專利名稱：(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的合成新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗癲癇藥物的制備方法，特別是(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的合成新工藝。
背景技術(shù)：
抗癲癇藥物是預(yù)防和治療由癲癇病發(fā)作引起的陣發(fā)性、暫時(shí)性腦功能失調(diào)的一類藥物。左乙拉西坦(Levetiracetam)是由比利時(shí)UCB公司研制開發(fā)的抗癲癇藥物，與已有的抗癲癇藥物相比，本品沒有表現(xiàn)出抑制和興奮神經(jīng)傳遞的作用，此外，本品能選擇性保護(hù)局限性和原發(fā)全身性癲癇且不影響其他抗癲癇藥物的體內(nèi)代謝。
關(guān)于左乙拉西坦的制備方法曾在文獻(xiàn)中有過報(bào)道US4676943、EP0165919B1、和CN1015541B分別介紹了(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左依拉西坦)的合成路線，主要有二條，一是以正丙醛為起始原料，經(jīng)斯特雷克反應(yīng)、水解、拆分、酯化、酰胺、合環(huán)六步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物；二是以正丁酸為起始原料，經(jīng)溴化、酯化、N-烴化、水解、拆分、酰胺化共六步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。第一條合成路線的優(yōu)點(diǎn)是原料種類較少、價(jià)格便宜、成本低；缺點(diǎn)是收率偏低僅為4.7％，反應(yīng)步驟長，反應(yīng)過于復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。第二條合成路線文獻(xiàn)總收率為8.7％，該方法前幾步均為經(jīng)典反應(yīng)，但所采的原料成本高于第一種方法，同時(shí)操作中需要一些耐腐蝕的反應(yīng)設(shè)備，反應(yīng)條件苛刻。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的合成工藝是在原文獻(xiàn)的基礎(chǔ)之上進(jìn)行的創(chuàng)新性工藝改進(jìn)。本方法首次采用非對應(yīng)異構(gòu)體拆分的方法，將(±)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽經(jīng)拆分分別獲得光學(xué)純的(S)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽和(R)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽。明顯簡化了原文獻(xiàn)中以a-氨基丁酸為起始原料經(jīng)拆分、酯化、酰胺化三步反應(yīng)制備(S)光學(xué)中間體的方法。同時(shí)本發(fā)明所制備的光學(xué)中間體(S)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽能通過環(huán)合反應(yīng)獲得光學(xué)純的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其旋光值、熔點(diǎn)等理化性質(zhì)與原文獻(xiàn)一致。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下1、一種以正丙醛、氰化鈉為起始原料經(jīng)斯特雷克、水解、拆分、合環(huán)四步反應(yīng)制備(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成新工藝，其特征在于在拆分反應(yīng)中以混旋a-氨基丁酰胺鹽酸鹽(III)為原料，在有機(jī)溶劑的堿性條件下，采用非對映異構(gòu)體拆分方法，分別獲得光學(xué)純的(S)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽(IV)；和(R)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽(IV)。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成新工藝，其特征在于拆分的有機(jī)溶劑為C1-C4的低級醇或它們的混合溶劑。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成新工藝，其特征在于拆分的堿化溶劑為氫氧化鈉、氨水、三乙胺、或氫氧化鉀。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成新工藝，其特征在于非對映異構(gòu)體拆分法所用的拆分劑為L-+-酒石酸、(+)或(-)-扁桃酸、(+)或(-)蘋果酸、(+)或(-)乳酸。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成新工藝，其特征在于拆分所得粗品重結(jié)晶所用的溶劑為C1-C4的低級醇或50％-98％醇-水混合物。
6、根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的合成新工藝，其特征在于所述的C1-C4的低級醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇。
一般的拆分方法有誘導(dǎo)拆分法、形成非對映異構(gòu)體鹽拆分等多種方法，關(guān)于所采用的由混旋化合物與光學(xué)拆分劑形成不對映異構(gòu)體，依據(jù)在溶劑的溶解度的不同，進(jìn)行分離、提純的方法，可以參照一些文獻(xiàn)的方法，如半量拆分法、相互拆分法等。經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)確定本發(fā)明采用非對映異構(gòu)體拆分方法，其所選用的拆分劑包括L-+-酒石酸、(+)或(-)扁桃酸、(+)或(-)蘋果酸、(+)或(-)乳酸。特別優(yōu)選的是(+)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(+)-蘋果酸；堿化試劑為氫氧化鈉、氨水、三乙胺、或氫氧化鉀；拆分的有機(jī)溶劑為C1-C4的低級醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或它們的混合溶劑；最佳的拆分有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇或甲醇-異丙醇混合溶劑；所得油狀物在酸性的有機(jī)溶劑中成鹽，可以是鹽酸-乙醇、鹽酸-乙醚或鹽酸-異丙醇，特別優(yōu)選鹽酸-異丙醇；所得拆分粗品重結(jié)晶可以用甲醇、乙醇、異丙醇、水、水-乙醇混合溶劑；特別優(yōu)選的溶劑為乙醇、70-95％的乙醇-水溶液，對于拆分的鹽，進(jìn)行分離，可以選擇離子交換樹脂、吸附樹脂、或利用鈉鹽在溶劑中的理化性質(zhì)，進(jìn)行分離，本發(fā)明的游離堿為水溶性物質(zhì)，對于他的分離，可根據(jù)各種鈉鹽在溶劑中的性質(zhì)進(jìn)行分離。采用非對映異構(gòu)體拆分方法制備的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)經(jīng)紅外、質(zhì)譜、單晶X-射線衍射確證結(jié)構(gòu)完全正確具體見


。
下面是本發(fā)明(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(V)的合成路線；其中反應(yīng)式一是以混旋a-氨基丁酰胺鹽酸鹽(III)為原料經(jīng)非對映異構(gòu)體拆分后分別獲得光學(xué)純的(S)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽(IV)；和(R)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽(IV)。反應(yīng)式二是合成(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(V)的合成路線。
反應(yīng)式一 反應(yīng)式二 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于(1)利用化學(xué)拆分的方法，由混旋的-a-氨基丁酰胺制備光學(xué)純的(S)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽和(R)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽明顯簡化合成反應(yīng)步驟(有原文獻(xiàn)的六步反應(yīng)縮短為四步反應(yīng))。(2)顯著提高了合成反應(yīng)的收率，由原文獻(xiàn)收率的4.7％提高到10％。(3)采用NaCN替代文獻(xiàn)的HCN氣體，簡化了操作危險(xiǎn)程度，避免了空氣污染。(4)簡化了工藝操作，更適合大規(guī)模工業(yè)花生產(chǎn)。

圖1為左乙拉西坦紅外光譜2為左乙拉西坦質(zhì)譜3為單晶X-射線衍射左乙拉西坦分子結(jié)構(gòu)立體(正面)圖具體實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1.α-氨基-丁腈的合成(II)在2L三頸瓶中，加入63.7g(1.3mol)氰化鈉，400ml 20％的氨水，然后再加入78.7g(1.47mol)氯化銨，攪拌下溶解。滴加58g(1mol)正丙醛溶液，室溫?cái)嚢柽^夜，用二氯甲烷200ml提取三次。合并有機(jī)提取液，加入分子篩干燥。減壓濃縮，得粗品α-氨基-丁腈約60g，呈黃色油狀液體。水溶液中加入熱的硫酸亞鐵溶液，攪拌均勻去除過量的氰離子，并用硫酸亞鐵溶液洗用過的反應(yīng)瓶、燒杯等容器，最后合并廢水溶液倒入廢桶中。
實(shí)施例2.α-氨基-丁腈的合成(II)在5L三口瓶中加入氰化鈉320g(6.2mol)，氯化銨402g(7.4mol)，氨水2500ml，攪拌待固體溶解后，室溫滴加丙醛290g(5mol)，攪拌5小時(shí)，用二氯甲烷(2000ml)分四次提取，合并有機(jī)層，干燥后蒸盡溶劑，得淺黃色油狀物416g。
實(shí)施例3.α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(III)將實(shí)施例1所得α-氨基-丁腈粗品60g(0.714mol)加入三頸瓶中，冰浴下，攪拌滴加450g(3.64mol)飽和氯化氫異丙醇溶液(30％)，室溫?cái)嚢柽^夜。升溫至回流，攪拌30分鐘，冷卻，過濾得淺黃色粗品70g，mp204℃。將粗品加入圓底燒瓶，加入500ml乙醇(95％)，加熱回流，至全溶，冷卻，析出白色結(jié)晶，過濾、干燥得47.6g，mp222℃，含量99.3％，收率40％(第一步、二步合并計(jì)算收率)實(shí)施例4.α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(III)將實(shí)施例2得到的油狀物416g(4.95mol)，在冰浴下滴加2980ml的飽和鹽酸異丙醇中，室溫?cái)嚢柽^夜，緩慢升溫至回流，回流攪拌1小時(shí)，冷卻，過濾，得粗品643g。將粗品加入5L的圓底瓶中，加入3860ml的乙醇(95％)，加熱回流，冷卻、過濾得產(chǎn)品333g，mp220℃，收率40.2％。(第一步、二步合并計(jì)算收率)
實(shí)施例5(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(IV)在5L三角瓶中，加入300g(2.17mol)混旋的α-氨基丁酰胺鹽酸鹽，加入1.8L甲醇471.6g(4.66mol)三乙胺，振搖至全溶-(1)；在另一3L瓶中，加入360g(2.37mol)，(+)扁桃酸，1.6L甲醇，攪拌全溶-(2)。將(2)緩慢加入(1)中，振搖放冷逐漸析出結(jié)晶。過濾、得粗品219g，mp135-140℃。將粗品加入80％的乙醇1500ml，加熱回流至全溶，放冷析出結(jié)晶，過濾得精品(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺·(+)扁桃酸鹽206g，mp140-145℃。將精品加入三口瓶中，加入甲醇，氫氧化鈉95g(2.39mol)，加熱回流，攪拌0.5小時(shí)，冷卻，過濾，用甲醇洗三次，濃縮，得黃色油狀物。將黃色油狀物滴加到295g氯化氫異丙醇(30％)中，攪拌均勻，得白色結(jié)晶，冷卻，過濾，用異丙醇洗三次，得(S)-(+)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽103g(IV)，熔點(diǎn)260-262℃，含量99.65％[α]D25+27.4°(c＝1，甲醇)，收率34.5％實(shí)施例6(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(IV)溶液1在瓶中，加入119.5g(0.863mol)混旋的α-氨基丁酰胺鹽酸鹽，加入300ml乙醇，48g(1.2mol)氫氧化鈉，振搖至全溶；溶液2在瓶中，加入177.6g(1.18mol)L-(+)酒石酸，400ml乙醇，攪拌全溶。將溶液2緩慢加入溶液1中，振搖放冷逐漸析出結(jié)晶。過濾、得粗品105g，mp145-150℃。將粗品加入70％的乙醇700ml，加熱回流至全溶，放冷，至4℃，過濾得精品(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺·(+)酒石酸鹽101.5g，mp155-160℃。將101.5g精品加入三口瓶中，加入甲醇，氫氧化鈉38g(0.949mol)，加熱回流，攪拌0.5小時(shí)，冷卻，過濾，用甲醇洗三次，濃縮，得黃色油狀物。將黃色油狀物滴加到500g氯化氫異丙醇(30％)中，攪拌均勻，得白色結(jié)晶，冷卻，過濾用異丙醇洗三次，得(S)-(+)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽41.9g(IV)，熔點(diǎn)260-262℃，含量99.3％，[α]D25+25.7°(c＝1，甲醇)，收率35.1％。
實(shí)施例7(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(IV)投料量150g(1.083mol)混旋的α-氨基丁酰胺鹽酸鹽；氫氧化鉀127g(2.27mol)；甲醇800ml-200ml異丙醇；(+)蘋果酸159.6g(1.19mol)。操作同實(shí)施例5得粗品105g，以95％乙醇7300ml加熱回流的精品101克mp155-160℃，收率37.2％，精品經(jīng)堿游離，鹽酸異丙醇成鹽得(S)-(+)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽30g(IV)，熔點(diǎn)260-262℃，含量99.18％，[α]D25+34.7°(c＝1，甲醇)，收率32.2％。
實(shí)施例8(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(IV)
投料量300g(2.166mol)混旋的α-氨基丁酰胺鹽酸鹽；三乙胺646ml(4.66mol)，甲醇3400ml，L-(+)酒石酸360g(2.4mol)，操作同實(shí)施例5得粗品219g，以75％乙醇1400ml加熱回流的精品194.5克mp158-160℃，收率35.6％，精品經(jīng)堿游離，鹽酸異丙醇成鹽得(S)-(+)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽100g(IV)，熔點(diǎn)260-262，含量99.11％[α]D25+25.4°(c＝1，甲醇)，收率34.5％實(shí)施例9(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(IV)投料量100g(0.722mol)混旋的α-氨基丁酰胺鹽酸鹽；氫氧化鈉60g(1.5mol)甲醇800ml，(+)扁桃酸120g(0.789mol)，操作同實(shí)施例5得粗品72.5g，以90％乙醇800ml加熱回流的精品64.5克mp140-145℃，精品經(jīng)堿游離，鹽酸異丙醇成鹽得(S)-(+)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽28g(IV)，熔點(diǎn)260-262℃，含量99.35％，[α]D25+33.6°(c＝1，甲醇)，收率31.8％。
實(shí)施例10(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(IV)將(實(shí)施例5)濾出粗品(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺·(+)酒石酸鹽的母液濃縮至一半的溶劑，冷卻，過濾，然后濃縮溶劑至干，游離(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺·(+)酒石酸鹽，最后由該游離堿直接制得光學(xué)純度的(R)-(-)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽35.8g，mp260-262℃，含量99.1％，[α]D25-25.4°(c＝1，甲醇)，收率30％。
實(shí)施例11(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(IV)操作同實(shí)施例10，只是將(實(shí)施例5)改為實(shí)施例6，(R)-(-)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽得量89g，mp260-2℃，含量99.45％，[α]D25-27.4°(c＝1，甲醇)，收率35％。
實(shí)施例12(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(IV)操作同實(shí)施例10，只是將(實(shí)施例5)改為實(shí)施例7，(R)-(-)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽得量28g，mp260-262℃，含量99.5％，[α]D25-34.2°(c＝1，甲醇)，收率23.5％。
實(shí)施例13(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(IV)將(實(shí)施例8)濾出粗品(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺·(+)酒石酸鹽的母液濃縮至一半的溶劑，冷卻，過濾，然后濃縮溶劑至干，游離(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺·(+)酒石酸鹽，最后由該游離堿直接制得光學(xué)純度的(R)-(-)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽37.2g，mp260-262℃，含量98.9％，[α]D25-25.4°(c＝1，甲醇)，收率31.2％。
實(shí)施例14(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的制備(IV)操作同實(shí)施例10，只是將(實(shí)施例5)改為實(shí)施例9，(R)-(-)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽得量30g，mp260-262℃，含量99.15％，[α]D25-27.4°(c＝1，甲醇)，收率25.14％。
實(shí)施例15.(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(V)將(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽(IV)119.5g(0.863mol)加入到三頸瓶中，加入300ml二氯甲烷，加入部分氫氧化鉀40g(0.714mol)，芐基三乙胺氯化銨10g(0.576mol)、無水硫酸鈉138g(0.972mol)，攪拌10分鐘。冰浴下滴加4-氯代-丁酰氯131g(0.929mol)與二氯甲烷200ml溶液，溫度控制在10-15℃，約0.5小時(shí)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)。再加入其余的160g(2.857mol)氫氧化鉀，反應(yīng)7小時(shí)后，過濾，濾液濃縮，加入乙酸乙酯，加熱全溶，過濾，濃縮得粗品158g。將粗品中加入乙酸乙酯，加熱溶解，過濾，冷卻得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺122.4g，mp117℃，含量99.8％[α]D25-90.3°(C＝1，丙酮)，收率72％。
實(shí)施例16.(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(V)將160g(1.55mol)的(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽(IV)加入到三頸瓶中，加入2L二氯甲烷，加入部分氫氧化鉀240g(6mol)，芐基三乙胺氯化銨14g(0.062mol)、無水硫酸鈉192g(1.35mol)，攪拌10分鐘。冰浴下滴加4-氯代-丁酰氯172g(1.22mol)與二氯甲烷400ml溶液，溫度控制在10-15℃，約0.5小時(shí)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)。再加入其余的80g(2mol)氫氧化鉀，反應(yīng)7小時(shí)后，過濾，濾液濃縮，加入乙酸乙酯，加熱全溶，過濾，濃縮得粗品160g。將粗品中加入乙酸乙酯，加熱溶解，過濾，冷卻得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺137g，mp117℃，含量99.8％[α]D25-91.16°(C＝1，丙酮)，收率69.4％。
權(quán)利要求
1.一種以正丙醛、氰化鈉為起始原料經(jīng)斯特雷克、水解、拆分、合環(huán)四步反應(yīng)制備(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成新工藝，其特征在于在拆分反應(yīng)中以混旋a-氨基丁酰胺鹽酸鹽(III)為原料，在有機(jī)溶劑的堿性條件下，采用非對映異構(gòu)體拆分方法，分別獲得光學(xué)純的(S)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽(IV)；和(R)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽(IV)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成新工藝，其特征在于拆分的有機(jī)溶劑為C1-C4的低級醇或它們的混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成新工藝，其特征在于拆分的堿化溶劑為氫氧化鈉、氨水、三乙胺、或氫氧化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成新工藝，其特征在于非對映異構(gòu)體拆分方法所用的拆分劑為L-+-酒石酸、(+)或(-)-扁桃酸、(+)或(-)蘋果酸、(+)或(-)乳酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成新工藝，其特征在于拆分所得粗品重結(jié)晶所用的溶劑為C1-C4的低級醇或50％-98％醇-水混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的合成新工藝，其特征在于所述的C1-C4的低級醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗癲癇藥(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的合成新工藝，以正丙醛、氰化鈉為起始原料經(jīng)斯特雷克、水解、拆分、環(huán)合四步反應(yīng)制得左乙拉西坦。該方法采用非對映異構(gòu)體拆分方法，在有機(jī)溶劑的堿性條件下分別制得(S)－a－氨基丁酰胺鹽酸鹽(IV)；和(R)－a－氨基丁酰胺鹽酸鹽(IV)。本發(fā)明的合成路線從文獻(xiàn)的六步縮短為四步，使收率從4.7％提高到10％。本發(fā)明的合成新工藝操作簡便，收率高，成本低，更加適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D207/00GK1583721SQ0313058
公開日2005年2月23日 申請日期2003年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月20日
發(fā)明者李毅亮, 趙倩, 鮑玉榮, 康健磊 申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司