專利名稱：取代的亞砜類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種取代的亞砜類化合物的單一對映體或以富含對映體形式存在的所述化合物的對映選擇性合成方法。適于用所述新方法制備的此類取代的亞砜類化合物有例如奧美拉唑的單一對映體以及其他結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞砜類化合物的單一對映體，所得產(chǎn)物可再經(jīng)常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成其藥物上可接受的鹽。另外，本發(fā)明還涉及可用所述新方法制備的某些新的單一對映體以及它們在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
和現(xiàn)有技術(shù)已有大量專利和專利申請公開了各種取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑類化合物。此類化合物具有使所述化合物用作胃酸分泌抑制劑的特性。例如，通常稱為奧美拉唑、公開于如EP5129中的所述化合物(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑)可用作抗?jié)兯?。其他令人感興趣的化合物還有例如蘭索拉唑、邦托拉唑、pariprazole和leminoprazole。
這些化合物以及結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞砜類化合物在硫原子上具有立構(gòu)中心，并因此具有兩個光學(xué)異構(gòu)體即對映體。如果分子中再有一個立構(gòu)中心，則這些化合物可以以成對的對映體形式存在。已含有立構(gòu)中心的此類化合物的相應(yīng)硫醚不是前手性化合物，而是手性化合物。然而，這些化合物中的所述硫原子不具有不對稱性，因此，在本發(fā)明中，它們被稱作前手性硫醚。
自70年代后，盡管這類手性亞砜類化合物已在科學(xué)文獻中討論過，但仍沒有公開一種其單一對映體的有效的不對稱合成方法。最近幾年，由于其改進的藥物動力學(xué)特性和生物學(xué)特性，藥物活性化合物的單一對映體已引起人們?nèi)找嬖黾拥年P(guān)注。因此，要求并需要一種可用于大規(guī)模生產(chǎn)藥物活性化合物單一對映體的對映選擇性方法，所述單一對映體例如光學(xué)純的取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑類化合物。
在現(xiàn)有技術(shù)中，已公開了各種取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑類化合物的拆分方法，此類方法例如公開于DE4035455和WO94/27988中。這些方法均涉及下列合成步驟，其中由相應(yīng)的取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑類化合物的外消旋體合成非對映體混合物，然后，分離所述非對映體，并最終在水解步驟中將其中一個分離的非對映體轉(zhuǎn)變成光學(xué)純的亞砜。
這些涉及非對映體中間體的拆分方法至少具有三個方面的基本缺陷，即1)在可獲得單一對映體之前，作為外消旋中間體形式的所述取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑不得不還要進行兩個反應(yīng)步驟。2)所述拆分方法涉及復(fù)雜的分離步驟。3)當(dāng)分離和清除不需要的以相反的非對映體形式存在的立體異構(gòu)體時，會損耗大量高精細產(chǎn)物。
另外，現(xiàn)有技術(shù)中公開了例如亞砜類試劑Ro 18-5364(5，7-二氫-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺酰基]-5，5，7，7-四甲基茚并[5，6-d]-咪唑基-6-(1H)-酮)的單一對映體的對映選擇性合成方法，參見Euro.J.Biochem.166(1987)453。所述方法基于將相應(yīng)的前手性硫醚對映選擇性氧化成所述的亞砜，所述氧化反應(yīng)中，所用的試驗條件與Kagan及其同事(Pitchen，P.；Deshmukh，M.；Dunach，E.；Kagan，H.B.J.Am.Chem.Soc.106(1984)，8188)發(fā)明的不對稱硫醚氧化方法相一致。其作者報道，經(jīng)過幾步結(jié)晶可以將對映體過量約為30％的所得亞砜粗產(chǎn)物純化成基本上光學(xué)純的亞砜[對映體過量＞95％]，但是，并沒有報導(dǎo)產(chǎn)率和結(jié)晶步驟的次數(shù)。
值得注意的是，本申請人試圖重復(fù)上述Ro18-5364單一對映體的制備過程中所述并報導(dǎo)的試驗條件，僅得到對映體過量16％的亞砜粗產(chǎn)物。
為了得到令人感興趣的光學(xué)純2-(2-吡啶基甲基-亞磺?；?-1H-苯并咪唑類化合物，例如其中一個奧美拉唑單一對映體，本申請人用上述方法得到了通常對映體過量約為5％或者更低的亞砜類化合物粗產(chǎn)物；參見下列參考實施例A。
在上述由Kagan及其同事(參見上述J.Am.Chem.Soc.(1984))開創(chuàng)的將硫醚不對稱氧化成亞砜的方法中，氧化反應(yīng)是在由摩爾比為1∶2∶1的Ti(OiPr)4/(+)-或(-)-酒石酸二乙酯/水獲得的一當(dāng)量手性配合物存在下，用叔丁基過氧化氫作氧化劑進行。
Kagan及其同事報道，在將帶有兩個大小相差很大的取代基的硫醚進行不對稱氧化時，可以獲得最高對映選擇性的亞砜產(chǎn)物。例如，當(dāng)將芳基甲基硫醚類進行氧化時，可能得到對映體過量大于90％的芳基甲基亞砜類化合物。
但是，當(dāng)連接于前手性硫醚的硫原子上的取代基大小相當(dāng)時，得到中等或偏低的對映選擇性。例如，當(dāng)在Kagan及其同事建議的反應(yīng)條件下將芐基對-甲苯基硫醚進行氧化時，對映體過量僅為7％。
為了改進硫醚不對稱氧化的反應(yīng)條件，人們進行了許多嘗試。例如，Kagan及其同事(Zhao，S.；Samuel，O.，Kagan，H.B.Tetrahedron(9187)，43，5135)發(fā)現(xiàn)，在硫醚氧化反應(yīng)中，如果在上述反應(yīng)體系中用氫過氧化枯烯代替叔丁基過氧化氫，通常可以得到較高的對映選擇性。例如，在甲基對甲苯基硫醚的不對稱氧化反應(yīng)中，可以得到96％的對映體過量。
這樣，作為一種被建議的硫醚不對稱氧化方法，Kagan使用在-23℃下二氯甲烷中氫過氧化枯烯和Ti(OiPr)4/(+)-或(-)-酒石酸二乙酯/水(1∶2∶1)系統(tǒng)。作者報道，當(dāng)鈦試劑的量低于0.5當(dāng)量時，對映選擇性會降低(參見上述Tetrahedron(1987))。
為了得到光學(xué)純的2-(2-吡啶基甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑類化合物，例如其中一個奧美拉唑的單一對映體，使用改進的不對稱氧化方法和一當(dāng)量鈦試劑，本申請人得到的對映體過量通常約為10％，參見下列參考實施例B。
Kagan及其同事還對有關(guān)獲得手性亞砜類化合物通常的反應(yīng)條件及其相關(guān)事項進行了討論，參見Synlett(1990)，643。例如，為了得到較高的對映選擇性，需要溫度在-20℃，而為了得到最高的對映選擇性，Kagan及其同事在某些情況下使用了低于-40℃的溫度。另外，作者還指出，在將所述氧化反應(yīng)中所用有機溶劑由二氯甲烷改變成例如甲苯時，所述對映選擇性將會降低。二氯甲烷和1，2-二氯乙烷被認(rèn)為是所述氧化反應(yīng)優(yōu)選的溶劑。值得注意的是，從工業(yè)化的觀點出發(fā)，低的反應(yīng)溫度以及所建議的溶劑均不是令人滿意的。
最近，由Pitchen及其同事開創(chuàng)了一種大規(guī)模不對稱合成?；戠薮减；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑的方法(Pitchen，P.；France，C.J.；McFarlane，I.M.；Newton，C.G.；Thompson，D.M.Tetrahedron Letters(1994)，35，485)。所述ACAT抑制劑，通常稱為“化合物RP73163”，是一種在所述立構(gòu)中心即硫原子上帶有一個4，5-二苯基-2-咪唑基基團和一個5-(3，5-二甲基-1-吡唑基)-1-戊基基團的手性亞砜化合物。但所述化合物并不是本發(fā)明類型的取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑化合物，與本發(fā)明所得化合物相似的是，在所述立構(gòu)中心上連有兩個大取代基。
最初，用上述Kagan建議的不對稱氧化方法(參見上述Tetrahedron(1987))將在硫原子上帶有兩個大取代基的相應(yīng)的RP73163的前手性硫醚進行氧化，可以以良好的化學(xué)產(chǎn)率獲得所制備的亞砜，但對映體過量為0％(外消旋混合物)。然而，這些令人失望的結(jié)果對于化學(xué)家來講并不足為奇，因為在文獻中，總是報導(dǎo)在氧化帶有兩個大小大不相同的取代基的剛性(例如環(huán)狀)硫醚或亞砜類化合物情況下，由所述酒石酸鈦引導(dǎo)的反應(yīng)才有最高的對映選擇性。作者得出的結(jié)論認(rèn)為，對于這種類型的氧化反應(yīng)，其對映選擇性主要取決于立體位阻效應(yīng)。
考慮到公開文獻中所述的有關(guān)信息以及為了得到不對稱氧化反應(yīng)適宜的前手性反應(yīng)物，Pitchen及其同事決定減小所述硫醚中連接于硫原子上的其中一個取代基(參見上述Tetrahedron Letter(1994))。對于此方法選用的中間體可以是N-保護的4，5-二苯基-2-咪唑基甲基硫醚，其氧化后，可得到相應(yīng)的亞砜，所形成的亞砜類化合物的對映體過量在98-99％范圍內(nèi)。但是，利用中間體的合成路線比起原先建議的不對稱氧化2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基硫基]-4，5-二苯基咪唑的方法更復(fù)雜。從4，5-二苯基-2-咪唑硫醇開始，所述合成路線不得不包括下列合成步驟1)將巰基甲基化。2)將保護基連接到咪唑基團中的其中一個氮原子上。3)將所述硫醚不對稱氧化成亞砜。4)為了由甲基基團除去一個質(zhì)子，將所得甲基亞砜衍生物與強堿例如二異丙基氨化鋰(LDA)進行反應(yīng)。5)用4-氯-1-碘丁烷將所述甲基亞砜衍生物的鋰鹽進行烷基化，得到5-氯戊基亞砜衍生物。6)將吡唑基連接到正戊基側(cè)鏈上。7)脫除保護基。
顯然，通過使所述取代基大小最佳化的所述復(fù)雜方法不適于制備，特別是不適于大規(guī)模制備。
值得關(guān)注的是，對所述RP73163的前手性硫醚適用本發(fā)明的方法，令人驚喜地得到對映體過量＞85-90％的RP73163，參見下列參考實施例E和F。
現(xiàn)有技術(shù)中，既沒有公開也沒有建議過可用于大規(guī)模制備2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑類化合物單一對映體的適宜的對映選擇性方法。因此，仍然渴望得到這類生產(chǎn)取代的光學(xué)純2-(2-吡啶基甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑類化合物以及結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞砜類化合物的對映選擇性方法。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種新的奧美拉唑單一對映體、其他光學(xué)純?nèi)〈?-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑類化合物以及其他結(jié)構(gòu)相關(guān)亞砜類化合物的對映選擇性合成方法，其中由此方法可獲得令人驚奇的高對映選擇性。所述新方法的特征在于，將前手性硫醚不對稱氧化成相應(yīng)亞砜的單一對映體或富含對映體形式。令人驚奇的是，即使所述相應(yīng)的前手性硫醚在硫原子上具有大小幾乎相同的取代基，經(jīng)此新的不對稱氧化反應(yīng)，也可能以極其高的對映體過量得到所感興趣的化合物。所述方法只涉及一步反應(yīng)，十分簡單，從而此方法適于以高產(chǎn)率和高對映體過量大規(guī)模生產(chǎn)對映體化合物。
所用術(shù)語“前手性硫醚(類)”是指適于用本發(fā)明新方法制備的相應(yīng)亞砜類化合物的硫醚。如果所述相應(yīng)的硫醚在分子中已經(jīng)含有立構(gòu)中心，那么此硫醚不是前手性化合物，而是手性化合物。由于所述硫醚中的硫原子不具有不對稱性，因此，在本發(fā)明說明書以及所附權(quán)利要求書中，此類化合物被稱作前手性硫醚。
本發(fā)明還提供了根據(jù)所要求保護的方法制備的光學(xué)純化合物和一些新的單一對映體化合物。
本發(fā)明方法如權(quán)利要求1所限定，而某些變換方法如從屬權(quán)利要求2-4中所述。權(quán)利要求5-23限定了某些本發(fā)明特定的優(yōu)選實施方案，權(quán)利要求24-33中限定了由所述新方法制備的優(yōu)選產(chǎn)物。本發(fā)明詳細說明本發(fā)明提供了一種新的制備以單一對映體形式或者以富含對映體形式存在的下列式I亞砜

其中Het1是

或

Het2是

或

和X是

或

其中所述苯并咪唑基團中苯環(huán)內(nèi)的N意指其中一個被R6-R9取代的碳原子可以任意地變換成不帶任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，并選自氫、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代-烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相鄰的基團R6-R9形成可進一步被取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R10是氫或者與R3一起形成一個亞烷基鏈，和R11和R12相同或不同，并選自氫、鹵素和烷基。
在上述定義中，烷基、烷氧基及其部分可以是支鏈或直鏈C1-C9-碳鏈或含有環(huán)烷基基團例如環(huán)烷基烷基。
優(yōu)選的是，由所述新方法制備的所述亞砜類化合物是以單一對映體形式或富含對映體形式存在的下列式I′亞砜類化合物

其中Ar是

或

和R1-R10如上述式I中定義。
更優(yōu)選的是，由所述新方法制備的所述亞砜類化合物是以單一對映體形式或富含對映體形式存在的下列任一式Ia-Ih中的亞砜類化合物



由式I、I′和Ia-Ih定義的所述化合物可經(jīng)常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成其藥物上可接受的鹽。
所述本發(fā)明方法特征在于，在有機溶劑中，任意地在堿存在下，用氧化劑和手性鈦配合物，將下列式II前手性硫醚進行不對稱氧化Het1-X-S-Het2II其中Het1和Het2如上定義。
按照本發(fā)明的一個特色，不對稱氧化是在堿存在的條件下進行的。
另外，如果以涉及加料順序、制備溫度和/或制備時間的特定方式制備所述手性鈦配合物，所述氧化反應(yīng)可以在沒有堿的存在下進行。
這樣，本發(fā)明一個優(yōu)選的方面是，在前手性硫醚存在下進行手性鈦配合物的制備，即在加入用于制備所述手性鈦配合物的組份之前，向反應(yīng)容器中加入前手性硫醚。
本發(fā)明另一優(yōu)選的方面是，在升高溫度和/或在延長制備時間的情況下進行所述手性鈦配合物的制備。
本發(fā)明還有一個優(yōu)選的方面是，在升高溫度和/或在延長制備時間的情況下以及在前手性硫醚存在下進行所述手性鈦配合物的制備。
本發(fā)明最優(yōu)選的方面是，在堿存在下進行所述不對稱氧化并且在升高溫度和/或在延長制備時間的情況下以及在前手性硫醚存在下進行所述手性鈦配合物的制備。
所述氧化反應(yīng)在有機溶劑中進行。令人驚奇的是，所述溶劑并不像Kagan及其同事所述對所述氧化反應(yīng)對映選擇性那么重要。可以從工業(yè)上以及環(huán)境保護方面出發(fā)，在考慮適宜的反應(yīng)條件的情況下選擇溶劑。適宜的有機溶劑有例如甲苯、乙酸乙酯、甲乙酮、甲基異丁基酮、碳酸二乙酯、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二氯甲烷等。從環(huán)境保護的觀點出發(fā)，優(yōu)選的是非氯化的溶劑。
所述氧化反應(yīng)優(yōu)選是在室溫下或者略高于室溫下，例如20-40℃下，在有機溶劑中進行。令人驚奇的是，所述方法不需要像Kagan及其同事所述為得到良好的對映選擇性必須使溫度低于-20℃。此低溫會導(dǎo)致延長反應(yīng)時間。然而，如果改變反應(yīng)時間，反應(yīng)溫度也可以在低于和高于優(yōu)選溫度20-40℃下選擇。對適宜的溫度范圍并沒有限制，它僅取決于所述化合物的分解情況，而室溫下比-20℃時的反應(yīng)時間會顯著地縮短，這是由于在如此低的溫度下所述令人感興趣的硫醚氧化很緩慢。
適于所述新不對稱氧化反應(yīng)的氧化劑可以是過氧化氫，例如叔丁基過氧化氫或枯烯過氧化氫，優(yōu)選的是后者。
適于本發(fā)明方法的催化劑的所述鈦配合物可由手性配位體和鈦(IV)化合物，如優(yōu)選的是鏈烷醇鈦(IV)，并且任意地在水存在下制得。特別優(yōu)選的鏈烷醇鈦(IV)是異丙醇鈦(IV)或丙醇鈦(IV)。手性鈦配合物的量并不是關(guān)鍵性的，優(yōu)選的是低于約0.50當(dāng)量并且特別優(yōu)選的量是0.05-0.30當(dāng)量。令人驚奇的是，即使在本發(fā)明方法中使用很低量的所述配合物，例如0.04當(dāng)量，也會得到良好的結(jié)果。
所述鈦配合物也可以在堿存在下通過四氯化鈦與手性配位體反應(yīng)制得。
在鈦配合物制備中所用的手性配位體優(yōu)選是手性醇例如手性二元醇。所述二元醇可以是支鏈或非支鏈烷基二元醇或者是芳族二元醇。優(yōu)選的手性二元醇是酒石酸的酯類，特別優(yōu)選(+)-L-酒石酸二乙酯或(-)-D-酒石酸二乙酯。
如上文以及下文中更詳細討論的，所述手性鈦配合物可以在所述前手性硫醚存在下或者在向反應(yīng)容器中加入所述前手性硫醚之前制得。
如上所述，作為本發(fā)明的一個方面，所述氧化反應(yīng)是在堿存在下進行。在所述氧化反應(yīng)過程中，當(dāng)有堿存在時，可觀測到足以令人驚奇的高的對映選擇性。即使所述反應(yīng)物是在硫原子上帶有大小近乎相同的取代基的前手性硫醚，也可觀測到明顯高的對映選擇性。
所述堿可以是無機或有機堿，例如碳酸氫鹽、酰胺或胺。胺包括胍或脒。優(yōu)選有機堿并且特別適宜的堿是胺類，優(yōu)選三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺。向反應(yīng)混合物中加入堿的量并不嚴(yán)格，但應(yīng)根據(jù)所述反應(yīng)混合物的情況進行調(diào)節(jié)。
為了提高所述氧化反應(yīng)的對映選擇性，向反應(yīng)混合物中加入堿的具體作用可以通過將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑用作反應(yīng)中的所述前手性硫醚的兩個試驗舉例說明，參見參考實施例D和E。除了在一個試驗中向所述反應(yīng)混合物中加入堿以外，所述兩個試驗的反應(yīng)條件完全相同。參考實施例D根據(jù)本發(fā)明權(quán)利要求1的方法進行，即所述不對稱氧化反應(yīng)在堿存在下進行。參考實施例C是對反應(yīng)參數(shù)不作任何改變的情況下在沒有堿的存在下進行。結(jié)果表明，按照參考實施例C，在不加入堿的情況下進行氧化反應(yīng)，所得亞砜產(chǎn)物的對映體過量為23％，而按照參考實施例D，在堿例如二異丙基乙基胺存在下進行氧化反應(yīng)，所得亞砜產(chǎn)物的對映體過量為78％。
另外，本發(fā)明方法也可以在沒有堿的存在下進行，在此條件下，制備所述手性鈦配合物的過程是很重要的。
所述鈦配合物的制備優(yōu)選是在所述前手性硫醚存在下進行。通過改變加料順序與現(xiàn)有技術(shù)中公開的方法進行比較發(fā)現(xiàn)，所述氧化反應(yīng)的對映選擇性明顯提高。
在制備所述手性鈦配合物中另一個重要特征是所述配合物的制備是在升高溫度下和/或延長反應(yīng)時間的條件下進行。升高溫度即指溫度高于室溫，例如30-70℃，優(yōu)選40-60℃。延長制備時間是指時間比約20分鐘更長，優(yōu)選1-5小時。適宜的制備過程的反應(yīng)時間取決于制備溫度以及在制備所述手性鈦配合物過程中可任意存在的前手性硫醚。
在所述氧化反應(yīng)過程中所形成的產(chǎn)物可以用氨水溶液或其他含氮堿萃取，以避免生成沉淀和/或形成不溶的鈦鹽。將水相與所得混合物的有機相分離并將分離出的水相通過加入中和試劑進行中和，使所述光學(xué)活性的亞砜質(zhì)子化。
這樣，本發(fā)明方法的另一個特征是鈦鹽，其可以在通過加入氨水溶液使反應(yīng)保持溶液狀態(tài)的過程中形成。在文獻中所述洗脫鈦鹽的常規(guī)方法是用水或氫氧化鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，結(jié)果導(dǎo)致凝膠生成，所述凝膠很難濾除?，F(xiàn)有技術(shù)中另一種洗脫鈦的方法，如Pitchen及其同事所建議的方法(如上所述Tetrahedron Letters(1994))，是使用1M HCl。此方法不能用于對酸不穩(wěn)定產(chǎn)物，例如2-(2-吡啶基-甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑，其在酸性溶液中幾乎被立刻破壞掉。
所得粗產(chǎn)物可以萃取到有機溶劑中，還可以在有機溶劑或含水溶劑中結(jié)晶，以得到光學(xué)純產(chǎn)物，例如中性形式的2-(2-吡啶基甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的其中一個單一對映體。所述苯并咪唑中的酸性質(zhì)子可通過下述方法吸收，即用堿例如NaOH處理粗產(chǎn)物，隨后所形成的鹽于溶劑中結(jié)晶，從而得到提高了光學(xué)純度的產(chǎn)物。
本發(fā)明通過下列實施例得以詳細說明。實施例實施例1(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽，(-)-(Ia)-Na的不對稱合成將59g(180mmol)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯中。向所述溶液中加入0.3ml(17mmol)水。室溫下向所述混合物中加入37g(180mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯、25g(90mmol)異丙醇鈦(IV)和16ml(90mmol)二異丙基乙基胺。然后于34℃下90分鐘內(nèi)加入30ml(160mmol)氫過氧化枯烯(80％)。冷卻至室溫120分鐘后，取少量混合物樣品進行手性和非手性色譜分析，所述混合物含有82％對映體過量87％的亞砜。將所述混合物用60ml異辛烷和40ml乙酸乙酯稀釋，產(chǎn)物用總體積為480ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水相通過加入50ml濃乙酸中和。然后經(jīng)過萃取、蒸發(fā)、加入氫氧化鈉和結(jié)晶步驟處理，得到32.7g純度為95.2％(非手性分析)和對映體過量99.8％(手性分析)的所述標(biāo)題化合物?？偖a(chǎn)率為47.2％。實施例2(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成攪拌下將異丙醇鈦(IV)(1.3ml，4.5mmol)和水(41μl，22.3mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(1.5ml，9.0mmol)的甲苯(10ml)溶液中，將混合物于室溫下攪拌20分鐘，然后加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(3.0g，9mmol)和二異丙基乙基胺(0.45ml，2.6mmol)。于30℃下加入氫過氧化枯烯(工業(yè)級，80％，1.8ml，9.9mmol)，30℃下3小時后，所述混合物含有2.1％硫醚、8.8％砜和86.8％對映體過量74％的亞砜。實施例3(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成向(+)-L-酒石酸二乙酯(4.2g，20mmol)、異丙醇鈦(IV)(2.9g，10mmol)和乙酸乙酯的混合物中加入水(0.18ml，10mmol)。將溶液攪拌20分鐘，然后與KHCO3(0.31g，3.1mmmol)和氫過氧化枯烯(1.8ml，10mmol)一起加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(3.4g，10mmol)，加料過程于室溫下進行。1.5小時后，進行HPLC分析，表明含有63.3％對映體過量38.9％的亞砜。實施例4(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽，(-)-(Ia)-Na的不對稱合成室溫下將水(0.45ml，25mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(8.5ml.50mmol)和異丙醇鈦(IV)(7.4ml，25mmol)的250ml二氯甲烷溶液中。20分鐘后，加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(8.2g，25mmol)和二異丙基乙基胺(1.3ml，7mmol)并將溶液冷卻至-20℃。加入氫過氧化枯烯(5.1ml80％溶液，28mmol)后，將反應(yīng)混合物于+2℃下保持66小時。通過加入2×125ml氫氧化鈉溶液進行處理，隨后水相用氯化銨中和。然后，經(jīng)萃取、蒸發(fā)、閃式色譜、加入氫氧化鈉和結(jié)晶處理，得到1.23g(13.4％)對映體過量99.8％(手性分析)的所述標(biāo)題化合物。實施例5(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ia)的不對稱合成將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(4.0g，12.1mmol)懸浮于甲苯(12ml)中，于50℃攪拌下加入(-)-D-酒石酸二乙酯(0.17ml，1.0mmol)和異丙醇鈦(IV)(0.15ml，0.50mmol)。將混合物于50℃下攪拌50分鐘，然后于約30℃下加入N，N-二異丙基乙基胺(0.085ml，0.50mmol)。加入氫過氧化枯烯(83％，2.1ml，11.9mmol)并將混合物于30℃下攪拌15分鐘。分析表明，混合物粗品含有3.6％硫醚、2.7％砜和93％光學(xué)純度為91％對映體過量的亞砜。所述產(chǎn)物未分離。實施例6(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成將(+)-L-酒石酸二乙酯(1.71ml，10mmol)和異丙醇鈦(IV)(1.5ml，5mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。攪拌下加入水(90μl，5mmol)并將所得混合物回流加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，然后于室溫下加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(1.65g，5mmol)和氫過氧化枯烯(80％，1.05g，5.5mmol)。將溶液于室溫下攪拌90分鐘，分析表明，所述混合物粗品含有42.8％硫醚、4.1％砜和48.3％光學(xué)純度為43％對映體過量的亞砜。所述產(chǎn)物未分離。實施例7(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(1.65g，5mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。攪拌下加入(+)-L-酒石酸二乙酯(1.71ml，10mmol)、異丙醇鈦(IV)(1.5ml，5mmol)和水(90μl，5mmol)，將所得混合物于室溫下攪拌20分鐘。然后，室溫下加入氫過氧化枯烯(80％，1.05g，5.5mmol)并將溶液于室溫下攪拌90分鐘。分析表明，粗產(chǎn)物含有38.9％硫醚、8.4％砜和47.6％光學(xué)純度為32％對映體過量的亞砜。所述產(chǎn)物未分離。實施例8(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(0.5g，1.5mmol)懸浮于甲苯(2.5ml)中。于50℃下加入水9.2μl(0.55mmol)、(+)-L-酒石酸二乙酯(0.39ml，2.3mmol)和異丙醇鈦(IV)(0.27ml，0.91mmol)，將混合物于50℃下溫?zé)?0分鐘，然后，將0.25ml所述溶液轉(zhuǎn)移到試管中。向此試管中加入25μl氫過氧化枯烯(80％)，此后幾乎立即測定，此混合物含有41％光學(xué)純度為69.5％對映體過量的所需亞砜。所述產(chǎn)物未分離。實施例9(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽，(-)-(Ia)-Na的不對稱合成將1.6kg(5.0mol)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于7.51乙酸乙酯中。向所述溶液中加入31ml(1.7mol)水，室溫下向此混合物中加入860ml(5.0mol)(+)-L-酒石酸二乙酯、740ml(2.5mol)異丙醇鈦(IV)和430ml(2.5mol)二異丙基乙基胺。然后于30℃下50分鐘內(nèi)加入830ml(4.5mol)氫過氧化枯烯(80％)，于30℃下再過一小時后，反應(yīng)完成。經(jīng)手性和非手性色譜分析表明，所述混合物含有75％對映體過量為80％的亞砜、19％未反應(yīng)硫醚和3.8％砜。將所述混合物冷卻至10℃，然后加入1.51異辛烷和0.51乙酸乙酯，所述產(chǎn)物用總體積為141的氨水(12％)溶液萃取三次。將合并的水相通過加入1.51濃乙酸中和。然后，經(jīng)過萃取、蒸發(fā)、加入氫氧化鈉和結(jié)晶步驟，得到0.80kg純度為99.3％(非手性分析)和對映體過量為99.8％(手性分析)的所述標(biāo)題化合物?？偖a(chǎn)率為44％。實施例10(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽，(+)-(Ia)-Na的不對稱合成將1.6kg(5.0mol)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于6.11乙酸乙酯中。向所述溶液中加入31ml(1.7mol)水，室溫下向此混合物中加入860ml(5.0mol)(-)-D-酒石酸二乙酯、740ml(2.5mol)異丙醇鈦(IV)和430ml(2.5mol)二異丙基乙基胺。然后于30℃下25分鐘內(nèi)加入830ml(4.5mol)氫過氧化枯烯(80％)，于30℃下再過30分鐘后，反應(yīng)完成。經(jīng)手性和非手性色譜分析表明，所述混合物含有71％對映體過量為73％的亞砜。將所述混合物冷卻至10℃，然后加入1.71異辛烷，所述產(chǎn)物用總體積為141的氨水(12％)溶液萃取三次。將合并的水相通過加入1.51濃乙酸中和。然后，經(jīng)過萃取、蒸發(fā)、加入氫氧化鈉和結(jié)晶步驟，得到0.45kg純度為99.9％(非手性分析)和對映體過量為99.8％(手性分析)的所述標(biāo)題化合物。總產(chǎn)率為24.6％。實施例11(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽，(+)-(Ia)的不對稱合成將6.2kg(18.8mol)甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的甲苯懸浮液(251)加熱至54℃。攪拌下加入水(44ml，2.4mol)、(-)-D-酒石酸二乙酯(2.35kg，11.4mol)、異丙醇鈦(IV)(1.60kg，5.6mol)，然后將混合物于54℃下攪拌50分鐘。將溫度調(diào)至30℃，此后向所述溶液中加入二異丙基乙基胺(720g，5.6mol)。然后加入氫過氧化枯烯(83.5％，3.30kg，18.2mol)并將混合物于30℃下攪拌1小時。分析表明，粗產(chǎn)物含有7％硫醚、1.2％砜和90.6％光學(xué)純度為94.3％對映體過量的亞砜。加入氨水(12.5％，201)，溶液用氨水(3×201)萃取三次。向合并的水層中加入甲基異丁基酮(91)，水層用乙酸調(diào)節(jié)pH，然后分層。水層用另一份甲基異丁基酮(91)萃取。為了制備鈉鹽，向所述溶液中加入NaOH水溶液(49.6％，1.07kg，13.2mol)和乙腈(701)，將溶液濃縮并令產(chǎn)物開始析晶。分離得到光學(xué)純度為99.6％對映體過量的所述奧美拉唑鈉鹽的(+)-對映體。實施例12(+)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ib)的不對稱合成攪拌下將異丙醇鈦(IV)(8.9ml，30mmol)和水(0.54ml，30mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(10.3ml，60mmol)和二氯甲烷(60ml)的混合物中。將溶液于室溫下攪拌30分鐘，然后加入5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(9.9g，30mmol)和二異丙基乙基胺(1.50ml，8.7mmol)。室溫下加入氫過氧化枯烯(工業(yè)級，80％，6.0ml，33mmol)。室溫下3小時后，所述混合物含有對映體過量為60％的亞砜粗品。用甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，于硅膠上純化后，隨后于乙醇中重復(fù)結(jié)晶，得到1.1g(11％)對映體過量為98.6％的所述標(biāo)題化合物。實施例13(-)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(-)-(Ib)的不對稱合成將5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(15.0g，45mmol)懸浮于甲苯(60ml)中。于50℃攪拌下加入水(34μl，1.9mmol)/(-)-D-酒石酸二乙酯(1.60ml，9.3mmol)和異丙醇鈦(IV)(1.3ml，4.5mmol)，將混合物于40℃下攪拌50分鐘，然后加入N，N-二異丙基乙基胺(0.79ml，4.5mmol)。將溫度調(diào)至35℃，然后加入氫過氧化枯烯(83％，8.1ml，45mmol)。將混合物于35℃下攪拌30分鐘，分析表明，混合物粗品含有6.5％硫醚、2.7％砜和90％光學(xué)純度為87.7％對映體過量的亞砜。氧化過程中產(chǎn)物開始析晶并由反應(yīng)混合物中過濾分離出，得到11.7g光學(xué)純度為98.8％對映體過量的所需產(chǎn)物。分析表明，所述產(chǎn)物還含有2.2％硫醚和0.9％砜。產(chǎn)率71.2％。實施例14(-)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ib)的不對稱合成將5.0g(15mmol)5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑與甲苯(30ml)混合，向混合物中加入32μl(1.8mmol)水、1.3ml(7.6mmol)(-)D-酒石酸二乙酯和0.90ml(3.0mmol)異丙醇鈦(IV)。將混合物于50℃下攪拌60分鐘，然后冷至30℃。此后，向溶液中加入2.8ml(15mmol)氫過氧化枯烯(80％)。將混合物于30℃下攪拌1小時，然后冷至0℃。向混合物中加入乙酸乙酯(20ml)，所得溶液用總體積為60ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水層通過加入17ml濃乙酸中和，然后用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。有機層用硫酸鎂干燥并除去，得到光學(xué)純度為59％對映體過量的粗產(chǎn)物。將油狀殘余物(3.2g)溶于丙酮(8ml)，濾出生成的沉淀，得到1.6g白色固體狀所需化合物的粗產(chǎn)物，光學(xué)純度為87％對映體過量。實施例15(+)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ib)的不對稱合成將5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(3.6kg，10.9mol)懸浮于甲苯(151)中。于40℃攪拌下加入水(8.9ml，0.49mol)、(+)-L-酒石酸二乙酯(460g，2.2mol)和異丙醇鈦(IV)(310g，1.09mol)，將混合物于40℃下攪拌50分鐘，然后加入N，N-二異丙基乙基胺(190ml，1.09mol)。將溫度調(diào)至30℃，然后加入氫過氧化枯烯(83％，2.0kg，11mol)，氧化反應(yīng)于30分鐘內(nèi)完成。分析表明，混合物粗品含有8.9％硫醚、3.3％砜和87％光學(xué)純度為86％對映體過量的亞砜。氧化過程中產(chǎn)物開始析晶并由反應(yīng)混合物中過濾分離出，得到2.68kg光學(xué)純度為96％對映體過量的所述產(chǎn)物。分析表明，所述產(chǎn)物還含有2.3％硫醚和1.7％砜。將所述產(chǎn)物于甲醇/甲苯中重結(jié)晶，得到1.66kg(產(chǎn)率44％)光學(xué)純度為99.7％的所需產(chǎn)物，硫醚和砜的含量分別低于0.1％和0.3％。實施例16(-)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(-)-(Ib)的不對稱合成將5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(3.6kg，10.9mol)懸浮于甲苯(14.41)中。于40℃攪拌下加入水(10ml，0.55mol)、(-)-D-酒石酸二乙酯(460g，2.2mol)和異丙醇鈦(IV)(310g，1.10mol)，將混合物于40℃下攪拌50分鐘，然后加入N，N-二異丙基乙基胺(190ml，1.1mol)。將溫度調(diào)至35℃，然后加入氫過氧化枯烯(83％，2.0kg，11mol)，混合物于35℃下攪拌1小時。分析表明，混合物粗品含有8.7％硫醚、4.8％砜和85％光學(xué)純度為78％對映體過量的亞砜。氧化過程中產(chǎn)物開始析晶并由反應(yīng)混合物中過濾分離出，得到2.78kg光學(xué)純度為97％對映體過量的所述產(chǎn)物。分析表明，所述產(chǎn)物還含有1.9％硫醚和2.5％砜。將所述產(chǎn)物于甲醇/甲苯中重結(jié)晶，得到1.67kg(產(chǎn)率44％)光學(xué)純度為99.8％的所需產(chǎn)物，硫醚和砜的含量分別低于0.1％和0.6％。實施例17(+)-5-甲氧甲?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ic)的不對稱合成將3.4g(9.1mmol)5-甲氧甲?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑懸浮于甲苯(20ml)中。向混合物中加入41μl(2.3mmol)水、1.7ml(10mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.3g(4.6mmol)異丙醇鈦(IV)。將混合物于50℃下攪拌60分鐘，然后加入N，N-二異丙基乙基胺0.78毫升(4.5mmol)。將混合物冷至30℃，加入甲苯(10ml)。然后向混合物中加入1.7ml(80％，9.2mmol)氫過氧化枯烯。幾分鐘后，再加入甲苯(70ml)，于30℃1小時后，混合物含有12.5％硫醚、3.5％砜和84％光學(xué)純度為95.6％對映體過量的亞砜。將所述混合物冷至室溫并濾出生成的沉淀，得到2.5g固體狀所需化合物的粗產(chǎn)物，分析表明，其光學(xué)純度為98.2％對映體過量。實施例18(-)-5-甲氧甲?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(-)-(Ic)的不對稱合成攪拌下將異丙醇鈦(IV)(7.5ml，25mmol)和水(0.45ml，25mmol)加入到(-)-D-酒石酸二乙酯(8.6ml，50mmol)和二氯甲烷(50ml)的混合物中。將溶液于室溫下攪拌30分鐘，然后加入5-甲氧甲?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(9.3g，25mmol)和二異丙基乙基胺(1.25ml，7.2mmol)。室溫下加入氫過氧化枯烯(工業(yè)級，80％，5.1ml，27mmol)，并在室溫下反應(yīng)3小時。粗產(chǎn)物含有對映體過量為71％的亞砜粗品。用甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，于硅膠上純化后，隨后于乙醇中重復(fù)結(jié)晶，得到2.9g(30％)對映體過量為99.4％的所述標(biāo)題化合物。實施例19(-)-5-甲氧甲?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(-)-(Ic)的不對稱合成將4.7g(12.5mmol)5-甲氧甲?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于二氯甲烷(100ml)。向溶液中加入80μ1(4.5mmol)水、3.2ml(19mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和2.2ml(7.5mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物回流下攪拌60分鐘，然后冷至室溫。加入0.88ml(5.0mmol)N，N-二異丙基乙基胺，將混合物攪拌30分鐘。加入2.15ml(12mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下2小時后，所述混合物含有23％硫醚和72％光學(xué)純度為88％對映體過量的亞砜。向所述混合物中加入二氯甲烷(100ml)，所得溶液用總體積為300ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水層通過加入50ml濃乙酸中和，此后，開始沉淀出白色結(jié)晶。濾出結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到2.34g(48％)含有1.5％硫醚和1.8％砜、光學(xué)純度為92％對映體過量的所述標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶。實施例20(+)-5-甲氧甲酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ic)的不對稱合成將4.7g(12.5mmol)5-甲氧甲?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于二氯甲烷(100ml)。向溶液中加入80μl(4.5mmol)水、3.2ml(19mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和2.2ml(7.5mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物回流下攪拌60分鐘，然后冷至室溫。加入1.1ml(6.3mmol)N，N-二異丙基乙基胺，將混合物攪拌30分鐘。加入2.15ml(12mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下2小時后，所述混合物含有19％硫醚和77％光學(xué)純度為90％對映體過量的亞砜。向所述混合物中加入二氯甲烷(100ml)，所得溶液用總體積為300m1的氨水(12％)萃取三次。合并的水層通過加入濃乙酸(50ml)中和，得到白色結(jié)晶。濾出結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到3.29g(68％)光學(xué)純度為93％對映體過量的所述標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶。所述產(chǎn)物還含有2.2％硫醚和0.9％砜。實施例21(-)-2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(-)-(Id)的不對稱合成將2.1g(6.0mmol)2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于甲苯(50ml)。向溶液中加入65μl(3.6mmol)水、2.6ml(15.0mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和1.8ml(6.0mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物于50℃下攪拌60分鐘，然后冷至室溫。加入1.05ml(6.0mmol)N，N-二異丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下攪拌16小時后，經(jīng)非手性HPLC分析，所述混合物含有11％硫醚、7％砜和78％的亞砜。向所述混合物中加入50ml甲苯，所得溶液用總體積為150ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水層通過加入濃乙酸(30ml)中和。此后，經(jīng)萃取、蒸發(fā)和閃式色譜分離，得到1.2g純度為99.9％(非手性分析)和對映體過量為55％(手性分析)的所述標(biāo)題化合物。所述殘余物用乙腈處理后，得到一沉淀物，將其濾除。將濾液蒸發(fā)，得到一提高了光學(xué)純度的油狀物。重復(fù)此過程兩三次，得到0.63g(29％)油狀光學(xué)純度為99.5％對映體過量的所需化合物。實施例22(+)-2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Id)的不對稱合成將2.1g(6.0mmol)2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于50ml甲苯。向溶液中加入65μl(3.6mmol)水、2.6ml(15.0mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.8ml(6.0mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物于50℃下攪拌60分鐘，然后冷至室溫。加入1.05ml(6.0mmol)N，N-二異丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下攪拌16小時后，經(jīng)非手性HPLC分析，所述混合物含有13％硫醚、8％砜和76％的亞砜。向所述混合物中加入甲苯(50ml)，所得溶液用總體積為150ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水層通過加入濃乙酸(30ml)中和。此后，經(jīng)萃取、蒸發(fā)和閃式色譜分離，得到0.85g純度為99.9％(非手性分析)和對映體過量為46％(手性分析)的所述標(biāo)題化合物。所述殘余物用乙腈處理后，得到一沉淀物，將其濾除。將濾液蒸發(fā)，得到一提高了光學(xué)純度的油狀物。重復(fù)此過程兩三次，得到0.31g(14％)油狀光學(xué)純度為99.6％對映體過量的所需化合物。實施例23(-)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(-)-(Ie)的不對稱合成將1.1g(3.0mmol)5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于二氯甲烷(25ml)。向溶液中加入20μl(1.1mmol)水、0.81ml(4.7mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和0.56ml(1.9mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物回流下攪拌60分鐘，然后冷至室溫。加入0.22ml(1.3mmol)N，N-二異丙基乙基胺，隨后加入0.57ml(80％，3.1mmol)氫過氧化枯烯(80％)。室溫下21小時后，所述混合物含有10％硫醚和89％光學(xué)純度為86％對映體過量的亞砜。向所述混合物中加入二氯甲烷(25ml)，所得溶液用總體積為300ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水層通過加入25ml濃乙酸中和，此后，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。將油狀殘余物(1.16g)溶于熱乙腈(20ml)中，當(dāng)溶液冷至室溫時，有白色沉淀生成，過濾得到0.35g(29％)所需化合物。通過蒸發(fā)濾液還得到0.71g具有較低光學(xué)純度的所需化合物。分析表明，所述結(jié)晶和濾液的光學(xué)純度分別為97.4％對映體過量和75％對映體過量。實施例24(+)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ie)的不對稱合成將1.1g(3.0mmol)5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于二氯甲烷(25ml)。向溶液中加入20μl(1.1mmol)水、0.81ml(4.7mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和0.56ml(1.9mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物回流下攪拌60分鐘，然后冷至室溫。加入0.22ml(1.3mmol)N，N-二異丙基乙基胺，隨后加入0.57ml(80％，3.1mmol)氫過氧化枯烯(80％)。室溫下21小時后，所述混合物含有8％硫醚和92％光學(xué)純度為87％對映體過量的亞砜。向所述混合物中加入二氯甲烷(25ml)，所得溶液用總體積為300ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水層通過加入25ml濃乙酸中和，此后，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。除去溶劑并將油狀殘余物(0.86g)溶于熱乙腈(20ml)中，當(dāng)溶液冷至室溫時，有白色沉淀生成，過濾得到0.36g(30％)所需化合物。通過蒸發(fā)濾液還得到0.48g具有較低光學(xué)純度的所需化合物。分析表明，所述結(jié)晶和濾液的光學(xué)純度分別為97.4％對映體過量和78％對映體過量。實施例25(-)-2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(If)的不對稱合成將2.1g(6.3mmol)2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于50ml甲苯。向溶液中加入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.4mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和1.1ml(3.8mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物于50℃下攪拌60分鐘，然后冷至室溫。加入0.44ml(2.6mmol)N，N-二異丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下攪拌2小時后，經(jīng)非手性HPLC分析，所述混合物含有9％硫醚、4％砜和86％的亞砜。向所述混合物中加入甲苯(50ml)，所得溶液用總體積為150ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水層通過加入濃乙酸(30ml)中和。此后，經(jīng)萃取、蒸發(fā)和閃式色譜分離，得到1.62g純度為99.9％(非手性分析)和對映體過量為90％(手性分析)的所述標(biāo)題化合物。所述產(chǎn)物用乙腈處理后，得到一可濾除的沉淀物。將濾液濃縮，得到1.36g(60％)油狀光學(xué)純度為91.5％對映體過量的所述標(biāo)題化合物。實施例26(+)-2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(If)的不對稱合成將2.1g(6.3mmol)2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于50ml甲苯。向溶液中加入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.4mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.1ml(3.8mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物于50℃下攪拌60分鐘，然后冷至室溫。加入0.44ml(2.6mmol)N，N-二異丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下攪拌2小時后，經(jīng)HPLC分析，所述混合物含有9％硫醚、4％砜和85％的亞砜。向所述混合物中加入甲苯(50ml)，所得溶液用總體積為150ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水層通過加入濃乙酸(30ml)中和。此后，經(jīng)萃取、蒸發(fā)和閃式色譜分離，得到1.63g純度為99.9％(非手性分析)和對映體過量為91％(手性分析)的所述標(biāo)題化合物。所述產(chǎn)物用乙腈處理后，得到一可濾除的沉淀物。將濾液濃縮，得到1.1g(49％)油狀光學(xué)純度為96.0％對映體過量的所述標(biāo)題化合物。實施例27(-)-2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)芐基亞磺?；鵠-苯并咪唑，(-)-(Ig)的不對稱合成將2.0g(6.1mmol)2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)芐基硫基]-苯并咪唑溶于甲苯(6ml)，于50℃攪拌下力入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.3mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.1ml(3.7mmol)異丙醇鈦(IV)。將混合物于50℃下攪拌1小時，然后加入0.53ml(3.0mmol)N，N-二異丙基乙基胺。將反應(yīng)混合物冷至30℃，此后加入1.1ml(6.1mmol)氫過氧化枯烯(80％)?；旌衔镉?0℃下攪拌50分鐘。對反應(yīng)混合物進行分析表明，所形成的亞砜的光學(xué)純度為92％對映體過量。將所述混合物冷卻至室溫并用少量二氯甲烷稀釋，經(jīng)柱色譜分離[硅膠，用4％MeOH/CH2Cl2(NH3飽和)洗脫]，得到一油狀物，將其再進行色譜分離[硅膠，用20％EtOAc/己烷洗脫]。將所得油狀粗產(chǎn)物(1.6g)用少量乙腈處理，以提高光學(xué)純度。過濾除去生成的沉淀(270mg)。除去濾液中的溶劑，得到1.2g油狀所需化合物。所述產(chǎn)物的光學(xué)純度為96％對映體過量。實施例28(+)-2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)芐基亞磺酰基]-苯并咪唑，(+)-(Ig)的不對稱合成將2.0g(6.1mmol)2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)芐基硫基]-苯并咪唑溶于甲苯(6ml)，于50℃攪拌下加入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.3mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和1.1ml(3.7mmol)異丙醇鈦(IV)。將混合物于50℃下攪拌1小時，然后加入0.53ml(3.0mmol)N，N-二異丙基乙基胺。將反應(yīng)混合物冷至30℃，此后加入1.1ml(6.1mmol)氫過氧化枯烯(80％)。混合物于30℃下攪拌50分鐘。對反應(yīng)混合物進行分析表明，所形成的亞砜的光學(xué)純度為91％對映體過量。將所述混合物冷卻至室溫并用少量二氯甲烷稀釋，經(jīng)柱色譜分離[硅膠，用4％MeOH/CH2Cl2(NH3飽和)洗脫]，得到一油狀粗產(chǎn)物，將此產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷(10％EtOAc)混合物處理。過濾除去生成的沉淀(140mg)。除去濾液中的溶劑，得到0.95g油狀所需化合物。所述產(chǎn)物的光學(xué)純度為96％對映體過量。實施例292-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷并[b]吡啶-9-基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(Ih)的兩個立體異構(gòu)體的不對稱合成。
在下列實施例中，將縱相(硅膠)洗脫得到的所述標(biāo)題化合物的第一個非對映異構(gòu)體稱為非對映異構(gòu)體A，而第二個稱為非對映異構(gòu)體B。合成將0.51g(1.57mmol)2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷并[b]-吡啶-9-基)硫基]-1H-苯并咪唑懸浮于20ml甲苯中。于室溫攪拌下，加入0.34g(1.6mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯、70μl(0.4mmol)水和O.22g(0.78mmol)異丙醇鈦(IV)。將混合物于50℃下攪拌50分鐘，然后于室溫下加入100mg(0.78mmol)N，N-二異丙基乙基胺。于室溫下5分鐘內(nèi)加入0.33g(160mmol)氫過氧化枯烯(80％)，此后將溶液于室溫下攪拌24小時。在混合物粗品中所述標(biāo)題化合物的立體異構(gòu)體的組成如下非對映異構(gòu)體的比例為4∶3，有利于非對映異構(gòu)體A。非對映異構(gòu)體A的(-)-對映體的光學(xué)純度為76％對映體過量，而非對映異構(gòu)體B的(+)-對映體光學(xué)純度為68％對映體過量。將產(chǎn)物混合物用水(3×25ml)洗滌，Na2SO4干燥并除去溶劑。將殘余物進行閃式色譜分離(甲醇-二氯甲烷0-5％)，得到O.25g(47％)漿狀對映體富集的非對映異構(gòu)體形式的亞砜。所述非對映異構(gòu)體的分離重復(fù)進行制備色譜(甲醇-二氯甲烷0-5％)，以分離所述兩個非對映異構(gòu)體。如此得到的非對映異構(gòu)體A的(-)-對映體為一漿狀物(0.14g)，光學(xué)純度為77％對映體過量。所得非對映異構(gòu)體B的(+)-對映體也是一漿狀物(0.085g)，光學(xué)純度為68％對映體過量，但非對映異構(gòu)體B仍含有約10％非對映異構(gòu)體A。光學(xué)純化通過向所述非對映異構(gòu)體A的對映體富集產(chǎn)品(0.14g)中加入約2ml乙腈提高非對映異構(gòu)體A的(-)-對映體的光學(xué)純度。攪拌過夜后，濾除生成的沉淀(幾乎是外消旋的非對映異構(gòu)體A)并經(jīng)薄膜蒸發(fā)除去濾液中的溶劑，從而得到85mg漿狀的光學(xué)純度為88％對映體過量的非對映異構(gòu)體A的(-)-對映體。以相同方法提高非對映異構(gòu)體B的(+)-對映體的光學(xué)純度。向所述非對映異構(gòu)體B的對映體富集產(chǎn)品(0.085g)中加入乙腈(2ml)，隨后攪拌過夜，得到一沉淀物，將其濾除，得到0.050g光學(xué)純度為95％對映體過量的非對映異構(gòu)體B的(+)-對映體。
現(xiàn)在可知，實施本發(fā)明的最好方式如實施例11中所述。參考實施例A在中性條件下，用叔丁基過氧化氫氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(所用方法同Euro.J.Biochem.(1987)453-459中所用方法相同并如J.Am.Chem.Soc.106(1984)8188中所述)。
室溫下將水(90μl，5mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(17ml，10mmol)和異丙醇鈦(IV)(1.5ml，5mmol)的50ml二氯甲烷溶液中，20分鐘后將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(6.6g，5mmol)溶于所述反應(yīng)混合物中并將溶液冷至-20℃。加入3M叔丁基過氧化氫的甲苯溶液(1.8ml，5.5mmol)并將混合物于-20℃下保持120小時。此時，所述混合物含有28％硫醚(原料)、8.6％砜、30.6％亞砜的(-)-對映體和28.1％亞砜的(+)-對映體(即對映體過量＝4％)。在相似的試驗中，反應(yīng)于+8℃下進行7小時，混合物含有32.4％硫醚、8.7％砜、24.6％亞砜的(-)-對映體和26.7％亞砜的(+)-對映體(即對映體過量＝4％)。參考實施例B在不加入堿的情況下，于-22℃下用氫過氧化枯烯氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(所述氧化方法如Tetrahedron(1987)，43，5135中所述)。
除了用氫過氧化枯烯代替叔丁基過氧化氫以外，用參考實施例A中所述相同的反應(yīng)條件進行試驗。于-22℃120小時后，混合物含有29％硫醚、3.8％砜、29.1％亞砜的(-)-對映體和35.5％亞砜的(+)-對映體(即對映體過量＝10％)。參考實施例C在中性條件下，用氫過氧化枯烯氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑。
室溫下將水(450μl，25mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(8.5ml，50mmol)和異丙醇鈦(IV)(7.4ml，25mmol)的50ml二氯甲烷溶液中，20分鐘后加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(8.2g，25mmol)并將混合物分成三份。于室溫下向其中一份中加入氫過氧化枯烯(1.7ml 80％溶液，9.2mmol)并于3小時20分鐘后取樣。所述混合物含有29.4％硫醚、6.3％砜、22.0％亞砜的(-)-對映體和35％亞砜的(+)-對映體(即對映體過量＝23％)。參考實施例D根據(jù)本發(fā)明，在加入堿的情況下用氫過氧化枯烯氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑。
除了與氫過氧化枯烯一起加入一當(dāng)量二異丙基乙基胺這一特征以外，用參考實施例C中所述相同的反應(yīng)條件進行試驗。3小時20分鐘后，所述混合物含有17.2％硫醚、3.5％砜、8/7％亞砜的(-)-對映體和69.3％亞砜的(+)-對映體(即對映體過量＝78％)。參考實施例E(+)-2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基亞磺?；鵠-4，5-二苯基咪唑的不對稱合成將0.8g(1.9mmol)2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基硫基]-4，5-二苯基咪唑溶于甲苯(20ml)，將溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至一半體積。向混合物中依次加入20μl(1.1mmol)水、1.0g(4.8mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和0.54g(1.9mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物于50℃下攪拌60分鐘，然后加入0.25g(1.9mmol)N，N-二異丙基乙基胺。將混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后加入0.36g(80％，1.9mmol)氫過氧化枯烯。將混合物于室溫下攪拌4小時，分析顯示，反應(yīng)已完成。將溶液用水(2ml)洗滌，然后除去有機層。將油狀殘余物于硅膠上進行色譜純化(甲醇-二氯甲烷0-5％)，得到0.7g油狀所需產(chǎn)物，分析表明，其光學(xué)純度為87％對映體過量。參考實施例F(-)-2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基亞磺酰基]-4，5-二苯基咪唑的不對稱合成將1.5g(3.6mmol)2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基硫基]-4，5-二苯基咪唑溶于甲苯(40ml)，將溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至一半體積。向混合物中依次加入38μl(2.1mmol)水、1.85g(9.0mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和1.01g(3.6mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物于50℃下攪拌60分鐘。將混合物分成兩份，然后向其中一半混合物中加入0.23g(1.9mmol)N，N-二異丙基乙基胺。將混合物于室溫下攪拌15分鐘，然后加入0.35g(80％，1.8mmol)氫過氧化枯烯。將混合物于室溫下攪拌4小時，分析顯示，反應(yīng)已完成。將溶液與水(2ml)一起進行攪拌，然后除去有機層。將油狀殘余物于硅膠上進行色譜純化(甲醇-二氯甲烷0-5％)，得到0.65g油狀所需產(chǎn)物，分析表明，其光學(xué)純度為92％對映體過量。總結(jié)所述實施例表明，如果考慮到本發(fā)明的各個方面，則可獲得最高的對映體過量。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，在所述氧化過程中加入堿對于高對映選擇性來講是重要的。但是，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，如果改變向反應(yīng)容器中加入各組分的順序，并且另外考慮到制備所述手性鈦配合物的時間和/或溫度，也可以獲得高對映體選擇性。所述手性鈦配合物的制備優(yōu)選是在所述前手性硫醚存在下并且在升高了溫度和延長了反應(yīng)時間的條件下進行。所述實施例和參考實施例中對映體過量的測定。
上述各實施例中所述對映體過量值是所得每一種對映體相對量的指標(biāo)。所述數(shù)值是指兩種對映體相對百分比之間的差。例如，當(dāng)所生成的亞砜的(-)-對映體的百分比為97.5％，而(+)-對映體的百分比為2.5％，則所述(-)-對映體的對映體過量為95％。
對于每一具體化合物，所得亞砜的對映體組成是在下列條件下于Chiralpak AD Column_或Chiral AGP Column_上經(jīng)手性高效液相色譜法(HPLC)測得。式(Ia)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(100ml)、乙醇(100ml)和乙酸(10μl)流速 0.5ml/min注射量 50μl波長 302nm所述(-)-對映體的保留時間為4.0min所述(+)-對映體的保留時間為5.8min式(Ib)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(125ml)、2-丙醇(25ml)、乙醇(50ml)和乙酸(30μl)流速 0.4ml/min注射量 50μl波長 287nm所述(+)-對映體的保留時間為6.5min所述(+)-對映體的保留時間為13.8min式(Ic)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(100ml)、乙醇(100ml)和乙酸(10μl)流速 0.4ml/min注射量 50μl波長 300nm所述(+)-對映體的保留時間為6.4min所述(-)-對映體的保留時間為9.4min式(Id)化合物色譜柱 Chiral-AGP100×4.0mm洗脫劑 磷酸鈉緩沖溶液(pH7.0)I＝0.025(500ml)和乙腈(70ml)流速 0.5ml/min注射量 20μl波長 210nm所述(+)-對映體的保留時間為6.2min所述(-)-對映體的保留時間為7.2min式(Ie)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(150ml)、乙醇(50ml)和乙酸(10μl)流速 0.5ml/min注射量 50μl波長 290nm所述(-)-對映體的保留時間為9.5min所述(+)-對映體的保留時間為13.3min式(If)化合物色譜柱 Chiral-AGP100×4.0mm洗脫劑 磷酸鈉緩沖溶液(pH7.0)I＝0.025(430ml)和乙腈(70ml)流速 0.5ml/min注射量 20μl波長 210nm所述(+)-對映體的保留時間為4.1min所述(-)-對映體的保留時間為6.8min式(Ig)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(200ml)和乙醇(10ml)流速 0.5ml/min注射量 50μl波長 285nm所述(-)-對映體的保留時間為9.0min所述(+)-對映體的保留時間為9.8min式(Ih)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(100ml)和2-丙醇(50ml)流速 0.4ml/min注射量 50μl波長 285nm所述非對映異構(gòu)體A的(-)-對映體的保留時間為6.9min所述非對映異構(gòu)體A的(+)-對映體的保留時間為8.1min所述非對映異構(gòu)體B的(+)-對映體的保留時間為8.8min所述非對映異構(gòu)體B的(-)-對映體的保留時間為11.0min在直相(見下列非手性硅膠)上首先洗脫得到的化合物(Ih)的非對映異構(gòu)體被稱為非對映異構(gòu)體A，而第二個被稱為非對映異構(gòu)體B。參考實施例E和F在參考實施例E和F中，所述產(chǎn)物的對映體組成用下述條件經(jīng)手性HPLC分析測得色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(200ml)、乙醇(5ml)和乙酸(10μl)流速 1ml/min注射量 50μl波長 280nm所述(+)-對映體的保留時間為13.5min所述(-)-對映體的保留時間為17.3min式(Ia)化合物值得注意的是，在所述實施例中，有關(guān)奧美拉唑或其堿性鹽的單一對映體，對在水中測定的奧美拉唑鈉鹽的單一對映體形式的旋光符號與在氯仿中測定的以其中性形式存在的所述化合物的旋光符號相反。
權(quán)利要求
1.一種以單一對映體形式或者以富含對映體形式存在的下列式(I)亞砜化合物或其堿性鹽的對映選擇性合成方法
其中Het1是
或
Het2是
或
和X是
或
其中所述苯并咪唑基團中苯環(huán)內(nèi)的N意指其中一個被R6-R9取代的碳原子可以任意地變換成不帶任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，并選自氫、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相鄰的基團R6-R9形成可進一步被取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R10是氫或者與R3一起形成一個亞烷基鏈；R11和R12相同或不同，并選自氫、鹵素和烷基，并且烷基、烷氧基及其部分可以是支鏈或直鏈C1-C9-碳鏈或含有環(huán)烷基基團例如環(huán)烷基烷基，其特征在于，在有機溶劑中并且在手性鈦配合物和堿存在下，用氧化劑氧化下列式II前手性硫醚，并用常規(guī)方法任意地將所得亞砜轉(zhuǎn)變成藥物上可接受的鹽，Het1-X-S-Het2II其中Het1和Het2如上定義。2.一種以單一對映體形式或者以富含對映體形式存在的下列式I亞砜化合物的對映選擇性合成方法
其中Het1是
或
Het2是
或
和X是
或
其中所述苯并咪唑基團中苯環(huán)內(nèi)的N意指其中一個被R6-R9取代的碳原子可以任意地變換成不帶任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，并選自氫、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相鄰的基團R6-R9形成可進一步被取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R10是氫或者與R3一起形成一個亞烷基鏈；R11和R12相同或不同，并選自氫、鹵素和烷基，并且烷基、烷氧基及其部分可以是支鏈或直鏈C1-C9-碳鏈或含有環(huán)烷基基團例如環(huán)烷基烷基，其特征在于，在有機溶劑中并且在手性鈦配合物存在下，任意地在堿存在下，用氧化劑氧化下列式II前手性硫醚，其中所述鈦配合物在所述前手性硫醚存在下制得，并用常規(guī)方法任意地將所得亞砜轉(zhuǎn)變成藥物上可接受的鹽，Het1-X-S-Het2II其中Het1和Het2如上定義。
3.一種以單一對映體形式或者以富含對映體形式存在的下列亞砜化合物的對映選擇性合成方法
其中Het1是
或
Het2是
或
和X是
或
其中所述苯并咪唑基團中苯環(huán)內(nèi)的N意指其中一個被R6-R9取代的碳原子可以任意地變換成不帶任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，并選自氫、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相鄰的基團R6-R9形成可進一步被取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R10是氫或者與R3一起形成一個亞烷基鏈；R11和R12相同或不同，并選自氫、鹵素和烷基，并且烷基、烷氧基及其基團可以是支鏈或直鏈C1-C9-碳鏈或含有環(huán)烷基基團例如環(huán)烷基烷基，其特征在于，在有機溶劑中并且在手性鈦配合物存在下，任意地在堿存在下，用氧化劑氧化下列式II前手性硫醚，其中所述鈦配合物是在升高溫度和/或延長制備時間條件下制得，并用常規(guī)方法任意地將所得亞砜轉(zhuǎn)變成藥物上可接受的鹽，Het1-X-S-Het2II其中Het1和Het2如上定義。
4.一種以單一對映體形式或者以富含對映體形式存在的下列式I亞砜化合物的對映選擇性合成方法
其中Het1是
或
Het2是
或
和X是
或
其中所述苯并咪唑基團中苯環(huán)內(nèi)的N意指其中一個被R6-R9取代的碳原子可以任意地變換成不帶任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，并選自氫、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相鄰的基團R6-R9形成可進一步被取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R10是氫或者與R3一起形成一個亞烷基鏈；R11和R12相同或不同，并選自氫、鹵素和烷基，并且烷基、烷氧基及其基團可以是支鏈或直鏈C1-C9-碳鏈或含有環(huán)烷基基團例如環(huán)烷基烷基，其特征在于，在有機溶劑中并且在手性鈦配合物存在下，任意地在堿存在下，用氧化劑氧化下列式II前手性硫醚，其中所述鈦配合物是在所述前手性硫醚存在下以及在升高溫度和/或延長制備時間的條件下制得，并用常規(guī)方法任意地將所得亞砜轉(zhuǎn)變成藥物上可接受的鹽，Het1-X-S-Het2II其中Het1和Het2如上定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其中由所述方法制備的所述亞砜類化合物是以單一對映體形式或富含對映體形式存在的下列式I′限定的亞砜類化合物
其中Ar是
或
和R1-R10如權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其中所述方法制備的所述亞砜類化合物是以單一對映體形式或富含對映體形式存在的下列任一式(Ia)-(Ih)中的亞砜類化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其特征在于用氫過氧化枯烯形式的氧化劑氧化所述式II前手性硫醚。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其特征在于所述鈦配合物由鈦(IV)化合物制得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于所述鈦(IV)化合物為鏈烷醇鈦(IV)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于所述鏈烷醇鈦(IV)為異丙醇鈦(IV)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其特征在于在所述鈦配合物中手性配位體是手性的支鏈或非支鏈烷基二元醇或芳族二元醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述手性二元醇是手性酒石酸酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于所述手性酯選自(+)-L-酒石酸二乙酯和(-)-D-酒石酸二乙酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其特征在于所述手性鈦配合物的量為0.05-0.50當(dāng)量。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)在20-40℃的溫度下，優(yōu)選在室溫下進行。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其特征在于所述有機溶劑選自甲苯和乙酸乙酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)在選自有機堿的堿存在下進行。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于所述堿為胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于所述胺選自三乙胺和N，N-二異丙基乙基胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求3-4中任一權(quán)利要求的方法，其特征在于制備所述手性鈦配合物時延長的制備時間為1-5小時。
21.根據(jù)權(quán)利要求3-4中任一權(quán)利要求的方法，其特征在于制備所述手性鈦配合物時升高的溫度為30-70℃。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其特征在于所述方法還包括用氨水溶液處理所生成的產(chǎn)物的步驟。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其特征在于所述方法還包括將所得粗產(chǎn)物進行結(jié)晶的步驟。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求的方法制得的(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或其藥物上可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求的方法制得的(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其藥物上可接受的鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求的方法制得的(+)-5-氟-2-(((4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)-甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑或其藥物上可接受的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求的方法制得的(-)-5-氟-2-(((4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)-甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑或其藥物上可接受的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求的方法制得的(-)-5-甲氧甲?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其藥物上可接受的鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求的方法制得的(+)-5-甲氧甲?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其藥物上可接受的鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法制備的2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基亞磺?；鵠-4，5-二苯基咪唑的其中一個單一對映體。
31.2(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑或其藥物上可接受的鹽的其中一個單一對映體。
32.2(2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基咪唑或其藥物上可接受的鹽的其中一個單一對映體。
33.2((4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷并(b)吡啶-9-基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑或其藥物上可接受的鹽的四個立體異構(gòu)體中的一個。
34.權(quán)利要求24-33中任一權(quán)利要求所定義的化合物在醫(yī)藥中的應(yīng)用。
全文摘要
一種新的奧美拉唑單一對映體或其堿性鹽，其他光學(xué)純的取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑類化合物以及其他結(jié)構(gòu)相關(guān)亞砜類化合物或其堿性鹽的對映選擇性合成方法。所要求保護的方法是將前手性硫醚不對稱氧化成相應(yīng)的亞砜類化合物的單一對映體或者富含對映體形式。本發(fā)明還要求保護由此方法制備的對映異構(gòu)的亞砜產(chǎn)物以及它們在藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07D235/28GK1157614SQ9519495
公開日1997年8月20日 申請日期1995年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月15日
發(fā)明者E·M·拉森, U·J·施滕黑迪, H·索倫森, P·O·馮昂格, H·C·通 申請人:阿斯特拉公司