專(zhuān)利名稱(chēng):取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物、其制備方法和含有這種衍生物的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物、其制備方法和含有這種衍生物的藥用組合物。
背景技術(shù):
本發(fā)明涉及通式I的化合物用于治療各種焦慮癥的用途。
焦慮癥是一種伴隨有許多精神障礙、內(nèi)科和外科癥狀以及緊張?zhí)幘车膰?yán)重CNS癥狀。地西泮類(lèi)如地西泮、氯氮卓和阿普唑侖等是最常用于各種焦慮癥障礙的藥物。然而,鎮(zhèn)靜和健忘的副作用是這些藥物的一個(gè)主要缺陷,特別是在影響積極的勞動(dòng)人群的障礙中。而且,在長(zhǎng)期給藥地西泮懸液治療之后可能發(fā)生停藥癥狀。因此,發(fā)現(xiàn)一種有效的抗焦慮/抗緊張化合物并且沒(méi)有這些不良的副作用、低的成癮潛能和良好的安全特性一直是當(dāng)今CNS藥理學(xué)研究的最具挑戰(zhàn)性的目標(biāo)之一。
從EP-A 372 305中已知哌嗪基烷基氨基-3(2H)-噠嗪酮衍生物,它具有降低血壓的效果并適用于治療心力衰竭和周?chē)h(huán)紊亂。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供新的抗焦慮活性成分,它沒(méi)有抗高血壓性能。
通過(guò)本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了上面的目的。
本發(fā)明涉及下面通式的新的化合物及其藥用可接受的酸加成鹽 (其中R1是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基;X和Y其中一個(gè)代表氫或鹵素,另一個(gè)代表下面通式的基團(tuán) R2是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基;n是1、2或3;R3代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或芳基-(C1-4烷基);Z代表氧;或者R3和Z與放在它們之間的基團(tuán)一起形成哌嗪環(huán);并且R4代表氫、鹵素、三氟甲基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征,提供了一種通式I的化合物及其藥用可接受的酸加成鹽的制備方法(其中R1是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基;
X和Y其中一個(gè)代表氫或鹵素,另一個(gè)代表通式II的基團(tuán)R2是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基;n是1、2或3;R3代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或芳基-(C1-4烷基);Z代表氧;或者R3和Z與放在它們之間的基團(tuán)一起形成哌嗪環(huán);并且R4代表氫、鹵素、三氟甲基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基)該方法包括a)就通式I的化合物的制備而言,(其中X代表氫或鹵素,Y代表通式II的基團(tuán),并且R2、R3、R4、Z和n是如上所述的),將下面通式的化合物 (其中L1代表一離去基團(tuán),并且R1、R2、X和n是如上所述的)與下面通式的胺反應(yīng) (其中R3、R4和Z是如上所述的);或者
b)就通式I的化合物的制備而言,(其中Y代表氫或鹵素,X代表通式II的基團(tuán),并且R2、R3、R4、Z和n是如上所述的),將下面通式的化合物 (其中L2是一離去基團(tuán),并且R1、R2、Y和n是如上所述的)與通式IV的胺(其中R3、R4和Z是如上所述的)反應(yīng);或者c)就通式I的化合物的制備而言,(其中X代表氫或鹵素,Y代表通式II的基團(tuán),并且R2、R3、R4、Z和n是如上所述的,條件是R3與Z和它們之間的基團(tuán)一起不是哌嗪環(huán)),將下面通式的化合物 (其中R1、R2、R3、X和n是如上所述的)與下面通式的化合物反應(yīng) (其中R4和Z是如上所述的,并且L3代表一離去基團(tuán));或者
d)就通式I的化合物的制備而言,(其中Y代表氫或鹵素,X代表通式II的基團(tuán),并且R2、R3、R4、Z和n是如上所述的,條件是R3與Z和它們之間的基團(tuán)一起不是哌嗪環(huán)),將下面通式的化合物 (其中R1、R2、R3、Y和n是如上所述的)與通式VII的化合物(其中Z和R4是如上所述的,并且L3代表一離去基團(tuán))反應(yīng);或者e)就通式I的化合物的制備而言,(其中X代表鹵素,并且Y代表通式II的基團(tuán)和/或Y代表鹵素并且X代表通式II的基團(tuán),并且R1、R2、R3、R4、Z和n是如上所述的),將下面通式的二鹵代噠嗪酮衍生物 (其中R1是如上所述的,并且X和Y各自獨(dú)立地代表鹵素)與下面通式的化合物反應(yīng) (其中R2、R3、R4、Z和n是如上所述的),
并且,如果需要的話,使所得通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物(其中X或Y代表鹵素)經(jīng)過(guò)催化脫鹵化反應(yīng),得到通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物或其鹽酸鹽,其中X代表氫并且Y代表通式II的基團(tuán),或者X代表通式II的基團(tuán)并且Y代表氫;和/或?qū)⑺猛ㄊ絀的化合物轉(zhuǎn)化成其藥用可接受的酸加成鹽或者由其酸加成鹽釋放通式I的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面,提供了藥用組合物,它包括至少一種通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽作為活性成分并混合有適宜的惰性藥用載體和/或輔劑。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面,提供了一種藥用組合物的制備方法,它包括將至少一種通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽與適宜的惰性藥用載體和/或輔劑混合。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面,提供了通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽作為藥用活性成分的用途。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面,提供了一種抗焦慮病癥和認(rèn)識(shí)障礙的治療方法,包括給予需要這種治療的人藥用有效量的通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽。
優(yōu)選實(shí)施方式的描述整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)所用的術(shù)語(yǔ)的定義如下
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是氟、氯、溴和碘,優(yōu)選氯。
術(shù)語(yǔ)“具有1-4個(gè)碳原子的烷基”是指直鏈或支鏈烷基,優(yōu)選甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基等。
術(shù)語(yǔ)“具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基”是指直鏈或支鏈烷氧基,優(yōu)選甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正丁氧基,優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳基-(C1-4烷基)”例如是芐基、β-苯基-乙基等,優(yōu)選芐基。
術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”是指鹵素(例如氯、溴)或烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(例如芐基磺酰氧基、對(duì)-甲苯磺酰氧基)。
術(shù)語(yǔ)“通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物的藥用可接受的酸加成鹽”是指這些化合物與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等或有機(jī)酸如甲酸、乙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸等形成的無(wú)毒酸加成鹽。
以下化合物形成了本發(fā)明化合物,即通式I的化合物及其藥用可接受的酸加成鹽的優(yōu)選小組其中R1是氫或甲基;X和Y其中一個(gè)代表氫或氯,另一個(gè)代表通式II的基團(tuán)R2是氫或甲基;n是1、2或3;R3代表氫;Z代表氧;或者R3和Z與放在它們之間的基團(tuán)一起形成哌嗪環(huán);并且
R4代表氫或氯。
通式I的以下化合物及其藥用可接受的酸加成鹽具有特別有用的藥學(xué)性能5-氯-4-{4-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基}-2H-噠嗪-3-酮;4-氯-5-{2-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮及其一水合物;4-氯-5-{2-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基}甲基氨基-2H-噠嗪-3-酮;4-{3-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基氨基]-丙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮;5-{2-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮;5-{2-[4-(7-氯-2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮;5-{3-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-丙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮;5-{2-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基氨基)乙基氨基)-2H-噠嗪-3-酮;5-{2-[4-(2,3-二氫1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮;5-({2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-噠嗪-3-酮;5-(2-(4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮;4-氯-5-({2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮;5-{2-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基-氧基)-乙基-氨基]-乙基-氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮。
在為本發(fā)明的方法(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的情況下,這些反應(yīng)是以與已知的類(lèi)似方法相似的方式進(jìn)行的,參見(jiàn)例如March,J.Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanism and Structure,第4版,John Wiley and Sons,New York,1992。
在本發(fā)明的方法(e)中,通常形成通式I的化合物的混合物,即其中X代表式II的基團(tuán)并且Y代表鹵素的化合物以及其中X代表鹵素并且Y代表通式II的基團(tuán)的化合物的混合物,這取決于所用的原料。通過(guò)制備有機(jī)化學(xué)的常規(guī)方法如分餾結(jié)晶將該混合物的組分分離。
式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物,其中X或Y代表鹵素,優(yōu)選氯,當(dāng)該衍生物經(jīng)過(guò)催化氫化、然后脫鹵化處理,并形成相應(yīng)的式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物或其鹽酸鹽,其中X或Y代表氫原子。
該催化氫化反應(yīng)是以如文獻(xiàn)中所述方法類(lèi)似的方式進(jìn)行的[例如March,J.Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanism andStructure,第4版,John Wiley and Sons,New York,1992]。作為該氫源,例如可以使用氫氣、肼、水合肼、甲酸、甲酸三烷基銨或堿金屬甲酸鹽。所述催化劑適宜地是鈀、氧化鉑、蘭尼氏鎳等。該反應(yīng)可以在有酸結(jié)合劑或者沒(méi)有酸結(jié)合劑的情況下進(jìn)行。作為酸結(jié)合劑,可以使用無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉或者有機(jī)堿如肼、三乙胺、二異丙基乙基胺等。該反應(yīng)可以在中性質(zhì)子或質(zhì)子惰性的溶劑或其混合物中進(jìn)行。所述質(zhì)子溶劑例如有烷醇、水或其混合物,所述質(zhì)子惰性溶劑適宜地是二噁烷、四氫呋喃或二氯甲烷。一般障礙中說(shuō)來(lái),該反應(yīng)溫度是0-150℃,優(yōu)選20-100℃。
由通式I的游離堿制備其酸加成鹽以及由所述酸加成鹽釋放所述堿是以本身已知的方式進(jìn)行的。
用作原料化合物的通式III和V的烷基氨基噠嗪酮衍生物可以通過(guò)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/HU98/00054(WO 99/64402)中所述的方法制備。
通式IV的胺是部分已知的化合物。其中新型的可以類(lèi)似方式[Pollard等人,J.Am.Chem.Soc.,56,2199(1934)]制備。
一部分式VI和VIII的氨基烷基氨基噠嗪酮衍生物從文獻(xiàn)中也為已知。這些新型的化合物可以文獻(xiàn)中所述相似的方式制備[Haerer等人,Arzneim.Forsch.,39(6),714-716(1989)]。
式VII的化合物一部分也為已知。這些新型的化合物可以通過(guò)使用文獻(xiàn)中所述的方法制得[Augstein,J.等人,J.Med.Chem.,8,356-367(1965)]。
通式IX的二鹵代噠嗪酮衍生物部分為已知。這些新型的化合物可以通過(guò)用從文獻(xiàn)[Homer等人,J.Chem.Soc.,1948,2194]中已知的方法制得。
通式X的化合物可以由通式IV的相應(yīng)胺以本身已知的方式制得[Shigenaga,S.等人,Arch.Pharm.,329(1),3-10(1996);Janssens,F(xiàn).等人,J.Med.Chem.,28(12),1934-1943(1985);He Xiao Shu等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,7(18),2399-2402(1997)]。
在下面的試驗(yàn)中研究通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物的藥理學(xué)功效。
抗焦慮效果Vogel舔-沖突在一由8個(gè)試驗(yàn)室(20cm×20cm×20cm Plexiglas盒)組成的PC操作系統(tǒng)(LIIKOSYS,Experimetria,Hungary)中進(jìn)行試驗(yàn),每個(gè)實(shí)驗(yàn)室在其壁的適當(dāng)高度配備有一飲水器系統(tǒng)以及遞送電擊用的金屬網(wǎng)格地板。試驗(yàn)之前使160-180g體重的雄性Wistar大鼠(N=8)禁水48小時(shí)并禁食24小時(shí)。在試驗(yàn)開(kāi)始前半小時(shí)經(jīng)腹膜內(nèi)給藥試驗(yàn)化合物和參照化合物或載體。所有步驟都是在一安靜的空調(diào)室內(nèi)于07:30和13:00之間并在23±2℃的室溫下進(jìn)行的。在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí),將這些動(dòng)物放置在該實(shí)驗(yàn)室內(nèi),這些動(dòng)物在其中自由地飲用30秒鐘的水。之后,在5分鐘試驗(yàn)期間,在大鼠每舔水20次之后,通過(guò)飲水管施加電擊(600μA,0.6s)(Vogel等人,1971)。記錄懲罰舔的次數(shù)并貯存于一IBM兼容計(jì)算機(jī)內(nèi)。計(jì)算每一組的耐受電擊的次數(shù)平均值±SEM,通過(guò)鄧肯試驗(yàn)(STATISTICA)之后的單向ANOVA進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。所得結(jié)果示于表1。使用地西泮[7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-地西泮-2-酮]作為參照物質(zhì)。
表1Vogel的飲水沖突試驗(yàn)
表1的數(shù)據(jù)顯示通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物具有與地西泮同樣顯著的抗焦慮效果。
大鼠的高架十字迷宮試驗(yàn)如Pellow及其合作者所述進(jìn)行試驗(yàn)[J.Neurosci.Methods,14,149(1985)]。將一15cm寬×100cm長(zhǎng)臂的木制十字架用于這些試驗(yàn)。該十字架的兩個(gè)相對(duì)臂的側(cè)面和末端配備有40cm高壁,然而,這些臂相對(duì)15×15cm中心區(qū)(封閉臂)是開(kāi)放的。另外兩個(gè)相對(duì)臂沒(méi)有壁環(huán)繞(開(kāi)放的臂)。
將重200-220g的雄性Sprague-Dawley大鼠用于這些試驗(yàn)。在處理60分鐘之后,將這些動(dòng)物放置在該設(shè)備的中心部分,觀察5分鐘并記錄下列4個(gè)參數(shù)-在開(kāi)放臂中花費(fèi)的時(shí)間,-在封閉臂中花費(fèi)的時(shí)間,-進(jìn)入開(kāi)放臂的次數(shù),-進(jìn)入封閉臂的次數(shù)。
其效果以在開(kāi)放臂中花費(fèi)的時(shí)間(以秒計(jì))或者進(jìn)入開(kāi)放臂的次數(shù)的增加百分?jǐn)?shù)表示。計(jì)算每種化合物就在開(kāi)放臂中花費(fèi)的時(shí)間而言的MED(最小有效劑量)。所得結(jié)果匯總于表2。使用丁螺環(huán)酮[8-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-8-氮雜螺[4,5]癸烷-7,9-二酮]作為參照物質(zhì)。
表2大鼠內(nèi)的高架十字迷宮試驗(yàn)
表2證實(shí)了通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物在上面的試驗(yàn)中具有顯著的抗焦慮活性,大大超過(guò)了參照物質(zhì)的功效。
鎮(zhèn)靜作用對(duì)自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性的抑制按照Borsy及其合作者[Borsy,J.等人,Arch.Int.Pharmacodyn.,124,180-190(1960)],在10通道Dews儀器中,其中每個(gè)通道內(nèi)有1-1個(gè)動(dòng)物,進(jìn)行該對(duì)自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性的影響。在每個(gè)動(dòng)物用載體化合物或試驗(yàn)化合物口服治療60分鐘之后,將這些動(dòng)物放入該儀器中,并記錄30分鐘內(nèi)紅外光束中斷的次數(shù)。從這些數(shù)據(jù),借助回歸分析測(cè)定50%抑制劑量(ID50)。所得結(jié)果示于表3。使用地西泮作為參照物質(zhì)。
表3對(duì)小鼠自發(fā)運(yùn)動(dòng)性的抑制
與用作參照物質(zhì)的地西泮相反,測(cè)定的通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物僅在相對(duì)高的劑量時(shí)顯示鎮(zhèn)靜作用。
對(duì)血壓的影響這些試驗(yàn)是在有意識(shí)的、自由活動(dòng)的、雄性Wistar大鼠中用一無(wú)線電遙測(cè)系統(tǒng)(Data Sciences International,St.Paul,Minnesota,USA)進(jìn)行的。在處理之前,向這些大鼠植入發(fā)送器(型號(hào)TL11M2-C50-PXT),它能夠連續(xù)監(jiān)控動(dòng)脈血壓。在無(wú)菌手術(shù)條件下,將該發(fā)送器的導(dǎo)管引入到腹主動(dòng)脈中以測(cè)定動(dòng)脈血壓,并將該發(fā)送器縫合到用戊巴比妥-Na(60mg/kg,腹腔注射;Nembutal inj.Phylaxi-Sanofi,Budapest)麻醉的動(dòng)物的腹壁上。手術(shù)之后這些動(dòng)物用抗生素(1ml/kg肌肉注射Tardomyocel comp.inj.ad us.vet.,Bayer,AG,Leverkusen,Germany)治療。保持7天的術(shù)后恢復(fù)時(shí)間。通過(guò)放置在每一動(dòng)物籠中的RLA1000型接收器檢測(cè)這些發(fā)送器發(fā)出的無(wú)線電信號(hào)。使用Data Sciences的Dataquest IV.軟件接收數(shù)據(jù),保存并進(jìn)行評(píng)價(jià)。設(shè)置計(jì)算機(jī)以在每第二分鐘的10秒鐘內(nèi)抽取這些參數(shù)。
試驗(yàn)物質(zhì)或載體(甲基纖維素0.4%w/v)通過(guò)管飼法以1ml/kg的體積在上午約10點(diǎn)鐘時(shí)口服。持續(xù)6小時(shí)測(cè)定試驗(yàn)物品的影響。通過(guò)Scheffe′s post hoc試驗(yàn)重復(fù)測(cè)定,用雙向變量分析將每一化合物的影響與載體處理引起的影響進(jìn)行比較。
所得數(shù)據(jù)示于表4。測(cè)定的化合物中沒(méi)有一種使試驗(yàn)動(dòng)物的血壓降低。
表4在清醒大鼠中用不同試驗(yàn)化合物或載體處理6小時(shí)之后對(duì)平均動(dòng)脈血壓的影響
S.E.=標(biāo)準(zhǔn)誤差(平均值的);N.S.=統(tǒng)計(jì)不顯著(當(dāng)與安慰劑比較時(shí))根據(jù)本文呈現(xiàn)的數(shù)據(jù),本發(fā)明的化合物對(duì)血壓沒(méi)有影響,說(shuō)明沒(méi)有抗高血壓缺陷。
對(duì)認(rèn)識(shí)力和記憶力的影響使用重200-220g的雄性Wistar大鼠。這些動(dòng)物得自CharlesRiver Co.。將它們保持在正常12-12小時(shí)亮-暗循環(huán)(光照開(kāi)始06:00)的室內(nèi),相對(duì)濕度是60±10%。
采用5通道“步入”-型被動(dòng)回避學(xué)習(xí)設(shè)備進(jìn)行該試驗(yàn)。該設(shè)備由2個(gè)相鄰的20×20×16cm Plexi-glass盒組成。其中一個(gè)由規(guī)則的透明Plexi-glass制成,另一個(gè)由黑的不透明Plexi-glass制成。將這些盒與一7.5×8cm通路相連,它配備有以計(jì)算機(jī)控制的環(huán)狀刀-門(mén)。通過(guò)以?xún)蓚€(gè)平行線位于通路的開(kāi)口的紅外光電管檢測(cè)這些大鼠通過(guò)該門(mén)。當(dāng)動(dòng)物通過(guò)之后,該門(mén)自動(dòng)關(guān)閉。該暗室配備有不銹鋼柵格地板,通過(guò)它可以將足電擊傳送給這些動(dòng)物。將一10W燈泡安裝在亮室的通路上面。
在兩個(gè)連續(xù)天進(jìn)行該試驗(yàn),分成2段,它們彼此間隔24小時(shí)。
在第1天(獲得),這些動(dòng)物獲得關(guān)于該位置(在暗室內(nèi)柵格地板電擊)的信息,在第2天(保持),它們回憶所得信息(“如果我進(jìn)入暗室我將受罰,因此我呆在亮室內(nèi)”)以避免懲罰。
第1天(獲得)將各個(gè)編號(hào)的動(dòng)物放在該設(shè)備的亮室內(nèi)。30秒鐘之后將該環(huán)狀刀門(mén)打開(kāi)并且這些大鼠可以自由地通到暗(認(rèn)為是安全的)室中。自動(dòng)測(cè)定步入等待時(shí)間。(步入等待時(shí)間是從門(mén)打開(kāi)到動(dòng)物進(jìn)入暗室時(shí)的時(shí)間。)然后將該門(mén)關(guān)閉,計(jì)時(shí)器自動(dòng)停止。在將門(mén)關(guān)閉3秒鐘之后經(jīng)柵格地板向動(dòng)物施加1.2mA的足電擊持續(xù)2.5秒鐘,絕對(duì)對(duì)照組的大鼠(沒(méi)有電擊+載體處理)除外。在遞送足電擊之后即刻將試驗(yàn)動(dòng)物從暗室取出。絕對(duì)對(duì)照組的作用是顯示當(dāng)與絕對(duì)對(duì)照相比時(shí),電擊過(guò)的動(dòng)物將記住該不愉快的足電擊,這是由等待時(shí)間增加來(lái)證實(shí)的。這是獲得的本質(zhì)。
第2天(保持)在24小時(shí)之后,再次將這些動(dòng)物放在該試驗(yàn)設(shè)備的亮室內(nèi)并如獲得天所述的測(cè)定步入等待時(shí)間,只是在第2天不對(duì)任何組施加足電擊。對(duì)進(jìn)入暗室的這些大鼠而言得到最大180秒鐘的時(shí)間間隔。如果在180秒鐘的時(shí)間內(nèi)動(dòng)物不進(jìn)入暗室,就將這些動(dòng)物從亮室取出。
研究者出人意料地發(fā)現(xiàn),在第2天給予本發(fā)明的化合物之后,該化合物顯著地增加了進(jìn)入該被動(dòng)回避設(shè)備的暗室的步入等待時(shí)間(
圖1)。
圖1顯示了在絕對(duì)對(duì)照組(沒(méi)有電擊,沒(méi)有處理)中,在兩個(gè)試驗(yàn)天的步入等待時(shí)間幾乎相同(意味著在第二天沒(méi)有回憶和避免任何事情)。
與絕對(duì)對(duì)照相比,在電擊、載體處理過(guò)的對(duì)照組中,不可避免的1.2mA足電擊使得在第2天的步入等待時(shí)間顯著增加。這些試驗(yàn)動(dòng)物回憶起在暗室的痛苦經(jīng)歷(足電擊),因此它們相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間之后進(jìn)入暗室(等待時(shí)間增加)。
在處理組,在第2天處理之后該增強(qiáng)的等待時(shí)間進(jìn)一步增加,說(shuō)明記憶保持得到強(qiáng)化。
由于抗焦慮化合物(即,地西泮)對(duì)記憶有害,因此這些出人意料的效果不是顯而易見(jiàn)的。
從治療的角度,通式I的化合物對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的有益效果證實(shí)這些化合物能夠適當(dāng)?shù)刂委熀?或預(yù)防伴隨有學(xué)習(xí)或記憶功能受損或者存在受損的可能性的疾病或癥狀。這些疾病是,但不限于-前面提到的-阿耳茨海默氏病、科薩科夫綜合癥、亨延頓氏舞蹈病、帕金森氏病以及因老化過(guò)程、認(rèn)識(shí)功能損害或者因接觸毒性物質(zhì)而致的精神減退。
以上面的試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物能夠有效地治療與焦慮癥有關(guān)的各種臨床模式。在某些化合物中,該抗焦慮潛能超過(guò)市售參照物質(zhì)(地西泮、丁螺環(huán)酮)的功效幾個(gè)數(shù)量級(jí)。鎮(zhèn)靜副作用僅在劑量為產(chǎn)生所需治療效果所需的劑量幾倍時(shí)才出現(xiàn)。這意味著通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物沒(méi)有為地西泮的特征的鎮(zhèn)靜、生活質(zhì)量受損的副作用。
總之,通式I的化合物出人意料地以未預(yù)料的方式具有顯著的抗焦慮性能,在其抗焦慮劑量范圍內(nèi)沒(méi)有鎮(zhèn)靜副作用。除了抗焦慮功效之外,通式I的化合物對(duì)認(rèn)識(shí)和記憶具有有益效果。根據(jù)我們的研究,通式I的化合物出人意料地沒(méi)有抗高血壓潛能。
根據(jù)上面的試驗(yàn),本發(fā)明的化合物及其藥用適宜的酸加成鹽可以用作藥用組合物中的活性成分。
而且,本發(fā)明涉及一種藥用組合物,包括通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物或其藥用適宜的酸加成鹽以及一種和多種常規(guī)載體。
一般說(shuō)來(lái),本發(fā)明的藥用組合物含有0.1-95%重量,優(yōu)選1-50%重量,適宜地5-30%重量的該活性成分。
本發(fā)明的藥用組合物適于口服、腸胃外、直腸或透皮給藥,或者用于局部治療,并且可以是固體或液體。
適于口服給藥的固體藥用組合物可以是粉劑、膠囊、片劑、薄膜包衣片劑、微膠囊等等,并且可以包括作為載體的粘合劑如明膠、山梨糖醇、聚(乙烯基-吡咯烷酮)等;填充劑如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸鈣等;用于壓片的輔助物質(zhì)如硬脂酸鎂、滑石、聚(乙二醇)、二氧化硅等;濕潤(rùn)劑如月桂基硫酸鈉等等。
適于口服給藥的液體藥用組合物可以是溶液、懸液或乳劑,并且可以包括作為載體的懸浮劑如明膠、羧甲基纖維素等;乳化劑如脫水山梨糖醇單油酸酯等;溶劑如水、油、甘油、丙二醇、乙醇等等;防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯等等。
適于腸道外給藥的藥用組合物一般由活性成分的無(wú)菌溶液組成。
上面所列的劑型和其它劑型本身是已知的,例如參見(jiàn)雷明頓氏藥物科學(xué)(Remington′s Pharmaceutical Sciences),第18版,Mack出版公司,Easton,USA(1990)。
該藥用組合物一般含有劑量單元。成年患者的典型劑量以1kg體重計(jì)算每天達(dá)0.1-1000mg通式I的化合物或其藥用適宜的酸加成鹽。每日劑量可以一或多部分給藥。實(shí)際的劑量取決于多種因素,并由醫(yī)生來(lái)確定。
該藥用組合物的制備是通過(guò)混合通式I的化合物或其藥用適宜的酸加成鹽與一種或多種載體,并以本身已知的方式將所得混合物轉(zhuǎn)化成為藥用組合物。從文獻(xiàn)中已知有用的方法,例如上述的雷明頓氏藥物科學(xué)。
以與含有通式I的新的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物或其藥用適合的酸加成鹽作為藥用活性成分的藥用組合物相似的方式制備含有通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物或其藥用適合的酸加成鹽的藥用組合物。
在以下實(shí)施例中找到本發(fā)明的細(xì)節(jié),但是其保護(hù)范圍并不限于所述實(shí)施例。
實(shí)施例實(shí)施例15-氯-4-(3-((2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)-乙基)甲基-氨基)-丙基-氨基)-2H-噠嗪-3-酮草酸鹽的制備將2.66g(0.01mol)的4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮、2.51g(0.012mol)的2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基甲基胺、2.8cm3(0.02mol)的三乙胺和40cm3丙酮的混合物在回流溫度下回流攪拌120小時(shí)。然后,將該反應(yīng)混合物冷卻,過(guò)濾,并在減壓下將該母液蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠柱上使用1∶1∶2的丙酮、乙酸乙酯和氯仿的混合物作為洗脫劑進(jìn)行色譜。收集含有該活性物質(zhì)的餾分,蒸發(fā),并將該殘余物溶解在15∶1的二乙醚和乙酸乙酯混合物中。在室溫、攪拌下,向所得溶液中一滴一滴地加入草酸的二乙醚溶液。所得結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾并用二乙醚洗滌。
由此獲得2.76g(57.0%)的標(biāo)題化合物。M.p.115-117℃。
分析對(duì)于C20H25ClN4O8(484.90)計(jì)算C 49.54%,H 5.20%,Cl 7.31%,N 11.55%;發(fā)現(xiàn)C 49.04%,H 5.11%,Cl 7.18%,N 11.42%。
IR(KBr)3300,1720,1640,1610,1114。
1H-NMR(DMSO-d6,i400)12.8(b,1H),7.60(s,1H),6.77(bt,J=6.7Hz,1H),6.74(~t,J=8.2Hz,1H),6.60(dd,J1=1.5Hz,J2=8.3Hz,1H),6.53(dd,J1=1.4Hz,J2=8.2Hz,1H),4.27(t,J=5.1Hz,2H),4.22(s、4H),3.69(~q,J=6.7Hz,2H),3.38(t,J=5.0Hz,2H),3.10(~t,J=7.7Hz,2H),2.78(s,3H),1.95(m、2H).
實(shí)施例25-氯-4-(3-{[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)-乙基]丙基-氨基}丙基氨基)-2H-噠嗪-3-酮的制備將1.33g(0.005mol)的4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮、1.42g(0.006mol)的(2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基)丙基胺、1.01g(0.01mol)的三乙胺和20cm3丙酮的混合物在回流溫度下回流攪拌32小時(shí)。然后,將該反應(yīng)混合物冷卻,過(guò)濾,并在減壓下將該母液蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠柱上使用1∶1的丙酮和乙酸乙酯的混合物進(jìn)行色譜。收集含有該活性物質(zhì)的餾分,蒸發(fā),并將其懸浮在二異丙醚中。所得結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾并用二乙醚洗滌。
由此獲得1.52g(72.0%)的標(biāo)題化合物。M.p.87-89℃。
分析對(duì)于C20H27ClN4O4(422.92)計(jì)算C 56.80%,H 6.44%,Cl 8.38%,N 13.25%;發(fā)現(xiàn)C 56.48%,H 6.62%,Cl 8.17%,N 13.01%。
IR(KBr)3328,1642,1612。
1H-NMR(CDCl3,g200)11.05(b,1H),7.49(s,1H),6.71(m,1H),6.49(m、2H),6.60(bt,J=6.6Hz,1H),4.27(m,4H),4.12(t,J=6.4Hz,2H),3.87(~q,J=6.4Hz,2H),2.93(t,J=6.4Hz,2H),2.69(t,J=6.2Hz,2H),2.51(~t,J=7.6Hz,2H),1.80(~qn,J=6.4Hz,2H),1.54(~bx,J=7.5Hz,2H),0.89((t,J=7.3Hz,3H)。
13C-NMR(CDCl3,g200)157.77,148.22,144.26,140.86,140.19,133.51,120.05,110.00,106.77,105.41,67.50,64.38,64.17,57.13,53.01,52.87,43.40,28.12,20.19,11.80.
實(shí)施例34-{3-[芐基-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基]-氨基]丙基氨基}-5-氯-2H-噠嗪-3-酮鹽酸鹽的制備將5.3g(0.02mol)的4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮、7.82g(0.027mol)的芐基-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基]胺、5.6cm3(0.04mol)的三乙胺和150cm3丙酮的混合物在回流溫度下回流攪拌24小時(shí)。然后,在減壓下將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)。將所得殘余物溶解在200cm3的乙酸乙酯中,用100cm-3水萃取一次,用30cm3的10%氫氧化鈉水溶液萃取一次,并用50cm3水萃取兩次。該有機(jī)相在無(wú)水硫酸鎂上干燥,過(guò)濾,并在減壓下蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上使用4∶3∶5∶0.2的乙酸乙酯、己烷、氯仿和甲醇的混合物進(jìn)行色譜。將含有該活性物質(zhì)的餾分收集,蒸發(fā),并將該殘余物溶解在30∶1的二乙醚和乙酸乙酯的混合物中。在室溫下攪拌的同時(shí),向該溶液中一滴一滴地加入含有氯化氫的二乙醚。所得結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾并用二乙醚洗滌。
由此獲得3.65g(36.0%)的標(biāo)題化合物。M.p.207-209℃。
分析對(duì)于C24H28Cl2N4O4(507.42)計(jì)算C 56.81%,H 5.56%,Cl 13.97%,N 11.04%;發(fā)現(xiàn)C 56.24%,H 5.51%,Cl 13.90%,N 10.74%.
IR(KBr)2931,1641,1607.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)12.79(s,1H),11.22(bs,1H),7.66(m,2H),7.59(m,3H),7.40(m,3H),6.76(~t,1H),6.72(~t,1H),6.60(dd,1H),6.54(dd,1H),4.46(m,5H),4.22(s,4H),3.68(m,2H),3.48(m,2H),3.18(m,2H),2.10(m,2H).
13C-NMR(CDCl3,i400)156.87,147.11,144.35,139.72,139.44,133.81,131.47,130.07,129.53,128.83,120.13,110.79,106.54,106.37,64.09,64.06,63.79,56.74,50.67,49.58,40.25,24.98.
實(shí)施例45-氯-4-{4-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將1.65g(0.01mol)的4,5-二氯-2H-噠嗪-3-酮、7.28g(0.025mol)的4-(4-(2,3二氫苯并[1,4]-二噁英-5-基)-哌嗪-1-基)-丁基胺和40cm3的二噁烷的混合物在回流溫度下回流攪拌24小時(shí)。然后,在減壓下將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)。所得殘余物溶解在甲苯中,用10%碳酸鈉水溶液萃取,然后用水萃取幾次。將有機(jī)相在無(wú)水硫酸鎂上干燥,過(guò)濾,并將濾液在減壓下蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠柱上使用3∶2∶0.5的己烷、丙酮和甲醇的混合物作為洗脫劑經(jīng)過(guò)色譜。收集含有該活性物質(zhì)的餾分并蒸發(fā)。殘余物用二乙醚摩擦,將形成的結(jié)晶過(guò)濾。
由此獲得1.91g(45.6%)的標(biāo)題化合物。M.p.160-162℃。
分析對(duì)于C20H25ClN5O3(419.92)計(jì)算C 57.21%,H 6.24%,Cl 8.44%,N 16.68%;發(fā)現(xiàn)C 57.26%,H 6.32%,Cl 8.33%,N 16.49%.
IR(KBr)3345,1648,1613.
1H-NMR(CDCl3,i400)11.02(bs,1H),7.52(s,1H),6.77(t,1H,J=8.1Hz),6.59(dd,1H,J1=1.4Hz,J2=8.2Hz),6.54(dd,1H,J1=1.5Hz,J2=8.0Hz),5.89(m,1H),4.28(m,4H),3.77(~q,2H,J=6.7Hz),3.11(m,4H),2.67(m,4H),2.46(t,2H,J=7.0Hz),1.68(m,4H).
實(shí)施例54-氯-5-{2-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將1.33g(0.006mol)的1-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪、4.5cm3的二甲基甲酰胺、2cm3(0.014mol)的三乙胺、0.1g(0.0006mol)的碘化鉀和1.23g(0.0049mol)的5-(2-溴-乙基氨基)-4-氯-2H-噠嗪-3-酮的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后,加入一由33cm3水和1.2g(0.014mol)碳酸氫鈉制得的溶液。由于有水,因此形成一沉淀。將這些結(jié)晶過(guò)濾,并用水洗滌幾次。在回流溫度下攪拌的同時(shí),將該粗產(chǎn)物溶解在乙腈中,過(guò)濾,并將濾液蒸發(fā)至最初體積的1/5。然后,在用冰水冷卻下攪拌該溶液,并將獲得的結(jié)晶過(guò)濾。
由此獲得1.51g(78.6%)的標(biāo)題化合物。M.p.217-219℃。
分析對(duì)于C18H22ClN5O3(391.86)計(jì)算C 55.17%,H 5.66%,Cl 9.05%,N 17.87%;發(fā)現(xiàn)C 54.99%,H 5.68%,Cl 8.80%,N 18.16%.
IR(KBr)3360,1637,1602.
1H-NMR(CDCl3,i400)11.38(bs,1H),7.63(s,1H),6.78(t,1H,J=8.1Hz),6.61(dd,1H,J1=1.5Hz,J2=8.2Hz),6.55(dd,1H,J1=1.5Hz,J2=8.0Hz),5.80(bs,1H),4.29(m,4H),3.43(m,2H),3.12(m,4H),2.74(m,6H).
實(shí)施例6
4-氯-5-{2-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮一水合物的制備將1.31g(0.0059mol)的4-氯-5-(2-氯乙基氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮、1.5g(0.0068mol)的1-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)哌嗪、1.68g(0.012mol)的碳酸鉀、0.2g的碘化鉀和34cm3的乙腈的混合物在回流溫度下回流攪拌48小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾,將濾液在減壓下蒸發(fā),所得殘余物首先從2-丙醇中再結(jié)晶,然后從乙腈中結(jié)晶。
由此獲得1.25g(71.1%)的標(biāo)題化合物。M.p.132-134℃。
分析對(duì)于C19H26ClN5O3(492.83)計(jì)算C 53.84%,H 6.18%,Cl 8.36%,N 16.52%;發(fā)現(xiàn)C 54.02%,H 6.39%,Cl 8.37%,N 16.71%。
IR(KBr)3335,1633,1263.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)7.87(s,1H),6.70(~t,J=8.1Hz,1H),6.49(dd,J1=1.1Hz,J2=8.2Hz,1H),6.44(dd,J1=1.1Hz,J2=8.0Hz,1H),6.36(bt,J=5.8Hz,1H),4.22(m,2H),4.19(m,2H),3.58(s,3H),3.45(~q,J=6.1Hz,1H),2.94(m,4H),2.57(m,6H).
13C-NMR(dMSO-d6,i400)156.89,144.75,143.99,141.71,136.33,126.82,120.47,111.20,110.35,104.68,63.97,63.87,57.17,53.03,50.34,39.62.
實(shí)施例7
4-氯-5-{2-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基}甲基氨基-2H-噠嗪-3-酮的制備將4.65g(0.021mol)的4-氯-5-[(2-氯乙基)-甲基氨基]-2H-噠嗪-3-酮、6.6g(0.03mol)的1-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)哌嗪、5.1cm3的三乙胺和12cm3的二甲基甲酰胺在回流溫度下回流攪拌48小時(shí)。然后,向該反應(yīng)混合物中加入水,加入氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整至10,并將水相用二氯甲烷萃取兩次。將混合的有機(jī)相用水洗滌幾次,在無(wú)水硫酸鎂上干燥,過(guò)濾,并將濾液在減壓下蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上用2∶1∶0.5的乙酸乙酯、己烷和甲醇的混合物作為洗脫劑進(jìn)行色譜。將含有該活性物質(zhì)的餾分收集,蒸發(fā),將殘余物懸浮在二乙醚中。過(guò)濾出所得結(jié)晶。
由此獲得2.4g(28.2%)的標(biāo)題化合物。M.p.214-215℃。
分析對(duì)于C19H24ClN5O3(405.89)計(jì)算H 5.96%,Cl 8.73%,N 17.25%;發(fā)現(xiàn)H 5.68%,Cl 8.94%,N 16.89%。
IR(KBr)2827,1641,1596.
1H-NMR(dMSO-d6,g200)12.71(bs,1H),7.86(s,1H),6.70(~t,J=8.1Hz,1H),6.48(dd,J1=1.5Hz,J2=8.3Hz,1H),6.38(dd,J1=1.5Hz,J2=8.3Hz,1H),4.20(~s,4H),3.59(t,J=6.1hz,2H),3.06(s,3H),2.81(m,4H),2.56(t,J=6.3Hz,2H),2.48(m,4H).
13C-NMR(dMSO-d6,g200)158.91,148.77,144.00,141.68,136.31,132.43,120.47,111.21,110.90,110.26,63.97,55.09,53.06,50.29,40.95,40.53.
實(shí)施例82-叔丁基-5-氯-4-{2-[4-(2,3-二氫苯并-[1,4]二噁英-5-基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將2.71g(0.00122mol)的2-叔丁基-4,5-二氯-2H-噠嗪-3-酮、4.67g(0.0177mol)的2-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]-二噁英-5-基)哌嗪-1-基]乙基胺、60cm3的二噁烷和3.3g的碳酸鉀的混合物在回流溫度下回流攪拌24小時(shí)。然后,將該反應(yīng)混合物過(guò)濾,濾液在減壓下蒸發(fā),殘余物在硅膠柱上用2∶1的己烷和丙酮的混合物作為洗脫劑進(jìn)行色譜。將含有該活性物質(zhì)的餾分收集,蒸發(fā),殘余物懸浮在二異丙醚中,并將所得結(jié)晶過(guò)濾出。
由此獲得1.34g(24.5%)的標(biāo)題化合物。M.p.177-178℃。
分析對(duì)于C22H30ClN5O3(447.97)計(jì)算C 58.99%,H 6.75%,Cl 7.91%,N 15.63%;發(fā)現(xiàn)C 58.78%,H 6.66%,Cl 7.80%,N 15.35%。
IR(KBr)3321,1602,1475,1143,998.
1H-NMR(CDCl3,i400)7.45(s,1H),6.77(~t,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=8Hz,1H),6.54(d,J=8.0Hz,1H),6.35(bt,1H),4.31(m,2H),4.24(m,2H),3.87(~q,J=5.6Hz,2H),3.13(m,4H),2.71(m,6H),1.62(s,9H).
13C-NMR(CDCl3,i400)156.44,144.02,141.58,140.32,137.37,136.38,120.60,111.90,110.74,106.2,64.73,64.29,63.91,57.57,53.01,50.48,40.53,27.84.
實(shí)施例94-{3-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基氨基]-丙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將12.52g(0.027mol)的4-(3-{芐基-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基氨基]丙基氨基}-5-氯-2H-噠嗪-3-酮、420cm3的甲醇、1.2g(0.03mol)的氫氧化鈉和12.5g的Pd/C催化劑(由8%的Pd、28%的C和64%的H2O組成)轉(zhuǎn)移到一高壓鍋中。將該反應(yīng)混合物于室溫、10atm的氫氣壓力下攪拌48小時(shí)。然后,將過(guò)量的氫從該高壓鍋中放出,將反應(yīng)混合物過(guò)濾,并且每次用100cm3水將該催化劑洗滌3次。在減壓下將該濾液蒸發(fā),并使用4∶1的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫劑將殘余物于硅膠柱上進(jìn)行色譜。將含有該活性物質(zhì)的餾分混合,蒸發(fā),殘余物懸浮在二異丙醚中。將所得結(jié)晶過(guò)濾出。
由此獲得5.92g(63.4%)的標(biāo)題化合物。M.p.118-120℃。
IR(KBr)3289,1646,16136,1112.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)12.50(b,1H),7.55(d,J=4.9Hz,1H),6.79(bt,J=5.9Hz,1H),6.74(~t,J=8.2Hz,1H),6.60(dd,J1=1.4Hz,J2=8.2Hz,1H),6.53(dd,J1=1.5Hz,J2=8.2Hz,1H),6.09(d,J=4.9Hz,1H),4.22(s,4H),4.18(t,J=5.4Hz,2H),3.21(~q,J=6.3Hz,2H),3.16(t,J=5.4Hz,2H),2.92(t,J=7.3Hz,2H),1.87(~qn,J=7.1Hz,2H).
標(biāo)題化合物的鹽酸鹽
M.p.203-204℃。
分析對(duì)于C17H23ClN4O4(382.85)計(jì)算C 53.23%,H 6.06%,Cl 9.26%,N 14.63%;發(fā)現(xiàn)C 53.26%,H 6.05%,Cl 9.14%,N 19.41%.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)12.50(b,1H),7.55(d,J=4.9Hz,1H),6.79(bt,J=5.9Hz,1H),6.74(~t,J=8.2Hz,1H),6.60(dd,J1=1.4Hz,J2=8.2Hz,1H),6.53(dd,J1=1.5Hz,J2=8.2Hz,1H),6.09(d,J=4.9Hz,1H),4.22(s,4H),4.18(t,J=5.4Hz,2H),3.21(~q,J=6.3Hz,2H),3.16(t,J=5.4Hz,2H),2.92(t,J=7.3Hz,2H),1.87(~qn,J=7.1Hz,2H).
實(shí)施例105-{2-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將3.9g(0.01mol)的4-氯-5-{2-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮、400cm3的9∶1的甲醇和蒸餾水混合物、0.45g(0.0112mol)的氫氧化鈉和4g的Pd催化劑(由8%的Pd、28%的C和64%的H2O組成)稱(chēng)量到一高壓鍋中。將該反應(yīng)混合物于室溫、10atm的氫氣壓力下攪拌3小時(shí)。然后,將過(guò)量的氫從該高壓鍋中放出,將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度并在該溫度下攪拌5分鐘,然后趁熱過(guò)濾,并且每次用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物將該催化劑洗滌3次。將該組合的濾液蒸發(fā)至體積30cm3,所得溶液在用冰水冷卻下攪拌半小時(shí),然后將所得結(jié)晶過(guò)濾,并用10cm3的冷甲醇洗滌。將該產(chǎn)物在140℃下于五氧化二磷上真空干燥3小時(shí)。
由此獲得2.92g(81.7%)的標(biāo)題化合物。M.p.244-246℃。
分析對(duì)于C18H23N5O3(357.42)
計(jì)算C 60.49%,H 6.49%,N 19.59%;發(fā)現(xiàn)C 60.33%,H 6.44%,N 19.46%。
IR(KBr)3325,3277,1612.
1H-NMR(CDCl3,i400)11.85(bs,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),6.80(bt,1H),6.66(~t,J=8.1Hz,1H),6.44(d,J=8.2Hz,1H),6.41(d,J=8.1Hz,1H),5.35(~s,1H),4.16(m,2H),3.08(~q,J=5.4Hz,2H),2.92(m,4H),2.51(m,6H).
13C-NMR(CDCl3,i400)162.31,149.38,143.99,141.75,136.34,131.65,120.48,111.19,110.33,94.32,63.98,63.88,55.91,53.13,50.16,39.15.
標(biāo)題化合物的鹽酸鹽IR(KBr)3250,2591,1085.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)12.04(bs,1H),11.33(bs,1H),7.49(m,1H),6.76(t,J=8.1Hz,1H),6.58(dd,J1=1.2Hz,J2=8.2Hz,1H),6.52(dd,J1=1.1Hz,J2=7.9Hz,1H),5.62(d,J=2.3Hz,1H),4.25(m,2H),4.23(m,2H),3.7-3.0(m,12H)13C-NMR(dMSO-d6,i400)162.31,148.86,144.15,140.02,136.30,131.55,120.65,112.14,110.59,95.44,64.12,63.92,53.29,51.42,47.06,36.19.
實(shí)施例115-{2-[4-(7-氯-2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將3.24g(0.0127mol)的1-(7-氯-2,3-二氫-苯并-[1,4]二噁英-5-基)哌嗪、5cm3的二甲基甲酰胺、3.6cm3的三乙胺和1.82g(0.0086mol)的5-(2-氯乙基氨基)-2H-噠嗪-3-酮鹽酸鹽的混合物在回流溫度下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中一滴一滴地加入3.17g碳酸氫鈉的50cm3水溶液。由于有水,因此油分離。從油中傾析出水,并向殘余物中加入30cm3的二氯甲烷。將攪拌下分離的結(jié)晶過(guò)濾出。
由此獲得1.35g(27.2%)的標(biāo)題化合物。M.p.115-117℃。
分析對(duì)于C18H22ClN5O3(391.86)計(jì)算H 5.66%,Cl 9.05%,N 17.87%;發(fā)現(xiàn)H 5.68%,Cl 9.14%,N 17.23%.
IR(KBr)3266,1616,1066,1005.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)11.89(bs,1H),7.50(d,J=2.4Hz,1H),6.90(b,1H),6.58(d,J=2.4Hz,1H),6.45(d,J=2.4Hz,1H),5.40(d,J=1.70Hz,1H),4.24(~s,4H),3.14(q,J=5.1Hz,2H),3.00(m,4H),2.57(m,6H).
13C-NMR(dMSO-d6,i400)162.32,149.38,144.45,142.61,135.14,131.66,124.32,110.69,110.44,94.33,64.12,63.96,55.80,52.92,49.82,39.08.
實(shí)施例125-{3-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-丙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將2.94g(0.007mol)的4-氯-5-{3-[4-(2,3-二氫-14-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]丙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮、300cm3的9∶1的甲醇和水的混合物以及3g的Pd/C催化劑(由8%的Pd、28%的C和64%的H2O組成)稱(chēng)量到一容積為1000cm3且配備有一與氣泡發(fā)生器相連的回流冷凝器的設(shè)備中。將1.5cm3的水合肼一滴一滴地加入到該反應(yīng)混合物中,然后在回流溫度下將其攪拌2小時(shí)。將該混合物過(guò)濾,并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物將催化劑洗滌3次。將組合的濾液蒸發(fā),并將殘余物溶解在90cm3的1∶1的2-丙醇和水的熱混合物中,將該溶液過(guò)濾,并將該濾液蒸發(fā)至最初體積的1/2。冷卻之后,在用冰水冷卻下將分離的結(jié)晶再次攪拌半小時(shí),然后過(guò)濾并用二乙醚洗滌。產(chǎn)物在60℃下于五氧化二磷上真空干燥3小時(shí)。
由此獲得2.16g(83.1%)的標(biāo)題化合物。M.p.158-160℃。
分析對(duì)于C19H25N5O3(371.44)計(jì)算C 61.44%,H 6.78%,N 18.85%;發(fā)現(xiàn)C 60.98%,H 6.75%,N 18.61%.
IR(KBr)3315,1614,1275,1105.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)11.89(bs,1H),7.42(d,J=2.4Hz,1H),6.99(bt,J=5.2Hz,1H),6.71(~t,J=8.1Hz,1H),6.49(dd,J1=1.3Hz,J2=8.2Hz,1H),6.46(dd,J1=1.3Hz,J2=8.1Hz,1H),5.37(d,J=2.2Hz,1H),4.23(m,2H),4.20(m,2H),3.03(~q,J=5.7Hz,2H),2.97(m,4H),2.51(m,4H),2.40(t,J=6.8Hz,2H),1.70(qn,J=6.8Hz,2H).
13C-NMR(CDCl3,i400)162.32,149.46,143.99,141.77,136.33,131.57,120.47,111.17,110.34,94.07,63.98,63.88,55.43,53.14,50.25,39.07.
實(shí)施例135-{2-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基氨基)-乙基氨基)-2H-噠嗪-3-酮的制備將3.4g(0.0075mol)的5-{2-[芐基-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基]氨基]乙基氨基}-4-氯-2H-噠嗪-3-酮、170cm3乙醇和70cm3水的混合物以及3.4g的Pd/C催化劑(由8%的Pd、28%的C和64%的H2O組成)稱(chēng)量到一容積為500cm3且配備有一與氣泡發(fā)生器相連的回流冷凝器的設(shè)備中。將6.8cm3的水合肼一滴一滴地加入到該反應(yīng)混合物中,然后在室溫下將其攪拌1小時(shí),并在回流溫度下攪拌2小時(shí)。將該混合物過(guò)濾,并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物將催化劑洗滌3次。將組合的濾液蒸發(fā)至體積20cm2,將殘余物冷卻,在用水冷卻下將形成的結(jié)晶再攪拌半小時(shí),然后過(guò)濾并用二乙醚洗滌。所得粗產(chǎn)物從乙腈中再結(jié)晶。
由此獲得2.26g(83.1%)的標(biāo)題化合物。M.p.81-83℃。
分析對(duì)于C16H20N4O4(332.36)計(jì)算C 57.82%,H 6.07%,N 16.86%;發(fā)現(xiàn)C 57.70%,H 6.08%,N 16.78%。
IR(KBr)3248,3060,1616,1110.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)11.91(bs,1H),7.46(d,J=2.5Hz,1H),6.93(bt,J=5.3Hz,1H),6.71(~t,J=8.2Hz,1H),6.55(dd,J1=1.4Hz,J2=8.2Hz,1H),6.47(dd,J1=1.4Hz,J2=8.2Hz,1H),5.41(d,J=2.6Hz,1H),4.21(s,4H),3.99(t,J=5.7Hz,2H),3.09(~q,J=5.9Hz,2H),2.89(t,J=5.6Hz,2H),2.77(t,J=6.2Hz,2H),1.97(b,1H).
13C-NMR(dMSO-d6,i400)162.39,149.54,148.25,144.23,133.72,131.69,120.06,109.97,106.21,94.20,68.82,64.04,63.92,48.21,47.36,41.95.
實(shí)施例145-{2-[4-(2,3-二氫1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備將3.19g(0.0145mol)的1-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英--5-基)-哌嗪、80cm3乙腈、5.32g(0.038mol)的碳酸鉀、0.3g碘化鉀和2.88g(0.0129mol)的5-(2-氯-乙基氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮鹽酸鹽的混合物在回流溫度下攪拌48小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫,并過(guò)濾。將過(guò)濾出的物質(zhì)溶解在100cm3的水和100cm3的二氯甲烷中,分離出有機(jī)相,水相每次用50cm3的二氯甲烷萃取3次。混合的有機(jī)相用25cm3的氯化鈉飽和的水洗滌,在無(wú)水硫酸鎂上干燥,并在減壓下蒸發(fā)。殘余物由乙腈再結(jié)晶。
由此獲得2.8g(58.6%)的標(biāo)題化合物。M.p.188-190℃。
分析對(duì)于C19H25N5O3(371.44)計(jì)算C 61.44%,H 6.78%,N 18.85%;發(fā)現(xiàn)C 61.49%,H 6.76%,N 18.76%。
IR(KBr)3281,1614,1277.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)7.52(d,J=2.7Hz,1H),6.80(bt,1H),6.71(~t,J=8.1Hz,1H),6.47(m,2H),5.49(d,J=2.7Hz,1H),4.22(m,2H),4.20(m,2H),3.46(s,3H),3.13(~q,J=5.6Hz,2H),2.97(m,4H),2.55(m,6H).
13C-NMR(dMSO-d6,i400)161.03,149.14,143.99,141.76,136.33,130.98,120.47,111.18,110.32,94.37,63.97,63.87,55.94,53.13,50.18,39.28,38.30.
實(shí)施例155-({2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-噠嗪-3-酮-鹽酸鹽-一水合物的制備向一耐壓氫化設(shè)備中加入0.8g(0.002mol)的4-氯-5-({2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-噠嗪-3-酮、20cm3的甲醇和0.8g的Pd/C催化劑(8%Pd、28%C和64%H2O)。將該反應(yīng)混合物于室溫、10atm的氫氣壓力下攪拌2小時(shí)。釋放掉氫,將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。向該殘余物中加入10cm3的甲苯并將該混合物真空蒸餾掉。將殘余物懸浮在10ml二異丙醚中。將這些結(jié)晶過(guò)濾出。粗產(chǎn)物從9∶1的乙腈和水的混合物中再結(jié)晶。
由此獲得0.62g(73.8%)的所需產(chǎn)物。M.p.234-236℃。
分析對(duì)于C19H28ClN5O4(425.92)計(jì)算C 53.58%,H 6.63%,Cl 8.32%,N 16.44%發(fā)現(xiàn)C 53.06%,H 6.39% Cl 8.20%,N 16.23%。
IR(KBr)3389,2414,1653,1600,1473.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)12.23(bs,1H),11.41(b,1H),7.91(d,J=2.7Hz,1H),6.76(~t,J=8.1Hz,1H),6.58(dd,J=1.2Hz,J2=8.2Hz,1H),6.52(dd,J1=1.2Hz,J2=8.1Hz,1H),6.64(~s,1H),4.25(m,2H),4.23(m,2H),3.89(m,2H),3.52(m,4H),3.4-3.0(m,6H),2.98(s,3H).
13C-NMR(dMSO-d6,i400)161.82,149.04,144.14,139.98,136.28,128.75,120.62,112.11,110.60,98.22,64.10,63.90,51.47,51.16.47.09,45.21,37.61.
實(shí)施例165-(2-(4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-噠嗪3-酮-鹽酸鹽的制備向一耐壓氫化設(shè)備中稱(chēng)量入4.0g(0.0095mol)的4-氯-5-({2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮、300cm3的甲醇和4.0g的Pd/C催化劑(8%Pd、28%C和64%H2O)。將該反應(yīng)混合物于室溫、10atm的氫氣壓力下攪拌2小時(shí)。釋放掉氫,將反應(yīng)混合物過(guò)濾并且每次用50cm3的甲醇將催化劑洗滌4次,將該母液蒸發(fā)。向該殘余物中加入30cm3的甲苯并將該溶劑真空蒸餾掉。將殘余物懸浮在二異丙醚中,將沉淀的結(jié)晶過(guò)濾出,在回流下將粗產(chǎn)物溶解在9∶1的乙腈和水的混合物中,過(guò)濾,并將濾液蒸發(fā)至一半體積。將殘余母灰汁冷卻并攪拌。將沉淀的結(jié)晶過(guò)濾出。
由此獲得3.02g(75.5%)的所需產(chǎn)物。M.p.249-251℃。
分析對(duì)于C20H24ClN5O3(421.93)計(jì)算C 56.93%,H 6.69%,Cl 8.40%,N 16.60%發(fā)現(xiàn)C 56.55%,H 6.39%,Cl 8.72%,N 16.48%.
IR(KBr)2345,1637,1596,1477,1088.
1H-NMR(dMSO-d6,g200)11.25(b,1H),7.94(d,J=2.7Hz 1H),6.77(~t,J=8.1Hz,1H),6.55(m,2H),5.76(d,J=2.7Hz,1H),4.24(s,4H),3.88(m,2H),3.7-2.9(m,10H),3.53(s,3H),2.98(s,3H).
13C-NMR(dMSO-d6,i400)160.46,148.76,144.10,139.89,136.25,128.15,120.53,112.02,110.55,98.13,64.04,63.84,51.48,47.03.45.17,37.52.
實(shí)施例174-氯-5-({2-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備將7.48g(0.034mol)的1-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪、7.1g(0.066mol)的碳酸鈉、1.13g(0.0075mol)的碘化鈉、7.23g(0.031mol)的5-(2-氯-乙基氨基)-4-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮和42cm3的二甲基甲酰胺混合。將該反應(yīng)混合物在110℃下攪拌4小時(shí),之后滴加270cm3的水,并將水相萃取3次,每次在100ml的乙酸乙酯中?;旌系挠袡C(jī)相用100ml水洗滌2次,用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌2次,在硫酸鎂上干燥并過(guò)濾。將有機(jī)相蒸發(fā),并將殘余物懸浮在乙酸乙酯和正己烷的混合物中。將結(jié)晶過(guò)濾出并干燥。粗產(chǎn)物從2-丙醇中再結(jié)晶。
由此獲得7.67g(59.0%)的所需化合物。M.p.114-116℃。
分析對(duì)于C20H26ClN5O3(419.91)
計(jì)算C 57.21%,H 6.24%,Cl 8.44%,N 16.68%發(fā)現(xiàn)C 57.05%,H 6.21%,Cl 8.33%,N 16.47%.
IR(KBr)1642,1591,1473,998.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)7.88(s,1H),6.70,(~t,J=8.1Hz,1H),6.48(dd,J1=1.4Hz,J2=8.2Hz,1H),6.39(dd,J1=1.4Hz,J2=8.0Hz,1H),4.21(m,2H),4.20(m,2H),3.59(s,3H),3.59(t,2H),3.06(s,3H),2.82(m,4H),2.56(t,J=6.3Hz,2H),2.50(m).
13C-NMR(dMSO-d6,i400)157.74,148.29,143.98,141.68,136.31,131.45,120.45,111.19,111.01,110.21,63.95,63.85,55.15,53.05,50.28,50.03,39.81 39.7.
實(shí)施例185-(2-(芐基-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基-氧基)-乙基]-氨基}-乙基-氨基)-4-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備將4.95g(0.017mol)的芐基-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基-氧基)-乙基]-胺、4.68g(0.044mol)的碳酸鈉、0.73g(0.0047mol)的碘化鈉、4.68g(0.021mol)的5-(2-氯-乙基-氨基)-4-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮和26cm3的二甲基甲酰胺的混合物于110℃下攪拌5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中滴加200cm3水并且每次用100cm3二氯甲烷將水相萃取4次。混合的有機(jī)相連續(xù)地每次用100cm3水洗滌2次,每次用50cm3飽和氯化鈉溶液洗滌2次,在硫酸鎂上干燥并過(guò)濾。將有機(jī)相蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上通過(guò)色譜提純并用79∶1的氯仿和甲醇的混合物洗脫。
由此獲得2.76g(34.5%)的所需化合物。M.p.78-80℃。
IR(KBr)3381,3364,1613,1113.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)7.39(s,1H),7.33(m,2H),7.28(m,2H),7.23(m,1H),6.73(~t,J=8.3Hz,1H),6.53(dd,J1=1.4Hz,J2=8.3Hz,1H),6.42(dd,J1=1.3Hz,J2=8.2Hz,1H),5.55(bt,1H),4.23(m,4H),4.09(t,J=5.5Hz,2H),3.75(s,2H),3.72(s,3H),3.32(~q,J=5.6Hz,2H),3.02(t,J=5.5Hz,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H).
13C-NMR(dMSO-d6,i400)157.80,148.00,144.37,143.98,138.55,133.55,128.80,128.49,127.36,125.47,120.15,10.40,107.29,105.32,67.44,64.36,64.13,59.65,52.79,52.64,40.21,40.08.
實(shí)施例195-{2-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基-氧基)-乙基-氨基]-乙基-氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮-鹽酸鹽的制備向一氫化設(shè)備中加入1.75g(0.0037mol)的5-(2-{芐基-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基-氧基)-乙基]-氨基}-乙基-氨基)-4-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮、50cm3乙醇、5cm3水和3.5gPd/C催化劑(8%Pd、28%C、64%H2O)。室溫下向該反應(yīng)混合物中滴加6cm3的水合肼,并將溫度升高至沸點(diǎn)。將反應(yīng)混合物回流半小時(shí),過(guò)濾掉,將催化劑每次用30cm3的乙醇洗滌3次,并將該母灰汁蒸發(fā)。向該殘余物中加入2次每次30ml的甲苯,并將該混合物真空蒸發(fā)。使用含有鹽酸的異丙醇由該殘余物形成鹽。
由此獲得1.2g(84.7%)的所需化合物。M.p.218-219℃。
IR(KBr)3239,2512,1632,1286,1100.
1H-NMR(dMSO-d6,i400)7.55(d,J=2.8Hz,1H),7.31(bt,J=5.6Hz,1H),6.81(~t,J=8.2Hz,1H),6.68(dd,J1=1.5Hz,J2=8.2Hz,1H),6.58(dd,J1=1.5Hz,J2=8.2Hz,1H),5.72(d,J=2.7Hz,1H),4.28(m,6H),3.54(s,3H),3.43(~q,J=6.0Hz,2H),3.34(t,J=5.3Hz,2H),3.16(t,J=5.3Hz,2H).
13C-NMR(dMSO-d6,i400)160.97,148.77,147.44,144.34,133.98,130.85,120.05,110.70,107.09,95.07,65.84,64.00,46.51,45.65,39.7,38.26,
權(quán)利要求
1.下面通式的化合物及其藥用可接受的酸加成鹽, 其中R1是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基;X和Y其中一個(gè)代表氫或鹵素,另一個(gè)代表下面通式的基團(tuán) R2是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基;n是1、2或3;R3代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或芳基-(C1-4烷基);Z代表氧;或者R3和Z與放在它們之間的基團(tuán)一起形成哌嗪環(huán);并且R4代表氫、鹵素、三氟甲基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基。
2.如權(quán)利要求1的通式I的化合物及其藥用可接受的酸加成鹽,其中R1是氫或甲基;X和Y其中一個(gè)代表氫或氯,另一個(gè)代表通式II的基團(tuán);R2是氫或甲基;n是1、2或3;R3代表氫;Z代表氧;或者R3和Z與放在它們之間的基團(tuán)一起形成哌嗪環(huán);并且R4代表氫或氯。
3.5-氯-4-{4-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基}-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
4.4-氯-5-{2-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
5.4-氯-5-{2-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基}甲基氨基-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
6.4-{3-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基氨基]-丙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
7.5-2-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
8.5-{2-[4-(7-氯-2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
9.5-{3-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-丙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
10.5-{2-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基氨基)-乙基氨基)-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
11.5-{2-[4-(2,3-二氫1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
12.5-({2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
13.5-(2-(4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
14.4-氯-5-({2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
15.5-{2-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基-氧基)-乙基氨基]-乙基-氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
16.一種通式I的化合物及其藥用可接受的酸加成鹽的制備方法,其中R1是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基;X和Y其中一個(gè)代表氫或鹵素,另一個(gè)代表通式II的基團(tuán),R2是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基;n是1、2或3;R3代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或芳基-(C1-4烷基);Z代表氧;或者R3和Z與放在它們之間的基團(tuán)一起形成哌嗪環(huán);并且R4代表氫、鹵素、三氟甲基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基,該方法包括a)就通式I的化合物的制備而言,其中X代表氫或鹵素,Y代表通式II的基團(tuán),并且R2、R3、R4、Z和n如上所述,將通式(III)的化合物與通式(IV)的胺反應(yīng) 其中L1代表一離去基團(tuán),并且R1、R2、X和n如上所述, 其中R3、R4和Z如上所述;或者b)就通式I的化合物的制備而言,其中Y代表氫或鹵素,X代表通式II的基團(tuán),并且R2、R3、R4、Z和n如上所述,將下面通式的化合物 其中L2是一離去基團(tuán),并且R1、R2、Y和n如上所述,與其中R3、R4和Z是如上所述的通式IV的胺反應(yīng);或者c)就通式I的化合物的制備而言,其中X代表氫或鹵素,Y代表通式II的基團(tuán),并且R2、R3、R4、Z和n是如上所述的,條件是R3與Z和它們之間的基團(tuán)一起不是哌嗪環(huán),將其中R1、R2、R3、X和n是如上所述的下面通式VI的化合物 與下面通式的化合物反應(yīng), 其中R4和Z是如上所述的,并且L3代表一離去基團(tuán);或者d)就通式I的化合物的制備而言,其中Y代表氫或鹵素,X代表通式II的基團(tuán),并且R2、R3、R4、Z和n如上所述,條件是R3與Z和它們之間的基團(tuán)一起不是哌嗪環(huán),將其中R1、R2、R3、Y和n是如上所述的下面通式的化合物 與其中Z和R4是如上所述的并且L3代表一離去基團(tuán)的通式VII的化合物反應(yīng);或者e)就通式I的化合物的制備而言,其中X代表鹵素,并且Y代表通式II的基團(tuán)和/或Y代表鹵素并且X代表通式II的基團(tuán),并且R1、R2、R3、R4、Z和n如上所述, 將其中R1是如上所述的,并且X和Y各自獨(dú)立地代表鹵素的通式(IX)的二鹵代噠嗪酮衍生物與下面通式(X)的化合物反應(yīng) 其中R2、R3、R4、Z和n是如上所述的,并且,如果需要的話,使所得其中X或Y代表鹵素的通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物經(jīng)過(guò)催化脫鹵化反應(yīng),得到通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物或其鹽酸鹽,其中X代表氫并且Y代表通式II的基團(tuán),或者X代表通式II的基團(tuán)并且Y代表氫;和/或?qū)⑺玫降耐ㄊ絀的化合物轉(zhuǎn)化成其藥用可接受的酸加成鹽或者由其酸加成鹽釋放通式I的化合物。
17.一種藥用組合物,包括至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽作為活性成分并混合有適宜的惰性藥用載體和/或輔劑。
18.如權(quán)利要求17的藥用組合物,包括如下物質(zhì)及其藥用可接受的酸加成鹽作為活性成分5-氯-4-{4-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基}-2H-噠嗪-3-酮;4-氯-5-{2-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮;4-氯-5-{2-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基}甲基氨基-2H-噠嗪-3-酮;4-{3-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基氨基]-丙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮;5-{2-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮;5-{2-[4-(7-氯-2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮;5-{3-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-丙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮;5-{2-[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-5-基氧基)乙基氨基)乙基氨基)-2H-噠嗪-3-酮;5-{2-[4-(2,3-二氫1,4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮;5-({2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-噠嗪-3-酮;5-(2-(4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮;4-氯-5-({2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮;5-{2-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基-氧基)-乙基-氨基]-乙基-氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮。
19.如權(quán)利要求17的藥用組合物的制備方法,包括將至少一種通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽與適宜的惰性藥用載體和/或輔劑混合。
20.如權(quán)利要求1的通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽作為藥用活性成分的用途。
21.一種抗焦慮病癥和認(rèn)識(shí)障礙的治療方法,包括給予需要這種治療的人藥用有效量的權(quán)利要求1的通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的通式(I)的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物及其藥用可接受的酸加成鹽(其中R
文檔編號(hào)C07D403/12GK1571783SQ02820442
公開(kāi)日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2002年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月27日
發(fā)明者J·巴克齊, G·斯米格, P·科特納吉, G·勒維, I·加斯利, B·馬東尼馬克, E·施密特, A·埃杰德, H·科姆派尼, C·勒維萊奇, A·米克洛什內(nèi)科瓦奇, G·桑納斯, J·韋爾曼, L·G·哈辛 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物工廠