專利名稱:2-氨基-2-烷基-4-己烯酸和己炔酸衍生物用作氧化氮合酶抑制劑的制作方法
與相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2000年9月15日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/232,680的利益。
氧化氮是可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的內(nèi)源性刺激劑。除內(nèi)皮依賴性舒張外,NO參與一系列生物作用,包括吞噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞與細(xì)胞之間的信息傳遞。
至少有如下三類NO合酶(i)組成性、Ca++/鈣調(diào)蛋白依賴性酶,位于內(nèi)皮中,其對(duì)受體或物理刺激產(chǎn)生應(yīng)答,釋放NO。
(ii)組成性、Ca++/鈣調(diào)蛋白依賴性酶,位于大腦,其對(duì)受體或物理刺激產(chǎn)生應(yīng)答,釋放NO。
(iii)Ca++非依賴性酶,它在內(nèi)毒素和細(xì)胞因子激活血管平滑肌、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和一些其它細(xì)胞后誘導(dǎo)。一旦表達(dá),此誘導(dǎo)性氧化氮合酶(下文中稱為“iNOS”)長(zhǎng)期連續(xù)產(chǎn)生NO。
基于若干生理反應(yīng),兩種組成性酶各釋放的NO以傳導(dǎo)機(jī)制起作用。誘導(dǎo)性酶產(chǎn)生的NO對(duì)于腫瘤細(xì)胞和侵入微生物來(lái)說(shuō)是細(xì)胞毒分子。很大程度上講,iNOS合成的NO似乎也會(huì)導(dǎo)致管理NO產(chǎn)生的副作用,特別是病理性舒張和組織損傷。
越來(lái)越多的證據(jù)表明NO可能參與軟骨的退化,該現(xiàn)象是某些病癥如關(guān)節(jié)炎造成的后果,還已知在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎中NO的合成增加。
已建議治療用的一些NO合酶抑制劑是非選擇性的;它們同時(shí)抑制組成性和誘導(dǎo)性NO合酶。使用此類非選擇性NO合酶抑制劑需非常小心,以避免組成性NO合酶的過(guò)度抑制的潛在嚴(yán)重后果,這些后果包括高血壓和可能發(fā)生的血栓形成及組織損傷。具體地講,在用L-NMMA(抑制非選擇性NO合酶抑制劑)治療膿毒性休克時(shí),要建議患者在整個(gè)治療過(guò)程中必須進(jìn)行連續(xù)的血壓監(jiān)控。因此,雖然如果預(yù)防得當(dāng)則非選擇性NO合酶抑制劑可以用于治療,但是選擇性NO合酶抑制劑,即對(duì)誘導(dǎo)性NO合酶比NO合酶的組成性異構(gòu)形式抑制性更強(qiáng)的抑制劑,會(huì)具有更大的治療利益且易于應(yīng)用(S.Moncada and E.Higgs,F(xiàn)ASEB J.,9,1319-1330,1995)。
PCT國(guó)際申請(qǐng)WO93/13055和美國(guó)專利5132453(將其公開(kāi)內(nèi)容以其整體引入作為參考,就如同記載在本文中),公開(kāi)了抑制氧化氮合成并優(yōu)先抑制氧化氮合酶的誘導(dǎo)形式的化合物。
PCT國(guó)際申請(qǐng)WO95/25717公開(kāi)了用于抑制誘導(dǎo)氧化氮合酶的脒基衍生物。
通過(guò)向抑制劑的結(jié)構(gòu)中加入一種或多種穩(wěn)定性元素,人們進(jìn)行了多種嘗試來(lái)改善NOS抑制劑的效力和選擇性。Y.Lee等的文章(Bioorg.Med.Chem.7,1097(1999))和R.J.Young等的文章(Bioorg.Med.Chem.Lett.10,597(2000))教導(dǎo)通過(guò)一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵來(lái)影響構(gòu)象穩(wěn)定性對(duì)賦予NOS抑制劑選擇性來(lái)說(shuō)是不利的。
本發(fā)明表明碳-碳雙鍵可以用作穩(wěn)定性元素,而所得化合物對(duì)抑制誘導(dǎo)性NOS具有意外的效力和選擇性。
本發(fā)明表明碳-碳雙鍵更有利于與誘導(dǎo)性NOS的作用,從而使所得化合物對(duì)誘導(dǎo)性NO較對(duì)組成性異構(gòu)形式的抑制具有意外的效力和選擇性。
此外,本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)是在人軟骨移植試驗(yàn)(一種骨關(guān)節(jié)炎模型)中其是非常有效的iNOS抑制劑。同時(shí),令人驚奇的是,本發(fā)明化合物透過(guò)試驗(yàn)系統(tǒng)中某些非靶向器官的能力很差,特別是與WO93/13055的化合物相比。在靶向器官(軟骨)與其它器官之間預(yù)期接近性方面的驚人差異是本發(fā)明化合物的意外優(yōu)點(diǎn)。
總的來(lái)說(shuō),本發(fā)明化合物表示如下 或 或其藥用鹽,其中R1選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R2選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R3是C1-C5烷基或被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基。
在式I表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R1選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R2選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R3是C1-C5烷基或被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基。
在式II表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
在式III表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R1選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R2選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R3是C1-C5烷基或被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基。
在式IV表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R3是C1-C5烷基或被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基。
在式V表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R1選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R2選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R3是C1-C5烷基或被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基。
在式VI表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R3是C1-C5烷基或被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基。
總的來(lái)說(shuō),本發(fā)明涉及新的化合物、藥物組合物、制備新化合物的方法、制備藥物組合物的方法,以及用所述化合物和組合物抑制或調(diào)節(jié)需要此抑制或調(diào)節(jié)的對(duì)象的氧化氮合成的方法,該方法使用較氧化氮合酶的組成性異構(gòu)形式而言優(yōu)先抑制或調(diào)節(jié)氧化氮合酶的誘導(dǎo)性異構(gòu)形式的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的也在于降低需要此降低的對(duì)象的氧化氮水平。本發(fā)明化合物具有可利用的氧化氮合酶抑制活性,并預(yù)計(jì)可用于治療或預(yù)防氧化氮的合成或過(guò)度合成是部分病因的疾病或病癥。
一般來(lái)說(shuō),本發(fā)明化合物會(huì)用于治療患者的炎癥,或者用于治療氧化氮合成介導(dǎo)的疾病,如作為疼痛和頭痛治療中的止痛劑。本發(fā)明化合物可用于治療疼痛,包括軀體原性的(感受傷害的或神經(jīng)病的),急性的和慢性的,并可以用于包括通常用普通NSAID、阿片類止痛劑或某些抗驚厥劑治療的神經(jīng)病性疼痛的情況。
本發(fā)明的范圍中包括用于合成本發(fā)明化合物的新中間體。
本發(fā)明化合物會(huì)在抑制由L-精氨酸產(chǎn)生NO方面為其提供益處的病癥,包括關(guān)節(jié)病。例如,本發(fā)明化合物會(huì)用于治療關(guān)節(jié)炎,包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、少年關(guān)節(jié)炎、急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸病性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和生膿性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明化合物還可用于治療哮喘,支氣管炎,月經(jīng)痛性痙攣(例如,痛經(jīng)),早產(chǎn),腱炎,滑囊炎,皮膚病如牛皮癬、濕疹、燒傷、曬傷、皮炎,胰腺炎,肝炎及術(shù)后炎癥包括眼科手術(shù)如白內(nèi)障手術(shù)和屈光手術(shù)后的炎癥。本發(fā)明化合物還可用于治療胃腸病癥如炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、胃炎、應(yīng)激性腸綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。
本發(fā)明化合物可在如下疾病中用于治療炎癥和組織損傷血管性疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、成形性貧血、何杰金氏病、硬化病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、神經(jīng)肌肉結(jié)合病包括重癥肌無(wú)力、白化病包括多發(fā)性硬化、肉樣瘤病、腎病綜合征、貝切特氏病、多肌炎、齒齦炎、腎炎、過(guò)敏癥、外傷后發(fā)生的紅腫、心肌局部缺血等。這些化合物還可用于治療眼科疾病,如青光眼、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、眼色素層炎、眼恐光癥,以及與對(duì)眼組織的急性損傷有關(guān)的炎癥和疼痛。本發(fā)明化合物的這些用途中,特別有利的是治療青光眼,特別是青光眼癥狀是由氧化氮的產(chǎn)生引起的,如氧化氮介導(dǎo)的神經(jīng)損傷。這些化合物還可用于治療肺部炎癥,如與病毒感染和囊性纖維變性有關(guān)的炎癥。這些化合物還可用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂,如皮層癡呆包括包括早老性癡呆,及中風(fēng)、局部缺血和外傷導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。這些化合物還可用于治療過(guò)敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合癥、內(nèi)毒素休克綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化。這些化合物也可用于治療疼痛,包括但不限于術(shù)后疼痛、牙痛、肌肉痛、顳下頜關(guān)節(jié)綜合征引起的疼痛、以及癌癥引起的疼痛。這些化合物可用于預(yù)防癡呆,如早老性癡呆。
除了用于人的治療,這些化合物還可用于包括哺乳動(dòng)物及其它脊椎動(dòng)物的寵物、野生動(dòng)物和馴養(yǎng)動(dòng)物的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。
本發(fā)明化合物還可以用藥聯(lián)合治療中,部分或者完全代替其它常規(guī)抗炎療法,例如,與甾族化合物、NSAID、COX-2選擇性抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑一起使用。
本發(fā)明化合物能夠在抑制NO方面提供益處的其它病癥,包括心血管局部缺血、糖尿病(I型或II型)、充血性心力衰竭、心肌炎、動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛、青光眼、主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤、反流性食管炎、腹瀉、應(yīng)激性腸綜合征、胰囊性纖維變性、肺氣腫、哮喘、支氣管擴(kuò)張、痛覺(jué)過(guò)敏(異常性疼痛)、腦局部缺血(病灶性局部缺血、血栓形成性中風(fēng)和腦球局部缺血(例如,繼發(fā)的心搏停止))、多發(fā)性硬化及NO介導(dǎo)的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如帕金森氏病。可能得益于NO抑制的其它神經(jīng)變性疾病包括神經(jīng)退化和神經(jīng)壞死,例如,發(fā)生于如下疾病中低氧癥、低血糖癥、癲癇,及樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)外傷(如脊柱和頭部損傷)、高壓純氧性驚厥和中毒、癡呆如早老性癡呆及與AIDS相關(guān)的癡呆、惡病質(zhì)、西登哈姆氏舞蹈病、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、科爾薩科夫氏精神病、與腦血管病有關(guān)的癡愚、睡眠紊亂、精神分裂癥、抑郁或與月經(jīng)前綜合征(PMS)有關(guān)的其它癥狀、焦慮和膿毒性休克。
可由本發(fā)明化合物有利治療的其它疾病或病癥,包括治療或預(yù)防需要長(zhǎng)期阿片類止痛藥的患者的阿片耐受性,以及服用苯并二氮雜環(huán)庚三烯類患者中的苯并二氮雜環(huán)庚三烯耐受性,以及其它上癮行為,例如,尼古丁成癮、酗酒及進(jìn)食紊亂。本發(fā)明的化合物和方法還可用于治療或預(yù)防阿片類、酒精或煙草上癮的戒斷癥狀。當(dāng)與抗菌或抗病毒劑聯(lián)合治療時(shí),本發(fā)明化合物還可用于預(yù)防組織損傷。
本發(fā)明化合物也可用于抑制由L-精氨酸產(chǎn)生NO,包括多種制劑引起的、與膿毒性和/或中毒性出血性休克有關(guān)的系統(tǒng)性低血壓;與細(xì)胞因子如TNF、IL-1和IL-2一起治療;并作為移植療法中短期免疫抑制的輔藥。
本發(fā)明化合物用于預(yù)防或治療癌癥,如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌和皮膚癌。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物治療和預(yù)防瘤形成的用途。本發(fā)明化合物和方法能夠治療或預(yù)防的瘤形成包括腦癌,骨癌,白血病如慢性淋巴細(xì)胞白血病,淋巴瘤,源自上皮細(xì)胞的瘤形成(上皮細(xì)胞癌)如基底細(xì)胞癌,腺癌,胃腸癌如唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌和胃癌,結(jié)腸癌,肝癌,膀胱癌,胰腺癌,泌尿生殖器癌如卵巢癌、宮頸癌、陰道癌,及肺癌,乳腺癌和皮膚癌如鱗狀細(xì)胞、黑素瘤和基底細(xì)胞癌,前列腺癌,腎細(xì)胞癌,及其它已知的通過(guò)身體作用于上皮細(xì)胞的癌癥。本發(fā)明化合物還能有效治療源自間質(zhì)的瘤形成。優(yōu)選,所治療的腫瘤選自胃腸癌,肝癌,膀胱癌,胰腺癌,卵巢癌,前列腺癌,宮頸癌,陰道癌,肺癌,乳腺癌和皮膚癌,如鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞癌。本發(fā)明的化合物和方法還可用于治療放療時(shí)發(fā)生的纖維化。本發(fā)明化合物和方法可用于治療患有腺瘤性息肉的患者,包括遺傳性腺瘤息肉病(FAP)的患者。此外,本發(fā)明化合物和方法可用于預(yù)防存在FAP發(fā)病危險(xiǎn)性的患者中息肉的形成。
本發(fā)明化合物與其它抗腫瘤劑的聯(lián)合治療會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用,或降低會(huì)引起副作用的制劑達(dá)到有效治療所需要的治療劑量,或者直接降低會(huì)引起副作用的制劑引起的毒副作用。本發(fā)明的化合物還可用作放療的輔藥以降低副作用或提高療效。在本發(fā)明中,可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合治療的其它制劑,包括能夠抑制環(huán)加氧酶-2(“COX-2”)的任何治療劑。優(yōu)選此類COX-2抑制劑相對(duì)于環(huán)加氧酶-1(“COX-1”)選擇性抑制COX-2。此類COX-2抑制劑稱為“COX-2選擇性抑制劑”。更優(yōu)選,本發(fā)明的化合物可以與COX-2選擇性抑制劑聯(lián)合治療,相對(duì)于抑制COX-1來(lái)說(shuō),其中所述COX-2選擇性抑制劑在體外試驗(yàn)中以至少10∶1的比例選擇性抑制COX-2,更優(yōu)選至少30∶1,并更優(yōu)選至少50∶1。在與本發(fā)明化合物聯(lián)合治療中使用的COX-2選擇性抑制劑包括celecoxib,Valdecoxib,deracoxib,etoricoxib,rofecoxib,ABT-963(2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基-3(2H)-噠嗪酮;描述于PCT專利申請(qǐng)WO 00/24719),或meloxicam。本發(fā)明的化合物還可以有利地用于與COX-2選擇性抑制劑的前藥如parecoxib的聯(lián)合治療中。
用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合治療中的其它化療劑,例如,選自下列非窮舉和非限制性目錄中α-二氟甲基鳥(niǎo)氨酸(DFMO),5-FU-纖維蛋白原,acanthifolicacid,氨基噻二唑,布喹那(brequinar sodium),卡莫氟,Ciba-Geigy CGP-30694,環(huán)戊基胞嘧啶,硬脂酸磷酸阿糖胞苷,阿糖胞苷軛合物,Lilly DATHF,Merrel Dow DDFC,地扎呱寧,二脫氧胞苷,二脫氧鳥(niǎo)苷,didox,Yoshitomi DMDC,去氧氟尿苷,Wellcome EHNA,Merck & Co.EX-015,法扎拉濱,氟尿苷,磷酸氟達(dá)拉濱,5-氟尿嘧啶,N-(2’-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶,DaiichiSeiyaku FO-152,異丙基pyrrolizine,Lilly LY-188011,LillyLY-264618,methobenzaprim,甲氨蝶呤,Wellcome MZPES,norspermidine,NCI NSC-127716,NCI NSC-264880,NCI NSC-39661,NCI NSC-612567,Warner-Lambert PALA,噴司他丁,吡曲克辛,撲卡霉素,Asahi Chemical PL AC,Takeda TAC-788,硫鳥(niǎo)嘌呤,噻唑呋林,Erbamont TIF,三甲昔林,酪氨酸激酶抑制劑,酪氨酸蛋白激酶抑制劑,Taiho UFT,uricytin,Shionogi 254-S,氧代-磷酰胺類似物,六甲蜜胺,阿那昔酮,Boehringer Mannheim BBR-2207,bestrabucil,布度鈦,Wakunaga CA-102,卡鉑,卡莫司汀,Chinoin-139,Chinoin-153,苯丁酸氮芥,順鉑,環(huán)磷酰胺,American Cyanamid CL-286558,Sanofi CY-233,cyplatate,Degussa D-19-384,Sumimoto DACHP(Myr)2,二苯基螺莫司汀,二鉑細(xì)胞抑制劑,Erba司他霉素衍生物,Chugai DWA-2114R,ITI E09,依莫司汀,Erbamont FCE-24517,雌莫司汀磷酸鈉,福莫司汀,UnimedG-6-M,Chinoin GYKI17230,hepsul-fam,異環(huán)磷酰胺,異丙鉑,羅氮芥,馬磷酰胺,二溴衛(wèi)矛醇,Nippon Kayaku NK-121,NCI NSC-264395,NCI NSC-342215,奧沙利鉑,Upjohn PCNU,潑尼莫司汀,Proter PTT-119,雷莫司汀,司莫司汀,SmithKline SK & F101772,Yakult Honsha SN-22,螺莫司汀,Tanabe Seiyaku TA-077,?;悄就?,替莫唑胺,替羅昔隆,tetraplatin,trimelamol,Taiho4181-A,阿柔比星,放線菌素D,actinoplanone,Erbamont ADR-456,aeroplysinin衍生物,Ajinomoto AN-201-II,Ajinomoto AN-3,Nippon Soda茴香霉素,蒽環(huán)類(anthracycline),azino-mycin-A,bisucaberin,Bristol-Myers BL-6859,Bristol-Myers BMY-25067,Bristol-Myers BMY-25551,Bristol-Myers BMY-26605,BristolMyers BMY-27557,Bristol-Myers BMY-28438,硫酸博來(lái)霉素,薯司他丁-1,Taiho C-1027,calichemycin,chromoximycin,更生霉素,柔紅霉素,Kyowa Hakko DC-102,Kyowa Hakko DC-79,KyowaHakko DC-88A,Kyowa Hakko DC89-A1,Kyowa Hakko DC92-B,ditrisarubicin B,Shionogi DOB-41,阿霉素,阿霉素-纖維蛋白原,elsamicin-A,表柔比星,erbstatin,依索比星,esperamicin-A1,esperamicin-Alb,Erbamont FCE-21954,F(xiàn)ujisawa FK-973,福司曲星,F(xiàn)ujisawa FR-900482,滑行菌素,gregatin-A,grincamycin,herbimycin,伊達(dá)比星,隱徒頭菌素,kazusamycin,kesarirhodins,Kyowa Hakko KM-5539,Kirin Brewery KRN-8602,Kyowa HakkoKT-5432,Kyowa Hakko KT-5594,Kyowa Hakko KT-6149,AmericanCyanamid LL-D49194,Meiji Seika ME 2303,美諾立爾,絲裂霉素,米托蒽醌,SmithKline M-TAG,neoenactin,Nippon Kayaku NK-313,Nippon Kayaku NKT-01,SRI International NSC-357704,氧代賴氨酸,oxaunomycin,培洛霉素,pilatin,吡柔比星,porothramycin,pyrindamycin A,Tobishi RA-I,雷怕霉素,rhizoxin,羅多比星,sibahomicin,siwenmycin,Sumitomo SM-5887,Snow Brand SN-706,Snow Brand SN-07,sorangicin-A,稀疏霉素,SS PharmaceuticalSS-21020,SS Pharmaceutical SS7313B,SS Pharmaceutical SS-9816B,司替霉素B,Taiho 4181-2,他利霉素,Takeda TAN-868A,terpentecin,thrazine,tricrozarin A,Upjohn U-73975,KyowaHakko UCN-10028A,F(xiàn)ujisawa WF-3405,Yoshitomi Y-25024佐柔比星,α胡蘿卜素,α-二氟甲基-精氨酸,阿維A,Biotec AD-5,KyorinAHC-52,雞骨常山鹼,氨萘非特,amphethinile,安吖啶,Angiostat,ankinomycin,antineoplaston A10,antineoplaston A2,antineoplaston A3,antineoplaston A5,antineoplaston AS2-1,Henkel APD,甘氨酸阿非迪霉素,天冬酰胺酶,Avarol,baccharin,batracylin,benfluron,benzotript,Ipsen-Beaufour BIM-23015,比生群,Bristo-Myers BMY-40481,Vestar boron-10,bfomofosfamide,Wellcome BW-502,Wellcome BW-773,卡醋胺,carmethizole鹽酸鹽,Ajinomoto CDAF,chlorsulfaquinoxalone,Chemex CHX-2053,Chemex CHX-100,Warner-Lambert C1-921,Warner-Lambert CI-937,Warner-Lambert CI-941,Warner-LambertCI-958,clanfenur,claviridenone,ICN化合物1259,ICN化合物4711,Contracan,Yakult Honsha CPT-11,crisnatol,curaderm,細(xì)胞松弛素B,阿糖胞苷,環(huán)胞菌素(cytocytin),Merz D-609,DABIS馬來(lái)酸鹽,達(dá)卡巴嗪,達(dá)替銨(datelliptinium),didemnin-B,dihaematoporphyrin ether,二氫氟苯哌丁酮,地那林,司他霉素,Toyo Pharmar DM-341,Toyo Pharmar DM-75,Daiichi SeiyakuDN9693,elliprabin,依利醋銨,Tsumura EPMTC,麥角胺,依托泊苷,阿維A酯,芬維A胺,F(xiàn)ujisawa FR-57704,硝酸鎵,genkwadaphnin,Chugai GLA-43,Glaxo GR-63178,grifolan NMF-5N,十六烷基磷酸膽堿,Green Cross HO-221,高三尖杉酯堿,羥基脲,BTG ICRF-187,伊莫福新,異谷氨酰胺,異維甲酸,Otsuka JI-36,Ramot K-477,Otsuak K-76COONa,Kureha Chemical K-AM,MECT CorpKI-8110,American Cyanamid L-623,1eukoregulin,氯尼達(dá)明,Lundbeck LU-23-112,Lilly LY-186641,NCI(US)MAP,marycin,Merrel Dow MDL-27048,Medco MEDR-340,merbarone,份菁衍生物,甲基苯氨基吖啶,Molecular Genetics MG1-136,minactivin,米托萘胺,米托喹酮,莫哌達(dá)醇,莫維A胺,Zenyaku Kogyo MST-16,N-(視黃酰基)氨基酸,Nisshin Flour Milling N-021,N-?;摎浔彼?,那法扎瓊,Taisho NCU-190,諾考達(dá)唑衍生物,Normosang,NCI NSC-145813,NCI NSC-361456,NCI NSC-604782,NCI NSC95580,奧曲肽,Ono ONO-112,oquizanocine,Akzo Org-10172,pancratistatin,帕折普汀,Warner-Lambert PD-111707,Warner-Lambert PD-115934,Warner-Lambert PD-131141,PierreFabre PE-1001,ICRT肽D,吡羅蒽醌,polyhaematoporphyrin,polypreic acid,Efamol卟啉,probimane,丙卡巴肼,丙谷酰胺,Invitron蛋白酶連接蛋白I,Tobishi RA-700,雷佐生,SapporoBreweries RBS,restrictin-P,retelliptine,視黃酸,Rhone-Poulenc RP-49532,Rhone-Poulenc RP-56976,SmithKline SK &F-104864,Sumitomo SM-108,Kuraray SMANCS,SeaPharm SP-10094,spatol,螺環(huán)丙烷衍生物,螺旋鍺,Unimed,SS PharmaceuticalSS-554,strypoldinone,Stypoldione,Suntory SUN 0237,SuntorySUN 2071,過(guò)氧化物歧化酶,Toyama T-506,Toyama T-680,紫杉醇,Teijin TE1-0303,替尼泊苷,thaliblastine,Eastman KodakTJB-29,生育三烯酚類,Topostin,Teijin TT-82,Kyowa HakkoUCN-01,Kyowa Hakko UCN-1028,ukrain,Eastman Kodak USB-006,硫酸長(zhǎng)春堿,長(zhǎng)春新堿,長(zhǎng)春地辛,vinestramide,長(zhǎng)春瑞濱,長(zhǎng)春曲醇,長(zhǎng)春利定,withanolides,Yamanouchi YM-534,uroguanylin,combretastatin,dolastatin,伊達(dá)比星,表柔比星,雌莫司汀,環(huán)磷酰胺,9-氨基-2-(S)-喜樹(shù)堿,托泊替堪,伊立替康(Camptosar),伊西美坦,6-D-色氨酸高那瑞林(tryptorelin)或ω-3-脂肪酸。
可用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合治療中的放射性保護(hù)劑的實(shí)例,包括AD-5,adchnon,氨磷汀類似物,detox,地美司鈉,1-102,MM-159,N-?;?脫氫丙氨酸,TGF Genentech,噻丙莫德,氨磷汀,WR-151327,F(xiàn)UT-187,透皮酮洛芬,萘丁美酮,過(guò)氧化物歧化酶(Chiron)和過(guò)氧化物歧化酶Enzon。
本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防血管生成相關(guān)疾病或病癥,例如,腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移,黃斑變性和動(dòng)脈粥樣硬化。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供了治療眼科疾病或病癥如青光眼的聯(lián)合治療。例如,本發(fā)明化合物可以與降低青光眼患者眼內(nèi)壓的藥物一起有利地用于聯(lián)合治療中。此類眼內(nèi)壓降低藥非限制性地包括拉坦前列素,travoprost,bimatoprost或unoprostol。本發(fā)明的化合物加眼內(nèi)壓降低藥的聯(lián)合治療是可利用的,因?yàn)槠渲忻糠N藥物通過(guò)不同的機(jī)制起作用。
在本發(fā)明的另一種聯(lián)合治療中,本發(fā)明化合物可以用于與抗高血脂藥或降膽固醇藥如苯并硫雜環(huán)庚三烯類抗高血脂藥物的聯(lián)合治療中。用于本發(fā)明聯(lián)合治療中的苯并硫雜環(huán)庚三烯的抗高血脂藥的實(shí)例,見(jiàn)美國(guó)專利No.5,994,391,引入本文作為參考。一些苯并硫雜環(huán)庚三烯類抗高血脂藥描述于WO93/16055。或者,用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合治療中的抗高血脂或降膽固醇藥可以是HMG Co-A還原酶抑制劑。用于本發(fā)明聯(lián)合治療中的HMG Co-A還原酶抑制劑分別包括苯氟雷司,氟伐他汀,洛伐他汀,普法他汀(provastatin),辛伐他汀,阿托伐他汀(atorvastatin),cerivastatin,bervastatin,ZD-9720(見(jiàn)PCT專利申請(qǐng)WO97/06802),ZD-4522(鈣鹽的CAS No.為147098-20-2;鈉鹽的CAS No.為147098-18-8;見(jiàn)歐洲專利EP521471),BMS180431(CAS No.129829-03-4),或NK-104(CAS No.141750-63-2)。本發(fā)明的化合物加抗高血脂或降膽固醇藥的聯(lián)合治療,例如,可用于降低血管中動(dòng)脈粥樣硬化損傷的形成危險(xiǎn)。例如,在血管的炎性部位常常引起動(dòng)脈粥樣硬化損傷。人們認(rèn)為抗高血脂或降膽固醇藥通過(guò)降低血脂水平來(lái)降低動(dòng)脈粥樣硬化損傷的形成危險(xiǎn)。
在不降本發(fā)明限制為某種單一的作用機(jī)理的前提下,我們相信本發(fā)明聯(lián)合治療的化合物協(xié)同作用從而改善動(dòng)脈粥樣硬化損傷的控制的一個(gè)作用途徑,例如,是通過(guò)在降低血脂水平的同時(shí)降低了血管炎癥。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物可以與治療中樞神經(jīng)病癥或疾病如偏頭痛的其它化合物或治療方法聯(lián)合使用。例如,本發(fā)明化合物可以與下列藥物一起用于聯(lián)合治療中咖啡因,5-HT-1B/1D激動(dòng)劑(例如,曲坦類(triptan)如舒馬普坦,那拉曲坦,zolmitriptan,rizatriptan,almotriptan或frovatriptan),多巴胺D4拮抗劑(例如,sonepiprazole),阿司匹林,對(duì)乙酰氨基酚,布洛芬,消炎痛,萘普生鈉,異美汀,氯醛比林,布他比妥,麥角生物堿(例如,麥角胺,二氫麥角胺,溴隱亭,麥角新堿或甲基麥角新堿),三環(huán)抗抑郁藥(例如,阿米替林或去甲替林),5-羥色胺能拮抗劑(例如,美西麥角或賽庚啶),β-腎上腺素能拮抗劑(例如,普萘洛爾,噻嗎洛爾,阿替洛爾,納多洛爾或metprolol),或一元胺氧化酶抑制劑(例如,苯乙肼或異卡波肼)。
另一個(gè)實(shí)施方案提供了本發(fā)明化合物與阿片類化合物的聯(lián)合治療。用于此聯(lián)合的阿片類化合物非限制性地包括嗎啡,美沙酮,氫嗎啡酮,羥嗎啡酮,左嗎啡,左洛啡烷,可待因,二氫可待因,二氫羥基可待因酮,噴他佐辛,氫可酮,羥可酮,納美芬,唉托啡,左嗎啡,芬太尼,舒芬太尼,DAMGO,布托啡諾,丁丙諾啡,納洛酮,納曲酮,CTOP,二丙諾啡,β-funaltrexamine,naloxonazine,納洛芬,鎮(zhèn)痛新,納布啡,納洛酮苯甲酰腙,布馬佐辛,乙基ketocyclazocine,U50,488,U69,593,spiradoline,nor-binaltorphimine,naltrindole,DPDPE,[D-1a2,glu4]deltorphin,DSLET,met-腦啡肽,leuenkaphalin,β-內(nèi)啡肽,強(qiáng)啡肽A,強(qiáng)啡肽B,及α-新內(nèi)啡肽。本發(fā)明與阿片類化合物聯(lián)合的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是,本發(fā)明化合物將降低阿片類化合物的劑量,從而降低阿片副作用如阿片成癮性的危險(xiǎn)或嚴(yán)重性。發(fā)明詳述一般來(lái)說(shuō),本發(fā)明化合物表示如下 或 或其藥用鹽,其中R1選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R2選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R3是C1-C5烷基或被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基。
在式I表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R1選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R2選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R3是C1-C5烷基或被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基。
在由式I表示的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是Z異構(gòu)體。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是E異構(gòu)體。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫原子、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2是氫、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫、鹵原子或C1-C3烷基;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被氟或烷氧基取代。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫、鹵原子或C1-C3烷基;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫或鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫或氟原子;且R3是C1-C3烷基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫原子;R2是氫或氟原子;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫原子;R2是氟原子;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是鹵原子;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是鹵原子;R2是鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氟原子;R2是氟原子;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氟原子;R2是氫或C1-C3烷基;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氟原子;R2是氫;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是甲基;R2是氫;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是甲基;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是甲基;R2是甲基;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中R1是氫原子、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;R2是氫、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;且R3是甲基,其任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或者鹵原子取代。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫或氟原子;R2是C1-C3烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是CH2F;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是CH2F;R2是氫;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R是氫;且R3是CH2F。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是甲氧基甲基;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是甲氧基甲基;R2是氫;且R3是甲基。
在由式I表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫;且R3是甲氧基甲基。
在式II表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是CH2F。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基,其被烷氧基取代。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲氧基甲基。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲基。
在式III表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R1選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R2選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R3是C1-C5烷基或被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基。
在由式III表示的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是Z異構(gòu)體。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是E異構(gòu)體。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫原子、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2是氫、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫、鹵原子或C1-C3烷基;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被氟或烷氧基取代。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫、鹵原子或C1-C3烷基;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫或鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫或氟原子;且R3是C1-C3烷基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫或氟原子;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氟原子;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是鹵原子;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是鹵原子;R2是鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氟原子;R2是氟原子;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氟原子;R2是氫或C1-C3烷基;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氟原子;R2是氫;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是甲基;R2是氫;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是甲基;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是甲基;R2是甲基;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;R2是氫、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;且R3是甲基,其任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或者鹵原子取代。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫或氟原子;R1是C1-C3烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是CH2F;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是CH2F;R2是氫;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫;且R3是CH2F。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是甲氧基甲基;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是甲氧基甲基;R2是氫;且R3是甲基。
在由式III表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫;且R3是甲氧基甲基。
在式IV表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R3是C1-C5烷基或C1-C5烷基,其被烷氧基或一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是CH2F。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基,其被烷氧基取代。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲氧基甲基。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基。
在由式II表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲基。
在式V表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R1選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R2選自氫、鹵原子、C1-C5烷基和被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基;R3是C1-C5烷基或被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基。
在由式V表示的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是Z異構(gòu)體。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是E異構(gòu)體。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫原子、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2是氫、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫、鹵原子或C1-C3烷基;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被氟或烷氧基取代。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫、鹵原子或C1-C3烷基;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫或鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫或氟原子;且R3是C1-C3烷基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫或氟原子;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氟原子;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是鹵原子;R2是氫、鹵原子或C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是鹵原子;R2是鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氟原子;R2是氟原子;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氟原子;R是氫或C1-C3烷基;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氟原子;R2是氫;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是甲基;R2是氫;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是甲基;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是甲基;W是甲基;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中R1是氫、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;R2是氫、鹵原子或C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;且R3是甲基,其任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或者鹵原子取代。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫或氟原子;R2是C1-C3烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是CH2F;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是CH2F;R是氫;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫;且R3是CH2F。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是甲氧基甲基;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是甲氧基甲基;R2是氫;且R3是甲基。
在由式V表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫;R2是氫;且R3是甲氧基甲基。
在式VI表示的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及 或其藥用鹽,其中R3是C1-C5烷基或C1-C5烷基,其被烷氧基或一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
在由式VI表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
在由式VI表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
在由式VI表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
在由式VI表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。在由式VI表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是CH2F。
在由式VI表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基,其被烷氧基取代。
在由式VI表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲氧基甲基。
在由式VI表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是C1-C5烷基。
在由式VI表示的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,R3是甲基。
本發(fā)明還包括含有式I、II、III、IV、V或VI的化合物的藥物組合物。
使用式I、II、III、IV、V或VI化合物的方法,包括通過(guò)使用治療有效量的本發(fā)明化合物的抑制需要此抑制的患者中氧化氮合成的用途;在需要此抑制的患者中通過(guò)使用治療有效量的式I、II、III、IV、V或VI的化合物,較氧化氮合酶的組成性形式產(chǎn)生氧化氮而言,選擇性抑制誘導(dǎo)性氧化氮合酶產(chǎn)生的氧化氮合成的用途;在需要的患者中通過(guò)使用治療有效量的,含有式I、II、III、IV、V或VI化合物的藥物組合物,降低有此需要的患者中氧化氮水平的用途;在需要的患者中通過(guò)使用治療有效量的式I、II、III、IV、V或VI的化合物,降低有此需要的患者中氧化氮水平的用途。
本發(fā)明化合物也可以有利地與第二種藥物活性物質(zhì)聯(lián)合使用,特別是與環(huán)加氧酶(COX-2)的誘導(dǎo)性異構(gòu)形式選擇性抑制劑聯(lián)合。因此,在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或其藥用鹽與COX-2抑制劑聯(lián)合治療炎癥、炎性疾病和與炎癥相關(guān)疾病的用途。并還為所述疾病或病癥的患者或有此危險(xiǎn)的對(duì)象,提供了治療和降低炎癥、炎性疾病及炎性相關(guān)疾病的方法,其中該方法包括給此人使用與COX-2抑制劑聯(lián)合的治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥用鹽。COX-2抑制劑非限制性地例如Celecoxib Vioxx。NOS抑制劑和COX-2抑制劑也可以一起配制在同一藥物組合物中,以獨(dú)立的單位劑量進(jìn)行給藥;或者各組分可以單獨(dú)配制為獨(dú)立藥物,可以同時(shí)或依次給藥。
術(shù)語(yǔ)“烷基”,單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用時(shí),指無(wú)環(huán)烷基,其為直鏈或支鏈,含有1至5個(gè)或者1至3個(gè)碳原子。所述烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括直鏈或支鏈的含有氧原子的基團(tuán),其具有含1至5碳原子的烷基部分,如甲氧基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基和叔丁氧基烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵原子”指鹵素如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在式I、II、III、IV、V或VI化合物中,還包括其藥用鹽。術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”包括常用來(lái)形成堿金屬鹽和形成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。鹽的性質(zhì)并不是決定性的,只要可藥用即可。式I、II、III、IV、V或VI化合物的適宜的藥用酸加成鹽,可以由無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸來(lái)制備。此類無(wú)機(jī)酸的實(shí)例為氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸可以選自脂肪族、環(huán)脂肪族、芳香族、芳脂族、雜環(huán)、羧酸和磺酸類的有機(jī)酸,其實(shí)例為甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、枸椽酸、抗壞血酸、葡糖醛酸(glucoronic)、馬來(lái)酸、富馬酸、丙酮酸、天門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、對(duì)羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、撲酸(雙羥耐酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、硬脂酸、環(huán)己基氨基磺酸、藻酸(algenic)、半乳糖醛酸。式I、II、III、IV、V或VI化合物的適宜的藥用堿加成鹽,包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽,或者由N,N′-二芐基亞乙基二胺、膽堿、氯普魯卡因、二乙醇胺、亞乙基二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機(jī)鹽。所有這些鹽可以由相應(yīng)的式I、II、III、IV、V或VI化合物按照常規(guī)方法制備,例如,適當(dāng)?shù)乃峄驂A與式I、II、III、IV、V或VI化合物反應(yīng)。
雖然氮原子保護(hù)基示例為叔丁氧羰基或t-BOC,但是可以在本發(fā)明化合物合成中可使用任何適宜的氮原子保護(hù)基。用于本發(fā)明的一些被保護(hù)的氨基由Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts進(jìn)行了描述(有機(jī)合成中的保護(hù)基,第3版,John Wiley & Sons,New York,1999,pp.494-653)。例如,NZ可以是4-氯芐基亞氨基基團(tuán)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,被保護(hù)的氨基是得自醛與相應(yīng)的氨基反應(yīng)形成Schiff堿的任何基團(tuán)。大量的脫保護(hù)試劑可以有利地用于本發(fā)明,將中間體轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧幕衔?。很多此類脫保護(hù)試劑由Greene和Wuts作了描述(出處同上)。例如,當(dāng)被保護(hù)的氨基是4-氯芐基亞氨基基團(tuán)或叔丁氧羰基氨基基團(tuán)時(shí),優(yōu)選該脫保護(hù)試劑是酸。優(yōu)選可以利用的酸脫保護(hù)試劑非限制性地包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸和乙酸。
當(dāng)化合物用結(jié)構(gòu)和命名進(jìn)行描述時(shí),名稱要適應(yīng)所指示的結(jié)構(gòu),同樣該結(jié)構(gòu)要適應(yīng)給出的名稱。
雖然式I、II、III、IV、V或VI的化合物可以以化學(xué)原料使用,但是優(yōu)選以藥物組合物的形式。按照另一個(gè)方面,本發(fā)明提供了含式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其藥用鹽或溶劑化物,及一種或多種藥用載體以及任選地存在的一種或多種其它治療成分的藥物組合物。載體(一種或多種)必須與該制劑的其它組分相容且對(duì)接受者無(wú)毒害。
制劑包括適于口服、非胃腸(包括皮下、真皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))、直腸和局部(包括皮膚、頰部、舌下和眼內(nèi))給藥的形式,但最適宜的途經(jīng)可根據(jù),例如,接受者的病癥和疾病而定。這些制劑可以便利地以單位劑型的形式存在,并可以通過(guò)制藥領(lǐng)域中熟知的任何方法來(lái)制備。所有的方法包括將式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其藥用鹽或溶劑化物與載體組配到一起的步驟,載體構(gòu)成了一種或多種輔助性組分。一般來(lái)說(shuō),按照如下步驟制備制劑通過(guò)均勻并緊密地將活性組分與液體載體或細(xì)分的固體載體(或者需要時(shí)二者兼而有之)組配到一起,產(chǎn)品成形為所需的制劑。
適于口服的本發(fā)明制劑可以以離散單元的形式存在,如膠囊、小藥囊或片劑,其中各含有預(yù)定量的活性組分;如散劑或顆粒劑;如存在于水性液體或非水性液體中的溶液劑或混懸劑;或者如水包油乳液或油包水乳液?;钚越M分也可以以大丸劑、干藥糖劑或糊劑的形式存在。
任選地與一種或多種輔助組分一起壓制或模鑄,可以制備片劑。在適宜的機(jī)器中壓制自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒狀活性組分可以制備壓縮片,其中該活性組分任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、助流劑、表面活性劑或分散劑混合。在適宜的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末狀化合物進(jìn)行模鑄可以制備模鑄片。片劑可以任選地進(jìn)行包衣或刻痕,并可以進(jìn)行配制以提供活性組分緩釋或控釋特性。
非胃腸給藥的制劑包括水性和非水性滅菌注射液,其中可以含有抗氧劑、緩沖劑、制菌劑和溶質(zhì),該溶質(zhì)使該制劑與接受者的血液等滲;以及水性和非水性滅菌混懸劑,其中可以含有助懸劑和增稠劑。這些制劑可以存在于單位劑量和多劑量容器中,例如,密封的安瓿和小瓶,并可以在冷凍干燥(凍干)條件下保存,在使用前只需要加入滅菌液體載體,如鹽水、注射用水。即配的注射用溶液劑和混懸劑可以由上述類型的滅菌粉末、顆粒劑和片劑制備。
直腸給藥的制劑可以是含有常規(guī)載體如可可脂或聚乙二醇的栓劑形式。
在口腔中(如頰部或舌下)局部給藥的制劑,包括在矯味基質(zhì)如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中含有活性組分的錠劑,以及在基質(zhì)如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中含有活性組分的軟錠劑。
優(yōu)選的單位劑型是含有活性組分的如下文中所述有效量或者其適當(dāng)部分的。
應(yīng)理解除了上述具體提及的組分外,根據(jù)所述制劑的類型,本發(fā)明的制劑可以含有本領(lǐng)域常規(guī)的其它制劑,例如,適于口服的制劑可以含有矯味劑。
本發(fā)明化合物可以以0.001至2500mg/kg每天的劑量口服或通過(guò)注射給藥。成人用劑量范圍一般味0.005mg至10g/天。以離散單元提供的片劑或其它形式可以便利地含有在該劑量或多個(gè)該劑量下有效的本發(fā)明化合物的量,例如,含有0.5mg至200mg,通常含有約0.5mg至100mg的單元。
式I、II、III、IV、V或VI的化合物優(yōu)選口服或通過(guò)注射(靜脈內(nèi)或皮下)給藥。給患者使用的化合物的實(shí)際藥量將由主治醫(yī)師確定。但是,所用劑量應(yīng)根據(jù)一些因素變化,包括患者的年齡和性別、所治療的疾病及其嚴(yán)重性。另外,給藥途徑可以根據(jù)病癥及其嚴(yán)重性而變化。
本發(fā)明化合物可以存在互變異構(gòu)、幾何異構(gòu)或立體異構(gòu)形式。本發(fā)明包括所有此類化合物,包括順式和反式幾何異構(gòu)體及其混合物、E-和Z-幾何異構(gòu)體及其混合物、R-和S-對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、d-異構(gòu)體、1-異構(gòu)體、其外消旋混合物及其混合物,它們都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此類互變異構(gòu)、幾何異構(gòu)或立體異構(gòu)形式的藥用鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)“順式”和“反式”指幾何異構(gòu)的一種形式,其中兩個(gè)碳原子通過(guò)雙鍵連接,其中各具有兩個(gè)最高等級(jí)基團(tuán)在該雙鍵的同側(cè)(“順式”或“Z”)或在該雙鍵的相反兩側(cè)(“反式”或“E”)。所述的一些化合物含有鏈烯基,并包括順式和反式或者“E”和“Z”幾何異構(gòu)體。其它本發(fā)明化合物包括順式/Z和反式/E異構(gòu)體的混合物。
所述化合物含有立體中心并包括R、S異構(gòu)體即R和S異構(gòu)體的混合物。一些所述化合物含有幾何異構(gòu)體并對(duì)于所存在的每個(gè)立體中心包括E、Z異構(gòu)體及E和Z異構(gòu)體的混合物。
下列方案用于實(shí)施本發(fā)明。其中沒(méi)有明確異構(gòu)體時(shí),用適當(dāng)?shù)纳V方法將得到單一的異構(gòu)體。
方案1 方案2
方案3
方案4
方案5
方案6 (a)硝基甲烷/堿;b)Zn/乙酸;c)Boc2O,堿;d)DIBAL,低溫;e)MsCl,堿;f)堿;g)酸;h)亞氨基乙酸乙酯,堿;i)酸水解。)
方案7
方案8
下列實(shí)施例是舉例說(shuō)明,并不是要限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽
(S,E)-2-氨基-2-甲基-4,5-二氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽 實(shí)施例5(R,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽 實(shí)施例5a) (2S,4S)-3-苯甲?;?2-(叔丁基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-5-酮按照Seebach的方法制備。見(jiàn)Seebach,D.;Fadel,A.HelveticaChimica Acta 1985,68,1243。
實(shí)施例5b) 將KHMDS(0.65g,3.24mmol)、DMPU(0.33mL,2.7mmol)和THF(40mL)的溶液冷卻至-78℃。滴加(2S,4S)-3-苯甲?;?2-(叔丁基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-5-酮5a(0.70g,2.7mmol)的THF(10mL)溶液。45分鐘后,加入實(shí)施例1c產(chǎn)物(0.88g,2.7mmol)的THF(10mL)溶液。將此反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時(shí)并用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。分層并用乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾并真空濃縮。將所得黃色油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜(9∶1,然后4∶1己烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題保護(hù)的不飽和α甲基D-賴氨酸(0.26g,20%),為無(wú)色油狀物。HRMS理論值C27H28N2O5m/z=461.2076[M+H]。實(shí)測(cè)值461.20331H NMR(400MHz,CDCl3,δppm)0.9(s,9H),1.5(s,3H),4.3(m,2H),5.5(m,2H),5.6(m,2H),6.1(m,1H),7.5(m,5H),7.7(m,2H),7.9(m,2H)實(shí)施例5c) 將實(shí)施例5b的產(chǎn)物(0.255mg,0.55mmol)溶解于6N HCl(6mL)和甲酸(6mL)并加熱回流24小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將此殘余物懸浮于水并用二氯甲烷洗滌。濃縮水層并通過(guò)經(jīng)水洗滌的DOWEX 50WX4-200柱(H型,0.5N氫氧化銨洗脫液)。將此殘余物真空濃縮,用10%HCl酸化至pH4,并濃縮得到標(biāo)題不飽和D-賴氨酸(71mg,55%),為油狀物,其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。1H NMR(400MHz,D2O,δppm)1.4(s,3H),2.5(dd,1H),2.6(dd,1H),3.4(d,2H),5.6(m,2H),5.7(m,2H)實(shí)施例5)將實(shí)施例5c的產(chǎn)物(13mg,0.056mmol)溶解于水(5mL)并用2.5N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9。在2小時(shí)內(nèi)分4批加入亞氨基乙酸乙酯-HCl(27mg,0.2mmol)。2小時(shí)后,用10%鹽酸將此混合物酸化至pH4并真空濃縮。將此殘余物通過(guò)經(jīng)水洗的DOWEX 50WX4-200柱(H型,0.5N氫氧化銨洗脫液)。將此殘余物真空濃縮,用10%HCl酸化至pH4,并濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物(45mg),為油狀物。HRMS理論值C9H17N3O2m/z=200.1399[M+H]。實(shí)測(cè)值200.13861H NMR(400MHz,D2O,δppm)1.4(s,3H),2.1(s,3H),2.5(dd,1H),2.6(dd,1H),3.8(d,2H),5.6(m,2H)實(shí)施例6(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽 實(shí)施例6a) (2R,4R)-3-苯甲?;?2-(叔丁基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-5-酮按照Seebach的方法制備。Seebach,D.;Fadel,A.Helvetica ChimicaActa 1985,68,1243。
實(shí)施例6b) 將實(shí)施例6a的(2R,4R)-3-苯甲?;?2-(叔丁基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-5-酮產(chǎn)物(2.0g,7.6mmol)的THF(50mL)溶液冷卻至-78℃。滴加KHMDS(0.65g,3.24mmol)的THF(25mL)的-78℃溶液。30分鐘后,加入實(shí)施例1c產(chǎn)物(2.8g,8.6mmol)的THF(25mL)溶液。將此反應(yīng)混合物室溫下攪拌1小時(shí)并用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。分層并用乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾并真空濃縮。將所得桔黃色油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜(9∶1,然后4∶1己烷/乙酸乙酯)得到保護(hù)的標(biāo)題不飽和α甲基L-賴氨酸(0.5g,15%),為白色固體。HRMS理論值C27H28N2O5m/z=461.2076[M+H]。實(shí)測(cè)值461.20431H NMR(400MHz,CDCl3,δppm)0.9(s,9H),1.5(s,3H),4.3(m,2H),5.5(m,2H),5.6(m,2H),6.1(m,1H),7.5(m,5H),7.7(m,2H),7.9(m,2H)實(shí)施例6c) 將實(shí)施例6b的產(chǎn)物(0.5g,1mmol)溶解于12N HCl(10mL)和甲酸(5mL)中并將此混合物加熱回流12小時(shí)。將此反應(yīng)混合物在冰箱中冷卻3小時(shí),并過(guò)濾移出固體。將此殘余物用二氯甲烷和乙酸乙酯洗滌。將此水層真空濃縮并得到標(biāo)題不飽和α甲基L-賴氨酸(0.26g,99%),為油狀物,其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。1H NMR(300MHz,D2O,δppm)1.4(s,3H),2.5(dd,1H),2.6(dd,1H),3.4(d,2H),5.7(m,2H)實(shí)施例6)將實(shí)施例6c的產(chǎn)物(0.13g,0.56mmol)溶解于H2O(1mL)并用2.5N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至9。在1小時(shí)內(nèi)分4批加入亞氨基乙酸乙酯-HCl(0.28g,2.2mmol)。1小時(shí)后,將此混合物用10%HCl酸化至pH 4并真空濃縮。將此殘余物通過(guò)經(jīng)水洗滌的DOWEX 50WX4-200柱(0.5N氫氧化銨洗脫液)。將此殘余物真空濃縮,用10%HCl酸化至pH4,并濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物,為油狀物(40mg)。HRMS理論值C9H17N3O2m/z=222.1218[M+Na]。實(shí)測(cè)值222.12131H NMR(300MHz,D2O,δppm)1.4(s,3H),2.1(s,3H),2.4(dd,1H),2.6(dd,1H),3.8(d,2H),5.6(m,2H)實(shí)施例72-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己炔酸,二鹽酸鹽 實(shí)施例7a) N-boc-1-氨基-4-氯丁-2-炔按照Tetrahedron Lett.21,4263(1980)描述的方法制備。
實(shí)施例7b) N-(二苯基亞甲基)-L-丙氨酸甲酯按照J(rèn).Org.Chem.,47,2663(1982)描述的方法制備。
實(shí)施例7c) 將干燥的THF(1000mL)置于充滿氬氣的燒瓶中,并加入分散于礦物油中的60%NaH(9.04g,0.227mol)。向此混合物中加入實(shí)施例7b的產(chǎn)物(30.7g,0.114mol)。再將此反應(yīng)混合物在10℃-15℃攪拌30分鐘。加入碘化鉀(4g)和碘(2g)并立即加入實(shí)施例7a的產(chǎn)物(23g,0.113mol,在200mL THF中),加入時(shí)間為30分鐘。然后將此反應(yīng)混合物在55℃下攪拌至起始物消失(約2小時(shí))。再將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)溶劑。加入乙酸乙酯(500mL)并將此混合物小心地用2×200mL去離子水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)得到44g的粗品。用存在于己烷中的20%乙酸乙酯通過(guò)色譜進(jìn)行純化得到標(biāo)題保護(hù)的不飽和α-甲基賴氨酸(28g,57%)。元素分析理論值C26H30N2O4和0.5乙酸乙酯C,70.42;H,7.14;N,5.91。實(shí)測(cè)值C,70.95;H,7.73;N,6.09IR(純,λmax,cm-1)2981,1714,16311H NMR(CDCl3,δppm)1.28(s,9H),1.4(s,3H),2.65-2.76(m,2H),3.15(s,3H),3.7(bs,2H),4.6(bs,1H),6.95-7.4(m,10H)13C NMR(CDCl3,δppm)24.29,28.33,28.39,33.24,51.60,53.55,127.79,127.97,128.26,128.36,128.43,128.54,128.66,130.05,130.22,132.39MS(M+1)=435DSC純度261.95℃實(shí)施例7d) 將實(shí)施例7c的產(chǎn)物(16g,0.0368mol)溶解于1N HCl(300mL)并在25℃下攪拌保持2小時(shí)。將此反應(yīng)混合物用乙醚(2×150mL)洗滌并分離水層,并用活性炭脫色。濃縮后得到約9g(100%收率)的脫保護(hù)的不飽和α賴氨酸甲基酯7d,為白色泡沫狀固體。元素分析理論值C8H14N2O2,含2.26HCl和1.19H2OC,35.06;H,6.86;N,10.22;Cl,29.24。實(shí)測(cè)值C,35.31;H,7.38;N,10.70;Cl,29.771H NMR(D2O,δppm)1.56(s,3H),2.8-3.0(2 dt,2H),3.75(s,2H),3.79(s,3H)13C NMR(D2O,δppm)23.89,29.81,32.05,57.08,61.90,79.57,82.43,173.92MS(M+1)=171DSC純度114.22℃UV=206nm,abs 0.013[α]25在甲醇中=0,在365nm下實(shí)施例7e) 將實(shí)施例7d的產(chǎn)物(2.43g,0.01mol)溶解于去離子水(25mL)。在25℃下加入NaOH(400mg,0.01mol)的去離子水(25mL)溶液,將pH調(diào)節(jié)至約7.95,并再繼續(xù)攪拌10分鐘。將亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽(988mg,0.008mol)加入到此反應(yīng)混合物,同時(shí)加入1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至約8.5。在亞氨基乙酸酯加入后,將此反應(yīng)混合物在pH8至8.5之間攪拌3小時(shí)。將1N HCl加入到此反應(yīng)混合物(4.1pH)中。在50℃下蒸發(fā)溶劑得到黃色粗品易吸潮的殘余物(4g,收率>100%)。在Gilson色譜系統(tǒng)上用0.1%AcOH/CH3CN/H2O進(jìn)行純化。元素分析理論值C10H17N3O2含2.25HCl和1.7H2OC,37.08;H,7.05;N,12.97;Cl,24.63。實(shí)測(cè)值C,37.01;H,6.79;N,12.76;Cl,24.87IR(純,λmax,cm-1)2953,2569,1747,1681,16311H NMR(D2O,δppm)1.52(s,3H),2.12(s,3H),2.74-2.96(2dt,2H),3.75(s,3H),3.95(t,2H)13C NMR(D2O,δppm)23.89,29.81,32.05,57.08,61.90,79.57,82.43,173.92MS(M+1)=212實(shí)施例7)將實(shí)施例7e的產(chǎn)物(100mg,0.0005mol)溶解于8N HCl(20mL)并在回流下攪拌10小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)鹽酸。將此殘余物溶解于去離子水(10mL)和水中,并真空濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物,為黃色玻璃狀固體,幾乎是定量收率(88mg)。元素分析理論值C9H16N3O2含2.4HCl和1.8H2OC,34.08;H,6.67;N,13.25;Cl,26.83。實(shí)測(cè)值C,34.32;H,5.75;N,13.63;Cl,26.47IR(純,λmax,cm-1)1738,1677,1628,15871H NMR(D2O,δppm)1.6(s,3H),2.24(s,3H),2.8-3.0(2 dt,2H),4.1(s,2H)13C NMR(D2O,δppm)21.22,24.10,29.88,34.58,80.04,80.99,128.39,168.07,176.13MS(M+1)=198
實(shí)施例8(Z)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽 實(shí)施例9(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽
實(shí)施例9b) 向1L燒瓶中加入反式-1,4-二溴-2-丁烯(50g,0.23mol)和丙酮(500mL)。加入實(shí)施例9a的雜環(huán)產(chǎn)物(16g,0.12mol),接著加入四正丁基溴化銨(3.9g,0.012mol,0.1當(dāng)量)。將此反應(yīng)混合物室溫下攪拌18小時(shí),用鹽水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾并真空濃縮得到黃色半固體殘余物。加入二氯甲烷并濾出固體產(chǎn)物。濃縮濾液并將此殘余物用熱己烷處理以溶解未反應(yīng)的二溴丁烯。傾析己烷層,并將所得油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜,用7∶3己烷/EtOAc洗脫。分離標(biāo)題產(chǎn)物(14.2g,50%),為黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm)2.2(s,3H),3.9(d,2H),4.2(d,2H),5.7(dt,1H),5.9(dt,1H)實(shí)施例9c) 向D,L-丙氨酸甲基酯鹽酸鹽(16.83g,120.5mmol)的二氯甲烷(400mL)漿液中加入三乙胺(16.2mL,116.4mmol),接著加入3,4-二氯苯甲醛(19.07g,109mmol)和MgSO4(20g)。將此漿液室溫下攪拌18小時(shí)并過(guò)濾。濾液用水(250mL)和鹽水(250mL)洗滌,干燥(MgSO4)并蒸發(fā),得到27.65g(97%)的所需的亞胺,為油狀物。
1H NMR(300MHz,C6D6,δppm)1.40(d,3H),3.32(s,3H),3.81(q,1H),6.82(d,1H),7.18(dd,1H),7.53(d,1H),7.58(s,1H)實(shí)施例9d) (1S,2S)-(+)Cu(II)C6Salen手性相轉(zhuǎn)移催化劑按照無(wú)機(jī)化學(xué)1996,35,387描述的方法制備。
實(shí)施例9e) 在充入N2的烘箱干燥的玻璃器皿中,將甲醇鈉(7.3g,134mmol)懸浮于干燥的甲苯(300mL)中。加入實(shí)施例9d的手性相轉(zhuǎn)移催化劑產(chǎn)物(800mg,1.9mmol,5%基于亞胺),接著加入實(shí)施例9c產(chǎn)物(10g,38.5mmol)在干燥甲苯(50mL)中的溶液。加入實(shí)施例9b的產(chǎn)物(10g,42.9mmol)的50mL的甲苯溶液,并將該反應(yīng)室溫下攪拌18小時(shí)。再將此反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾,除去NaBr和催化劑。將甲苯層用200mL的6N HCl處理40分鐘。分層,將甲苯層用200mL的6N HCl的洗滌,并將合并的水層真空干燥。將此殘余物用100mL的水稀釋并用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)pH為7。用硅藻土墊濾出固體并將濾液調(diào)節(jié)為pH9。將此用EtOAc(6X)萃取,用硫酸鈉干燥,過(guò)濾并真空濃縮得到標(biāo)題游離堿,為淡綠色油狀物(5.77g,59%)。在手性柱(Chiral Pak AD,70∶30己烷∶iPrOH,30min)進(jìn)行色譜純化,得到產(chǎn)物,比例47∶1(S∶R)。(S tr=12.2min,R tr=16.5min)。1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm)1.4(s,3H),2.2(s,3H),3.7(s,3H),4.2(d,2H),5.6(m,2H)
實(shí)施例9f)(2S,4E)-2-氨基-2-甲基-6(3-甲基-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基)己-4-烯酸甲酯的(2S)-羥基(苯基)乙酸鹽 向?qū)嵤├?e產(chǎn)物(2.51g,9.84mmol)的MeOH(40mL)溶液中,加入(S)-(+)-杏仁酸(1.5g,9.84mmol)。將此樣品真空濃縮,再用MTBE-MeOH(4∶1)重結(jié)晶,得到標(biāo)題產(chǎn)物,為白色粉末(2.65g,66%)。在手性柱(ChiralPak AD,70∶30己烷∶iPrOH,30min)上進(jìn)行色譜純化,顯示了99∶1(S∶R)的標(biāo)題產(chǎn)物。(S tr=12.2min,R tr=16.5min)。1H NMR(300MHz,CD3OD,δppm)1.5(s,3H),2.2(s,3H),2.6(m,2H),3.8(s,3H),4.2(d,2H),5.6(m,2H),7.2(m,3H),7.6(d,2H)HRMS理論值C10H19N3O2m/z=214.1550[M+H]。實(shí)測(cè)值214.1525實(shí)施例9g)(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸甲酯的(2S)-羥基(苯基)乙酸,甲酸鹽 向500mL燒瓶中,加入Lindlar催化劑(217mg,5wt%,5%Pd在碳酸鈣上,用Pb中毒)、MeOH(80mL)和甲酸(2mL,5當(dāng)量)。加入實(shí)施例9f產(chǎn)物(4.34g,10.7mmol)的MeOH(20mL)漿液并將此反應(yīng)混合物在60℃下加熱。4小時(shí)后,再加入30mg的Lindlar催化劑和甲酸(200μL)。將此反應(yīng)混合物與硅藻土成漿,過(guò)濾并真空濃縮得到標(biāo)題物質(zhì),為黃色油狀物,其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用(97%)。元素分析理論值C19H29N3O7含1.3H2OC,52.48;H,7.32;N,9.66。實(shí)測(cè)值C,52.71;H,7.01;N,9.291H NMR(300MHz,D2O,δppm)1.4(s,3H),2.1(s,3H),2.5(m,2H),3.7(s,3H),3.8(d,2H),4.9(s,1H),5.6(m,2H),7.3(m,5H),8.2(s,2H)HRMS理論值C10H19N3O2m/z=214.1550[M+H]。實(shí)測(cè)值214.1544實(shí)施例9h) 干燥的充入氮?dú)獾臒恐?,加入NaOMe(71.7g,mmol,1.3mol)和干燥的甲苯(2L)。加入實(shí)施例9d的催化劑產(chǎn)物(5.88g,15mmol),接著加入實(shí)施例9c產(chǎn)物(100g,0.38mol)的200mL甲苯溶液。滴加實(shí)施例9b溴化物(100g,0.43mol)的200mL甲苯溶液。在溫度維持在25℃的同時(shí),用甲苯和冰醋酸稀釋停止反應(yīng)。室溫下攪拌15分鐘后,將此反應(yīng)混合物過(guò)濾并將此濾餅用甲苯洗滌。用水稀釋此濾液并攪拌1小時(shí)。分層并用水洗滌甲苯層。合并水層并真空濃縮。將此殘余物溶解于120mL的MeOH中并加入(S)-(+)-杏仁酸。加入熱甲基叔丁基醚(450mL),將此溶液冷卻至室溫并在冰箱中過(guò)夜保存。收集標(biāo)題產(chǎn)物沉淀并用冷甲基叔丁基醚洗滌(43.94g,28%)。在手性柱(ChiralPakAD,70∶30己烷∶iPrOH,30min)上進(jìn)行色譜純化,顯示標(biāo)題產(chǎn)物,99∶1(S∶R)。(S tr=12.2min,R tr=16.5min)。1H NMR(300MHz,CD3OD,δppm)1.5(s,3H),2.2(s,3H),2.6(m,2H),3.8(s,3H),4.2(d,2H),5.6(m,2H),7.2(m,3H),7.6(d,2H)HRMS理論值C10H19N3O2m/z=214.1550[M+H]。實(shí)測(cè)值214.1525實(shí)施例9i) 將實(shí)施例9h產(chǎn)品的樣品(36.8g,90mmol)溶解于水(370mL),用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)pH為9并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物真空濃縮得到游離堿。將此殘余物溶解于1-丁醇(184mL)、冰醋酸(148mL)和水(184mL)的混合物中。劇烈攪拌反應(yīng)混合物的條件下加入鋅粉(37g,0.57mol),并加熱至50℃過(guò)夜。用硅藻土過(guò)濾此溶液并用甲醇洗滌濾餅。濃縮濾液,溶解于水(250mL)和MeOH(55mL),并用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為8。將此溶液過(guò)濾并用6N HCl將濾液pH調(diào)節(jié)為2,之后將其真空濃縮得到標(biāo)題物質(zhì)。1H NMR(300MHz,D2O,δppm)1.4(s,3H),2.1(s,3H),2.5(m,2H),3.7(s,3H),3.8(d,2H),4.9(s,1H),5.6(m,2H),7.3(m,5H),8.2(s,2H)HRMS理論值C10H19N3O2m/z=214.1550[M+H]。實(shí)測(cè)值214.1544實(shí)施例9)將實(shí)施例9g產(chǎn)物的樣品(8g,20.4mmol)溶解于6N HCl(100mL)并回流3小時(shí)。將此溶液真空濃縮得到該氨基酸,將其在Dowex50WX4-200H型離子交換樹(shù)脂上純化。用25%HCl洗滌該樹(shù)脂(120g),接著加入水并調(diào)節(jié)pH為6。將此化合物在水中上樣。該樹(shù)脂依次用0、1.7、3.3、5、6.6和8.3%HCl洗滌。在5%HCl時(shí)開(kāi)始洗脫出產(chǎn)物。收集餾分,并真空濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物,為二鹽酸鹽(4.3g,84%)。元素分析理論值C9H17N3O2帶有2.1HCl和0.1H2OC,38.94;H,7.01;N,15.14,Cl,26.82。實(shí)測(cè)值C,38.68;H,7.17;N,14.74,Cl,27.281H NMR(300MHz,D2O,δppm)1.5(s,3H),2.1(s,3H),2.5(dd,1H),2.6(dd,1H),5.6(m,2H)HRMS理論值C9H17N3O2m/z=200.1394[M+H]。實(shí)測(cè)值200.1371[α]25在H2O中+17.3,在365nm實(shí)施例10(2S,4E)-2-氨基-2-甲基-6-(3-甲基-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基)己-4-烯酸鹽酸鹽 將實(shí)施例9e產(chǎn)物的樣品(0.5g,1.23mmol)溶解于3N HCl(50mL)并回流4小時(shí)。將此溶液真空濃縮得到氨基酸,將其在Dowex50WX4-200H型離子交換樹(shù)脂上純化。用100mL的25%HCl洗滌該樹(shù)脂(10g),接著加入300mL的H2O調(diào)節(jié)至pH6。將此化合物在水中上樣,接著加入50mL水。該樹(shù)脂依次用1.7、3.3、5、6.6和8.3%HCl洗滌。在5%HCl時(shí)開(kāi)始洗脫出產(chǎn)物。收集餾分,并真空濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物,為二鹽酸鹽(264mg,88%)。元素分析理論值C10H15N3O4帶有1.1HCl和0.5H2OC,41.37;H,5.94;N,14.47,Cl,13.43。實(shí)測(cè)值C,41.41;H,6.14;N,14.88,Cl,13.141H NMR(300MHz,D2O,δppm)1.4(s,3H),2.1(s,3H),2.5(ddd,2H),4.1(d,2H),5.5-5.6(m,2H)HRMS理論值C10H19N3O2m/z=214.1550[M+H]。實(shí)測(cè)值214.1544實(shí)施例11(2S,5E)-2-氨基-6-{[(1Z-N-羥基)乙亞胺酰基]氨基}-2-甲基己-4-烯酸 通過(guò)加樣到Dowex 50WX4-200 H型并5%HCl洗滌,將實(shí)施例9e產(chǎn)物的樣品(1.0g,2.46mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿。將洗脫液真空濃縮得到殘余物,將其溶解于2.5N NaOH(4mL,9.84mmol,4當(dāng)量)和4mL的H2O中。4小時(shí)后,濃縮該溶液,并用冷水沉淀標(biāo)題產(chǎn)物(0.215g)。元素分析理論值C9H17N3O3帶有5NaClC,21.30;H,3.38;N,8.28,Cl,33.93。實(shí)測(cè)值C,20.30;H,3.26;N,7.70,Cl,33.461H NMR(400MHz,D2O,δppm)1.3(s,3H),1.8(s,3H),2.4(m,2H),3.7(d,2H),5.4(m,1H),5.6(m,1H)HRMS理論值C9H17N3O3m/z=216.1343[M+H]。實(shí)測(cè)值216.1354新的中間體用于制備本發(fā)明化合物的新的中間體包括2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙酸甲酯 2-[(2E)-4-氯丁-2-烯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2-[(2E)-4-碘丁-2-烯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 (4E)-2,6-雙(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-甲基己-4-烯酸乙酯 (4E)-2,6-二氨基-2-甲基己-4-烯酸,二鹽酸鹽 2-{(3E)-5-[(2S,4R)-3-苯甲酰基-2-叔丁基-4-甲基-5-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]戊-3-烯基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 (2R,4E)-2,7-二氨基-2-甲基庚-4-烯酸,二鹽酸鹽 2-{(3E)-5-[(2R,4S)-3-苯甲?;?2-叔丁基-4-甲基-5-氧代-
1,3-噁唑烷-4-基]戊-3-烯基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 (2S,4E)-2,7-二氨基-2-甲基庚-4-烯酸,二鹽酸鹽 2-氨基-6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基己-4-炔酸甲酯與(1-苯基乙烯基)苯(1∶1)的化合物 2,6-二氨基-2-甲基己-4-炔酸甲酯,二鹽酸鹽 2-氨基-6-(乙亞胺?;被?-2-甲基己-4-炔酸甲酯 3-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的鉀鹽 4-[(2E)-4-溴丁-2-烯基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 N-(2,6-二氯亞芐基)丙氨酸甲酯 (4E)-2-氨基-2-甲基-6-(3-甲基-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基)己-4-烯酸甲酯 (2S,4E)-2-氨基-2-甲基-6-(3-甲基-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基)己-4-烯酸甲酯(2S)-羥基(苯基)乙酸鹽 ;和(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸甲酯,二鹽酸鹽 生物數(shù)據(jù)下列試驗(yàn)中的一些或全部用來(lái)顯示本發(fā)明化合物的氧化氮合酶的抑制活性,并顯示有利的藥學(xué)性質(zhì)。針對(duì)氫化氮合酶的瓜氨酸試驗(yàn)可以通過(guò)監(jiān)控L-[2,3-3H]-精氨酸向L-[2,3-3H]-瓜氨酸的轉(zhuǎn)化檢測(cè)氧化氮合酶(NOS)活性(Bredt和Snyder,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,87,682-685,1990及Moore等,J.Med.Chem.,39,669-672,1996)。人誘導(dǎo)性NOS(hiNOS),人內(nèi)皮組成性NOS(hecNOS)和人神經(jīng)元組成性NOS(hncNOS)各由人組織提取的RNA克隆。人誘導(dǎo)性NOS(hiNOS)的cDNA分離自λcDNA庫(kù),其由提取自潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸樣品的RNA制備。人內(nèi)皮組織性NOS(hecNOS)的cDNA分離自λcDNA庫(kù),其由人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)提取RNA制備,而人神經(jīng)元組織性NOS(hncNOS)的cDNA分離自λcDNA庫(kù),其由得自人尸體的小腦提取的RNA制備。用桿狀病毒載體在Sf9昆蟲(chóng)細(xì)胞中表達(dá)重組酶(Rodi等,氧化氮生物學(xué),Pt.4Enzymology,Biochemistry andImmunologyMoncada,S.,F(xiàn)eelisch,M.,Busse,R.,HiggS,E.,Eds.;Portland Press Ltd.London,1995;pp 447-450)。酶活性分離自可溶性細(xì)胞提取物并通過(guò)DEAE-瓊脂糖色譜進(jìn)行部分純化。為了檢測(cè)NOS活性,將10μL酶加入到40μL的50mM Tris(pH7.6)中,其中存在或不存在被測(cè)化合物,并通過(guò)加入50μL的反應(yīng)混合物開(kāi)始反應(yīng),反應(yīng)混合物包括50mM Tris(pH7.6)、2.0mg/mL牛血清白蛋白、2.0mM DTT、4.0mM CaCl2、20μM FAD、100μM四氫生喋呤、0.4mMNADPH和60μM L-精氨酸(其中含0.9μCi的L-[2,3-3H]-精氨酸)。該試驗(yàn)中L-精氨酸的最終濃度是30μM。對(duì)于hecNOS或hncNOS,包括鈣調(diào)蛋白,其最終濃度為40-100nM。在37℃下孵育15分鐘后,加入400μL的Dowex 50W X-8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(鈉型)在停止反應(yīng)緩沖液(含10mM EGTA、100mM HEPES,pH5.5和1mM L-瓜氨酸)的懸浮液(1份樹(shù)脂,3份緩沖液)終止反應(yīng)?;旌虾螅寴?shù)脂沉淀并通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)上清夜的等分部分來(lái)測(cè)定L-[2,3-3H]-瓜氨酸形成。以若干濃度,可以測(cè)定各被測(cè)化合物的IC50值。結(jié)果見(jiàn)表I,其中為化合物對(duì)hiNOS、hecNOS和hncNOS的IC50值。
表I
體內(nèi)試驗(yàn)給大鼠腹膜內(nèi)注射1-12.5mg/kg的內(nèi)毒素(LPS)誘發(fā)誘導(dǎo)性氧化氮合酶的系統(tǒng)表達(dá),結(jié)果血漿亞硝酸鹽/硝酸鹽水平顯著升高。使用LPS 0.5至1小時(shí)前口服化合物,并在使用LPS 5小時(shí)后測(cè)定血漿亞硝酸鹽/硝酸鹽水平。其結(jié)果可以用來(lái)表明使用氧化氮合酶抑制劑降低了血漿亞硝酸鹽/硝酸鹽水平的升高,該水平是內(nèi)毒素誘導(dǎo)的氧化氮產(chǎn)生的可靠指標(biāo)。抑制LPS-誘導(dǎo)的血漿亞硝酸鹽/硝酸鹽水平升高的ED50值(mg/kg)見(jiàn)表II。
表II在內(nèi)毒素處理大鼠中測(cè)定的實(shí)施例的ED50除非另行說(shuō)明所有化合物口服給藥
RAW細(xì)胞亞硝酸鹽試驗(yàn)在LPS存在下,在96孔組織培養(yǎng)板上生長(zhǎng)過(guò)夜(17小時(shí)),RAW264.7細(xì)胞融合,誘導(dǎo)NOS。3-6孔的一排可以保持不處理并作為對(duì)照以從中減掉非特異性背景。從每個(gè)孔中可以除去培養(yǎng)基并用含2mg/ml葡萄糖的Kreb-Ringers-Hepes(25mM,pH7.4)洗滌兩次。然后,將細(xì)胞置于冰上并用含L-精氨酸(30μM)+/-抑制劑的50μL緩沖劑培養(yǎng)1小時(shí)。在水浴中將培養(yǎng)板加溫至37℃并保持1小時(shí),開(kāi)始該試驗(yàn)。細(xì)胞內(nèi)iNOS產(chǎn)生的亞硝酸鹽與時(shí)間成線性關(guān)系。為了終止該試驗(yàn),將細(xì)胞的培養(yǎng)板置于冰上,并移出含亞硝酸鹽的緩沖液,用公知的檢測(cè)亞硝酸鹽的熒光檢測(cè)法分析亞硝酸鹽(T.P.Misko等,AnalyticalBiochemistry,214,11-16,1993)。人軟骨移植物試驗(yàn)將骨片用Dulbecco′s磷酸緩沖鹽水(GibcoBRL)洗滌兩次,并用Dulbecco′s改良Eagles培養(yǎng)基(GibcoBRL)洗滌一次,并置于陪替氏培養(yǎng)皿中,其中加有不含酚紅的極限必需培養(yǎng)基(MEM)(GibcoBRL)。將軟骨切成約15-45mg重的小移植物,并置于96或48孔培養(yǎng)板中,每孔1或2個(gè)移植物,每孔中加有200-500μL培養(yǎng)基。培養(yǎng)基是用Earle′s鹽(GibcoBRL)常規(guī)改良的極限必需培養(yǎng)基(Eagle),其中不含L-精氨酸、不含L-谷酰胺并不含酚紅,或者是血清含量很低Neuman andTytell(GibcoBRL)培養(yǎng)基的常規(guī)改良形式,其中不含有L-精氨酸、不合胰島素、不含抗壞血酸、不含L-谷酰胺并不含酚紅。在使用前,都補(bǔ)充100μM L-精氨酸(Sigma)、2mM 1-谷酰胺、1X HL-1添加物(BioWhittaker)、50mg/ml抗壞血酸(Sigma)和150pg/ml重組人IL-1β(RD Systems)以誘發(fā)氧化氮合酶。然后,以10μL等分加入化合物,并將移植物在37℃下用5%二氧化碳培養(yǎng)18-24小時(shí)。
傾析培養(yǎng)1天的上清液,并換之以含人重組IL-1β和化合物的新鮮培養(yǎng)基,并再培養(yǎng)20-24小時(shí)。用熒光分析試驗(yàn)(Misko等,Anal.Biochem.,214,11-16,1993)分析上清液的亞硝酸鹽。所有的樣本進(jìn)行一式四份。在不存在重組人IL-1β的培養(yǎng)基中培養(yǎng)作為無(wú)刺激的對(duì)照組。根據(jù)抑制劑的6個(gè)不同濃度繪制亞硝酸鹽產(chǎn)生的百分抑制曲線來(lái)測(cè)定IC50(表III)。
表III
時(shí)間依賴性抑制試驗(yàn)評(píng)價(jià)化合物對(duì)人NOS異構(gòu)形式的時(shí)間依賴性抑制在瓜氨酸酶試驗(yàn)組分(去掉L-精氨酸)存在下,將化合物和該酶在37℃下預(yù)孵育0-60分鐘。在第0、10、21和60分鐘移出樣品等分(10μL),并立即加入到含L-[2,3-3H]-精氨酸的瓜氨酸試驗(yàn)酶反應(yīng)混合物中,且在最終體積100μL中最終L-精氨酸濃度為30μM。讓該反應(yīng)在37℃下進(jìn)行15分鐘,并通過(guò)加入上述瓜氨酸NOS試驗(yàn)所述的Dowex 50W X-8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂停止反應(yīng)。抑制劑的NOS活性的抑制百分率為,與不存在抑制劑的情況下預(yù)孵育相同時(shí)間的對(duì)照組酶相比,活性方面的抑制百分率。時(shí)間依賴性抑制可以顯示為隨著預(yù)孵育時(shí)間的增加帶來(lái)抑制的增加。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 或其藥用鹽,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;而R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
2.權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物是Z異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求2所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;而R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代。
4.權(quán)利要求3所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;而R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被氟或烷氧基取代。
5.權(quán)利要求3所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;任選地被鹵原子或烷氧基取代的C1-C5烷基,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基;而R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代。
6.權(quán)利要求3所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;而R3是C1-C3烷基,其任選地被氟取代。
7.權(quán)利要求3所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;而R3是C1-C3烷基。
8.權(quán)利要求3所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;而R3是C1-C3烷基。
9.權(quán)利要求8所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和鹵原子;而R3是C1-C3烷基。
10.權(quán)利要求9所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;而R3是C1-C3烷基。
11.權(quán)利要求10所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;而R3是甲基。
12.權(quán)利要求11所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;而R3是甲基。
13.權(quán)利要求11所述的化合物,其中R1是氫;R2是氟原子;且R3是甲基。
14.權(quán)利要求3所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
15.權(quán)利要求14所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2是鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
16.權(quán)利要求15所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氟原子;且R3是甲基。
17.權(quán)利要求14所述的化合物,其中R1是氟原子;R2選自氫和C1-C3烷基;且R3是甲基。
18.權(quán)利要求17所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氫;且R3是甲基。
19.權(quán)利要求3所述的化合物,其中R1是甲基;R2是氫;且R3是甲基。
20.權(quán)利要求3所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲基;且R3是甲基。
21.權(quán)利要求3所述的化合物,其中R1是甲基;R2是甲基;且R3是甲基。
22.權(quán)利要求2所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;且R3是甲基,其任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或者鹵原子取代。
23.權(quán)利要求22所述的化合物,其中R1選自氫和氟原子;R2是C1-C3烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是甲基。
24.權(quán)利要求23所述的化合物,其中R1是氫;R2是CH2F;且R3是甲基。
25.權(quán)利要求22所述的化合物,其中R1是CH2F;R2是氫;且R3是甲基。
26.權(quán)利要求22所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是CH2F。
27.權(quán)利要求22所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲氧基甲基;且R3是甲基。
28.權(quán)利要求22所述的化合物,其中R1是甲氧基甲基;R2是氫;且R3是甲基。
29.權(quán)利要求22所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是甲氧基甲基。
30.權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物是E異構(gòu)體。
31.權(quán)利要求30所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代或烷氧基取代。
32.權(quán)利要求31所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;任選地被鹵原子或烷氧基取代的C1-C5烷基,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代。
33.權(quán)利要求31所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基,其任選地被氟取代。
34.權(quán)利要求31所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被氟或烷氧基取代。
35.權(quán)利要求31所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
36.權(quán)利要求31所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
37.權(quán)利要求36所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
38.權(quán)利要求37所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;且R3是C1-C3烷基。
39.權(quán)利要求38所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;且R3是甲基。
40.權(quán)利要求39所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是甲基。
41.權(quán)利要求39所述的化合物,其中R1是氫;R2是氟原子;且R3是甲基。
42.權(quán)利要求31所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
43.權(quán)利要求42所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2是鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
44.權(quán)利要求39所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氟原子;且R3是甲基。
45.權(quán)利要求42所述的化合物,其中R1是氟原子;R2選自氫和C1-C3烷基;且R3是甲基。
46.權(quán)利要求45所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氫;且R3是甲基。
47.權(quán)利要求31所述的化合物,其中R1是甲基;R2是氫;且R3是甲基。
48.權(quán)利要求31所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲基;且R3是甲基。
49.權(quán)利要求31所述的化合物,其中R1是甲基;R2是甲基;且R3是甲基。
50.權(quán)利要求30所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;且R3是甲基,其任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
51.權(quán)利要求50所述的化合物,其中R1選自氫和氟原子;R2是C1-C3烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是甲基。
52.權(quán)利要求51所述的化合物,其中R1是氫;R2是CH2F;且R3是甲基。
53.權(quán)利要求50所述的化合物,其中R1是CH2F;R2是氫;且R3是甲基。
54.權(quán)利要求50所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是CH2F。
55.權(quán)利要求50所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲氧基甲基;且R3是甲基。
56.權(quán)利要求50所述的化合物,其中R1是甲氧基甲基;R2是氫;且R3是甲基。
57.權(quán)利要求50所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是甲氧基甲基。
58.式II的化合物 或其藥用鹽,其中R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
59.權(quán)利要求58所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
60.權(quán)利要求59所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
61.權(quán)利要求59所述的化合物,其中R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
62.權(quán)利要求所述的化合物61其中R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
63.權(quán)利要求61所述的化合物,其中R3是CH2F。
64.權(quán)利要求59所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基,其被烷氧基取代。
65.權(quán)利要求64所述的化合物,其中R3是甲氧基甲基。
66.權(quán)利要求59所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基。
67.權(quán)利要求65所述的化合物,其中R3是甲基。
68.式III的化合物 或其藥用鹽,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
69.權(quán)利要求68所述的化合物,其中所述化合物是Z異構(gòu)體。
70.權(quán)利要求69所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或烷氧基取代。
71.權(quán)利要求69所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代。
72.權(quán)利要求69所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基,其任選地被氟取代。
73.權(quán)利要求70所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被氟或烷氧基取代。
74.權(quán)利要求70所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
75.權(quán)利要求70所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
76.權(quán)利要求75所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
77.權(quán)利要求76所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;且R3是C1-C3烷基。
78.權(quán)利要求77所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;且R3是甲基。
79.權(quán)利要求78所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是甲基。
80.權(quán)利要求78所述的化合物,其中R1是氫;R2是氟原子;且R3是甲基。
81.權(quán)利要求70所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
82.權(quán)利要求81所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2是鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
83.權(quán)利要求82所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氟原子;且R3是甲基。
84.權(quán)利要求81所述的化合物,其中R1是氟原子;R2選自氫和C1-C3烷基;且R3是甲基。
85.權(quán)利要求84所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氫;且R3是甲基。
86.權(quán)利要求70所述的化合物,其中R1是甲基;R2是氫;且R3是甲基。
87.權(quán)利要求70所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲基;且R3是甲基。
88.權(quán)利要求70所述的化合物,其中R1是甲基;R2是甲基;且R3是甲基。
89.權(quán)利要求69所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;且R3是甲基,其任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或者鹵原子取代。
90.權(quán)利要求89所述的化合物,其中R1選自氫和氟原子;R2是C1-C3烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是甲基。
91.權(quán)利要求90所述的化合物,其中R1是氫;R2是CH2F;且R3是甲基。
92.權(quán)利要求89所述的化合物,其中R1是CH2F;R2是氫;且R3是甲基。
93.權(quán)利要求89所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是CH2F。
94.權(quán)利要求89所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲氧基甲基;且R3是甲基。
95.權(quán)利要求89所述的化合物,其中R1是甲氧基甲基;R2是氫;且R3是甲基。
96.權(quán)利要求89所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是甲氧基甲基。
97.權(quán)利要求68所述的化合物,其中所述化合物是E異構(gòu)體。
98.權(quán)利要求97所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或烷氧基取代。
99.權(quán)利要求98所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;任選地被鹵原子或烷氧基取代的C1-C5烷基,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代。
100.權(quán)利要求98所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基,其任選地被氟取代。
101.權(quán)利要求98所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子或者烷氧基取代。
102.權(quán)利要求98所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
103.權(quán)利要求98所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
104.權(quán)利要求103所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
105.權(quán)利要求104所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;且R3是C1-C3烷基。
106.權(quán)利要求105所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;且R3是甲基。
107.權(quán)利要求106所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是甲基。
108.權(quán)利要求106所述的化合物,其中R1是氫;R2是氟原子;且R3是甲基。
109.權(quán)利要求98所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
110.權(quán)利要求109所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2是鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
111.權(quán)利要求110所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氟原子;且R3是甲基。
112.權(quán)利要求109所述的化合物,其中R1是氟原子;R2選自氫和C1-C3烷基;且R3是甲基。
113.權(quán)利要求112所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氫;且R3是甲基。
114.權(quán)利要求98所述的化合物,其中R1是甲基;R2是氫;且R3是甲基。
115.權(quán)利要求98所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲基;且R3是甲基。
116.權(quán)利要求98所述的化合物,其中R1是甲基;R2是甲基;且R3是甲基。
117.權(quán)利要求所述97的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;且R3是甲基,其任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或者鹵原子取代。
118.權(quán)利要求117所述的化合物,其中R1選自氫和氟原子;R2是C1-C3烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是甲基。
119.權(quán)利要求118所述的化合物,其中R1是氫;R2是CH2F;且R3是甲基。
120.權(quán)利要求117所述的化合物,其中R1是CH2F;R2是氫;且R3是甲基。
121.權(quán)利要求117所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是CH2F。
122.權(quán)利要求117所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲氧基甲基;且R3是甲基。
123.權(quán)利要求117所述的化合物,其中R1是甲氧基甲基;R2是氫;且R3是甲基。
124.權(quán)利要求117所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是甲氧基甲基。
125.式IV的化合物 或其藥用鹽,其中R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
126.權(quán)利要求125所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
127.權(quán)利要求126所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
128.權(quán)利要求126所述的化合物,其中R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
129.權(quán)利要求128所述的化合物,其中R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
130.權(quán)利要求128所述的化合物,其中R3是CH2F。
131.權(quán)利要求126所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基,其被烷氧基取代。
132.權(quán)利要求131所述的化合物,其中R3是甲氧基甲基。
133.權(quán)利要求126所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基。
134.權(quán)利要求132所述的化合物,其中R3是甲基。
135.式V的化合物 或其藥用鹽,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
136.權(quán)利要求135所述的化合物,其中所述化合物是Z異構(gòu)體。
137.權(quán)利要求136所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代。
138.權(quán)利要求137所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代。
139.權(quán)利要求137所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基,其任選地被氟取代。
140.權(quán)利要求136所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被氟或烷氧基取代。
141.權(quán)利要求137所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
142.權(quán)利要求137所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
143.權(quán)利要求142所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
144.權(quán)利要求143所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;且R3是C1-C3烷基。
145.權(quán)利要求144所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;且R3是甲基。
146.權(quán)利要求145所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是甲基。
147.權(quán)利要求145所述的化合物,其中R1是氫;R2是氟原子;且R3是甲基。
148.權(quán)利要求137所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
149.權(quán)利要求148所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2是鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
150.權(quán)利要求149所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氟原子;且R3是甲基。
151.權(quán)利要求148所述的化合物,其中R1是氟原子;R2選自氫和C1-C3烷基;且R3是甲基。
152.權(quán)利要求151所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氫;且R3是甲基。
153.權(quán)利要求137所述的化合物,其中R1是甲基;R2是氫;且R3是甲基。
154.權(quán)利要求137所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲基;且R3是甲基。
155.權(quán)利要求137所述的化合物,其中R1是甲基;R2是甲基;且R3是甲基。
156.權(quán)利要求136所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;且R3是C1-C5烷基,其任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
157.權(quán)利要求156所述的化合物,其中R1選自氫和氟原子;R2是C1-C3烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是甲基。
158.權(quán)利要求157所述的化合物,其中R1是氫;R2是CH2F;且R3是甲基。
159.權(quán)利要求156所述的化合物,其中R1是CH2F;R2是氫;且R3是甲基。
160.權(quán)利要求159所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是CH2F。
161.權(quán)利要求159所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲氧基甲基;且R3是甲基。
162.權(quán)利要求156所述的化合物,其中R1是甲氧基甲基;R2是氫;且R3是甲基。
163.權(quán)利要求156所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是甲氧基甲基。
164.權(quán)利要求135所述的化合物,其中所述化合物是E異構(gòu)體。
165.權(quán)利要求164所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或烷氧基取代。
166.權(quán)利要求165所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;任選地被鹵原子或烷氧基取代的C1-C5烷基,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代。
167.權(quán)利要求165所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基,其任選地被氟取代。
168.權(quán)利要求165所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被氟或烷氧基取代。
169.權(quán)利要求165所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
170.權(quán)利要求165所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
171.權(quán)利要求170所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
172.權(quán)利要求171所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;且R3是C1-C3烷基。
173.權(quán)利要求172所述的化合物,其中R1是氫;R2選自氫和氟原子;且R3是甲基。
174.權(quán)利要求172所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是甲基。
175.權(quán)利要求173所述的化合物,其中R1是氫;R2是氟原子;且R3是甲基。
176.權(quán)利要求165所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2選自氫、鹵原子及C1-C3烷基;且R3是C1-C3烷基。
177.權(quán)利要求176所述的化合物,其中R1是鹵原子;R2是鹵原子;且R3是C1-C3烷基。
178.權(quán)利要求177所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氟原子;且R3是甲基。
179.權(quán)利要求176所述的化合物,其中R1是氟原子;R2選自氫和C1-C3烷基;且R3是甲基。
180.權(quán)利要求179所述的化合物,其中R1是氟原子;R2是氫;且R3是甲基。
181.權(quán)利要求165所述的化合物,其中R1是甲基;R2是氫;且R3是甲基。
182.權(quán)利要求165所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲基;且R3是甲基。
183.權(quán)利要求165所述的化合物,其中R1是甲基;R2是甲基;且R3是甲基。
184.權(quán)利要求164所述的化合物,其中R1選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;R2選自氫、鹵原子及C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被烷氧基或者一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;且R3是甲基,其任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或者鹵原子取代。
185.權(quán)利要求184所述的化合物,其中R1選自氫和氟原子;R2是C1-C3烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代;且R3是甲基。
186.權(quán)利要求185所述的化合物,其中R1是氫原子;R2是CH2F;且R3是甲基。
187.權(quán)利要求185所述的化合物,其中R1是CH2F;R2是氫;且R3是甲基。
188.權(quán)利要求184所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是CH2F。
189.權(quán)利要求184所述的化合物,其中R1是氫;R2是甲氧基甲基;且R3是甲基。
190.權(quán)利要求184所述的化合物,其中R1是甲氧基甲基;R2是氫;且R3是甲基。
191.權(quán)利要求184所述的化合物,其中R1是氫;R2是氫;且R3是甲氧基甲基。
192.式VI的化合物 或其藥用鹽,其中R3是C1-C5烷基,所述C1-C5烷基任選地被鹵原子或烷氧基取代,所述烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
193.權(quán)利要求192所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
194.權(quán)利要求193所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
195.權(quán)利要求193所述的化合物,其中R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
196.權(quán)利要求195所述的化合物,其中R3是甲基,其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
197.權(quán)利要求195所述的化合物,其中R3是CH2F。
198.權(quán)利要求193所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基,其被烷氧基取代。
199.權(quán)利要求198所述的化合物,其中R3是甲氧基甲基。
200.權(quán)利要求193所述的化合物,其中R3是C1-C5烷基。
201.權(quán)利要求199所述的化合物,其中R3是甲基。
202.用作中間體的化合物,其選自如下
203.用作中間體的化合物,其選自如下2-[(2E)-4-氯丁-2-烯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮;2-[(2E)-4-碘丁-2-烯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮;(4E)-2,6-雙(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-甲基己-4-烯酸乙酯;(4E)-2,6-二氨基-2-甲基己-4-烯酸,二鹽酸鹽;2-{(3E)-5-[(2S,4R)-3-苯甲?;?2-叔丁基-4-甲基-5-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]戊-3-烯基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮;(2R,4E)-2,7-二氨基-2-甲基庚-4-烯酸,二鹽酸鹽;2-{(3E)-5-[(2R,4S)-3-苯甲?;?2-叔丁基-4-甲基-5-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]戊-3-烯基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮;(2S,4E)-2,7-二氨基-2-甲基庚-4-烯酸,二鹽酸鹽;2-氨基-6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基己-4-炔酸甲酯與(1-苯基乙烯基)苯(1∶1)的化合物;2,6-二氨基-2-甲基己-4-炔酸甲酯,二鹽酸鹽;2-氨基-6-(乙亞胺?;被?-2-甲基己-4-炔酸甲酯;3-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的鉀鹽;4-[(2E)-4-溴丁-2-烯基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;N-(2,6-二氯亞芐基)丙氨酸甲酯;(4E)-2-氨基-2-甲基-5-(3-甲基-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基)己-4-烯酸甲酯;(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸甲酯的(2S)-羥基(苯基)乙酸,甲酸鹽;(2S,4E)-2-氨基-2-甲基-6-(3-甲基-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基)己-4-烯酸甲酯的(2S)-羥基(苯基)乙酸鹽;及(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸甲酯,二鹽酸鹽。
204.選自如下的化合物(E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(S,E)-2-氨基-2-甲基-5-氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(S,E)-2-氨基-2-甲基-4-氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(S,E)-2-氨基-2-甲基-4,5-二氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(R,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己炔酸;(Z)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(2S,4E)-2-氨基-2-甲基-6-(3-甲基-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基)己-4-烯酸;(2S,4E)-2-氨基-6{[(1Z-N-羥基)乙亞胺?;鵠氨基}-2-甲基己-4-烯酸;(E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(S,E)-2-氨基-2-甲基-5-氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(S,E)-2-氨基-2-甲基-4-氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(S,E)-2-氨基-2-甲基-4,5-二氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(R,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己炔酸,二鹽酸鹽;(Z)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;及(2S,4E)-2-氨基-2-甲基-6-(3-甲基-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基)己-4-烯酸鹽酸鹽。205.藥物組合物,其中含有至少一種選自如下的化合物(E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(S,E)-2-氨基-2-甲基-5-氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(S,E)-2-氨基-2-甲基-4-氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(S,E)-2-氨基-2-甲基-4,5-二氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(R,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己炔酸;(Z)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸;(2S,4E)-2-氨基-2-甲基-6-(3-甲基-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基)己-4-烯酸;(2S,5E)-2-氨基-6{[(1Z-N-羥基)乙亞胺?;鵠氨基}-2-甲基己-4-烯酸;(E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(S,E)-2-氨基-2-甲基-5-氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(S,E)-2-氨基-2-甲基-4-氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(S,E)-2-氨基-2-甲基-4,5-二氟-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(R,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己炔酸,二鹽酸鹽;(Z)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;(S,E)-2-氨基-2-甲基-6-[(1-亞氨基乙基)氨基]-4-己烯酸,二鹽酸鹽;及(2S,4E)-2-氨基-2-甲基-6-(3-甲基-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基)己-4-烯酸鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-氨基-2-烷基-4-己烯酸和己炔酸衍生物及其在治療中的用途,特別是其作為氧化氮合酶抑制劑的用途。
文檔編號(hào)C07D209/48GK1474804SQ01818758
公開(kāi)日2004年2月11日 申請(qǐng)日期2001年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月15日
發(fā)明者R·C·杜爾利, R C 杜爾利, J·西科爾斯基, 貧 夠, D·小漢森, 荷, M·A·普羅莫, 普羅莫, R·K·韋伯, 韋伯, B·S·皮策勒, 皮策勒, A·K·阿瓦斯蒂, 阿瓦斯蒂, A·E·莫爾曼, 莫爾曼 申請(qǐng)人:法馬西亞公司