專利名稱：4，6-二氫呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮衍生物及其鹽和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和此類化合物的制備方法。
本發(fā)明的4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物 通式(A)其中R1，R2，R3代表氫原子或1～6個(gè)碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；R4代表氫原子或式(B)所示的取代基 式(B)其中R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保護(hù)的羧基，被保護(hù)的四唑-5-基，氨基甲?；蛲榛被柞；槐景l(fā)明化合物必定含有至少一個(gè)咪唑環(huán)中的堿性氮原子，并由此可與酸成鹽。這類酸成鹽例子有與無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸所成的鹽；和與有機(jī)酸，如馬來酸，富馬酸，酒石酸和檸檬形成的鹽。
優(yōu)選的化合物包括 化合物(I) 化合物(II) 化合物(III)
本發(fā)明的化合物的制備方法包括如下步驟將具有結(jié)構(gòu)通式為式(C)所示的化合物在有溶劑中用縮合劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后，通過常規(guī)方法收集純化所得的式(D)產(chǎn)物，如重結(jié)晶，柱色譜，制備薄層色譜。 式(C)式(C)所示的化合物采用文獻(xiàn)Journal of Medicalchemistry，1996，Vol.39，No:1323-338公開的方法進(jìn)行制備。
反應(yīng)通常優(yōu)先在有溶劑條件下進(jìn)行，所使用的溶劑性質(zhì)沒有特別限制，只要對反應(yīng)或所用試劑沒有副反應(yīng)即可，所用溶劑能夠溶解或在一定程度上溶解反應(yīng)物，適宜的溶劑包括烴類，如苯或二甲苯、甲苯或烷烴、鹵代烴；醚類如四氫呋喃、丙醚、乙醚、二噁烷；酮類如丙酮、甲基乙基酮；亞砜類，如二甲亞砜；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；吡啶；氰類。
反應(yīng)所用縮合劑的性質(zhì)不重要，任何能催化酯化反應(yīng)或氧上?；磻?yīng)的縮合劑都可用于該反應(yīng)。任何在酯化反應(yīng)上使用的脫水劑也可用于該反應(yīng)。也可使5-位羧基先形成活性酯或酸酐后，再與4-位1-羥基-1-甲基乙基上羥基縮合成內(nèi)酯。優(yōu)選的試劑包括無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸及磷酸；碳二亞胺，如二環(huán)己基碳二亞胺；酸及酸酐類三氟醋酸，三氟醋酐；以及二氯亞砜。
反應(yīng)溫度可以在一定寬度的范圍內(nèi)，精確的溫度對本反應(yīng)并不十分重要。通常-20℃至100℃，優(yōu)選為0℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間因溶劑反應(yīng)溫度而不同，通常優(yōu)選為1～56小時(shí)。
反應(yīng)通式為 式(C) 式(D)進(jìn)一步，將所獲得的式(D)產(chǎn)物與具有結(jié)構(gòu)通式為式(E)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，則可獲得本發(fā)明的另一種形式的化合物。 式(E)其中X代表鹵素，R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保護(hù)的羧基，被保護(hù)的四唑-5-基，氨基甲?；蛲榛被柞；?。
所述式(E)化合物可采用市售產(chǎn)品。反應(yīng)通式為
式(D)式(E)反應(yīng)通常優(yōu)先在惰性溶劑中并最好在堿性條件下進(jìn)行。對使用溶劑性質(zhì)沒有特別限制，只要對反應(yīng)或所用試劑沒有副反應(yīng)即可。所用溶劑能夠溶解或在一定程度上溶解反應(yīng)物。適宜的溶劑包括烴類，優(yōu)選為芳香烴，如苯或二甲苯或甲苯；醚類，如四氫呋喃、丙醚、乙醚或二噁烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，或N，N-二甲基乙酰胺；酮類，如丙酮或甲基乙基酮；氰類，如乙腈；亞砜類，如二甲亞砜。其中優(yōu)選為酰胺類、亞砜類、酮類或睛類。
反應(yīng)所用的堿的性質(zhì)不重要，任何能與酸H-X反應(yīng)的堿都可用于該反應(yīng)中。優(yōu)選的堿包括堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀；堿金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀，氫化鋰；堿金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，甲醇鋰；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀。優(yōu)選的為堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬氫化物或堿金屬醇鹽。
反應(yīng)可以在一寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的溫度對本反應(yīng)并不十分重要。通常-20℃～100℃，優(yōu)選為0～60℃，反應(yīng)時(shí)間因溶劑反應(yīng)溫度而不同，通常為30分鐘～24小時(shí)，優(yōu)選1～16小時(shí)。
反應(yīng)完成后，所要化合物可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收得到。例如，一個(gè)適宜的回收方法包括減壓蒸餾除去溶劑，殘余物與水混合后，利用水不溶性溶劑如乙酸乙酯提取后，干燥提取液如用無水硫酸鎂干燥，通過蒸餾除去溶劑得產(chǎn)物。如需要，通過常規(guī)方法純化得到產(chǎn)物。這類常規(guī)方法如重結(jié)晶，柱色譜，制備薄層色譜。
按照本發(fā)明，上述的制備方法可以包括一個(gè)或多個(gè)下列反應(yīng)步驟1)除去四唑基上的保護(hù)基；2)轉(zhuǎn)化通式(A)中R5代表的氰基為四唑基；3)將通式(A)中R5所代表的氨基甲酰基或烷基氨基甲?；紫绒D(zhuǎn)化為氰基，然后轉(zhuǎn)化成四唑基。1)除去四唑基上的保護(hù)基該步驟可通過使被保護(hù)化合物與酸反應(yīng)來完成。反應(yīng)通常優(yōu)先在惰性溶劑中進(jìn)行。但對使用溶劑性質(zhì)沒有特別限制，只要對反應(yīng)或所用試劑沒有副反應(yīng)即可。所用溶劑能夠溶解或在一定程度上溶解試劑。適宜的溶劑例子有水；有機(jī)酸，如乙酸；醚，如四氫呋喃或二噁烷；醇，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或任何兩種或多種這些溶劑的混合物。其中，優(yōu)選為水，有機(jī)酸，醇或它們的混合物。
反應(yīng)中使用的酸的性質(zhì)并沒有特別限制，只要具有作為質(zhì)子酸的普通功能即可。這類酸優(yōu)選的例子包括有機(jī)酸，如乙酸，甲酸，草酸，甲磺酸。對甲苯磺酸或三氟乙酸；以及無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸。其中，優(yōu)選為乙酸，甲酸，三氟乙酸或鹽酸。
反應(yīng)可在一寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行并且確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常反應(yīng)在-10℃～120℃，優(yōu)選為0～100℃的溫度下容易進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間變化也較大，這受多種因素影響，特別是受反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑性質(zhì)影響較大。如果反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常反應(yīng)只需0.5至24小時(shí)，優(yōu)選為1至16個(gè)小時(shí)。
反應(yīng)完成之后，本反應(yīng)所要產(chǎn)物可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收得到。例如，蒸餾溶劑之后，將殘余物溶于水和水不溶性有機(jī)溶劑中。分離含有所要產(chǎn)物的有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，可得到所要產(chǎn)物。如果需要，反應(yīng)產(chǎn)物可采用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是制備薄層色譜或柱色譜。2)轉(zhuǎn)化通式(A)中R5代表的氰基為四唑基將具有氰基的所述化合物與堿金屬疊氮化物反應(yīng)，將氰基轉(zhuǎn)化成四唑基。
反應(yīng)通常和優(yōu)先在有溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)并沒有特別限制，只要對反應(yīng)或所用試劑沒有副作用即可，并且能夠溶解，至少在一定程度上能夠溶解試劑。適宜的溶劑例子有酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；醚，如二噁烷，或1，2-二甲氧基乙烷；以及亞砜，如二甲亞砜。
適宜的堿金屬疊氮化物包括疊氮化鋰，疊氮化鈉和疊氮化鉀，其中優(yōu)選為疊氮化鈉。所用的堿金屬疊氮化物的量并沒有特別限制，但一般每當(dāng)量氰基化合物優(yōu)選使用1～5當(dāng)量，較優(yōu)選為1～3當(dāng)量堿金屬疊氮化物。
反應(yīng)最好在鹵化胺存在下進(jìn)行，其中鹵化胺例如為氟化銨、氯化銨或溴化銨，其中優(yōu)選為氯化銨。對所用的鹵化銨的量并沒有特別限制，但一般每當(dāng)量氰基化合物最好使用0.5～2當(dāng)量，較優(yōu)選為1～1.2當(dāng)量鹵化銨。
反應(yīng)可在一寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常反應(yīng)在75～150℃，較優(yōu)選為80～120℃下容易進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間變化也較大，這受多種因素影響，特別是受反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑性質(zhì)影響較大。如果反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常反應(yīng)只需要10小時(shí)到7天，較優(yōu)選的為1到5天。
或者，通過使氰化物與疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫反應(yīng)，然后用酸，堿或堿金屬氟化物處理所形成的錫化物將氰基轉(zhuǎn)換為四唑基。
氰化物與疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫的反應(yīng)通常和優(yōu)先在有溶劑存在下在進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)并沒有特殊限制，只要對反應(yīng)或所用試劑沒有副反應(yīng)即可，并且能夠溶解，至少在一定程度上能夠溶解反應(yīng)試劑。適宜的溶劑例子有烴，可以為脂肪烴或芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴，如1，2-二氯乙烷或氯仿；醚，如二噁烷，或1，2-二甲氧基乙烷；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；以及酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
盡管對疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫的性質(zhì)沒有特別限制，并且任何通常用于該類反應(yīng)的這種化合物都可在這里被同樣使用，但我們一般優(yōu)先使用其中各個(gè)烷基(可以相同或不同，不過優(yōu)選的為相同)含有1至4個(gè)碳原子的疊氮化三烷基錫，如疊氮化三甲基錫，疊氮化三乙基錫或疊氮化三丁基錫；或其中各個(gè)芳基(可以相同或不同，不過優(yōu)選的為相同)，優(yōu)選為苯基或取代苯基的疊氮化三芳基錫，例如疊氮化三苯基錫或疊氮化三甲苯基錫。所用疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫的量并不關(guān)鍵，不過優(yōu)選為每當(dāng)量氰化物需1至3當(dāng)量錫化物，較優(yōu)選為1-2當(dāng)量。
氰基化合物與疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫的反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般地，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在溫度60至150℃，更優(yōu)選地在80至120℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)的溫度及所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，8小時(shí)至7天，更優(yōu)選地1至5天的反應(yīng)時(shí)間通常是足夠的。
將這一反應(yīng)產(chǎn)生的含錫化合物再用酸，堿或堿金屬氟化物處理，使其轉(zhuǎn)化為需要的四唑基化合物。通常用于這類反應(yīng)的任何酸，堿或堿金屬氟化物都可使用，合適化合物的例子包括酸，尤其是無機(jī)酸，如鹽酸或硫酸；堿，尤其是無機(jī)堿，如堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽(例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)或堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀)；及堿金屬氟化物，如氟化鋰，氟化鈉，氟化鉀。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對反應(yīng)或使用的試劑沒有不利影響，并能，至少一定程度溶解試劑。合適溶劑的例子包括上面列出的用于氰基化合物與疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫的反應(yīng)的那些和其它溶劑，如醇(例如甲醇或乙醇)，水和含水的醇。反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0℃～100℃，優(yōu)選地在約室溫下進(jìn)行有利。反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，這依賴于許多因素，主要是反應(yīng)穩(wěn)定和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，則30分鐘至3天，更優(yōu)選地1小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間通常是足夠的。
將氰基轉(zhuǎn)化成四唑基的另一方法是使氰基化合物與鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫在堿金屬疊氮化物存在下反應(yīng)，然后將產(chǎn)生的錫化合物用酸，堿或堿金屬氟化物處理。
氰基化合物與鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫在堿金屬疊氮化物存在下的反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要它對反應(yīng)或所使用的試劑沒有不利影響。且至少在一定程度上能溶解試劑。合適溶劑的例子包括烴類，可以為脂肪烴或芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴，如1，2-二氯乙烷或氯仿；醚類，如二噁烷，或1，2-二甲氧基乙烷；酮類，如丙酮或甲基乙基酮；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；以及酯類，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
盡管對鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫的性質(zhì)沒有特殊限制，通常用于這類反應(yīng)的任何化合物都可等同地在此使用，一般優(yōu)先選用其中每個(gè)烷基(可以相同或不同，不過優(yōu)選地是相同)具有1～4個(gè)碳原子的鹵化三烷基錫，如氯化三甲基錫，溴化三甲基錫，氯化三乙基錫或氯化三丁基錫；或其中每個(gè)芳基(可以相同或不同，不過優(yōu)選地為相同)，優(yōu)選為苯基或取代苯基的鹵化三芳基錫，例如氯化三苯基錫或氯化三甲苯基錫。所用鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫的量不關(guān)鍵，不過優(yōu)選為每當(dāng)量氰基化合物使用1～3當(dāng)量錫化物，且1～2當(dāng)量更優(yōu)選。
氰化物對該反應(yīng)中所使用的堿金屬疊氮化物并沒有特殊限制。這些疊氮化合物包括有疊氮化鋰，疊氮化鈉或疊氮化鉀，其中優(yōu)選為疊氮化鈉。堿金屬疊氮化物的使用量并不關(guān)鍵，不過，優(yōu)選為每當(dāng)量氰化物使用1～3當(dāng)量堿金屬疊氮化物，較優(yōu)選為1～2當(dāng)量。
氰基化合物與鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫在堿金屬疊氮化物存在下的反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般地，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在60℃～150℃，更優(yōu)選地在80℃～120℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，則8小時(shí)～7天，更優(yōu)選地1～5天的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
由此反應(yīng)產(chǎn)生的含錫化合物再用酸，堿或堿金屬氟化物處理，使其轉(zhuǎn)化成所需的四唑基化合物。此反應(yīng)基本上與含錫化合物(由氰基化合物與疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫反應(yīng)產(chǎn)生)與酸，堿或堿金屬氟化物的反應(yīng)相同，并可用相同的溶劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。
3)將通式(A)中R5所代表的氨基甲?；蛲榛被柞；紫绒D(zhuǎn)化為氰基，然后轉(zhuǎn)化成四唑基。
為了將烷基氨基甲?；D(zhuǎn)化成氰基，將烷基氨基甲酰化合物與可作為鹵化劑，優(yōu)選的為氯化劑，例如草酸氯，氧氯化磷或磺酰氯的鹵化物反應(yīng)。所用鹵化物的量沒有特殊限制，不過發(fā)明人發(fā)現(xiàn)每當(dāng)量氨基甲?；衔锸褂?～3當(dāng)量鹵化物，更優(yōu)選地1～2當(dāng)量有利。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對反應(yīng)或包含的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括烴類，可以是脂肪烴或芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；鹵代烴類，尤其是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷或氯仿；醚類，如二噁烷，四氫呋喃或二乙醚；以及酯類，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對于本反應(yīng)不是關(guān)鍵。一般地，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在-10℃至100℃，更優(yōu)選地在0℃至50℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在前述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，則10分鐘至16小時(shí)，更優(yōu)選地30分鐘至6小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
為使氨基甲酰基轉(zhuǎn)化成氰基，將氨基甲?；衔锱c脫水試劑，例如乙酸酐，三氟乙酸酐，甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐，草酰氯或磺酰氯，在有機(jī)胺，例如三乙胺，吡啶或N-甲基嗎啉的存在下反應(yīng)。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對反應(yīng)或包含的試劑沒有不利影響，且能溶解度試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括烴類，可以是脂肪烴或芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；鹵代烴類，尤其是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷或氯仿；醚類，如二噁烷，四氫呋喃或乙醚；以及酯類，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對于本反應(yīng)不是關(guān)鍵。一般地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在溫度-10℃～100℃，更優(yōu)選地為0℃～50℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常10分鐘至16小時(shí)，更優(yōu)選地30分鐘至6小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
這些反應(yīng)需要的產(chǎn)品可用普通手段從反應(yīng)混合物中回收。
這樣得到的氰基化合物然后用上述任一反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的四唑基化合物。
本發(fā)明的化合物的另一種制備方法包括如下步驟將具有結(jié)構(gòu)通式為式(F)所示的化合物與縮合劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度可以在一定寬度的范圍內(nèi)，精確的溫度對本反應(yīng)并不十分重要，通常-20℃～120℃，優(yōu)選為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間因溶劑反應(yīng)溫度而不同，通常優(yōu)選為4～56小時(shí)。
反應(yīng)完成后，所要化合物可用常規(guī)方法回收。如蒸除溶劑，加水，調(diào)pH，有機(jī)溶劑萃取，干燥得本產(chǎn)物。如果需要，通過常規(guī)方法純化所得的產(chǎn)物，如重結(jié)晶，柱色譜，制備薄層色譜。 式(F)反應(yīng)通式為 式(F)其中R1，R2，R3，R5同前所述。
反應(yīng)通常優(yōu)選在有溶劑條件下進(jìn)行，但對使用溶劑性質(zhì)沒有特別限制，只要對反應(yīng)或所用試劑沒有副反應(yīng)即可。所用溶劑能夠溶解或在一定程度上溶解反應(yīng)物。適宜的溶劑有烴類，如苯，二甲苯，甲苯或烷烴，鹵代烴；醚類如四氫呋喃，丙醚，乙醚，二噁烷；酮類，如丙酮，甲基乙基酮；亞砜類，如二甲亞砜；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；吡啶；氰類。
反應(yīng)所用縮合劑的性質(zhì)不重要，任何能催化酯化反應(yīng)或氧上?；磻?yīng)的縮合劑都可用于該反應(yīng)。任何在酯化反應(yīng)上使用的脫水劑也可用于該反應(yīng)。也可使咪唑環(huán)上5-位羧基先形成活性酯或酸酐后，再與4-位1-羥基-1-甲基乙基上羥基縮合成內(nèi)酯。優(yōu)選試劑無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸；碳二亞胺，如二環(huán)己基碳二亞胺；酸及酸酐類三氟醋酸，三氟醋酐；以及二氯亞砜。
本發(fā)明的新化合物能避免反應(yīng)時(shí)咪唑環(huán)上4位(1-羥基-1-甲基乙基)上的羥基與聯(lián)苯部分醚化而引起副產(chǎn)物，收率高，操作簡便，方法合理，適合工業(yè)化生產(chǎn)，因而在制備血管緊張素II受體拮抗劑(如奧美沙坦)上具有重要價(jià)值。
以下將通過實(shí)施例對本發(fā)明的具體實(shí)施方式
進(jìn)行說明，但是實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例12-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯的制備在一裝有磁力攪拌機(jī)，溫度計(jì)，回流冷凝管，油浴加熱的2L四口圓底燒瓶中，加入80克2-丙基咪唑-4，5二羧酸，1000ml無水乙醇，催化量的濃硫酸。升溫至回流，反應(yīng)16小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮至400ml。冷至室溫后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至裝有機(jī)械攪拌，水浴冷卻的3L燒杯中，加乙酸乙酯400ml，水600ml，分批加碳酸氫鈉固體調(diào)溶液至中性。分取有機(jī)層，水層再用乙酸乙酯200ml×3提取，有機(jī)層合并后水洗一次，加硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑得81.00克標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.5～9.8(1H，寬峰重水交換后消失)，4.37(4H，四重峰)，2.75(2H，三重峰)，1.77(2H，多重峰)，1.36(6H，三重峰)，0.95(3H，三重峰)。EIMS(m/z，％)254(M+，7.35)，226(89.67)，180(100)，152(27.60)，110(24.89)實(shí)施例24-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯2(a)制備CH3MgI乙醚溶液在一裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)，回流冷凝管的1L四口圓底燒瓶中，加入鎂粉18.88克，100ml乙醚，于室溫滴加49ml碘甲烷的49ml乙醚溶液。加畢后，回流15分鐘，即得CH3MgI乙醚溶液。2(b)制備4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
在一裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)，回流冷凝管的2L四口圓底燒瓶中，加入40克2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯，800ml乙醚，攪拌至溶后，滴加CH3MgI乙醚溶液，加畢。再將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加乙酸乙酯200ml，滴加飽和氯化銨溶液350ml，再加水200ml，分取有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸除溶劑得36.30克油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.9～10.6(1H，寬峰重水交換后消失)，5.99(1H，單峰重水交換后消失)，4.32(2H，四重峰)，2.66(2H，三重峰)，1.73(2H，單重峰)，1.65(6H，單重峰)，1.31(3H，三重峰)，0.93(3H，三重峰)。EIMS(m/z，％)240(M+，1.56)，225(92.74)，179(100)，151(15.49)，137(11.78)實(shí)施例34-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸在一裝有磁力攪拌機(jī)，溫度計(jì)，回流冷凝管，油浴加熱的1L四口圓底燒瓶中，加入73.35克4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，150ml丙酮，367ml10％氫氧化鈉溶液。升溫至回流，反應(yīng)2小時(shí)。用冰水浴冷卻至0℃，加濃鹽酸調(diào)溶液至中性，再攪拌30分鐘后，抽濾，洗滌，干燥得33.46克標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.60(2H，三重峰)，1.65(2H，六重峰)，1.48(6H，單重峰)，0.86(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI+)195.10，213.12(M+1)，235.10(M+Na)，447.21(2M+Na)實(shí)施例44，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(I)
在裝有磁力攪拌機(jī)，回流冷凝管，油浴加熱的25ml茄型瓶中，加入0.25克4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，加10.0ml48％氫溴酸，升溫至回流，反應(yīng)14小時(shí)。冷卻至室溫后，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH大于8。室溫續(xù)攪30分鐘，抽濾，洗滌，干燥得粗品，通過硅膠柱色譜純化得0.27克標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.8～12.6(1H，寬峰)，2.83(2H，三重峰)，1.88(2H，六重峰)，1.70(6H，單重峰)，1.00(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI+)195.08(M+1)，217.05(M+Na)13C NMR(CDCl3100MHz)δ171.91，162.54，161.49，119.04，84.742，31.42，25.59，21.46，13.61實(shí)施例54，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(I)在裝有磁力攪拌機(jī)，水浴冷卻的25ml茄型瓶中，加入0.20克4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，加10.0ml三氟醋酐，于室溫反應(yīng)8小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加乙酸乙酯15ml，用少量水洗一次后，加硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化得0.11克標(biāo)題化合物。
該產(chǎn)物的核磁共振譜，質(zhì)譜與實(shí)施例4所得化合物一致。
實(shí)施例64，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(I)在裝有磁力攪拌機(jī)的25ml茄型瓶中，加入0.10克4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，0.11克二環(huán)己基碳二亞胺，10ml吡啶于60℃反應(yīng)4小時(shí)。抽濾。洗滌，濾液濃縮至干，柱層分離得0.088克標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.4～12.5(1H，寬峰)，2.85(2H，三重峰)，1.86(2H，六重峰)，1.70(6H，單重峰)，1.02(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI+)195.08(M+1)，217.05(M+Na)，389.13(2M+1)，411.11(2M+Na)13C NMR(CDCl3100MHz)δ171.91，162.54，161.49，119.04，84.742，31.42，25.59，21.46，13.61實(shí)施例74，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮鹽酸鹽在磁力攪拌器，冰水浴冷卻的50ml茄型瓶中，加入1.0克6，6-二甲基-2-丙基-3，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-4-酮，20ml無水乙醇，攪拌至全溶。滴加10％HCl/乙醇溶液，調(diào)pH至2～3，加畢。將反應(yīng)液濃縮至干。殘余物加少量石油醚攪拌，抽濾，洗滌，干燥得0.68克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例84，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(II)在裝有磁力攪拌器，溫度計(jì)，回流冷凝管的50ml四頸瓶中，加入0.3克4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，0.86克4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴，0.43克碳酸鉀，20mlN，N-二甲基甲酰胺。于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入乙酸乙酯20ml，水100ml，分取乙酸乙酯層，水層再用乙酸乙酯20ml×3提取，有機(jī)層合并后，水洗，無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化，洗脫劑為體積比80∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液。得0.75克標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.95(1H，多重峰)，6.8-7.5(22H，多重峰)，5.11(2H，單重峰)，2.62(2H，三重峰)，1.76(2H，六重峰)，1.70(6H，單重峰)0.96(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI+)243.14，693.28(M+Na)，709(M+K)，1363.63(2M+.Na)13C NMR(CDCl3100MHZ)δ169.264，163.880，160.184，159.420，141.536，141.345，133.815，130.716，130.228，130.224，129.988，129.906，128.258，127.730，127.621，127.066，126.382，120.658，83.287，82.979，77.202，48.189，29.604，25.834，21.034，13.802。
實(shí)施例94，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(II)在裝有磁力攪拌器，溫度計(jì)，回流冷凝管，冰水浴的50ml四頸瓶中，氮?dú)夥?，加?.0克6，6-二甲基-2-丙基-3，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-4-酮，干燥的20mlN，N-二甲基甲酰胺，0.25克NaH(60％)，將2.87克4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴溶于28.7ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，并轉(zhuǎn)移至滴液漏斗中，于0℃滴加，滴畢，續(xù)攪30分鐘，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加150ml乙酸乙酯，500ml水，水層再用乙酸乙酯20ml×4提取，有機(jī)層水洗一次后，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化，洗脫劑為體積比80∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液，得2.42克標(biāo)題化合物。
該產(chǎn)物的核磁共振譜，質(zhì)譜與實(shí)施例7所得化合物一致。
實(shí)施例104，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(III)在裝有磁力攪拌器，溫度計(jì)，回流冷凝管，油浴加熱的50ml四頸瓶中，加入0.50克4，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮(化合物(II))，25ml75％(v/v)冰醋酸水溶液。升溫至60℃反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化得0.24克標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)171.039℃元素分析計(jì)算值C，67.27％，H5.65％，N，19.62％實(shí)測值C，67.07％；H，5.61％；N，19.61％MS(Q-Tofmicro，ESI+)429.24(M+1)，857.48(2M+1)1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ7.68(2H，多重峰)，7.62(2H，多重峰)，7.22(2H，多重峰)，7.12(2H，二重峰)，5.26(2H，單重峰)，2.68(2H，三重峰)，1.64(2H，六重峰)，1.57(6H，單重峰)，0.88(3H，三重峰)13C NMR(DMSO-d6 100MHZ)δ169.037，159.606，159.405，140.980，139.036，135.372，131.018，130.583，129.362，127.886，127.100，123.648，119.857，82.635，47.144，28.560，25.714，20.351，13.586。
權(quán)利要求
1.一類4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征為具有如下結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物 通式(A)其中R1，R2，R3代表氫原子或1～6個(gè)碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；R4代表氫原子或式(B)所示的取代基 式(B)其中R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保護(hù)的羧基，被保護(hù)的四唑-5-基，氨基甲?；蛲榛被柞；?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征為具有如下結(jié)構(gòu)通式之一的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 化合物(I) 化合物(II)化合物(III)
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟將具有結(jié)構(gòu)通式為式(C)所示的化合物在有溶劑中與縮合劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后，通過常規(guī)方法收集純化所得式(D)的產(chǎn)物； 式(C) 式(D)
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述衍生物的制備方法，其特征在于，所述及的縮合劑包括能催化酯化反應(yīng)或氧上?；磻?yīng)的縮合劑或在酯化反應(yīng)上使用的脫水劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述衍生物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-20℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為1～56小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述衍生物的制備方法，其特征還包括將所獲得式(D)的產(chǎn)物與具有結(jié)構(gòu)通式為式(E)所示的化合物在惰性溶劑和堿性條件下進(jìn)行進(jìn)行反應(yīng)； 式(E)其中X代表鹵素，R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保護(hù)的羧基，被保護(hù)的四唑-5-基，氨基甲?；蛲榛被柞；?。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為-20℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘～24小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求3～7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，當(dāng)R5為被保護(hù)的四唑-5-基時(shí)，還包括將被保護(hù)化合物與酸反應(yīng)脫去保護(hù)基的步驟，反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，所述及的酸為具有作為質(zhì)子酸的普通功能的酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-10℃～120℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5至24小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求3～7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，當(dāng)式(B)中R5為氰基時(shí)，將具有氰基的所述化合物與堿金屬疊氮化物在有溶劑和鹵化胺存在下反應(yīng)，將氰基轉(zhuǎn)化成四唑基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述及的堿金屬疊氮化物包括疊氮化鋰，疊氮化鈉或疊氮化鉀。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度在75～150℃，反應(yīng)時(shí)間10小時(shí)到7天。
13.根據(jù)權(quán)利要求3～10任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，當(dāng)式(B)中R5為氰基時(shí)，將具有氰基的所述化合物與疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫在有溶劑存在下反應(yīng)，然后用酸，堿或堿金屬氟化物處理所形成的錫化物將氰基轉(zhuǎn)換為四唑基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述及的疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫包括其中各個(gè)烷基含有1至4個(gè)碳原子的疊氮化三烷基錫或苯基或取代苯基的疊氮化三芳基錫。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為60至150℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述及的酸，堿或堿金屬氟化物包括無機(jī)酸、無機(jī)堿、或堿金屬氟化物。
17.根據(jù)權(quán)利要求3～10任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，當(dāng)式(B)中R5為氰基時(shí)，使氰基化合物與鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫在堿金屬疊氮化物和溶劑存在下反應(yīng)，然后將產(chǎn)生的錫化合物用酸，堿或堿金屬氟化物處理。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述及的鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫包括每個(gè)烷基具有1～4個(gè)碳原子的鹵化三烷基錫或苯基或取代苯基的鹵化三芳基錫。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，堿金屬疊氮化物包括疊氮化鋰，疊氮化鈉或疊氮化鉀。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度在60℃～150℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)～7天。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述及的酸，堿或堿金屬氟化物包括無機(jī)酸、無機(jī)堿、或堿金屬氟化物。
22.根據(jù)權(quán)利要求3～10任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，當(dāng)R5代表烷基氨基甲?；鶗r(shí)，將烷基氨基甲?；衔锱c鹵化劑在溶劑存在下反應(yīng)，首先轉(zhuǎn)化為氰基，然后轉(zhuǎn)化成四唑基，。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，鹵化劑為草酸氯，氧氯化磷或磺酰氯。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-10℃至100℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至16小時(shí)。
25.根據(jù)權(quán)利要求3～10任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，當(dāng)R5代表氨基甲?；鶗r(shí)，將氨基甲?；衔锱c脫水試劑在溶劑和有機(jī)胺存在下反應(yīng)，首先轉(zhuǎn)化為氰基，然后轉(zhuǎn)化成四唑基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，脫水試劑包括乙酸酐，三氟乙酸酐，甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐，草酰氯或磺酰氯。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，有機(jī)胺包括三乙胺，吡啶或N-甲基嗎啉。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為溫度-10℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至16小時(shí)。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟將具有結(jié)構(gòu)為式(F)所示的化合物與縮合劑在有溶劑條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20℃～120℃，反應(yīng)時(shí)間為4～56小時(shí)。 式(F)所述縮合劑包括能催化酯化反應(yīng)或氧上?；磻?yīng)的縮合劑或酯化反應(yīng)上使用的脫水劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及如下所示的通式(A)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和此類化合物的制備方法。通式(A)式中R
文檔編號(hào)C07D491/04GK1467209SQ03115940
公開日2004年1月14日 申請日期2003年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月21日
發(fā)明者張福利, 吳泰志 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院