專利名稱：從含有四氫化大麻醇和大麻二醇以及大麻的大麻植物材料中制造提取物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種按照權(quán)利要求1的主題用大麻植物材料制造含四氫化大麻醇、大麻二醇及其任意羧酸的提取物的方法，一種按照權(quán)利要求8用大麻材料制取初級提取物以及按照權(quán)利要求13制造四氫化大麻醇的方法和按照權(quán)利要求14制造大麻二醇的方法。
大麻(Hanf)總隸屬于大麻科律草屬，其中如啤酒花(Hopfen)則不含有大麻類物質(zhì)。關(guān)于大麻屬別的植物學(xué)和化學(xué)分類有兩種不同的概念。大麻可以區(qū)分為三類大麻(Cannabis sativaLinnaeus)、印度大麻(Cannabis indica LAM)和雜生大麻(Cannabis ruderalis)。另有一種見解，就是只用一個總類即大麻(Cannabis sativa L.)來概括下屬各類大麻(如Cannabis sativa ssp.sativa和ssp.indica)。此外，大麻植物中又可分為藥用型和纖維型，這是根據(jù)大麻類似物如大麻二醇(CBD)和Δ9-四氫化大麻醇(Δ9-THC)主要成分在數(shù)量比例上的不同區(qū)分的。培植纖維大麻是為了獲取纖維，就干基植物而言，Δ9-THC的含量不超過0.3％，而藥用型就干基植物而言，Δ9-THC的含量為5％-15％。
Δ9-THC和CBD的比例在纖維大麻中大都小于1.5。富含Δ9-THC的種類可能達(dá)到2∶1-7∶1。大麻除了生長在潮濕的熱帶雨林地以外，在全球溫和的地帶均能生長。它是一年生的乃至二年生的風(fēng)力授粉的草本植物，高度可達(dá)8米。樹脂內(nèi)有雌雄異株花序，極少數(shù)為雌雄同株花序，主要是葉腋上孤立著的蔟狀膦片含有效的大麻類似物。一直到種子，大麻植物的所有部分一般都含有大麻類似物。大麻類似物最高濃度可出現(xiàn)在果實(shí)，花序的苞葉中。簇葉與葉齡有關(guān)，它具有微量的大麻類似物，而在莖部尤其是根部則顯示出大麻類似物的含量極低。
著名的有幻覺效用的大麻制劑“Marihuana”和“Haschisch”在德國與鴉片、嗎啡、海洛英、可卡因和麥角酰二乙胺(LSD)一樣，都是不流通的麻醉劑，這在麻醉劑法上是有規(guī)定的。
大麻含有420多種不同的物質(zhì)，其中61種屬于大麻類的化合物。這里包括親脂性的、無氮的化合物，大多數(shù)是酚。中性的大麻類似物是生源的，來自一個單萜烯和一個酚，酸性的大麻類似物則是從一個單萜烯和一個酚羧酸衍生出來的，并且有一個C21一基體。在文獻(xiàn)上可以找到大麻類似物兩種不同的編號系統(tǒng)。老的編號系統(tǒng)基于單萜烯的基本構(gòu)架，而新的國際理論化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(IUPAC)標(biāo)法也就是本申請中單獨(dú)使用的符號則援引自二苯并吡喃基本構(gòu)架。
下面是最重要的大麻類似物Δ9-四氫化大麻醇 Δ9-THCΔ8-四氫化大麻醇 Δ8-THC大麻鉻CBC大麻二醇 CBD大麻酚CBGCannabinidiol CBND大麻醇CBN除了上述的大麻類似物以外，在其原藥(Rohdroge)及植物產(chǎn)品還能找到其附屬的羧酸。一般而論，羧酸有生物合成前體的功能。所以在活體中通過脫羧基可從所屬的大麻二醇羧酸中產(chǎn)生四羥基化大麻醇Δ9-和Δ8-THC和CBD。
例如Δ8-THC在CBD閉環(huán)時也能產(chǎn)生。另一個可能性是在一定條件下，如通過酸，使Δ8-THC經(jīng)雙鍵同分異構(gòu)就能從Δ9-THC中產(chǎn)生其羧酸。
下面列出一些大麻類似物的活性物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以及兩種四氫化大麻醇的兩種有效物質(zhì)的命名，其IUPAC名稱(6aR-trans)-6a，7，8，10a-四氫-6，6，9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b，d]吡喃-1-醇或Δ9-THC和(6a R-trans)-6a，7，8，10a-四氫-6，6，9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b，d]吡喃-1-醇或Δ8-THC。大家知道Δ9-THC亦稱Drona-binol。
按本發(fā)明的目的，如未特別指出，術(shù)語“四氫化大麻醇”或“THC”都是指同分異構(gòu)體，特別是雙鍵的同分異構(gòu)體。
長期以來，大麻在許多文化領(lǐng)域內(nèi)就是一種傳統(tǒng)的醫(yī)藥。一直到20世紀(jì)，大麻都在各種重病(哮喘乃至周期性偏頭痛)中采用。然而，由于是美國方面有了反對大麻、并限制其使用的法律條款，最后大麻竟完全從藥書上和醫(yī)師的處方中消失了。
但是，在臨床研究上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它有許多流傳的療效的證據(jù)?，F(xiàn)在舉出大麻有效物質(zhì)的主要藥理作用如下-特別是對愛滋病病人，隨即出現(xiàn)惡病質(zhì)和消耗性綜合征者，有促進(jìn)食欲的作用；-抑制惡心和嘔吐，有鎮(zhèn)癲癇劑的效果，尤其對進(jìn)行癌細(xì)胞化療的患者；-減少肌肉痙孿的發(fā)作，治療多發(fā)性硬化癥和橫紋肌麻痹癥；-治療疼痛和周期性偏頭痛，可用做鴉片治療慢性疼痛時的一種輔助治療措施。
-降低青光眼的眼內(nèi)壓；-活躍情緒，在特殊情況下，大麻可作為鎮(zhèn)癲癇劑。
在令人關(guān)心的大麻類似物的治療領(lǐng)域內(nèi)，已經(jīng)進(jìn)行了一系列試驗(yàn)，從富含的藥用大麻中分離出和/或合成了大麻類似物。
例如，DE 4100441 A1就曾經(jīng)公開了一種制造6，12-二氫-6-羥基-大麻二醇的方法以及如何用其來制造trans-Δ9-四氫化大麻二醇。特別是DE 4100441A1描述過6，12-二氫-6-羥基-大麻二醇的制法，是通過轉(zhuǎn)換橄欖醇(Olivefol)和cis-p-烯薄荷-2-烯-1，8-二醇獲得的，在添加適當(dāng)催化劑的情況下，還能將其轉(zhuǎn)化為trans-Δ9-四氫化大麻二醇。
但是這種技術(shù)卻有一個缺點(diǎn)，就是費(fèi)用較大，最后獲得的產(chǎn)品十分昂貴。
除此以外，大家還知道有溶劑提取物，例如得用乙醇以及水蒸汽對大麻成分蒸餾，特別是大麻油(Haschischoel)(大麻樹脂提取物)更為大家所熟悉，它又稱為油、紅油或印度油，從大麻草藥或大麻樹脂中利用溶劑提取或蒸餾而制成，是一種暗棕色的粘稠膠油。這樣獲得的油為了使用方便多用食油稀釋，可含65％治療幻覺的有效物質(zhì)Δ9-THC(Kleiber/Kovar著《大麻消費(fèi)的影響對藥理和心理后果的鑒定》，斯圖加特，科學(xué)出版社，1998)。
在美國根據(jù)《美國藥典》(USP)第24卷，第613頁和614頁是允許Δ9-THC(Dronabinol)作為藥物——即膠囊劑的。按照這部專著，Δ9-THC(Dronabinol)所含的Δ9-THC不少于95％，而所含Δ8-THC則不多于2％。
從1998年2月1日起，Δ9-THC(Dronabinol)在德國可以作為麻醉劑開處方。
除此以外，WO 00/25127 A1涉及到從天然的大麻植物中分離四氫化大麻醇來提取大麻。它特別描寫了利用非極性有機(jī)溶劑在減壓下分級蒸餾，以便制造的餾出物有高含量的四氫化大麻醇。在WO 00/25127 A1中提到了低級烷烴可作為適宜的非極性溶劑，如己烷、庚烷或異辛烷。
按照WO 00/25127 A1文件的實(shí)施例1、2、3、4和7，只有藥用大麻利用己烷提取時達(dá)到了2.20％-7.82％四氫化大麻醇的干基濃度。
按照WO 00/25127 A1，這種初級的己烷提取物含有28.76％(例2)至多為41.2％(例3)的四氫化大麻醇。
除了四氧化大麻醇以外，WO 00/25127 A1沒有公開己烷初級提取物的任何其他的成分。
從上述技術(shù)觀點(diǎn)和聯(lián)邦德國新法的形勢出發(fā)，本發(fā)明的任務(wù)就是將Δ9-四氫化大麻醇、Δ8-四氫化大麻醇和大麻二醇以純品和制劑的提取物形式供應(yīng)給醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，這樣由于改善了供應(yīng)，就可優(yōu)先地從含量低的大麻類別中獲得大麻類似物的活性物質(zhì)。
在工藝上，該任務(wù)是通過權(quán)利要求1、13和14的特征來完成的。關(guān)于含主要成分為Δ9-THC、Δ8-THC和CBD的提取物，上述任務(wù)則是通過權(quán)利要求8的特征來完成的。
按照本發(fā)明，從大麻植物材料中是這樣制造含四氫化大麻醇、大麻二醇和其任意羧酸的初級提取物的將干燥的植物材料粉碎，然后使之利用CO2在超臨界壓力和溫度條件下，溫度范圍大約在31℃-80℃、壓力范圍在大約75巴-500巴時提取，或者在低臨界范圍內(nèi)溫度大約20℃-30℃而超臨界壓力大約100巴-350巴時提取，或者在低臨界壓力和溫度條件下提??；而且獲得的初級提取物則是在低臨界條件下或在相關(guān)的低臨界壓力和相關(guān)的超臨界溫度條件下進(jìn)行分離的。
按照本發(fā)明的初級提取物，其大麻類似物含有高份額的大麻二醇羧酸(CBDS)、大麻二醇(CBD)以及Δ9-四氫化大麻醇羧酸(Δ9-THCS)和Δ9-THC(若用藥用大麻的話)。
制造CO2提取物的方法原則上是大家都熟悉的。例如，DE 19800330 A1就公開過利用CO2提取法從艾菊(Tanacetum Parthenium)中制造一種藥理上有效的提取物，它所利用的提取設(shè)備與本發(fā)明所用的相同。
由于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)而從大麻中采用了一種特別優(yōu)越的大麻植物材料，尤其是纖維型大麻，即所謂工業(yè)大麻。
根據(jù)現(xiàn)行法律，聯(lián)邦德國各類纖維型工業(yè)大麻的Δ9-THC的含量最多為0.3％，對瑞士來說，就植物的干基物質(zhì)而言，共所含Δ9-THC的上限為0.5％。
這種工業(yè)大麻品類在聯(lián)邦德國和瑞士都是可以培植的，而且允許無償培植，在儲存期間亦可免費(fèi)使用安全設(shè)備。
所以纖維型大麻植物材料用來制造含有Δ9-THC和CBD的初級提取物則是有益處的，因?yàn)椴挥眠M(jìn)一步獲準(zhǔn)經(jīng)營和獲準(zhǔn)使用(象藥用大麻類則必需批準(zhǔn)方行)就有可能按照本發(fā)明的方法采用低含量Δ9-THC的這種原料。
這里特別應(yīng)當(dāng)考慮的品種有法國的Fedora 19，F(xiàn)elina 45和Futura 77、匈牙利的Kompolti和Uniko-B以及芬蘭的Finola 314，所有這些品種顯然都在規(guī)定的限值以內(nèi)(Mediavilla，V.和Brenneiseu，R.著《植物培植科學(xué)通報(bào)》，第9卷，第243-244頁，1996)。
然而，若能采用藥用大麻型，那么初級提取物Δ9-THC的含量會高于從纖維大麻中制造的那些。
將選自丙烷、丁烷、乙醇和水所組成的一類驅(qū)動劑加給CO2，則有一個優(yōu)點(diǎn)，就是這樣可以提高Δ9-THC和CBD的產(chǎn)量，而不必再用乙醇或乙醇/水以及甲醇/氯仿或用其他含氯的烴來制造提取物。
按所加入的CO2的數(shù)量計(jì)，典型的驅(qū)動劑的濃度大約為1-10％。
按照本發(fā)明的提取方法，優(yōu)選在超臨界范圍內(nèi)，溫度大約為31℃-80℃、壓力大約為75巴-500巴，特別是溫度在45℃-65℃左右、壓力大約為100巴-350巴，而最優(yōu)選的則是溫度大約60℃、壓力大約為250巴下進(jìn)行。
或者，在低臨界范圍內(nèi)，應(yīng)用大約為20℃-30℃的溫度，以及應(yīng)用超臨界的壓力大約為100巴-350巴下進(jìn)行。
在提取材料上隨著CO2流動順流而下而安排的吸附劑層這項(xiàng)措施是有優(yōu)點(diǎn)的，那就是它能分離出單萜烯和倍半萜烯以及生物堿、黃酮類和葉綠素，而且本發(fā)明的初級提取物要比現(xiàn)有技術(shù)中已知的用乙醇以及利用含氯的烴制造的提取物則更占優(yōu)勢，因?yàn)楹笳咴谌魏吻闆r下都富含單萜烯、倍半萜烯以及葉綠素、類黃素和生物堿。
作為一項(xiàng)選擇方案，載有THC和CBD以及數(shù)量減少的單萜烯和倍半萜烯、黃銅類、葉綠素和生物堿的CO2也能通過裝有吸附劑的吸附器或分離器(

圖1)。
吸附劑優(yōu)選選自下列物質(zhì)硅膠、硅藻土、膨潤土、漂白土、活性炭，尤其是氧化鎂、氧化鋁及其混合物。
要提高提取效果，最好每提取一次至少重復(fù)一次，同時優(yōu)選使用硅藻土和/或另一種吸附劑重復(fù)提取。
按照本發(fā)明取自大麻植物材料的含有Δ9-THC和大麻二醇的初級提取物主要是不含單萜烯和倍半萜烯，此外也沒有生物堿和類黃素，實(shí)際上不含葉綠素。
凡是藥用型大麻用作原料時，Δ9-THC是初級提取物的主要成分，而CBD則是次要的占較大的份額。
但是，只要是纖維型大麻優(yōu)先作為原材料而應(yīng)用，就會發(fā)現(xiàn)CBD，也許還有其任選羧酸為初級提取物的主要成分。
本發(fā)明的初級提取物至少是所含單萜烯和倍半萜碳水化物、生物堿、類黃素和葉綠素的份額減少了，最好是已經(jīng)沒有這些成分，尤其是生物堿、類黃素和葉綠素。
在某些工業(yè)大麻和藥用大麻品類中存在不需要的蠟質(zhì)時，可采用初級提取物和脫羧基的方法在冷卻(20℃)的乙醇以及乙醇溶液中對初級提取物進(jìn)行溶解提純，而不溶解的蠟質(zhì)則可經(jīng)過濾分離。過濾器阻力大約為3-5％。為了得到提純的提取物，可用溶劑如乙醇在減壓下反復(fù)分離。
要從這樣純凈的初級提取物中獲得Δ9-THC和CBD，可將初級提取液中含有的大麻二醇羧酸及Δ9-四氫化大麻醇羧酸通過升溫脫羧基轉(zhuǎn)變成大麻二醇和Δ9-四氫化大麻醇。
只要所得Δ9-THC為主要成分或純品，CBD就能通過催化閉環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)棣?-THC。
因此按照各種生產(chǎn)條件可能產(chǎn)生一種Δ8-THC，使其也具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)。例如，Δ8-THC在兒科腫瘤學(xué)方面就能用作鎮(zhèn)癲癇劑。
只要是從纖維大麻中可得到初級提取物，而且全部CBD都可轉(zhuǎn)變?yōu)棣?-THC和Δ9-THC，閉環(huán)在制造次級提取物時即可出現(xiàn)Δ8-THC和Δ9-THC。閉環(huán)是在下列條件下進(jìn)行的將脫羧基的初級提取物同水化合劑和一個幾乎確定的催化劑進(jìn)行混合?；旌衔锉环旁诟邏禾崛≡O(shè)備(圖2)中用超臨界的CO2進(jìn)行處理，最好是300巴和70℃。通過這種處理在初級提取物中存在的CBD基本上轉(zhuǎn)變成Δ8-THC和Δ9-THC。將所獲得的提取物在CO2低臨界壓力和溫度條件下進(jìn)行分離，最好在55巴左右，大約25℃。作為水化合劑，可應(yīng)用沸石分子篩，孔大小為3-10，最好是5，催化劑可用含有金屬的鹵鹽，或含金屬錫、鋅、鐵或鉭者，最好是氯化鋅。
這樣獲得的次級提取物只含有少量CBD，而富含Δ8-THC和Δ9-THC。為了獲得提純的或近乎提純的Δ9-THC以及Δ8-THC，可以比較適合地利用低臨界CO2在下述高壓設(shè)備中進(jìn)行處理(圖3)。
這里優(yōu)選的是一個分段的高壓柱(圖3)，該柱包括一個底部段，使初級提取物在超臨界CO2中溶解；一個提純段，充滿例如硅膠(中等顆粒大小，0.02mm-0.2mm，優(yōu)選為0.1mm)；還有一個頂部段，將來自CBD、Δ8-THC和Δ9-THC在超臨界CO2內(nèi)溶解的混合物排入三個分離器內(nèi)，以便使提純的CBD和提純的Δ8-THC和Δ9-THC分離。
在柱內(nèi)控制提取條件而進(jìn)行的提純，對CO2而言是超臨界的，最好為180巴和55℃，在第一個分離器內(nèi)是使CBD進(jìn)行分離，對CO2而言，壓力是處于低臨界的條件，而溫度則處于超臨界的條件，最好是70巴和50℃。第二和第三分離器是分離Δ8-THC和Δ9-THC的，對CO2而言，控制的壓力和溫度條件都在低臨界，在第二個分離器內(nèi)，最好是60巴和30℃，而在第三個分離器內(nèi)，最好是55巴和25℃。
在應(yīng)用纖維大麻時，下列情況是必需的，就是所獲得的四氫化大麻產(chǎn)物Δ8-THC和Δ9-THC還要通過其他步驟進(jìn)行提純，如制劑的色層分離或HPLC。
凡從藥用大麻中獲得的初級提取物，最終產(chǎn)品除提純的Δ9-THC以外，還想有提純的CBD時， CBD的閉環(huán)則可脫落而成Δ8-THC和Δ9-THC，并制造出一種次級提取物。Δ8-THC是Δ9-THC的同分異構(gòu)體，而且主要是在CBD的閉環(huán)成為Δ9-THC以及有酸存在時才產(chǎn)生。這樣獲得的Δ8-THC、Δ9-THC和CBD也必需通過其他方法進(jìn)行提純，如制劑的色層分離或HPLC。
下面是這些轉(zhuǎn)化反應(yīng)的路徑圖 正如從路徑圖中所看到的那樣，Δ9-THC在酸的影響下可以變成同分異構(gòu)體Δ8-THC。
因?yàn)榇舐槎急旧砭途哂兄匾乃幚硇再|(zhì)，另外它又沒有Δ9-THC的治療精神幻覺的作用，所以大麻二醇在實(shí)踐中也很引人注意，例如它能用作鎮(zhèn)癲癇劑。
大麻二醇按照本發(fā)明權(quán)利要求15的方法即可獲得。
Δ8-THC單用時也有比Δ9-THC小得多的治療精神幻覺的作用，可按權(quán)利要求14來獲得。
通過實(shí)施例的說明和附圖，就能了解本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和特征。
圖1是關(guān)于制造本發(fā)明初級提取物的CO2提取設(shè)備的模式圖；圖2是關(guān)于制造富含Δ8-THC和Δ9-THC的次級提取物的CO2提取設(shè)備的模式圖；以及圖3是在高壓柱內(nèi)分離CBD、任選Δ8-THC和Δ9-THC的初級和/或次級提取物的CO2提取設(shè)備的模式圖。
破碎的大麻植物材料主要由花和葉組成，它們被放置在提取器1-4內(nèi)。溫度大約為60℃，壓力大約為250的CO2進(jìn)入提取器1-4中同要提取的物質(zhì)接觸，并且提取出所需要的大麻類內(nèi)含物，尤其是含有Δ9-四氫化大麻醇和大麻二醇以及其羧酸，為了提取而適當(dāng)應(yīng)用的流速為50-150kg CO2/kg原材料。
在提取器4的上端通過一個導(dǎo)管6將富含大麻類似物的提取液輸入容器內(nèi)，并到達(dá)分離器5a的底部。例如分離器5a和5b內(nèi)裝有各種不同的沸石分子篩以及用硅藻土作吸附劑。在分離器5a和5b中控制的壓力和溫度條件與提取器1-4相同。容器5a內(nèi)存在的沸石分子篩有一個大約800m2/g的內(nèi)表面，而容器5b內(nèi)存在的沸石分子篩則有一個大約為1200m2/g的內(nèi)表面。
通過優(yōu)選(但不是必需)給裝有分子篩的容器5a和5b進(jìn)行灌裝，從攜帶提取液的CO2中使生物堿、類黃素和葉綠素更進(jìn)一步分離。這樣提純的CO2提取液的混合物經(jīng)導(dǎo)管7、壓力調(diào)段閥8輸入容器5b頭部，那里的提取壓力在75巴以下，大約減至60巴。然后CO2提取液混合物就達(dá)到熱交換器9內(nèi)，在那里將CO2加熱到超臨界溫度，最好是45℃。
在這樣的壓力和溫度條件下，分離器10內(nèi)那些提取物份額就進(jìn)行分離了，它們主要還含有不需要的單萜烯和倍半萜烯。由CO2和主要是由Δ9-THC和大麻二醇以及其羧酸組成的提取液混合物輸入分離器10，再經(jīng)過導(dǎo)管11、壓力調(diào)節(jié)閥12、熱交換器13而最后導(dǎo)入分離器14內(nèi)。
通過壓力調(diào)節(jié)閥12，將容器14中的分離壓力調(diào)到CO2的低臨界壓力條件，例如50巴。容器14內(nèi)的分離溫度將通過熱交換器13調(diào)節(jié)為CO2的低臨界溫度，例如，大約20℃。在這種情況下，分離器14內(nèi)就有純CO2從富含Δ9-THC和大麻二醇及其羧酸的初級提取物中分離出來了。
純CO2通過管道15進(jìn)入裝有蛇形冷卻管16的冷凝器17內(nèi)。從這里流出的CO2通過提壓泵18進(jìn)入熱交換器19，準(zhǔn)備下一步提取循環(huán)。
要打開提取容器以便給放空了的容器再裝入原材料，可將CO2直接經(jīng)導(dǎo)管21放出或者經(jīng)導(dǎo)管20導(dǎo)入循環(huán)設(shè)備22，然后將流出的CO2用泵打入CO2收集器23內(nèi)。
圖2是一個制造富含Δ8-THC和Δ9-THC的次級提取物的CO2提取設(shè)備的模式圖。
為了使初級提取物中含有的大麻類似物的羧酸轉(zhuǎn)化為Δ9-THC和CBD，特別是脫羧基，可在80℃下對初級提取物處理大約2小時。
一個由脫羧基的初級提取物、水化合劑和催化劑組成的混合物被放入提取容器200內(nèi)。溫度70℃而壓力300巴的CO2同要提取的材料進(jìn)行接觸，并且提取出所需要的內(nèi)含物。
在提取物容器200的上端，閉環(huán)后富含Δ8-THC和Δ9-THC的次級提取物通過管道202進(jìn)入容器200內(nèi)，并且經(jīng)調(diào)段閥203和熱交換器204而到達(dá)分離器205中，調(diào)段閥處壓力減至60巴-55巴，而熱交換器處溫度為30℃-25℃。通過閥門206，這樣獲得的微含CBD和富含Δ8-THC和Δ9-THC的次級提取物就能從分離器205中去掉。
純CO2通過管道207進(jìn)入冷凝器208，冷凝器內(nèi)裝有蛇形冷卻管209。從這里流出的CO2通過提壓泵210進(jìn)入熱交換器211內(nèi)，準(zhǔn)備下一步提取循環(huán)。
圖3是分離高壓柱內(nèi)初級和/或次級提取物CBD以及Δ8-THC和Δ9-THC的CO2提取設(shè)備的模式圖。
通過提取柱300，其中控制的提取壓力為180巴，控制的溫度在55℃，由底段301a、提純段301b(裝有硅膠)和頭段301c組成，使CO2溶解的提取液混合物經(jīng)管線302、調(diào)段閥303及熱交換器304而到達(dá)分離器305，那里應(yīng)優(yōu)選控制的壓力為70巴，而控制的溫度在50℃。這里即可獲得CBD。
通過管線307、調(diào)段閥308和熱交換器309，提取液混合物到達(dá)第二分離器3 10，那里最好將壓力控制在60巴，而將溫度控制在30℃。這里即可分離Δ8-THC。通過閥門311所獲得的Δ8-THC就能去掉。
還溶解在CO2內(nèi)的Δ9-THC通過管線312、調(diào)段閥313和熱交換器314而送入分離器315。那里分離的壓力最好為55巴，溫度最好為25℃。通過閥門316所獲得的Δ9-THC即可去掉。
純CO2通過管道317進(jìn)入裝有蛇形冷卻管319的冷凝器318。從這里流出的CO2通過提壓泵320進(jìn)入熱交換器321，準(zhǔn)備下一步提取循環(huán)。
上述設(shè)備系統(tǒng)是完全有可能變化的，但不會因此而限制本發(fā)明的范圍。
作為纖維型工業(yè)大麻，在下面的實(shí)例中采用的是法國大麻(Cannabissativa-Sorte Fedora 19)。原藥平均大約含0.25％的Δ9-THC和1.54％的CBD。
結(jié)果獲得了初級提取物，它具有表1所列出的性質(zhì)。
表1.用各種溶劑從工業(yè)大麻種制造初級提取物
*此欄目是對比試驗(yàn)，它比較了按照本發(fā)明的CO2提取物和按照開始討論的WO 00/25127的現(xiàn)有技術(shù)的己烷提取物。工業(yè)大麻的原藥數(shù)據(jù)如下含水量11.2重量％，Δ9-THC含量0.25重量％，CBD含量1.54％，這是按照WO 00/25127用己烷來提取的。按照Soxhlet法將100g空氣干燥的粉狀工業(yè)大麻放在4升己烷中提取24小時。溶劑是在減壓下萃取的，表1列出的提取液也對其參數(shù)進(jìn)行了分析。
比較表1列出的按照本發(fā)明的CO2初級提取物的數(shù)據(jù)，以及按照WO 00/25127的己烷提取物和乙醇提取物的數(shù)據(jù)，那么首先令人注意的是用有機(jī)溶劑獲得的初級提取物彼此完全一致。
其次，比較本發(fā)明的CO2初級提取物時會發(fā)現(xiàn)具有缺點(diǎn)的己烷提取物中葉綠素含量高達(dá)3.00％，而乙醇提取物中葉綠素含量則高達(dá)2.85％。對于本發(fā)明的提取物來說，葉綠素含量比用現(xiàn)有技術(shù)提取物時幾乎低300倍。
葉綠素含量低是特別有益的，因?yàn)樵谝欢ㄏ葲Q條件下，葉綠素對提取物會形成包膜，在處方配制的框架內(nèi)要用軟明膠，這會出現(xiàn)交聯(lián)，交聯(lián)可阻止提取液中的有效物質(zhì)的釋放。
與現(xiàn)有技術(shù)的溶劑提取物相比，在本發(fā)明的CO2提取物中，需要的CBD含量增加約4-5倍，Δ9-THC含量也增加約4倍以上。
如果觀察一下全部大麻類似物的含量，則基本上是由CBD、Δ9-THC和CBN組成的，那么就會發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明的CO2初級提取物已有2/3以上是由這些成分組成的，而現(xiàn)有技術(shù)的提取物卻只含有全大麻類似含量的15-17％左右。
除此以外，與本發(fā)明的提取物相比，乙醇和己烷提取物的類黃素甙的含量大大升高(80倍以上)。
所發(fā)現(xiàn)的萜烯和生物堿的數(shù)量比起本發(fā)明的提取物來也顯著增高。
表1所列的不必要的單萜含量，在乙醇和己烷所獲得的初級提取物兩者中，比CO2初級提取物的高10-30倍，而倍半萜烯的含量則比本發(fā)明的CO2提取物的高20-40倍。
其次，還應(yīng)注意，通過脫脂劑獲得的初級提取物，其溶劑中含有易溶的生物堿，例如對細(xì)胞有強(qiáng)烈毒性的Cannabisativin。這些生物堿雜質(zhì)按照WO 00/25127所描述的初級提取物，還能經(jīng)過進(jìn)一步提純和富化步驟，然后完全制成WO 00/25127的提取物，該提取物含有98％的Δ9-THC。
與此相反，按照本發(fā)明的初級提取物，則如表1所示不需其他提純步驟，已經(jīng)不再含有Cannabisativin。
這種乙醇提取物，大約含有200多倍的有毒的生物堿，特別是對細(xì)胞有強(qiáng)烈毒性的Cannabissativin，而且按照WO 00/25127來說，己烷提取物含有的毒素甚至比本發(fā)明的CO2初級提取物高350倍。
因此，不論是按照本發(fā)明的CO2提取物，還是按照WO 00/25127的己烷提取物，或其他的乙醇提取物，都要根據(jù)其大麻類似物的高含量和進(jìn)一步釋放的生物堿、類黃素甙、單萜烯和倍半萜烯進(jìn)行考慮。
特別有利的一個事實(shí)是，本發(fā)明是從THC含量近乎為零的大麻開始，這在WO 00/25127已不是這種情況，那份文件乃是從原藥的較高的THC濃度出發(fā)，因?yàn)槟抢锾崛〉氖撬幱么舐?，而不是工業(yè)大麻。
所以，令人驚奇的是，從容易供應(yīng)的工業(yè)大麻中，完全利用CO2提取THC和大麻類似物在工業(yè)中可使用的數(shù)量將會更大。
表2是一個次級提取液在實(shí)現(xiàn)閉環(huán)后的內(nèi)含物。
表2.在實(shí)現(xiàn)閉環(huán)后的次級提取液(圖2)
表3是一個按照圖3通過高壓柱提純的初級提取物的內(nèi)含物。
表3.在高壓柱內(nèi)化學(xué)提純后純凈的初級提取物(圖3)
表4是一個由高壓柱內(nèi)提純的次級提取液的內(nèi)含物。
表4.在高壓柱內(nèi)提純后的純凈次級提取物(圖3)
當(dāng)然要用大麻原則上也能采用本發(fā)明的方法。
正如圖2和圖3所示，上述初級提取物還需繼續(xù)處理，并適合作開始時所說指標(biāo)的藥物的有效物質(zhì)。
本型可吸入、吸服、腸胃外以及腸內(nèi)應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.從大麻植物材料中制造一種含有四氫化大麻醇、大麻二醇以及其羧酸的提取物的方法，是將干基植物材料粉碎；其特征在于，提取植物材料時利用CO2，在超臨界壓力和超臨界溫度的條件下，溫度范圍大約在31℃-80℃，壓力范圍大約在75巴-500巴，或者在低臨界范圍內(nèi)，溫度大約20℃-30℃，在超臨界壓力大約為100巴-350巴；或者在低臨界壓力和低臨界溫度條件下提??；并且將獲得的初級提取物放在臨界條件下或相關(guān)的低臨界壓力和相關(guān)的超臨界溫度條件下分離。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，作為大麻植物材料可以采用大麻(Cannabis sdtiva L.)這樣物質(zhì)，特別是纖維型的大麻和/或藥用型的大麻。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，在CO2中加入驅(qū)動劑，驅(qū)動劑可從以下各類中選出；丙烷、丁烷、乙醇和水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，在超臨界范圍內(nèi)應(yīng)用的溫度大約45℃-大約65℃，壓力在約100巴-350巴，優(yōu)選的溫度大約為60℃，壓力大約為250巴。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其特征在于，隨著CO2的流動順流而下而在需提取的材料上安排一個吸附劑層。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，吸附劑選自以下各類物質(zhì)硅膠、硅藻土、膨潤土、漂白土、活性炭、特別是氧化鎂和氧化鋁及其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的方法，其特征在于，提取時至少要重復(fù)一次，同時在提取時可優(yōu)選重復(fù)使用硅藻土和/或其他吸附劑。
8.來自含有四氫化大麻醇、大麻二醇及其羧酸的大麻植物材料的初級提取物，其特征在于，它是根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的方法獲得的；而且至少含有數(shù)量減少的單萜烯和倍半萜烯碳水化合物、生物堿、類黃素和葉綠素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的初級提取物，其特征在于，四氫化大麻醇至少含有Δ9-四氫化大麻醇和/或Δ8-四氫化大麻醇和/或其羧酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的初級提取物，其特征在于，當(dāng)應(yīng)用藥型大麻作為原材料時，四氫化大麻醇和/或其羧酸是主要成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10任一所述的初級提取物，其特征在于，當(dāng)應(yīng)用纖維型大麻作為原材料時，大麻二醇和/或其羧酸是主要成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11任一所述的初級提取物，其特征在于，它是溶解于乙醇的，從中分離不溶的蠟，再在減壓下使溶劑分離。
13.按照權(quán)利要求8-12任一所述的從初級提取物中制造四氫化大麻醇的方法，其特征在于，在初級提取物中，通過升溫使大麻二醇酸和四氫化大麻醇酸脫羧基成為大麻二醇和四氫化大麻醇；在所應(yīng)用的CO2提取劑中溶解脫羧基的初級提取物，并在這種狀態(tài)下，利用一個由大麻二醇環(huán)狀縮合成四氫化大麻醇的催化劑以及裝有水化合劑的高壓容器進(jìn)行處理，借此將大麻二醇轉(zhuǎn)變成四氫化大麻醇；而且把富含四氫化大麻醇的產(chǎn)物，在CO2低臨界壓力和溫度條件下分離。
14.根據(jù)權(quán)利要求8-12任一所述的從初級提取物制造大麻二醇的方法，其特征在于，在初級提取物中大麻二醇酸和四氫化大麻醇酸通過升溫脫羧基而成為大麻二醇和四氫化大麻醇；而且最后將大麻二醇通過硅膠上的水壓色層分離或者用制劑高壓流體色層法分離。
全文摘要
本發(fā)明涉及從含有四氫化大麻醇和大麻二醇及其任意羧酸的大麻植物材料中制造提取物的方法。按照該法，將干基植物磨碎，經(jīng)過CO
文檔編號C07C37/72GK1469741SQ01817444
公開日2004年1月21日 申請日期2001年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月17日
發(fā)明者亞當(dāng)·穆勒, 亞當(dāng) 穆勒 申請人:德爾塔-9醫(yī)藥有限公司