專利名稱：4－甲基－2,3,4,5－四氟芐醇的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在合成擬除蟲菊酯(pyrethroid)農(nóng)藥中所用的多氟代芐醇的制備方法。
順式-3-(鹵代鏈烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸與4-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇的酯，尤其七氟菊醋(tefluthrin)[順式-3-((Z)-2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲基芐基酯]是重要的殺蟲劑和殺螨劑產(chǎn)品。因此，需要一種工業(yè)上可接受的有效方法用于制備必要的中間體，諸如4-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇。
在DE3714602、GB2155464和EP31199中描述了制備4-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇的已知方法，但是這些方法涉及了原料苯甲酸或酸的鹵化物的還原，其使用了非常昂貴的試劑，諸如氫硼化物；或在非常低的溫度將四氟化苯鋰化，然后甲基化。這些方法不適合工業(yè)應(yīng)用，因為它們使用了昂貴的試劑或需要特定的低溫條件。
本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過從1，4-二(羥甲基)-2，3，5，6-四氟苯制備4-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇可避免這些不利，并且已經(jīng)設(shè)計出有效可行的方法用于從易于得到的化合物2，3，5，6-四氯對二苯腈開始以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)這兩種化合物。
因此提供了一種生產(chǎn)1，4-二(羥甲基)-2，3，5，6-四氟苯的方法，包括a)氟化2，3，5，6-四氯對二苯腈得到2，3，5，6-四氟對二苯腈；b)氫化2，3，5，6-四氟對二苯腈得到1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯；和c)1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯轉(zhuǎn)化為1，4-二(羥甲基)-2，3，5，6-四氟苯。
氟化步驟a)的進(jìn)行適合使用氟化物交換劑，諸如堿金屬氟化物，例如氟化鉀，并任選使用相轉(zhuǎn)移催化劑，例如四甲基氯化銨(TMAC)。反應(yīng)適合在溶劑中進(jìn)行。適合的溶劑是偶極非質(zhì)子溶劑，諸如二甲基甲酰胺。反應(yīng)適合在100-150℃的溫度進(jìn)行，優(yōu)選130-150℃，并優(yōu)選在無水條件下。
氫化步驟b)可根據(jù)EP99622中的任何過程進(jìn)行。特別適合的方法是使用氫和諸如鈀的金屬催化劑。反應(yīng)可在0℃至約60℃和環(huán)境壓力至10bar加壓下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的適合溶劑包括醇類；羧酸，諸如甲酸、乙酸；或這些溶劑與水的混合物。用于反應(yīng)的優(yōu)選的溶劑是乙酸或含水乙酸。乙酸的摩爾比以2-10∶1為宜，優(yōu)選4-6∶1。
步驟c)的進(jìn)行優(yōu)選通過重氮化并就地將重氮鹽水解。重氮化反應(yīng)適合使用亞硝酸鈉水溶液和酸在0-100℃、優(yōu)選50-80℃進(jìn)行。在反應(yīng)中(在亞硝酸鹽加入前)胺的濃度以5-30％為宜，優(yōu)選5-15％。亞硝酸鹽對1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯胺的摩爾比以2-5∶1為宜，優(yōu)選2∶1。完成步驟c)后，產(chǎn)物可能含有一些所需芐醇產(chǎn)物的酯(例如乙酸酯)。乙酸酯的結(jié)構(gòu)如下所示。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有利的是將堿加入反應(yīng)物，然后加熱水解酯形成所需的二醇化合物。一旦酯被完全水解，在用溶劑萃取產(chǎn)物進(jìn)行提純或用于后繼步驟之前，將反應(yīng)物調(diào)節(jié)到pH7-10，優(yōu)選pH9-10。
在本發(fā)明的另一個方面，來自步驟c)的1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯可通過下述步驟轉(zhuǎn)化為4-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇，i)1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯胺鹵化形成2，3，4，5-四氟-4-(鹵代甲基)芐醇；和ii)2，3，4，5-四氟-4-(鹵代甲基)芐醇?xì)浠纬?-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇。
步驟i)的鹵化，其中鹵代基團(tuán)是例如氯或溴，適合使用鹵化試劑進(jìn)行，例如含水的氯化氫或溴化氫。反應(yīng)適合在兩相中在溶劑存在下進(jìn)行。適合的溶劑是惰性且不與水混溶的溶劑，諸如芳烴，例如甲苯。反應(yīng)在50-150℃、優(yōu)選75-100℃進(jìn)行。
進(jìn)行步驟ii)氫化反應(yīng)的條件可在類似于步驟b)的條件，但是存在堿以吸收釋放出鹵化氫。適合的堿是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽或堿土金屬氧化物。適合的溶劑是醇、酯或芳烴。
在本發(fā)明的另一個方面，4-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇與順式-Z3-(2-氯-1，1，1-三氟-2-丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙酰氯反應(yīng)， 形成七氟菊醋。
在例如EP-A-31199中描述了用于進(jìn)行該反應(yīng)的適合條件。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，2，3，5，6-四氟對苯二腈在羧酸溶劑中氫化，例如在乙酸中，氫化物質(zhì)過篩后直接送入重氮化步驟(步驟c)，然后無需另外的酸。
在另一個優(yōu)選實施方案中，用諸如甲基異丁基酮(MiBK)的溶劑從反應(yīng)物中萃取來自步驟c)的1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯，在減壓下除去溶劑，加入第二種溶劑，第二種溶劑適用于步驟i)的鹵代反應(yīng)。適合的第二種溶劑是甲苯。
在另一個優(yōu)選實施方案中，來自步驟c)的1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯被直接萃取進(jìn)入也適用于步驟i)鹵代反應(yīng)的溶劑。適合的溶劑是那些對含水的酸穩(wěn)定的溶劑，諸如芳烴(例如甲苯、二甲苯或鹵代苯)或鹵代烴(例如二氯乙烷或四氯乙烯)。
下面的實施例用于詳細(xì)說明本發(fā)明的方法和化合物。
1H NMR在Bruker AS 200(200MHz1H)分光計上進(jìn)行，使用TMS作為參照標(biāo)準(zhǔn)。氣相色譜分析用Hewlett Packard 5890 Serise II得到。在壓力下的氫化反應(yīng)在1L不銹鋼高壓釜中進(jìn)行，其裝配了1000rpm氣感渦輪攪拌器。氫氣原料經(jīng)6002型Buchi氣體控制器通過下降管，通過Jelabo FP40浴控制加熱和冷卻。58型負(fù)載在碳上的鈀催化劑由Johnson Matthey Ltd.提供。
實施例1該實施例描述了1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯的制備。
步驟a制備2，3，5，6-四氟對苯二腈的制備氟化鉀(117.7g)和DMF(330g)加入裝配了冷凝器、氮氣罩(nitrogen blanket)和外部加熱冷卻盤管的1L蒸汽夾層燒瓶中?；旌衔镌诘獨鈿夥障聰嚢?分鐘，然后取出樣品(5ml)，分析水含量，確認(rèn)反應(yīng)混合物含有＜0.2wt％水。然后加入2，3，5，6-四氯對苯二腈(120g)和四甲基氯化銨(1.55g)并在攪拌下將反應(yīng)混合物加熱到115℃。反應(yīng)在氮氣下在115℃保持6小時，然后取樣確認(rèn)反應(yīng)是否已經(jīng)完成(即，一氯雜質(zhì)小于2％)。如果需要，反應(yīng)混合物在115℃再加熱30分鐘。反應(yīng)物冷卻至70℃，從反應(yīng)容器經(jīng)底部的排放閥排入室溫下盛有水(670g)的2L燒杯中。過濾得到的淤漿，濾餅用水洗滌(3×300ml)。2，3，5，6-四氟對苯二腈在過濾器上部分干燥，放入適合的儲存容器中。反應(yīng)得到97.8g水濕潤的糊狀物，GC分析表明含量為78.6％，得到85.2％產(chǎn)率。
步驟b.制備1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯將水(258g)、乙酸(179g)、2，3，5，6-四氟對苯二腈糊狀物(90.6g 100wt％)、濕潤劑(Nopco 8050)(0.15g)和5％鈀/碳催化劑(1.8g，100wt％)加入高壓釜中。將蓋密封，開始用氮氣凈化高壓釜除去殘留的氧，在氣體控制器調(diào)零后，用氫氣加壓至5巴。開啟攪拌器，用Buchi控制其將壓力自動保持在5巴。人工監(jiān)控溫度，使用外部加熱/冷卻浴通過人工干預(yù)控制反應(yīng)放熱。在開始加入氫氣的120分鐘內(nèi)，反應(yīng)溫度從5℃上升至30℃。氫氣的消耗通過Buchi氣體控制器計算。繼續(xù)反應(yīng)直至氫氣的消耗停止(通常4小時)。釋放殘余壓力，用氮氣凈化高壓釜。高壓釜的內(nèi)容物通過高壓釜底部排放閥排出，然后用少量水洗滌。過濾除去失效的催化劑。濾液和濾餅洗滌水合并，分析產(chǎn)物1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯。反應(yīng)得到83.4g二胺，等于反應(yīng)產(chǎn)率88.6％。
步驟c.制備1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟苯1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯(68.6g)、乙酸(104g)、水(451g)和硅酮基消泡劑(0.2g)加入到1L分頸反應(yīng)燒瓶中，自始至終保持?jǐn)嚢琛勘３衷?5℃，用90分鐘加入亞硝酸鈉水溶液。反應(yīng)溫度在加料期間上升至70℃。亞硝酸鹽加料完畢后，反應(yīng)再在70℃保持30分鐘。反應(yīng)物質(zhì)取樣，用淀粉-碘化物試紙分析。當(dāng)確認(rèn)加入過量的亞硝酸鈉后(淀粉-碘化物試紙變藍(lán))，反應(yīng)冷卻至60℃。產(chǎn)物的副產(chǎn)物乙酸酯然后用氫氧化鈉處理水解。加入足量的47％氫氧化鈉水溶液將pH升高到大于11.5。然后溫度上升至90℃并保持30分鐘，然后再次測定pH，確認(rèn)其大于11.5。如果pH不大于11.5，則再加入氫氧化鈉溶液并再攪拌30分鐘。反應(yīng)溫度降低至60℃，通過加入鹽酸將pH調(diào)節(jié)到9。然后用4-甲基戊-2-酮(MiBK，2×250ml)萃取該溶液，合并有機(jī)萃取物，通過定量GLC分析表明1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟苯的產(chǎn)率為90％。
實施例2該實施例描述了4-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇的制備。
步驟i.2，3，4，5-四氟-4-(溴甲基)芐醇的制備80g在實施例1中生產(chǎn)的1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟苯在MiBK中的溶液加入到1L用于蒸餾的反應(yīng)燒瓶中(回流物的返回和總餾出物的接取)。蒸餾除去溶劑，然后蒸汽蒸餾。加入甲苯(303g)，殘留的水通過共沸蒸餾除去。攪拌溶液并加熱到60℃30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入Silcolapse(0.2g)和48％溴化氫水溶液(109.3g)并加熱到95℃。然后，在分離器中收集甲苯水共沸物，甲苯層再循環(huán)回到反應(yīng)容器。反應(yīng)在95℃加熱5.5小時同時再循環(huán)甲苯?；旌衔锢鋮s到55℃，加入水(150ml)和48％氫溴酸水溶液(36.6g)。該分離的混合物在55℃攪拌15分鐘，然后在除去水相前靜置30分鐘。得到的甲苯/產(chǎn)物層進(jìn)一步用預(yù)制的水(150ml)和40％醋酸鈉水溶液(36g)的混合物洗滌，攪拌并靜置，然后排放含水緩沖液層。分析甲苯層的2，3，4，5-四氟-4-(溴甲基)芐醇產(chǎn)品，得到96.2％產(chǎn)率。
步驟ii制備4-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇下面的步驟使用還原器，其為1L玻璃高壓釜，工作體積350-500ml，裝配有氣體分散攪拌器(1000rpm)，氣體進(jìn)料經(jīng)6002型Buchi氣體控制器進(jìn)入下降管，加熱和冷卻通過Jelabo FP40浴控制。將甲醇(362g)、水(6g)、2，3，4，5-四氟-4-(溴甲基)芐醇(95.1g，100wt％)、氧化鎂(18.1g)和Johnson Matthey 58型5％鈀/碳催化劑(0.8g，100wt％)加入到高壓釜中。將蓋密封，開始用氮氣凈化高壓釜除去殘留的氧氣，然后用氫氣加壓至2.5巴，然歐將氣體控制器調(diào)零。開啟攪拌器，通過Buchi控制器自動將壓力保持在2.5巴。通過外部的加熱/冷卻浴將反應(yīng)溫度自始至終控制在50℃。繼續(xù)反應(yīng)直至停止消耗氫氣(通常60-90分鐘)。釋放余壓，用氮氣凈化高壓釜。通過高壓釜底部的排放閥將高壓釜內(nèi)容物排出，然后用少量甲醇(30g)洗滌。過濾除去失效的催化劑和無機(jī)鹽，濾餅用甲醇洗滌(2×30g)。合并濾液和濾餅洗滌液。分析得出反應(yīng)生成了60.4g 2，3，4，5-四氟-4-甲基芐醇，相當(dāng)于反應(yīng)產(chǎn)率89.4％。
實施例3該實施例描述了順式-3-((Z)-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲基芐基酯。
順式-Z3-(2-氯-1，1，1-三氟-2-丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙酰氯(257g)置于裝有攪拌器、溫度計、表面下的氮氣入口和蒸汽夾層滴液漏斗的反應(yīng)器中。對酰氯噴射氮氣并在整個后繼過程中保持。熔融的4-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇(188.1g)加入滴液漏斗。在漏斗中的溫度保持在80℃。用3小時將醇加入酰氯混合物中。在加料期間最高的反應(yīng)溫度允許達(dá)到45℃。加料完成時，反應(yīng)物溫度上升到95℃并保持2小時。GC分析用于確認(rèn)是否全部酰氯已經(jīng)消耗并且沒有過量的反應(yīng)物剩余?；旌衔锢鋮s到60℃，排出熔融的反應(yīng)物，稱重并分析。反應(yīng)得到423.3g熔融的順式-3-((Z)-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲基芐基酯，基于已知標(biāo)準(zhǔn)的分析表明該物質(zhì)為92.5wt％，總反應(yīng)產(chǎn)率為96.5％。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)4-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇的方法，包括a)氟化2，3，5，6-四氯對二苯腈，得到2，3，5，6-四氟對二苯腈；b)氫化2，3，5，6-四氟對二苯腈，得到1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯；和c)將1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯轉(zhuǎn)化為1，4-二(羥甲基)-2，3，5，6-四氟苯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)的進(jìn)行是通過重氮化1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯，然后直接就地水解得到的重氮鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，還包括步驟i)使1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯胺鹵化，形成4-(鹵代甲基)-2，3，4，5-四氟芐醇，其中鹵代是氯代或溴代；和ii)使4-(鹵代甲基)-2，3，4，5-四氟芐醇?xì)浠?，形?-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，該方法進(jìn)一步包括將4-甲基-2，3，5，6-四氟芐醇與順式-Z3-(2-氯-1，1，1-三氟-2-丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙酰氯反應(yīng)，形成七氟菊醋。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項的方法，其中在將1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯轉(zhuǎn)化成1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯的步驟之后進(jìn)行水解反應(yīng)，將酯副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成所需的1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項的方法，其中將2，3，5，6-四氟對苯二腈在羧酸溶劑中氫化，所得氫化物質(zhì)過濾后直接送入重氮化步驟(步驟c)，從而無需另外的酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項的方法，其中將含有1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯的反應(yīng)物調(diào)節(jié)到pH 7-10，并將1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯萃取到溶劑中。
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7中任一項的方法，其中用溶劑，例如甲基異丁基酮(MiBK)，從反應(yīng)物中萃取來自步驟c)的1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯；在減壓下除去溶劑；并加入第二種溶劑，該第二種溶劑適用于將1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯胺鹵化以形成4-(鹵代甲基)-2，3，4，5-四氟芐醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求3-7中任一項的方法，其中來自步驟c)的1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯被直接萃取進(jìn)入溶劑中，該溶劑也用于將1，4-二(羥基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯胺鹵化形成4-(鹵代甲基)-2，3，4，5-四氟芐醇。
全文摘要
一種制備1，4－二(羥基甲基)－2，3，5，6－四氟化苯的方法，包括氟化2，3，5，6－四氯對二苯腈得到2，3，5，6－四氟對二苯腈；氫化2，3，5，6－四氟對二苯腈得到1，4－二(氨基甲基)－2，3，5，6－四氟苯；和1，4－二(氨基甲基)－2，3，5，6－四氟苯轉(zhuǎn)化為1，4－二(羥甲基)－2，3，5，6－四氟苯。
文檔編號C07C29/09GK1839113SQ01818042
公開日2006年9月27日 申請日期2001年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月27日
發(fā)明者R·V·H·瓊斯 申請人:辛甄塔有限公司