專利名稱：喜樹(shù)堿類似物的衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喜樹(shù)堿類似物的衍生物，特別是涉及一種水溶性喜樹(shù)堿類似物的衍生物，同時(shí)涉及其制備方法。
背景技術(shù)：
喜樹(shù)堿的衍生物顯示出卓越的抗腫瘤活性，在作為抗癌藥物是很有用的，但由于它的副作用在臨床應(yīng)用中受到嚴(yán)格的控制。眾所周知，喜樹(shù)堿、10-羥基喜樹(shù)堿和7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿等有抗腫瘤活性，臨床用于治療胃癌，腸癌，膀胱癌，肺癌和白血病，但卻會(huì)引起骨髓抑制，嘔吐，腹瀉和嚴(yán)重出血等副作用。如Irinothecan[CPT-11，7-乙基-10-(4-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹(shù)堿投入市場(chǎng)，CPT-11在臨床應(yīng)用中顯示潛在的抗腫瘤活性，但與其它的抗腫瘤藥物一樣，顯示出劇烈的毒性，導(dǎo)致CPT-11的治療作用受到限制。[參見(jiàn)《癌和化學(xué)療法》21卷第709頁(yè)(1994)]。
常規(guī)喜樹(shù)堿難溶，光熱不穩(wěn)定，副作用大。喜樹(shù)堿、10-羥基喜樹(shù)堿和7-乙基10-羥基喜樹(shù)堿等不溶于水和眾多有機(jī)溶劑。為了提高喜樹(shù)堿類似物抗腫瘤活性，同時(shí)增加其穩(wěn)定性和水溶性，盡可能地降低其毒副作用，對(duì)具有嚴(yán)重副作用的喜樹(shù)堿和10-羥基喜樹(shù)堿，7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿進(jìn)行修飾研究，尋找水溶性好，穩(wěn)定，毒副作用小，有效地將所需量的喜樹(shù)堿類似物藥物傳遞到靶組織。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種充分保持喜樹(shù)堿抗腫瘤的藥理活性，解決其溶解度差，光、熱不穩(wěn)定，毒副作用大等問(wèn)題的喜樹(shù)堿類似物的衍生物。
本發(fā)明的另一目的是提供其喜樹(shù)堿類似物的衍生物的制備方法。
為了完成本發(fā)明的目的，發(fā)明人進(jìn)行了大量創(chuàng)造性的研究，在充分保持喜樹(shù)堿抗腫瘤的藥理活性前提下，解決其溶解度差，光、熱不穩(wěn)定，毒副作用大等問(wèn)題，最終發(fā)現(xiàn)了可通過(guò)糖化學(xué)修飾具有活性的喜樹(shù)堿類似物衍生物，得到具有所需藥理作用的新的喜樹(shù)堿類似物的葡萄糖、果糖，半乳糖、維生素C；乳糖、海藻糖、蔗糖；麥芽糖；α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精及亞甲氧基-葡萄糖、亞甲氧基-果糖，亞甲氧基-半乳糖、亞甲氧基-乳糖、亞甲氧基-海藻糖、乙氧基-葡萄糖、乙氧基-果糖，乙氧基-半乳糖、乙氧基-乳糖、乙氧基-海藻糖、亞甲氧基-α-環(huán)糊精、亞甲氧基-β-環(huán)糊精，亞甲氧基-γ-環(huán)糊精、乙氧基-α-環(huán)糊精、乙氧基-β-環(huán)糊精、乙氧基-γ-環(huán)糊精；甲基或乙酰基的葡萄糖、果糖，半乳糖、維生素C、乳糖、海藻糖、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精衍生物等，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明新的喜樹(shù)堿類似物的衍生物用下述通式(I)表示 其中R1是取代或未取代的低級(jí)烷基；R是氫；甲基；乙?；?；X是鏈狀或環(huán)狀糖，在其鏈環(huán)中任意地含有糖苷。
R1優(yōu)選氫；甲基；乙基；亞乙腈基；氟亞甲基；氟亞乙基；氯亞甲基；氯亞乙基；溴亞甲基；溴亞乙基；亞甲氧基乳糖；亞甲氧基環(huán)糊精；亞甲氧基海藻糖；亞乙氧基海藻糖；亞乙氧基乳糖；或亞乙氧基環(huán)糊精。
X優(yōu)選葡萄糖；果糖；半乳糖；維生素C；乳糖；海藻糖；蔗糖；麥芽糖；α-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精；γ-環(huán)糊精；甲基-葡萄糖；甲基-果糖；甲基-半乳糖；甲基-乳糖；甲基-海藻糖；甲基環(huán)糊精；乙?；?葡萄糖；乙?；?果糖；乙?；?半乳糖；乙?；?乳糖。
X更優(yōu)選維生素C；乳糖；海藻糖；蔗糖；麥芽糖；α-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精；γ-環(huán)糊精；R1更優(yōu)選乙基、亞乙腈基、亞乙氧基乳糖、維生素C。
本發(fā)明喜樹(shù)堿類似物的衍生物的制備包括如下反應(yīng)方案反應(yīng)方案(1)
反應(yīng)方案(2) 本發(fā)明喜樹(shù)堿糖類似物的衍生物的制備包括如下步驟(1)糖羥基的活化用三氯乙腈活化制備三氯乙酰亞胺糖酯(a)； (2)喜樹(shù)堿糖類似物的制備在每1mmol的喜樹(shù)堿衍生物(I1)中，加入三氯乙酰亞胺基-乙酰糖(a)1～1.6mmol，4A分子篩2-5g，CH2Cl2100～200ml，C4H10BF3O 0.1～0.25mmol，在溫度為-5～30℃下，攪拌6～30h。用硅膠柱分離，用1～5％甲醇鈉甲醇液，在溫度為-20～30℃下反應(yīng)1～20小時(shí)，用0.1～0.5molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離。得本發(fā)明通式(I)產(chǎn)物中的喜樹(shù)堿類似物的衍生物。
本發(fā)明喜樹(shù)堿糖類衍生物保持了活性部位內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，在水中和人體內(nèi)的溶解度大大增加，乳糖苷在體內(nèi)酶解對(duì)人體無(wú)毒副作用。解決了喜樹(shù)堿，10-羥基喜樹(shù)堿，7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿等難溶于水及有機(jī)溶劑，光、熱不穩(wěn)定，毒副作用大等問(wèn)題，充分保持了喜樹(shù)堿抗腫瘤的藥理活性。本發(fā)明對(duì)脫氧核糖核酸拓樸異構(gòu)酶作用有選擇性，屬脫氧核糖核酸拓樸異構(gòu)酶抑制劑，使脫氧核糖核酸單鏈斷裂，干擾脫氧核糖核酸鏈的復(fù)制，使癌細(xì)胞死亡。用于治療胃癌、腸癌、膀胱癌、肝癌、白血病有較好療效。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例110-O-(β-D-半乳糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿的制備取喜樹(shù)堿100mg，加醋酸28ml，35％H2O21.5ml，H2O 60ml，室溫下攪拌4h，結(jié)晶分離出喜樹(shù)堿氮氧化物。取喜樹(shù)堿氮氧化物90mg，加CH3CN50ml，加0.8％H2SO430ml，1，4-二氧六環(huán)溶液30ml，溫度為30℃，用λ＝420nm紫外光照射1.5h，用0.1molHCl中和，減壓蒸餾，用硅膠柱分離出10-羥基喜樹(shù)堿。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-半乳糖的制備取1-O-D-乙酰半乳糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)4h，減壓濃縮，硅膠柱分離出1-O-D-三氯乙酰亞胺基-半乳糖(a1)。
(3)10-O-(D-半乳糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿50mg，1-O-D-三氯乙酰亞胺基-半乳糖106mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下，攪拌10h。過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體10-O-(D-乙?；肴樘擒栈?-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在溫度為20℃下反應(yīng)10h脫去乙?；?.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得10-O-(D-半乳糖苷基)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率48％，分子式C26H26N2O10，分子量526.49，結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例27-乙基-10-O-(β-D-半乳糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿的制備取喜樹(shù)堿1g，加H2O 100ml，F(xiàn)eSO4.7H2O 300mg，丙醛2ml，H2SO410ml，35％H2O20.7ml，溫度為30℃下攪拌20h，用0.1mol NaHCO3中和，過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離出7-乙基-喜樹(shù)堿，取7-乙基-喜樹(shù)堿100mg，加醋酸28ml，35％H2O21.5ml，H2O 60ml，室溫下攪拌4h，結(jié)晶分離出7-乙基喜樹(shù)堿氮氧化物，取7-乙基-喜樹(shù)堿氮氧化物90mg，加CH3CN50ml，加0.8％H2SO430ml，1，4-二氧六環(huán)溶液30ml，溫度為30℃，用λ＝420nm紫外光照射1.5h，用0.1molHCl中和，減壓蒸餾，用硅膠柱分離出7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-半乳糖的制備取1-O-D-乙酰半乳糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)4h，減壓濃縮，硅膠柱分離出1-O-D-三氯乙酰亞胺基-半乳糖(a1)。
(3)7-乙基-10-O-(D-半乳糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿50mg，1-O-D-三氯乙酰亞胺基-半乳糖106mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下，攪拌10h。過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-乙基-10-O-(D-乙?；肴樘擒栈?-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在溫度為20℃下反應(yīng)10h脫去乙?；?，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得7-乙基-10-O-(D-半乳糖苷基)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率48％，分子式C28H30N2O10，分子量554.55，結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例310-O-(β-D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿的制備取喜樹(shù)堿100mg，加醋酸28ml，35％H2O21.5ml，H2O 60ml，室溫下攪拌4h，結(jié)晶分離出喜樹(shù)堿氮氧化物。取喜樹(shù)堿氮氧化物90mg，加CH3CN 50ml，加0.8％H2SO430ml，1，4-二氧六環(huán)溶液30ml，溫度為30℃，用λ＝420nm紫外光照射1.5h，用0.1molHCl中和，減壓蒸餾，用硅膠柱分離出10-羥基喜樹(shù)堿。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-果糖的制備取1-O-D-乙酰果糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)4h，減壓濃縮，硅膠柱分離出1-O-D-三氯乙酰亞胺基-果糖(a2)。
(3)10-O-(D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿50mg，1-O-D-三氯乙酰亞胺基-果糖106mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下，攪拌10h。過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體10-O-(D-乙?；擒栈?-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在20℃下反應(yīng)10h脫去乙?；?，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得10-O-(D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率48％，分子式C26H26N2O10，分子量526.49，結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例47-乙基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例2(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-果糖(a2)的制備方法與實(shí)施例3(2)相同。
(3)7-乙基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿50mg，1-O-D-三氯乙酰亞胺基-果糖106mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下，攪拌10h。過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-乙基-10-O-(β-D-乙?；擒栈?-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在溫度為20℃下反應(yīng)10h脫去乙?；?，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得7-乙基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率48％，分子式C28H30N2O10，分子量554.55，結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例57-腈基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-腈基-10-羥基喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿100mg，加入甲醇7ml，H2O 6ml，滴加H2SO41.6ml，F(xiàn)eSO4.7H2O 0.4mmol，冷卻到-10 0C，滴加30％H2O2 0.35ml，15 0C攪拌80h，加H2O 25ml，用0.1mol HCl中和，過(guò)濾，硅膠柱分離得7-腈基-10-羥基喜樹(shù)堿，取7-腈基-10-羥基喜樹(shù)堿98mg，加甲酸13ml，加鹽酸羥胺29mg和甲酸鈉135mg，回餾4～5h，減壓蒸餾，加H2O 6～7ml，過(guò)濾，用CH2Cl2抽提，減壓濃縮，用CH2Cl2∶CH3OH＝98∶2柱分離純化，得7-睛基-10-羥基喜樹(shù)堿，產(chǎn)率60％。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-果糖(a2)的制備方法與實(shí)施例3(2)相同。
(3)7-腈基-10-O-(β-D-果苷基)-喜樹(shù)堿的制備取7-睛基-10-羥基喜樹(shù)堿50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-果糖106mg，4A分子篩300mg，CH2Cl2 15ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下，攪拌10h，過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-睛基-10-O-(β-乙酰D-果苷基)-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在溫度為20℃下反應(yīng)10h脫去乙?；?.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得7-乙基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率48％，分子式C27H25N3O10，分子量551.50，結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例67-亞乙腈基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞乙腈基-10-羥基喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿100mg，加入乙醇8ml，H2O 7ml，滴加H2SO41.8ml，F(xiàn)eSO4.7H2O 0.5mmol，冷卻到-10℃，滴加30％H2O20.4ml，在溫度為15℃下攪拌100h，加H2O 30ml，用0.1molHCl中和，過(guò)濾，硅膠柱分離得7-亞乙氧基-10-羥基喜樹(shù)堿，取7-亞乙氧基-10-羥基喜樹(shù)堿98mg，加甲酸13ml，加鹽酸羥胺29mg和甲酸鈉135mg，回餾4～5h，減壓蒸餾，加H2O 6～7ml，過(guò)濾，用CH2Cl2抽提，減壓濃縮，用CH2Cl2∶CH3OH＝98∶2柱分離純化，得7-亞乙腈基-10-羥基喜樹(shù)堿，產(chǎn)率60％，結(jié)構(gòu)式如下 (2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-果糖(a2)的制備方法與實(shí)施例3(2)相同。
(3)7-亞乙腈基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞乙腈基-10-羥基喜樹(shù)堿50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-果糖106mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下，攪拌10h。過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-亞乙腈基-10-O-(β-乙酰D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在溫度為20℃下反應(yīng)10h脫去乙?；?，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得7-亞乙腈基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率47％，分子式C28H27N3O10，分子量565.53，結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例77-腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-腈基-10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例5(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-葡萄糖的制備取1-O-β-D-乙酰葡萄糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)4h，減壓濃縮，硅膠柱分離出1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-葡萄糖(a3)。
(3)7-腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備取7-腈基-10-羥基喜樹(shù)堿50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-葡萄糖106mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下，攪拌10h，過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-腈基-10-O-(β-D-乙酰葡萄苷基)-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在溫度為20℃下反應(yīng)10h脫去乙?；?，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得7-腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率49％，分子式C27H25N3O10，分子量551.50。結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例87-亞乙腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞乙腈基-10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例6(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-葡萄糖(a3)的制備方法與實(shí)施例7(2)相同。
(3)7-亞乙腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞乙腈基-10-羥基喜樹(shù)堿50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-葡萄糖106mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下攪拌10h，過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-亞乙腈基-10-O-(β-D-乙酰糖葡萄苷基)-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在溫度為20℃下反應(yīng)10h脫去乙酰基，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得7-亞乙腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率47％，分子式C28H27N2O10，分子量565.53。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例97-乙基-10-O-(L-抗壞血酸苷基-6)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例2(1)相同。
(2)6-O-L-三氯乙酰亞胺基-抗壞血酸的制備取L-抗壞血酸1g，乙醚24ml，芐基胺2.5ml，-5℃，攪拌3h，用0.1molHCl中和，減壓濃縮，硅膠柱分離出6-O-L-抗壞血酸。取6-O-L-乙?？箟难?88mg，加吡啶0.5ml，醋酐5ml，室溫下靜置15-30小時(shí)，用硅膠柱分離出6-O-L-乙?；箟难?，取6-O-L-乙酰基抗壞血酸100mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.5ml，DBU0.2ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)4h，減壓濃縮，硅膠柱分離出6-O-L-三氯乙酰亞胺基-抗壞血酸(a4)。

(3)7-乙基-10-O-(L-抗壞血酸苷基-6)-喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿50mg，6-O-L-三氯乙酰亞胺基-抗壞血酸80mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下攪拌10h，過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-乙基-10-O-(L-乙?？箟难彳栈?6)-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在溫度為0℃下反應(yīng)10h脫去乙酰基，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得7-乙基-10-O-(L-抗壞血酸苷基-6)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率42％，分子式C28H26N2O10，分子量550.51。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1010-O-(L-抗壞血酸苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例3(1)相同。
(2)6-O-L-三氯乙酰亞胺基-抗壞血酸(a4)的制備方法與實(shí)施例9(2)相同。
(3)10-O-(L-抗壞血酸苷基-6)-喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿50mg，6-O-L-三氯乙酰亞胺基-抗壞血酸80mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下攪拌10h，過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體10-O-(L-乙?？箟难彳栈?6)-喜樹(shù)堿。用0.5％甲醇鈉甲醇液，在溫度為0℃下反應(yīng)10h脫去乙?；?.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得10-O-(L-抗壞血酸苷基-6)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率40％，分子式C26H22N2O10，分子量522.46。結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例117-乙基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例2(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-葡萄糖(a3)的制備方法與實(shí)施例7(2)相同。
(3)7-乙基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-葡萄糖106mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下攪拌10h，過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-乙基-10-O-(β-D-乙酰葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在溫度為20℃下反應(yīng)10h脫去乙酰基，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得7-乙基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率40％，分子式C28H30N2O10，分子量554.55。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1210-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例3(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-葡萄糖(a3)的制備方法與實(shí)施例7(2)相同。
(3)10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-葡萄糖106mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下攪拌10h，過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體10-O-(β-D-乙酰葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在溫度為20℃下反應(yīng)10h脫去乙?；?，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率38％，分子式C26H26N2O10，分子量526.49。結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例1310-O-(β-D-乳糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例3(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-乙酰乳糖的制備取1-O-β-D-乙酰乳糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)4h，減壓濃縮，硅膠柱分離出1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-乙酰乳糖(a5)。
(3)10-O-(β-D-乳糖苷基)-喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-乙酰乳糖106mg，4A分子篩300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O 0.1ml，在室溫下攪拌10h，過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體10-O-(β-D-乙酰乳糖苷基)-喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在溫度為20℃下反應(yīng)10h脫去乙?；?，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得10-O-(β-D-乳糖苷基)-喜樹(shù)堿產(chǎn)率38％，分子式C32H36N2O15，分子量688.63，結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例14
7-乙基-10-O-(β-D-乳糖苷基)喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例2(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-乙酰乳糖(a5)的制備方法與實(shí)施例13(2)相同。
(3)7-乙基-10-O-(β-D-乳糖苷基)喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-乙酰乳糖210mg，4A分子篩600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O 0.2ml，在室溫下攪拌10h。過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-乙基-10-O-(β-D-乙酰乳糖苷基-)喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在20℃下反應(yīng)10h，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得7-乙基-10-O-(β-D-乳糖苷基)喜樹(shù)堿，產(chǎn)率45％，分子式C34H40N2O15。分子量716.69，結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1510-O-(β-D-海藻糖苷基-)喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例3(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-海藻糖糖的制備取1-O-β-D-乙酰乳糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)4h，減壓濃縮，硅膠柱分離出1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-乙酰海藻糖(a6)。
(3)10-O-(β-D-海藻糖苷基-)喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-乙酰海藻糖210mg，4A分子篩600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O 0.2ml，在室溫下攪拌10h，過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體10-O-(β-D-乙酰海藻糖苷基-)喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在20℃下反應(yīng)10h，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，產(chǎn)率35％，分子式C32H36N2O15，分子量688.63，結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例167-乙基-10-O-(β-D-海藻糖苷基-)喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例2(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-海藻糖糖(a6)的制備方法與實(shí)施例15(2)相同。
(3)7-乙基-10-O-(β-D-海藻糖苷基-)喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-乙酰海藻糖210mg，4A分子篩600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O 0.2ml，在室溫下攪拌10h。過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-乙基-10-O-(β-D-乙酰海藻糖苷基-)喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在20℃下反應(yīng)10h，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，產(chǎn)率35％。分子式C32H36N2O15。分子量688.63，結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例17
7-亞甲羥基-10-O-(β-D-乳糖苷基-)喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞甲羥基10-羥基喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿100mg，加入甲醇6ml，H2O 5ml，滴加H2SO41.5ml，F(xiàn)eSO4.7H2O 0.3mmol，冷卻到-10℃，滴加30％H2O20.3ml，在溫度為10℃下攪拌80～100h，加H2O 20ml，用0.1molHCl中和，過(guò)濾獲得。
(2)1-O-D-三氯乙酰亞胺基-乳糖(a1)的制備。方法與實(shí)施例1(2)相同。
(3)7-亞甲羥基-10-O-(β-D-乳糖苷基-)喜樹(shù)堿的制備取7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-乙酰乳糖200mg，4A分子篩600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O 0.2ml，在室溫下攪拌10h。過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-亞甲羥基-10-O-(β-D-乙酰乳糖苷基-)喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在20℃下反應(yīng)10h，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離得7-亞甲羥基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜樹(shù)堿，產(chǎn)率30％，分子式C33H38N2O16，分子量718.66，結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例187-亞甲基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞甲羥基10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例17(1)相同。
(2)1-O-D-三氯乙酰亞胺基-半乳糖(a1)的制備。方法與實(shí)施例1(2)相同。
(3)7-亞甲基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜樹(shù)堿的制備取7-亞甲氧基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-乙酰半乳糖200mg，4A分子篩600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O 0.2ml，在室溫下攪拌10h。過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-亞甲羥基-10-O-(β-D-乙酰半乳糖苷基-)喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在20℃下反應(yīng)10h，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，產(chǎn)率90％，分子式C27H28N2O11。分子量556.52，結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例197-亞乙羥基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞乙羥基10-羥基喜樹(shù)堿制備取10-羥基喜樹(shù)堿100mg，加入乙醇7ml，H2O 6ml，滴加H2SO41.6ml，F(xiàn)eSO4.7H2O 0.4mmol，冷卻到-10℃，滴加30％H2O20.35ml，在溫度為15℃下攪拌80h，加H2O 25ml，用0.1molHCl中和，過(guò)濾，獲得。
(2)1-O-D-三氯乙酰亞胺基-半乳糖(a1)的制備。方法與實(shí)施例1(2)相同。
(3)7-亞乙羥基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜樹(shù)堿的制備取7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亞胺基-乙酰半乳糖200mg，4A分子篩600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O 0.2ml，在室溫下，攪拌10h。過(guò)濾，解壓濃縮，用硅膠柱分離得淺黃色固體7-亞乙羥基-10-O-(β-D-乙酰半乳糖苷基-)喜樹(shù)堿。用2％甲醇鈉甲醇液，在20℃下反應(yīng)10h，用0.1molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離得7-亞乙羥基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜樹(shù)堿，產(chǎn)率40％，分子式C28H30N2O11。分子量570.54
實(shí)施例207-乙基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例2(1)相同。
(2)γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯的制備取γ-甲基環(huán)糊精-6-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)6h，減壓濃縮，硅膠柱分離出γ-環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a7)。(用此方法可獲得α和β對(duì)應(yīng)產(chǎn)物) (3)7-乙基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯500mg，4A分子篩700g，CH2Cl235ml，C4H8BF3O 0.4ml，室溫下攪拌20h，用硅膠柱分離后，脫甲基得7-乙基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)喜樹(shù)堿，產(chǎn)率40％，分子式C70H98N2O44。分子量1671.51，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例217-腈基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)喜樹(shù)堿的制備(1)7-腈亞乙基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例5(1)相同(2)γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a7)的制備方法與實(shí)施例20(2)相同。
(3)7-腈基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)喜樹(shù)堿的制備取7-腈基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯500mg，4A分子篩700g，CH2Cl235ml，C4H8BF3O 0.4ml，室溫20h，用硅膠柱分離后，脫甲基得7-睛基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)喜樹(shù)堿，產(chǎn)率38％，分子式C69H93N3O44，分子量1668.47，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例227-亞乙腈基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞乙腈基-10-羥基喜樹(shù)堿的制備方法與實(shí)施例6(1)相同。
(2)γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a7)的制備方法與實(shí)施例20(2)相同(3)7-亞乙腈基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)喜樹(shù)堿的制備取7-亞乙腈基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯500mg，4A分子篩700g，CH2Cl235ml，C4H8BF3O 0.4ml，在室溫下攪拌20h，用硅膠柱分離后，脫甲基得7-亞乙睛基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)喜樹(shù)堿，產(chǎn)率40％，分子式C70H95N3O44，分子量1682.50，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例2310-(α-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例1(1)相同。
(2)α-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯的制備取α-甲基環(huán)糊精-2-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)6h，減壓濃縮，硅膠柱分離出α-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯(a8)。
(3)10-(α-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿100mg，α-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得10-(α-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率35％。分子式C56H74N2O34，分子量1319.18，其結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例247-乙基-10-(α-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例2(1)相同。
(2)α-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯(a8)的制備方法與實(shí)施例23(2)相同(3)7-乙基-10-(α-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，α-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-乙基-10-(α-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率35％，分子式C58H78N2O34，分子量1347.23，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例25(1)7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例18(1)相同。
(2)α-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯的制備方法與實(shí)施例23(2)相同(3)7-亞甲羥基-10-(α-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，α-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞甲羥基-10-(α-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率15％，分子式C57H76N2O35，分子量1349.21，其結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例267-亞乙羥基-10-(α-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例19(1)相同。
(2)α-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯的制備方法與實(shí)施例23(2)相同(3)7-亞乙羥基-10-(α-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，α-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞乙羥基-10-(α-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率25％，分子式C58H78N2O35，分子量1363.23，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例2710-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例1(1)相同。
(2)α-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯的制備取α-甲基環(huán)糊精-6-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)6h，減壓濃縮，硅膠柱分離出α-環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a9)。
(3)10-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿100mg，γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得10-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率25％，分子式C56H74N2O34，分子量1319.18，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例287-乙基-10-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例2(1)相同。
(2)α-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a9)的制備方法與實(shí)施例27(2)相同(3)7-乙基-10-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，α-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-乙基-10-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率35％，分子式C58H78N2O34，分子量1347.23，其結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例297-亞甲羥基-10-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備
(1)7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例18(1)相同。
(2)α-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a8)的制備方法與實(shí)施例23(2)相同(3)7-亞甲羥基-10-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，α-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞甲羥基-10-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率15％，分子式C57H76N2O35，分子量1349.21，其結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例307-亞乙羥基-10-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例19(1)相同。
(2)α-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯(a8)的制備方法與實(shí)施例23(2)相同(3)7-亞乙羥基-10-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，α-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞乙羥基-10-(α-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率25％，分子式C58H78N2O35，分子量1363.23，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例3110-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例1(1)相同。
(2)β-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯的制備取-甲基環(huán)糊精-2-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)6h，減壓濃縮，硅膠柱分離出β-環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯(a10)。
(3)10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿100mg，β-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率25％，分子式C61H82N2O39，分子量1467.29，其結(jié)構(gòu)如下
實(shí)施例327-乙基-10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例1(1)相同。
(2)β-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯的制備取-甲基環(huán)糊精-2-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)6h，減壓濃縮，硅膠柱分離出β-環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯(a11)。
(3)7-乙基-10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，β-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-乙基-10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率35％，分子式C63H86N2O39，分子量1495.35，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例337-亞甲羥基-10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例19(1)相同。
(2)β-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯的(a11)制備方法與實(shí)施例32(2)相同。
(3)7-亞甲羥基-10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，β-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞甲羥基-10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率45％，分子式C62H84N2O40，分子量1497。32，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例347-亞乙羥基-10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例19(1)相同。
(2)β-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯(a11)的制備方法與實(shí)施例32(2)相同(3)7-亞乙羥基-10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，β-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞乙羥基-10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率45％，分子式C63H86N2O40，分子量1511.35，其結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例3510-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例1(1)相同。
(2)β-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯的制備取-甲基環(huán)糊精-6-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)6h，減壓濃縮，硅膠柱分離出β-環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a12)
(3)10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿100mg，β-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率46％，分子式C62H84N2O39，分子量1481.32，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例367-乙基-10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例1(1)相同。
(2)β-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a12)的制備方法與實(shí)施例35(2)相同。
(3、)7-乙基-10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，β-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-乙基-10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率40％，分子式C64H88N2O39，分子量1509.37，其結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例377-亞甲羥基-10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例19(1)相同。
(2)β-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a12)的制備方法與實(shí)施例35(2)相同(3)7-亞甲羥基-10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，β-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞甲羥基-10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率45％，分子式C63H86N2O40，分子量1511.35，其結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例387-亞乙羥基-10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例19(1)相同。
(2)β-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a12)的制備方法與實(shí)施例35(2)相同(3)7-亞乙羥基-10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，β-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞乙羥基-10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率45％，分子式C64H88N2O40，分子量1525.37，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例3910-(γ-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例1(1)相同。
(2)γ-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯的制備取γ-甲基環(huán)糊精-2-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)6h，減壓濃縮，硅膠柱分離出γ-環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯(a13)。

(3)10-(γ-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿100mg，γ-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得10-(γ-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率46％，分子式C68H94N2O44，分子量1643.46，其結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例407-乙基-10-(-γ環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例1(1)相同。
(2)γ-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯(a13)的制備方法與實(shí)施例39(2)相同。
(3)7-乙基-10-(γ-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，γ-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-乙基-10-(γ-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率40％，分子式C70H98N2O44，分子量1671.51，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例417-亞甲羥基-10-(γ-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例19(1)相同。
(2)γ-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯(a13)的制備方法與實(shí)施例39(2)相同(3)7-亞甲羥基-10-(γ-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，γ-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞甲羥基-10-(β-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率45％，分子式C69H96N2O45，分子量1673.49，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例427-亞乙羥基-10-(γ-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例19(1)相同。
(2)γ-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯(a13)的制備方法與實(shí)施例39(2)相同(3)取7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，γ-甲基環(huán)糊精-2-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞乙羥基-10-(γ-環(huán)糊精-2-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率45％，分子式C70H98N2O45，分子量1687.51，其結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例4310-(γ-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例1(1)相同。
(2)γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯的制備取γ-甲基環(huán)糊精-6-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在溫度為-10℃下攪拌反應(yīng)6h，減壓濃縮，硅膠柱分離出γ-環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a14)。
(3)10-(γ-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備取10-羥基喜樹(shù)堿100mg，γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得10-(γ-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率46％，分子式C68H94N2O44，分子量1643.46，其結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例447-亞甲羥基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例19(1)相同。
(2)γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a14)的制備方法與實(shí)施例43(2)相同。
(3)取7-亞甲羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞甲羥基-10-(β-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率45％，分子式C69H96N2O45，分子量1673.49，其結(jié)構(gòu)如下 實(shí)施例457-亞乙羥基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備(1)7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿制備方法與實(shí)施例19(1)相同。
(2)γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯(a14)的制備方法與實(shí)施例43(2)相同(3)7-亞乙羥基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿的制備取7-亞乙羥基-10-羥基喜樹(shù)堿100mg，γ-甲基環(huán)糊精-6-O-三氯乙酰亞胺基酯400mg，4A分子篩600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在溫度為-5～0℃下攪拌20～40小時(shí)，用硅膠柱分離，經(jīng)去甲基得7-亞乙羥基-10-(γ-環(huán)糊精-6-O)-喜樹(shù)堿，產(chǎn)率45％，分子式C70H98N2O45，分子量1687.51，其結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種喜樹(shù)堿類似物的衍生物用下述通式(I)表示 其中R1是取代或未取代的低級(jí)烷基；R是氫；甲基；乙?；?；X是鏈狀或環(huán)狀糖，在其鏈環(huán)中任意地含有糖苷。
2.如權(quán)利要求1所述的喜樹(shù)堿類似物的衍生物，其中R1是氫；甲基；乙基；亞乙晴基；氟亞甲基；氟亞乙基；氯亞甲基；氯亞乙基；溴亞甲基；溴亞乙基；亞甲氧基乳糖；亞甲氧基環(huán)糊精；亞甲氧基海藻糖；亞乙氧基海藻糖；亞乙氧基乳糖；或亞乙氧基環(huán)糊精。
3.如權(quán)利要求1所述的喜樹(shù)堿類似物的衍生物，其中X是葡萄糖；果糖；半乳糖；維生素C；乳糖；海藻糖；蔗糖；麥芽糖；α-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精；γ-環(huán)糊精；甲基-葡萄糖；甲基-果糖；甲基-半乳糖；甲基-乳糖；甲基-海藻糖；甲基環(huán)糊精；乙酰基-葡萄糖；乙?；?果糖；乙?；?半乳糖；乙?；?乳糖。
4.如權(quán)利要求1或2所述的喜樹(shù)堿類似物的衍生物，R1是乙基、亞乙腈基、亞乙氧基乳糖、維生素C。
5.如權(quán)利要求1或3所述的喜樹(shù)堿類似物的衍生物，X是維生素C；乳糖；海藻糖；蔗糖；麥芽糖；α-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精；γ-環(huán)糊精；
6.一種如權(quán)利要求1所述的喜樹(shù)堿類似物的衍生物的制備方法，包括如下步驟(1)糖羥基的活化用三氯乙腈活化制備三氯乙酰亞胺糖酯(a)； (2)喜樹(shù)堿糖類似物的制備在每1mmol的喜樹(shù)堿衍生物(I1)中，加入三氯乙酰亞胺基-乙酰糖(a)1～1.6mmol，4A分子篩2-5g，CH2Cl2100～200ml，C4H10BF3O 0.1～0.25mmol，在溫度為-5～30℃下，攪拌6～30h，用硅膠柱分離，用1～5％甲醇鈉甲醇液，在溫度為-20～30℃下反應(yīng)1～20小時(shí)，用0.1～0.5molHCl中和，解壓濃縮，結(jié)晶分離，得本發(fā)明通式(I)產(chǎn)物中的喜樹(shù)堿類似物的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種喜樹(shù)堿類似物的衍生物，它具有下述通式(I)，如式Ⅰ中R
文檔編號(hào)C07D491/22GK1534036SQ0311756
公開(kāi)日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2003年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月28日
發(fā)明者羅心毅, 張勇民 申請(qǐng)人:貴州省生物研究所