μl苯基乙酰氯，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97/3)洗脫。得到360mg(72％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為73℃。
實(shí)施例38N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.1mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與170μl(1.25mmol)4-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到300mg(50％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為170℃。
實(shí)施例39N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使540mg(1.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與300μl(2mmol)3-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到400mg(70％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為173℃。
實(shí)施例40N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-N-二甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.1mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與170μl(1.25mmol)3-甲基苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到350mg(70％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-N-二甲基苯甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為98℃。
實(shí)施例41N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-4-丙基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.1mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與210μl(1.2mmol)4-丙基苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到300mg(55％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-4-丙基苯甲酰胺，熔點(diǎn)為280℃。
實(shí)施例42N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4，N-二甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.1mmol) 5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與170μl(1.25mmol)4-甲基苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到350mg(70％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4，N-二甲基苯甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為198℃。
實(shí)施例43N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基異噁唑-5-甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.1mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與170mg(1.3mmol)5-異噁唑基甲酰氯反應(yīng)，純化后得到120mg(26％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基異噁唑-5-甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為160℃。
實(shí)施例44N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-乙氧基-N-甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與460mg(2.5mmol)4-乙氧基苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到960mg(88％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-乙氧基-N-甲基苯甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為182℃。
實(shí)施例45N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與290μl(2.5mmol)4-氟苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到1g(98％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺，熔點(diǎn)為212℃。
實(shí)施例464-二甲氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-苯甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與500mg(3mmol)4-二甲基氨基苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到200mg(20％)4-二甲氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺，熔點(diǎn)為100℃。
實(shí)施例47N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基煙酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與450mg(2.5mmol)煙酰氯反應(yīng)，純化后得到400mg(40％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基煙酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為115℃。
實(shí)施例483，5-二氯-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與350μl(2.5mmol)3，5-二氯苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到400mg(50％)3，5-二氯-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為106℃。
實(shí)施例49N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-2-甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽與200μl(2.5mmol)2-噻吩甲酰氯反應(yīng)，純化后得到500mg(50％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-2-甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為160℃。
實(shí)施例50N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基己酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與220μl(1.6mmol)己酰氯反應(yīng)，純化后得到430mg(66％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基己酰胺，熔點(diǎn)為45℃。
實(shí)施例51N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與230μl(1.5mmol)2-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到500mg(70％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為96℃。
實(shí)施例52N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺吡啶甲酰氯的制備將800μl(4.1mmol)二環(huán)己胺加入500mg(4.1mmol)吡啶甲酸的9ml二氯甲烷溶液中，在室溫下攪拌溶液30分鐘。然后加入300μl(4.1mmol)亞硫酰氯，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用乙醚稀釋反應(yīng)物。濾除沉淀物，用乙醚漂洗。濃縮濾液得到所需的酰氯。
以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與220mg(1.6mmol)上述酰氯反應(yīng)，純化后得到330mg(50％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-基甲基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的無(wú)色油狀物。
實(shí)施例53N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基呋喃-2-甲酰胺2-糠酰氯的制備將900μl(4.5mmol)二環(huán)己胺加入500mg(4.5mmol)2-糠酸的5μl二氯甲烷溶液中，在室溫下攪拌溶液30分鐘。然后加入300μl(4.5mmol)亞硫酰氯，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用乙醚稀釋反應(yīng)物。濾除沉淀，用乙醚漂洗。濃縮濾液得到2-糠酰氯。
以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與200mg(1.5mmol)2-糠酰氯反應(yīng)，純化后得到350mg(50％)N-[4′-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基呋喃-2-甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)150℃。
實(shí)施例544-丁氧基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與290μl(1.5mmol)4-丁氧基苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到550mg(83％)4-丁氧基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為116℃。
實(shí)施例55N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-3-甲酰胺3-噻吩甲酰氯的制備將800μl(3.9mmol)二環(huán)己胺加入500mg(3.9mmol)3-噻吩甲酸的5ml二氯甲烷溶液中，在室溫下攪拌溶液30分鐘。然后加入300μl(3.9mmol)亞硫酰氯，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用乙醚稀釋反應(yīng)物。濾除沉淀，用乙醚漂洗。濃縮濾液得到所需的酰氯。
以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與200mg(1.5mmol)3-噻吩甲酰氯反應(yīng)，純化后得到450mg(68％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-3-甲酰胺的白色粉末，熔點(diǎn)為150℃。
實(shí)施例56乙酸4-{[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酰基}苯酯4-乙酸基苯甲酰氯的制備將1.1ml(5.6mmol)二環(huán)己胺加入1g(5.6mmol)4-乙酸基苯甲酸的10ml二氯甲烷溶液中，在室溫下攪拌溶液30分鐘。加入400μl(5.6mmol)亞硫酰氯，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用乙醚稀釋反應(yīng)物。濾除沉淀，用乙醚漂洗。濃縮濾液得到4-乙酸基苯甲酰氯。
以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使1g(3mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與600mg(3mmol)4-乙酸基苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到1.3g(90％)乙酸-4-{[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-甲基氨基甲?；鶀苯酯的白色粉末，熔點(diǎn)為167℃。
實(shí)施例57N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺將110mg(1.3mmol)碳酸氫鈉加入350mg(6.7mmol)乙酸-4-{[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲?；鶀苯酯(得自實(shí)施例56)在5ml四氫呋喃和500μl水的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)物48小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸溶液酸化至pH 3-4。在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用99/1二氯甲烷/甲醇的混合物洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到250mg(83％)N-[4′(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺的白色粉末，熔點(diǎn)為110℃。
實(shí)施例58N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-2N-二甲基苯甲酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使400mg(1.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與160μl(1.2mmol)2-甲基苯甲酰氯反應(yīng)，純化后得到500mg(94％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-2N-二甲基苯甲酰胺的白色粉末，熔點(diǎn)為78℃。
實(shí)施例592-丁基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺2-丁基辛酰氯的制備將500μl(2.5mmol)二環(huán)己胺加入500mg(2.5mmol)2-丁基辛酸的5ml二氯甲烷溶液中，在室溫下攪拌溶液30分鐘。然后加入200μl(2.5mmol)亞硫酰氯，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用乙醚稀釋反應(yīng)物。濾除沉淀并且乙醚漂洗。濃縮濾液得到2-丁基辛酰氯。
以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與340mg(1.5mmol)2-丁基辛酰氯反應(yīng)，純化后得到430mg(55％)2-丁基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的無(wú)色油狀物。
實(shí)施例604-乙酰氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺在0℃向270mg(1.5mmol)4-乙酰氨基苯甲酸、230μl(1.6mmol)三乙胺、230mg(1.7mmol)1-羥基苯并三唑和500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮在5ml二氯甲烷中的溶液中分次加入320mg(1.7mmol)1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。在0℃到室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并用二氯甲烷萃取。在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用99/1二氯甲烷/甲醇的混合物洗脫。蒸發(fā)溶劑后，得到600mg(80％)4-乙酰氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺的白色固體，熔點(diǎn)207℃。
實(shí)施例61N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸己酯將400μl(2.5mmol)氯甲酸己酯的5ml二氯甲烷溶液滴加到1g(2.3mmol)5-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)-噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽和1ml(7.0mmol)三乙胺的15μl二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)物3小時(shí)，置于水中并用乙酸乙酯萃取。在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(8/2)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，得到300mg(30％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸己酯的無(wú)色油狀物。
實(shí)施例621-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-苯基脲(a)1-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-3-苯基脲將500μl(4.6mmol)異氰酸苯酯滴加到1.2g(2.3mmol)如實(shí)施例33(a)制備的5-(3′-氨基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮和0.9ml(6.4mmol)三乙胺的12ml二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。用二氯甲烷萃取并用水洗滌，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相。蒸發(fā)有機(jī)相，所得殘余物用二氯甲烷洗滌并干燥。收集到950mg(50％)所需產(chǎn)物。
(b)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-3-苯基脲將在20ml甲醇/二噁烷混合物(1/1)中的460mg(1.1mmol)1-[4′-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-苯基脲置于反應(yīng)器中。對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行脫氣，然后加入560mg(1.2質(zhì)量當(dāng)量)10％的披鈀木炭。將系統(tǒng)置于3巴的氫壓下，在50℃下加熱5小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，洗脫液從9/1庚烷/乙酸乙酯混合物至4/6庚烷/乙酸乙酯混合物極性梯度增加。蒸發(fā)溶劑后，得到150mg(33％)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-3-苯基脲的白色固體，熔點(diǎn)185℃。
實(shí)施例63N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(a)(3-溴苯基)甲胺在通氮?dú)庀聦?0g(58mmol)3-溴苯胺和34ml(203mmol)原甲酸三乙酯加入三頸燒瓶中。將反應(yīng)物攪拌并回流7小時(shí)。蒸發(fā)除去過(guò)量的原甲酸三乙酯，將反應(yīng)物冷卻至0℃，加入100ml乙醇和5g(130mmol)硼氫化鈉。在室溫下攪拌反應(yīng)物20小時(shí)。蒸發(fā)除去乙醇，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗有機(jī)相滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(90/10)洗脫。蒸發(fā)溶劑后收集到5g(46％)所需產(chǎn)物。
(b)3′-甲基氨基聯(lián)苯基-4-甲醛以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使4.3g(23.2mmol)(3-溴苯基)-甲胺與5.2g(34.8mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，得到2.9g(60％)所需產(chǎn)物。
(c)5-(3′-甲基氨基聯(lián)苯-4-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮以與實(shí)施例1(f)類似的方式，由2.9g(13.7mmol)3′-甲基氨基聯(lián)苯基-4-甲醛和1.6g(13.7mmol)2，4-噻唑烷二酮，得到3.9g(91％)所需產(chǎn)物。
(d)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使1g(3.2mmol)5-(3′-甲氨基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮與470μl(3.5mmol)苯基乙酰氯反應(yīng)，純化后得到1.4g(50％)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺。
(e)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺以與實(shí)施例62(b)類似的方式，由660mg(1.5mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺，得到360mg(54％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺的白色固體，熔點(diǎn)138℃。
實(shí)施例641-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲(a)1-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲以與實(shí)施例62(a)類似的方式，由1g(3.2mmol)5-(3′-甲氨基-聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮和700μl(6.4mmol)異氰酸苯酯，得到1.2g(86％)所需產(chǎn)物。
(b)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲以與實(shí)施例62(b)類似的方式，由1.2g(2.8mmol)1-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲，得到700mg(56％)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲的白色固體，熔點(diǎn)為183℃。
實(shí)施例651-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲(a)1-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲以與實(shí)施例62(a)類似的方式，由500mg(1.6mmol)5-(3′-甲氨基-甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮和500μl(3.2mmol)異氰酸庚酯，得到500mg(71％)所需產(chǎn)物。
(b)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲以與實(shí)施例62(b)類似的方式，由500mg(1.1mmol)1-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲，得到300mg(56％)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲的白色固體，熔點(diǎn)為55℃。
實(shí)施例662-{3′-[(庚酰基-甲氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基甲基}丁二酸的4-單甲基酯(a)2-{3′-[(叔丁氧基-羰基甲氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基亞甲基}-丁二酸的4-單甲基酯在通氮?dú)庀聦?.5ml(18.5mmol)30％甲醇鈉的甲醇溶液加入到裝在圓底燒瓶中的2.6ml(15.4mmol)丁二酸乙酯的30ml甲醇溶液中。攪拌反應(yīng)物15分鐘，之后滴加5g(15.4mmol)得自實(shí)施例37(a)的(4′-甲酰基聯(lián)苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯。在60℃下將反應(yīng)物加熱過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取并用水洗滌，在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的50/50混合物洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到2.8g(41％)所需產(chǎn)物。
(b)2-[3′[(叔丁氧基羰基甲氨基)甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基}丁二酸甲基乙基酯將1.10ml(13mml)碘化乙烷和1.88g(13.6mmol)碳酸鉀加入2.75g(6.0mmol)2-{3′-[(叔丁氧基羰基甲氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基亞甲基}丁二酸-4-單甲酯的30ml 2-丁酮溶液中。將反應(yīng)物回流1小時(shí)然后過(guò)濾。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯的75/25混合液洗脫。得到2.1g(75％)所需產(chǎn)物。
(c)2-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基)丁二酸甲基乙基酯將2.8ml(36.8mmol)三氟乙酸加入2.1g(4.5mmol)2-{3′-[(叔丁氧基羰基甲氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基亞甲基}丁二酸甲基乙基酯的25ml二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，用飽和碳酸鈉溶液洗滌，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到1.5g(95％)所需產(chǎn)物。
(d)2-{3′-[(庚?；装被?-甲基]聯(lián)苯-4-基亞甲基}丁二酸甲基乙基酯以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使1.5g(4.2mmol)2-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基)丁二酸甲基乙基酯與740μl(4.8mmol)庚酰氯反應(yīng)，純化后得到1.8g(89％)所需產(chǎn)物。
(e)2-{3′-[(庚酰基甲基氨基)-甲基]聯(lián)苯-4-基甲基}丁二酸甲基乙基酯以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由1.70g(3.5mmol)2-{3′-[(庚?；装被?甲基]聯(lián)苯-4-基亞甲基}丁二酸甲基乙基酯和170mg(10％質(zhì)量)10％披鈀木炭的20ml乙酸乙酯溶液，得到1.30g(77％)所需產(chǎn)物。
(f)2-{3′-[(庚?；?甲氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基甲基}丁二酸-4-單甲基酯在0℃將300μl(0.7mmol)2M氫氧化鈉水溶液加入0.3g(0.6mmol)2-{3′-[(庚?；装被?甲基]聯(lián)苯-4-基甲基}丁二酸甲基乙基酯在3ml甲醇和1.5ml四氫呋喃的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，酸化至pH5并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用99/1的二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到130mg(46％)2-{3′-[(庚?；谆被?甲基]聯(lián)苯-4-基甲基}丁二酸-4-單甲酯的無(wú)色薄膜。
實(shí)施例672-{3′-[(甲苯辛酰基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基甲基}丁二酸將2.4ml(5.6mmol)2N氫氧化鈉水溶液加入到900mg(1.9mmol)得自實(shí)施例66(e)的2-{3′-[(庚?；谆被?甲基]-聯(lián)苯-4-基甲基}丁二酸甲基·乙基酯在9ml甲醇和4.5ml四氫呋喃中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)物36小時(shí)，然后在50℃下攪拌3小時(shí)，酸化至pH5并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用99/1的二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到300mg(35％)2-{3′-[(甲基辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基甲基}丁二酸的白色固體，熔點(diǎn)57℃。
實(shí)施例68N-[4′-(2，5-二氧代吡咯烷-3-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺將180mg(3mmol)脲加入420mg(0.97mmol)得自實(shí)施例67的2-{3′-[(甲基辛?；被?甲基]聯(lián)苯-4-基甲基}丁二酸中。在180℃將反應(yīng)物加熱4小時(shí)，然后冷卻。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用99/1的二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到220mg(55％)N-[4′-(2，5-二氧代吡咯烷-3-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺的無(wú)色薄膜。
實(shí)施例69N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)]-聯(lián)苯基酯(a)3′-羥基聯(lián)苯基-4-甲醛以與實(shí)施例1(e)類似的方式，由20g(115mmol)3-溴苯酚和26g(173mmol)4-甲?；脚鹚?，得到15g(65％)所需產(chǎn)物。
(b)5-(3′-羥基聯(lián)苯-4-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮以與實(shí)施例1(f)類似的方式，由15g(75.7mmol)3′-羥基聯(lián)苯基-4-甲醛和8.85g(75.7mmol)2，4-噻唑烷二酮，得到22.5g(100％)所需產(chǎn)物。
(c)N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)]聯(lián)苯基酯以與實(shí)施例9(a)類似的方式，由在800μl吡啶和10ml THF中的1.5g(5mmol)5-(3′-羥基聯(lián)苯基-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮和1.1ml(10.1mmol)異氰酸苯酯，得到750mg(36％)N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯。
實(shí)施例70N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)]-聯(lián)苯基酯將1.3ml(8.1mmol)異氰酸庚酯加入到2g(6.7mmol)5-(3′-羥基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例69(b)制備)在30ml乙腈和5ml三乙胺的溶液中，在40℃下加熱混合物5小時(shí)。然后加入480mg(3.9mmol)4-(二甲氨基)吡啶，將混合物回流24小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水中并用乙醚萃取。蒸發(fā)有機(jī)相。所得殘余物用80/20的乙酸乙酯/甲醇混合物洗滌并干燥。收集到1.3g(44％)N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯的黃色固體，熔點(diǎn)為316℃。
實(shí)施例71苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯(a)苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯基酯以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使2g(6.7mmol)5-(3′-羥基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例69(b)制備)與1ml(7.4mmol)苯基乙酰氯反應(yīng)，得到2.1g(75％)所需產(chǎn)物的黃色固體。
(b)苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯酯以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由2.1g(5mmol)苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯在40ml二噁烷/甲醇混合物(50/50)中的溶液，經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脫，得到810mg(38％)苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯酯的黃色固體，熔點(diǎn)147℃。
實(shí)施例72壬酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基酯(a)5-(3′-羥基聯(lián)苯-4-基甲基)-噻唑烷-2，4-二酮以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由3g(10.1mmol)5-(3′-羥基聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮的二噁烷/甲醇混合物(50/50)溶液，經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(7/3)洗脫，得到800mg(27％)所需產(chǎn)物。
(b)壬酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]-聯(lián)苯基酯以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使600mg(2mmol)5-(3′-羥基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-酮與400μl(2.2mmol)壬酰氯和50mg(0.4mmol)4-(二甲氨基)吡啶反應(yīng)，得到780mg(89％)壬酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基酯的白色固體，熔點(diǎn)為70℃。
實(shí)施例73N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯以與實(shí)施例1(g)類似的方式，在3atm氫壓下由950mg(2.2mmol)N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯(得自實(shí)施例70)的二噁烷/甲醇混合物(50/50)溶液，得到130mg(13％)N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯的白色固體，熔點(diǎn)315℃。
實(shí)施例74N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]聯(lián)苯基酯以與實(shí)施例1(g)類似的方式，在3atm的氫壓下由740mg(1.78mmol)N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基]聯(lián)苯基酯(得自實(shí)施例69)的25ml二噁烷溶液，得到310mg(42％)N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]聯(lián)苯基酯的白色固體，熔點(diǎn)142℃。
實(shí)施例75N-[6-芐氧基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺(a)4-芐氧基-3-溴苯甲醛在通氮?dú)庀聦?5g(124mmol)3-溴-4-羥基-苯甲醛、250ml 2-丁酮、14.8ml(124mmol)芐基溴和42.8g(310mmol)碳酸鉀加入圓底燒瓶中。將反應(yīng)物回流4小時(shí)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于二丙醚中，然后過(guò)濾和干燥。得到28g(77％)所需產(chǎn)物的米色粉末，熔點(diǎn)為93℃。
(b)N-(4-芐氧基-3-溴芐基)-N-甲胺在通氮?dú)庀聦?5g(86mmol)4-芐氧基-3-溴-苯甲醛、500ml甲醇、29g(430mmol)甲胺鹽酸鹽和8g(127mmol)氰基硼氫化鈉加入圓底燒瓶中。在室溫下攪拌反應(yīng)物48小時(shí)。蒸發(fā)除去甲醇。將殘余物溶于乙酸乙酯和水中，然后酸化。在各相穩(wěn)定并分離后，用氫氧化鈉將水相調(diào)回堿性，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾、然后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/乙醇混合物(9/1)洗脫。得到9.9g(38％)所需產(chǎn)物的無(wú)色油狀物。
(c)N-(4-芐氧基-3-溴芐基)-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使9.9g(32mmol)N-(4-芐氧基-3-溴芐基)-N-甲胺與5.3g(32mmol)辛酰氯的90ml二氯甲烷溶液反應(yīng)，得到13.6g(97％)所需產(chǎn)物的無(wú)色油狀物。
(d)N-(6-芐氧基-4′-甲酰基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使13.6g(31mmol)N-(4-芐氧基-3-溴芐基)-N-甲基辛酰胺和6.1g(40mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，得到11.5g(69％)所需產(chǎn)物的黃色油狀物。
(e)N-[6-芐氧基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使11.5g(22mmol)N-(6-芐氧基-4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-甲基辛酰胺和2.5g(22mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物的淡黃色粉末，熔點(diǎn)為162℃。
實(shí)施例76N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲苯)-6-羥基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺(a)N-[6-芐氧基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，在3atm氫壓下由1g(1.8mmol)N-[6-芐氧基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺(得自實(shí)施例75)在30ml二噁烷和1ml三乙胺中的溶液，得到270mg(27％)所需產(chǎn)物的黃色油狀物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-6-羥基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺在通氮?dú)庀聦?50mg(0.45mmol)N-[6-芐氧基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺、4ml乙腈和130mg(0.65mmol)碘代三甲基甲硅烷加入圓底燒瓶中。在50℃下加熱反應(yīng)物3小時(shí)。在室溫下加入450μl 1N鹽酸和450μl氟化四丁基銨。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用硫代硫酸鈉溶液洗滌。在各相穩(wěn)定并分離后，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/庚烷混合物(6/4)洗脫。得到150mg(72％)N-[4′-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-6-羥基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的黃色泡沫。
實(shí)施例77N-[4-芐氧基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基-N-甲基辛酰胺(a)2-芐氧基-5-溴苯甲醛以與實(shí)施例75(a)類似的方式，通過(guò)使30g(150mmol)5-溴-2-羥基-苯甲醛和17.8ml(150mmol)芐基溴的300ml丙酮溶液反應(yīng)，經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(8/2)洗脫，得到22.8g(52％)所需產(chǎn)物的黃色固體。
(b)N-(2-芐氧基-5-溴芐基)-N-甲胺以與實(shí)施例75(b)類似的方式，通過(guò)使22.5g(77mmol)2-芐氧基-5-溴苯甲醛、26.1g(386mmol)甲胺鹽酸鹽和7.3g(116mmol)氰基硼氫化鈉反應(yīng)，經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(9/1)和0.5％異丙胺洗脫，得到12.2g(51％)所需產(chǎn)物的淡黃色油狀物。
(c)N-(2-芐氧基-5-溴芐基)-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使6g(19.6mmol)N-(2-芐氧基-5-溴芐基)-N-甲胺與3.4ml(19.6mmol)辛酰氯反應(yīng)，經(jīng)純化硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脫，得到8g(95％)所需產(chǎn)物的無(wú)色油狀物。
(d)N-(4-芐氧基-4′-甲酰基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使8g(18.5mmol)N-(2-芐氧基-5-溴芐基)-N-甲基辛酰胺和3.6g(24mmol)4-甲酰基苯硼酸反應(yīng)，經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脫，得到5.8g(69％)所需產(chǎn)物的白色固體。
(e)N-[4-芐氧基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使5.8g(13mmol)N-(4-芐氧基-4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-甲基辛酰胺和1.5g(13mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到5.2g(74％)N-[4-芐氧基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的亮黃色粉末，熔點(diǎn)為158℃。
實(shí)施例78N-[4″-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-5′-基甲基]-N-甲基辛酰胺(a)3-溴-5-碘代-N-甲基苯甲酰胺在通氮?dú)庀聦?7.5g(115mmol)3-溴-5-碘代苯甲酸的300ml二甲基甲酰胺溶液加入圓底燒瓶中。加入17.6ml(127mmol)三乙胺、17g(126mmol)1-羥基苯并三唑和7.75g(115mmol)甲胺鹽酸鹽。將反應(yīng)物冷卻至0℃，之后滴加24.2g(126mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。然后將其傾入水中，濾除所得沉淀，用庚烷洗滌，干燥。得到37.3g(96％)所需產(chǎn)物的米色粉末，熔點(diǎn)為205℃。
(b)5-溴-N-甲基-3-聯(lián)苯基甲酰胺以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使4.9g(14mmol)3-溴-5-碘代-N-甲基-苯甲酰胺和1.93g(15.8mmol)苯基硼酸反應(yīng)，經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脫，得到2.1g(50％)所需產(chǎn)物的白色固體，熔點(diǎn)為132℃。
(c)4″-甲?；?N-甲基[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-5′-甲酰胺以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使2g(7mmol)5-溴-N-甲基-3-聯(lián)苯基甲酰胺和1.4g(9.3mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，在乙腈中重結(jié)晶純化后得到1.4g(63％)所需產(chǎn)物的米色固體。
(d)(5′-甲基氨基甲基[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-4″-基)甲醇在通氮?dú)庀聦?g(26mmol)氫化鋁鋰的20ml四氫呋喃溶液加入圓底燒瓶中。將反應(yīng)物冷卻至0℃，滴加1.4g(4.4mmol)4″-甲?；?N-甲基[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-5′-甲酰胺的30ml四氫呋喃溶液。將反應(yīng)物回流48小時(shí)。然后冷卻至室溫，滴加硫酸鈉水溶液。30分鐘后，將反應(yīng)物酸化至pH5并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/乙醇混合物(9/1)洗脫，得到660mg(49％)所需產(chǎn)物的白色固體。
(e)5′-甲基氨基甲基[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-4″-甲醛將660mg(2.2mmol)(5′-甲基氨基甲基[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-4″-基)甲醇和1.9g(22mmol)二氧化錳的30μl二氯甲烷溶液加入圓底燒瓶中。在室溫下攪拌反應(yīng)物24小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)。得到410mg(62％)所需產(chǎn)物的淡黃色固體。
(f)5-(5′-甲基氨基甲基[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-4″-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使400mg(1.3mmol)5′-甲基氨基-甲基[1，1′；3′1″]三聯(lián)苯-4″-甲醛和160mg(1.3mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到530mg(100％)所需產(chǎn)物的橙色粉末。
(g)N-[4″-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)[1，1′；3′1″]三聯(lián)苯-5′-基甲基]-N-甲基-辛酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使530mg(1.3mmol)5-(5′-甲基氨基-甲基[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-4″-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮與230μl(1.3mmol)辛酰氯反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)洗脫，得到390mg(56％)所需產(chǎn)物的橙色油狀物。
(h)N-[4″-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-[1，1′；3′1″]三聯(lián)苯-5′-基甲基]-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例1(g)類似的方式，在3atm氫壓下從370mg(7mmol)N-[4″-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-5′-基甲基]-N-甲基辛酰胺的5ml二噁烷溶液為原料反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(6/4)洗脫，得到170mg(47％)N-[4″-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)[1，1′；3′1″]三聯(lián)苯-5′-基甲基]-N-甲基辛酰胺的淡黃色泡沫。
實(shí)施例79N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺(a)(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，以50g(220mmol)3-溴芐胺鹽酸鹽為原料，得到65.1g(100％)所需產(chǎn)物的淡褐色固體。
(b)(3-溴芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由85g(297mmol)(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯得到92.5g(100％)所需產(chǎn)物。
(c)(4′-甲酰基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使6.1g(20.3mmol)(3-溴芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯與4.3g(26.2mmol)2-甲基-4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脫，得到4g(58％)所需產(chǎn)物的橙色油狀物。
(d)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使3.95g(11.6mmol)(4′-甲?；?2′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯與1.4g(11.6mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脫，得到3g(59％)所需產(chǎn)物的黃色固體，熔點(diǎn)為156℃。
(e)[4′-(2，4-氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(g)類似的方式，以1.5g(3.4mmol)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯為原料，制得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脫，得到1.2g(82％)所需產(chǎn)物的黃色油狀物。
(f)5-(2-甲基-3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由1.2g(2.7mmol)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，得到720mg(78％)所需產(chǎn)物的白色固體。
(g)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使300mg(0.88mol)5-(2-甲基-3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與140mg(0.88mmol)辛酰氯反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(6/4)洗脫，得到250mg(63％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的白色固體，熔點(diǎn)為130℃。
實(shí)施例80N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺(a)(4′-甲酰基-3′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使1.1g(3.5mmol)得自實(shí)施例79(b)的(3-溴-芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯與750mg(4.6mmol)3-甲基-4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(7/3)洗脫，得到1g(87％)所需產(chǎn)物的黃色油狀物。
(b)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使1g(2.9mmol)(4′-甲?；?3′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯與350mg(2.9mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(6/4)洗脫，得到740mg(57％)所需產(chǎn)物的黃色油狀物。
(c)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由740mg(1.7mmol)[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，得到720mg(97％)所需產(chǎn)物的黃色油狀物。
(d)5-(3-甲基-3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由720mg(1.6mmol)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，得到320mg(58％)所需產(chǎn)物的白色粉末，熔點(diǎn)為135℃。
(e)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使310mg(0.9mmol)5-(3-甲基-3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮與160mg(0.9mmol)辛酰氯反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(6/4)洗脫，得到230mg(55％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的黃色油狀物。
實(shí)施例81(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛?；被?甲基]-聯(lián)苯-4-基}丙酸(a)(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使38g(127mmol)得自實(shí)施例79(b)的(3-溴芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯與25.6g(170mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(9/1)洗脫，得到20g(57％)所需產(chǎn)物。
(b)乙氧基乙酰氯在通氮?dú)庀聦?5g(240mmol)乙氧基乙酸的300ml二氯甲烷溶液加入圓底燒瓶中。加入47.6ml(239mmol)二環(huán)己胺。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。然后加入19.2ml(265mmol)亞硫酰氯，攪拌混合物3小時(shí)。向反應(yīng)物中加入乙醚，濾去形成的沉淀并且用乙醚漂洗。蒸發(fā)濾液后，得到29g(100％)所需產(chǎn)物的棕色液體。
(c)3-(2-乙氧基乙酰基)-4-芐基噁唑烷-2-酮在通氮?dú)庀聦?6.7g(207mmol)(S)-4-芐基噁唑烷-2-酮的800mlTHF溶液加入圓底燒瓶中。將反應(yīng)物冷卻至-78℃，滴加83ml(207mmol)2.5M正丁基鋰己烷溶液。30分鐘后，在-78℃下加入25.4g(207mmol)得自實(shí)施例81(b)的乙氧基乙酰氯。將反應(yīng)物攪拌24小時(shí)，然后傾入飽和氯化鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(6/4)洗脫，得到30.6g(56％)所需產(chǎn)物的橙色油狀物。
(d)(2S，3R)-3-({3′-[(叔丁氧基-羰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-乙氧基-3-羥基丙酸甲酯以與實(shí)施例13(a)類似的方式，通過(guò)使23.5g(69mmol)實(shí)施例81(a)制備的(4′-甲酰基-聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯與21.9g(83mmol)3-(2-乙氧基-乙?；?-4-芐基噁唑烷-2-酮反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(7/3)洗脫，得到21g(51％)所需產(chǎn)物。
(e)(2S，3R)-2-乙氧基-3-羥基-3-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯在通氮?dú)庀聦?1g(47.3mmol)(2S，3R)-3-{3′-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-乙氧基-3-羥基丙酸甲酯和8.76ml(54.9mmol)三乙基硅烷的300ml三氟乙酸溶液加入圓底燒瓶中。在室溫下攪拌反應(yīng)物4小時(shí)。然后加入乙酸乙酯，用氫氧化鈉中和混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到19.6g(100％)粗制的已脫保護(hù)但仍羥基化的產(chǎn)物。
(f)(S)-2-乙氧基-3-(3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯將得自實(shí)施例81(e)的19.6g粗產(chǎn)物溶于200ml三氟乙酸中，加入41.7ml(297mmol)三乙胺。在室溫下攪拌反應(yīng)物48小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。在各相穩(wěn)定后分離有機(jī)相，順序用氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)洗脫。得到1.6g(10％)所需產(chǎn)物。
(g)(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛?；被?甲基]聯(lián)苯-4-基}丙酸甲酯以與實(shí)施例37(e)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.5mmol)(S)-2-乙氧基-3-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯與550μl(3.18mmol)辛酰氯反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(70/30)洗脫，得到200mg(29％)所需產(chǎn)物。
(h)(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基}丙酸以與實(shí)施例13(c)類似的方式，通過(guò)使180mg(0.4mmol)(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基}丙酸甲酯與17mg(0.4mmol)一水合氫氧化鋰反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(50/50)洗脫，得到130mg(74％)所需產(chǎn)物的無(wú)色油狀物。
實(shí)施例821-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲(a)(3-溴苯基)乙胺在通氮?dú)庀聦?g(29.1mmol)3-溴苯胺的500ml乙醚溶液加入圓底燒瓶中。加入4.5ml(32mmol)三乙胺和15.2ml(117mmol)硫酸二乙酯。將反應(yīng)物回流24小時(shí)，然后在室溫下放置8天。將其傾入水中并用乙醚萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(95/5)洗脫，得到2.5g(43％)所需產(chǎn)物。
(b)3′-乙基氨基聯(lián)苯基-4-甲醛以與實(shí)施例1(e)類似的方式，通過(guò)使1.25g(6.25mmol)(3-溴苯基)乙胺與1.4g(9.4mmol)4-甲?；脚鹚岱磻?yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(75/25)洗脫，得到1g(71％)所需產(chǎn)物的黃色固體。
(c)5-(3′-乙基氨基聯(lián)苯-4-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮以與實(shí)施例1(f)類似的方式，通過(guò)使900mg(4mmol)3′-乙基氨基聯(lián)苯-4-基甲醛與470mg(4mmol)2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，得到1g(77％)所需產(chǎn)物的橙色固體。
(d)1-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲以與實(shí)施例9(a)類似的方式，通過(guò)使500mg(1.54mmol)5-(3′-乙氨基-聯(lián)苯-4-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮與340μl(3.1mmol)異氰酸苯酯反應(yīng)，得到650mg(95％)所需產(chǎn)物的黃色固體。
(e)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲以與實(shí)施例1(g)類似的方式，由650mg(1.4mmol)1-[4′-(2，4-氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲為原料反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(70/30)洗脫，得到400mg(61％)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲的白色粉末，熔點(diǎn)為186℃。
實(shí)施例83本發(fā)明化合物對(duì)于PPARγ受體的激動(dòng)劑活性可以通過(guò)結(jié)合試驗(yàn)和反式激化試驗(yàn)評(píng)估。下表中比較了由本發(fā)明化合物得到的結(jié)果
n.a.指無(wú)活性N.T.指未測(cè)試*… 在濃度為1μM時(shí)的活化百分比這些結(jié)果表明所述化合物對(duì)于PPAR-γ的親合性以及它們的反式激化活性。更具體地說(shuō)，這些結(jié)果表明與對(duì)PPAR-α亞型的活化相比，本發(fā)明化合物對(duì)PPAR-γ亞型的活化具有特異性。
實(shí)施例84在該實(shí)施例中舉出基于本發(fā)明化合物的各種具體制劑。
A口服途徑(a)0.2g片劑-化合物10.001g-淀粉 0.114g-磷酸氫二鈣 0.020g-硅石 0.020g-乳糖 0.030g-滑石 0.010g-硬脂酸鎂 0.005g(b)在5ml安瓿中的可飲用混懸劑-化合物50.001g-甘油 0.500g-70％山梨糖醇 0.500g-糖精鈉 0.010g-對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.040g-調(diào)味劑 適量-純化水 適量5ml(c)0.8g片劑-化合物20.500g-預(yù)凝膠化淀粉 0.100g-微晶纖維素 0.115g-乳糖 0.075g-硬脂酸鎂 0.010g(d)在10ml安瓿中的可飲用混懸劑-化合物4 0.200g-甘油 1.000g-70％山梨糖醇 1.000g-糖精鈉0.010g-對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.080g-調(diào)味劑適量-精制水適量10mlB-局部途徑(a)軟膏-化合物6 0.020g-肉豆蔻酸異丙酯81.700g-液態(tài)凡士林9.100g-硅石(Degussa銷售的“Aerosil 200”)9.180g(b)軟膏-化合物20.300g-白凡士林(藥方集) 適量100g(c)非離子型油包水乳膏-化合物10.100g-乳化羊毛脂醇、蠟和油的混合物(BDF 39.900g銷售的“anhydrous Eucerin”)-對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.075g-對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.075g-滅菌去離子水 適量100g
(d)洗劑-化合物3 30.100g-聚乙二醇(PEG400)69.900g-95％乙醇30.000g(e)疏水軟膏-化合物 50.300g-肉豆蔻酸異丙酯 36.400g-硅油(Rhone-Poulenc銷售的″Rhodorsil 36.400g47V300”)-蜂蠟13.600g-硅油(Goldschmidt銷售的“Abil100g300,000 CST”) 適量(f)非離子型水包油乳膏-化合物2 1.000g-鯨蠟醇 4.000g-甘油單硬脂酸酯 2.500g-PEG-50硬脂酸酯 2.500g-燭果油 9.200g-丙二醇 2.000g-對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.075g-對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.075g-滅菌去離子水適量100g
權(quán)利要求
1.符合以下通式(I)的化合物、所述化合物的旋光和幾何異構(gòu)體，以及它們的鹽 其中-R1表示下式(a)或(b)的基團(tuán) Y、R5和R6具有下述含義，-R2和R3可以相同或不同，表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、鹵原子、-OR7基團(tuán)、聚醚基團(tuán)、硝基或任選被一個(gè)(或多個(gè))含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基，R7具有下述含義，-X表示下述連接結(jié)構(gòu)-(CH2)m-(Z)n-(CO)p-(W)q-所述連接結(jié)構(gòu)可以從左至右排列，反之亦然，Z、W、m、n、p和q具有下述含義，-R4表示含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或9-芴基甲基，-Y表示CH2基團(tuán)或硫原子，-R5表示羥基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、NH-OH基團(tuán)或N(R8)(R9)基團(tuán)，R8和R9具有下述含義，-R6表示含1-12個(gè)碳原子的烷基、OR10基團(tuán)、SR10基團(tuán)或(CH2)r-COR1基團(tuán)，r，R10和R11具有下述含義，-R7表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基或芳烷基，-z表示氧或硫原子或N-R12基團(tuán)，R12具有下述含義，-w表示氧或硫原子、NR13基團(tuán)或CH2基團(tuán)，R13具有下述含義，-m、n、p和q可以相同或不同，可以為0或1，應(yīng)當(dāng)理解m+n+p+q之和大于或等于2，當(dāng)p為0時(shí)，n或q等于0，-R8表示氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基，-R9表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基或芳基，-r表示0或1，-R10表示含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基，-R11表示羥基、OR14基團(tuán)或N(R15)(R16)基團(tuán)，-R12表示氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基，-R13表示氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基，-R14表示含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基，-R15表示氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基，-R16表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基或雜烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于所述化合物是堿金屬或堿土金屬鹽、鋅鹽或有機(jī)胺鹽的形式。
3.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述含1-12個(gè)碳原子的烷基選自甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基和十二烷基。
4.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述聚醚基團(tuán)選自被至少一個(gè)氧原子間隔的含1-6個(gè)碳原子的聚醚基團(tuán)，如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
5.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述鹵原子選自氟原子、氯原子和溴原子。
6.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述含1-6個(gè)碳原子的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基和己氧基。
7.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述芳基選自可以被下述基團(tuán)單取代或二取代的苯基鹵原子、CF3基團(tuán)、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
8.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述芳烷基選自可以被下述基團(tuán)單取代或二取代的芐基或苯乙基鹵原子、CF3基、含1-12個(gè)碳原子的烷基、羥基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、任選被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)或任選被至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
9.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述雜芳基選自任選被至少一個(gè)下述基團(tuán)取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基或異噁唑基鹵原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、任選被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙?；虮郊柞１Ｗo(hù)或任選被至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
10.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于所述化合物單獨(dú)選自下述化合物或選自以下化合物的混合物N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基-甲基}噻唑烷-2，4-二酮N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]苯甲酰胺3-{3′-[(苯甲?；谆被?甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-甲基丙酸乙酯2-甲基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸N-[4′-(2-氨基甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺N-甲基-N-[4′-(2-苯基氨基甲?；?聯(lián)苯-3-基甲基]苯甲酰胺N-[4′-(2-羥基氨基甲酰基丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N甲基苯甲酰胺1-[4′-(2，4-二二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-苯基脲1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸單甲酯2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙酰胺酸甲酯N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-乙基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]丙基氨基甲酸叔丁酯[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸-9H-芴-9-基甲基酯N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]2，2，N-三甲基丙酰胺N-辛基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺2-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-丙基苯甲酰胺[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]氨基甲酸叔丁酯N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基-N-甲基苯甲酰胺2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]甲基}-聯(lián)苯-4-基甲基)丙酰胺酸N-芐基-N-甲基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯基-3-甲酰胺N-芐基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-2-苯基乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺N-羥基-2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲?；?氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基甲基)丙酰胺酸N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-3，N-二甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-4-丙基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4，N-二甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基異噁唑-5-甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-乙氧基N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺4-二甲氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基煙酰胺3，5-二氯-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-2-甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基己酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基呋喃-2-甲酰胺4-丁氧基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-3-甲酰胺乙酸4-{[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲基氨基甲?；鶀苯酯N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-2N-二甲基苯甲酰胺2-丁基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺4-乙酰氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸己酯1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-苯基脲N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲2-{3′-[(庚酰基甲基氨基)-甲基]聯(lián)苯-4-基甲基)丁二酸-4-單甲基酯2-{3′-[(甲基辛?；被?甲基]聯(lián)苯-4-基-甲基}丁二酸N-[4′-(2，5-二氧代吡咯烷-3-基甲基)聯(lián)苯-3-基-甲基]-N-甲基庚酰胺N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯壬酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]聯(lián)苯基酯N-[6-芐氧基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-6-羥基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4-芐氧基-4′-(2，4-二氧代亞噻唑烷-5-基-甲基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4″-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-5′-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]-聯(lián)苯-4-基}丙酸1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基癸酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基壬酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-(4-丁氧基苯基)乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-2-(4-羥苯基)乙酰胺1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-(4-丁氧基苯基)脲1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-(4-甲氧基苯基)脲1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-(4-乙氧基苯基)脲1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-(4-羥苯基)脲(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-丁氧基)苯基-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-甲氧基)苯基-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-乙氧基苯基)-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-羥基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-丁氧基苯基)-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-甲氧基苯基)-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-乙氧基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-羥基苯基)-甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-2-苯氧基-3-{3′-[(甲基辛?；被?甲基]-聯(lián)苯-4-基}丙酸5-{3′-[甲基-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]聯(lián)苯-4-基甲基}噻唑烷-2，4-二酮5-[3′-(甲基苯乙基氨基)聯(lián)苯-4-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)聯(lián)苯-3-基]甲基氨基甲酸苯酯[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯。
11.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于所述化合物具有至少一種下述特性-R1表示式(a)的基團(tuán)或式(b)的基團(tuán)，其中R5表示羥基，R6表示OR10基，-X表示選自-CH2-N(R12)-CO-、-NR12-(CO)-NR13或NR12-(CO)-CH2-的連接結(jié)構(gòu)，這些連接可以從左至右排列，反之亦然。
12.化妝用組合物，其特征在于所述組合物包含在生理學(xué)上可接受的載體中的至少一種權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所定義的化合物。
13.權(quán)利要求12的組合物，其特征在于權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物的濃度占所述組合物總重量的0.001％至3％。
14.權(quán)利要求12和13中任一項(xiàng)所定義的組合物在用于身體或頭發(fā)衛(wèi)生中的化妝用途。
15.作為藥物的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物。
16.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物在制備用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)新陳代謝的組合物中的用途。
17.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物在制備治療下述疾病的組合物中的用途-治療與分化和增殖性角質(zhì)化障礙有關(guān)的皮膚病，特別是治療尋常痤瘡、粉刺、多形核白細(xì)胞，紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)性囊性痤瘡，聚會(huì)性痤瘡、老年性痤瘡和繼發(fā)性痤瘡，如日光性、藥物性或職業(yè)性痤瘡；-治療其他類型角質(zhì)性疾病，特別是魚(yú)鱗蘚、鱗癬狀病癥、Darrier病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病，以及皮膚或粘膜(頰)苔癬病；-治療其他具有炎性免疫變應(yīng)性成分，并且伴隨或不伴隨細(xì)胞增殖紊亂的皮膚病，特別是所有形式的牛皮癬，無(wú)論是皮膚、粘膜還是指甲的牛皮癬，甚至是關(guān)節(jié)病性牛皮癬，或者皮膚特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)如濕疹、或者呼吸性特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)或齒齦肥大；-治療所有的真皮或表皮增殖性疾病，無(wú)論是良性還是惡性，無(wú)論是否由病毒引起的，如普通疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良，口腔或鮮紅乳頭狀瘤病，T淋巴瘤和可由紫外線引起的增殖，特別是基底細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮癌，也可以任何癌癥前期的皮膚病變?nèi)缃腔ち觯?治療如免疫性皮炎的皮膚病，如紅斑狼瘡、大皰性免疫疾病和膠原病，如硬皮病，-治療有關(guān)免疫的皮膚病或全身性疾病，-治療由紫外光照射引起的皮膚病，用于修復(fù)或防止皮膚老化，無(wú)論是光致老化還是年齡性老化，或者用于減輕光化性角化和色素沉著，或者任何與年齡性老化或光致老化相關(guān)的疾病，如干燥??；-防止皮脂功能紊亂，如痤瘡的皮脂分泌過(guò)多或單純的脂溢；-預(yù)防或治療瘢痕形成紊亂，預(yù)防或修復(fù)擴(kuò)張痕，-治療色素沉著紊亂，如色素沉著過(guò)度、黑斑病、色素沉著不足或白癲風(fēng)；-治療類脂物代謝疾病，如肥胖、胰島素依賴性糖尿?。?治療炎性疾病如關(guān)節(jié)炎；-治療癌癥或癌癥前期的病癥；-預(yù)防或治療各種原因的脫發(fā)，特別是化療或放射引起的脫發(fā)；-治療免疫系統(tǒng)疾病，如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥或其他免疫系統(tǒng)的選擇性機(jī)能障礙；-治療心血管系統(tǒng)疾病，如動(dòng)脈硬化或高血壓。
18.藥用組合物，其特征在于所述組合物包含在生理學(xué)上可接受的載體中的至少一種權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所定義的化合物。
19.權(quán)利要求18的組合物，其特征在于權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物的濃度占所述組合物總重量的0.001％至10％。
20.權(quán)利要求18的組合物，其特征在于權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物的濃度占所述組合物總重量的0.01％至1％。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)C07C233/87GK1468226SQ01817008
公開(kāi)日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2001年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月8日
發(fā)明者J·－M·伯納東, J -M 伯納東, L·克拉里 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司