專利名稱：4，5－二甲基－1，3－二氧雜環(huán)戊烯－2－酮的化學合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用雙(三氯甲基)碳酸酯替代光氣與3-羥基-2-丁酮制備4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的化學合成方法。4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮主要用于合成新型半合成抗生素，例如用于合成半合成青霉素—鹽酸侖氨西林(LenampicillinHydrocloride)背景技術(shù)在本發(fā)明作出之前，化學合成4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的現(xiàn)有主要方法是由3-羥基-2-丁酮為起始原料與光氣或雙光氣環(huán)合反應而得，例如Tetrahedron Letters，1972，170-1704，USP 4428806，JP 6010571，US 4448732等。由于光氣為國際上嚴格控制并限制生產(chǎn)和使用的劇毒氣體，無論是在實驗室或工業(yè)生產(chǎn)上使用光氣均存在較大的安全隱患。雙光氣為液體，雖然其安全性比光氣大得多，但遇熱易分解，特別是遇到有機胺、活性炭、灰等易分解成光氣，而且雙光氣精制很困難，儲存和運輸也較困難，在使用過程中仍然有較大的安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供一條工藝合理、生產(chǎn)安全可靠、反應收率高、生產(chǎn)成本低、三廢少且易處理的4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的化學合成方法。
4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的化學合成方法，其特征是以3-羥基-2-丁酮和雙(三氯甲基)碳酸酯為起始原料先在適當助劑存在下有機溶劑中環(huán)合反應而得。其投料摩爾比為3-羥基-2-丁酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶助劑為1∶0.33-0.8∶1.0-1.5，有機溶劑的用量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的5-10倍；其反應溫度為第一階段0-5℃，第二階段為150-180℃。其反應過程為 有機溶劑可以是四氫呋喃或氯仿或四氯化碳或二氯甲烷或二氯乙烷或環(huán)己烷或石油醚或二異丙基醚或二丁基醚。助劑可以是三乙胺或吡啶或N-甲基吡咯或四丁基脲或N，N-二甲基苯胺或N，N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，具有工藝路線先進，工藝條件合理，生產(chǎn)安全可靠，避開了劇毒的光氣和雙光氣，操作簡單、反應總收率高、生產(chǎn)成本低、三廢少等優(yōu)點。具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
具體實施例方式
實施例1投料摩爾比為3-羥基-2-丁酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶助劑＝1∶0.33∶1.0；助劑為N-甲基吡咯。有機溶劑為四氯化碳，其用量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的8倍；在裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、溫度計的500ml四口燒瓶內(nèi)加入44g 3-羥基-2-丁酮、助劑和有機溶劑，攪拌下，冷卻至0℃，然后滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的有機溶劑溶液，并在0-5℃下攪拌反應2-3小時，減壓蒸餾回收有機溶劑后得油狀液體，然后慢慢升溫至160℃，在160-165℃攪拌60分鐘，冷卻至25℃以下，加入160ml水和300ml乙醚，攪拌15分鐘分層，水層再用適量的乙醚萃取，合并醚層，經(jīng)干燥、濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥得白色結(jié)晶，即4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮27.4g，mp77-78℃，收率48.03％，含量(HPLC)99.5％。
實施例2投料摩爾比為3-羥基-2-丁酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶助劑＝1∶0.33∶1.0；助劑為N-甲基吡咯。有機溶劑為四氯化碳，其用量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的8倍；在氮氣保護下，將3-羥基-2-丁酮(44g)、助劑和有機溶劑依次加入到裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、溫度計的500ml四口燒瓶內(nèi)，開啟攪拌，攪拌下冷卻至0℃，然后在0-5℃下滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的有機溶劑溶液。加畢，繼續(xù)在0-5℃下攪拌反應2小時，減壓蒸餾回收有機溶劑，然后慢慢加熱所得到油狀液體，并在165-170℃攪拌60分鐘，冷卻至25℃以下，加入160ml水和300ml乙醚，攪拌15分鐘分層，水層再用適量的乙醚萃取，合并醚層，經(jīng)干燥、濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥得白色結(jié)晶，即4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮28g，mp77.5-78.1℃，收率49.1％，含量(HPLC)99.3％。
實施例3投料摩爾比為3-羥基-2-丁酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶助劑＝1∶0.35∶1.1；助劑為N-甲基吡咯。有機溶劑為四氯化碳，其用量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的10倍；在氮氣保護下，將3-羥基-2-丁酮(44g)、助劑和有機溶劑依次加入到裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、溫度計的500ml四口燒瓶內(nèi)，開啟攪拌，攪拌下冷卻至0℃，然后在0-5℃下滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的有機溶劑溶液。加畢，繼續(xù)在0-2℃下攪拌反應2小時，減壓蒸餾回收有機溶劑，然后慢慢加熱所得到油狀液體，并在150-160℃攪拌75分鐘，冷卻至25℃以下，加入160ml水和300ml乙醚，攪拌15分鐘分層，水層再用適量的乙醚萃取，合并醚層，經(jīng)干燥、濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥得白色結(jié)晶，即4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮28.6g，mp77.7-78.2℃，收率50.1％，含量(HPLC)99.6％。
實施例4投料摩爾比為3-羥基-2-丁酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶助劑＝1∶0.45∶1.1；助劑為N-甲基吡咯。有機溶劑為四氯化碳，其用量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的8倍；在氮氣保護下，將3-羥基-2-丁酮(44g)、助劑和有機溶劑依次加入到裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、溫度計的500ml四口燒瓶內(nèi)，開啟攪拌，攪拌下冷卻至0℃，然后在0-5℃下滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的有機溶劑溶液。加畢，繼續(xù)在0-5℃下攪拌反應2小時，減壓蒸餾回收有機溶劑，然后慢慢加熱所得到油狀液體，并在170-180℃攪拌45分鐘，冷卻至25℃以下，加入160ml水和300ml乙醚，攪拌15分鐘分層，水層再用適量的乙醚萃取，合并醚層，經(jīng)干燥、濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥得白色結(jié)晶，即4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮28.4g，mp77.1-78.6℃，收率49.8％，含量(HPLC)99.7％。
實施例5投料摩爾比3-羥基-2-丁酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶助劑＝1∶0.65∶1.2。其它同實施例3。
按實施例3進行投料反應，最后得4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮28.5g，含量99.3％(HPLC)，收率50％。
實施例6投料摩爾比3-羥基-丁二酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶助劑＝1∶0.8∶1.5。其它同實施例3。
按實施例3投料反應，得25.7g 4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，含量99.0％(HPLC)，收率45.2％。
實施例7投料比同實施例3，助劑改為四丁基脲，有機溶劑改為氯仿。
按實施例3投料反應，得31.4g 4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，含量99.3％(HPLC)，收率55.04％。
實施例8投料摩爾比同實施例3，助劑用N，N-二甲基苯胺，有機溶劑為四氯化碳。
按實施例3投料反應，得4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮22.8g，含量99.0％(HPLC)，收率為40.0％。
實施例9投料比同實施例3，助劑用N，N-二甲基甲酰胺，有機溶劑為二氯乙烷。
按實施例3投料反應，得24g 4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，含量99.5％(HPLC)，收率42.1％。
實施例10有機溶劑改為二異丙醚，其它同實施例3。
按實施例3投料反應，得20g 4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，含量99.6％(HPLC)，收率35.1％。
實施例11有機溶劑改為二丁基醚，其它同實施例3。
按實施例3投料反應，得20.5g 4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，含量99.7％(HPLC)，收率為35.9％。
實施例12有機溶劑用量改為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的5倍，其它同實施例3。
按實施例3投料反應，得26.8g 4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，含量99.0％(HPLC)，收率47.0％。
權(quán)利要求
1.一種4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的化學合成方法，其特征是以3-羥基-2-丁酮與雙(三氯甲基)碳酸酯為原料在合適的助劑存在下有機溶劑中合成而得，其投料摩爾比為3-羥基-2-丁酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶助劑為1∶0.34～0.8∶1～1.5；其有機溶劑用量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的5-10倍；其反應溫度為第一階段0-5℃，第二階段為150-180℃。
2.如權(quán)利要求1所說的化學合成方法，其特征是有機溶劑可以是四氫呋喃或氯仿或四氯化碳或二氯甲烷或二氯乙烷或環(huán)己烷或石油醚或二異丙基醚或二丁基醚。
3.如權(quán)利要求1所說的化學合成方法，其特征是助劑可以是三乙胺或吡啶或N-甲基吡咯或四丁基脲或N，N-二甲基苯胺或N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
4，5－二甲基－1，3－二氧雜環(huán)戊烯－2－酮是重要的有機合成中間體，在醫(yī)藥工業(yè)上，主要用于合成新型半合成抗生素，例如用于合成半合成青霉素－鹽酸侖氨西林(Lenampicillin Hydrocloride)。本發(fā)明用雙(三氯甲基)碳酸酯替代光氣直接與3－羥基－2－丁酮在適當?shù)闹鷦┐嬖谙掠袡C溶劑中反應制得4，5－二甲基－1，3－二氧雜環(huán)戊烯－2－酮。該化學合成方法從工藝源頭消除了安全隱患，減少了三廢產(chǎn)生量，是一條原料價廉易得、生產(chǎn)安全可靠、反應收率高、生產(chǎn)成本低、三廢少的4，5－二甲基－1，3－二氧雜環(huán)戊烯－2－酮制備方法。
文檔編號C07D317/38GK1583738SQ0315045
公開日2005年2月23日 申請日期2003年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月18日
發(fā)明者蘇為科, 謝媛媛, 梁現(xiàn)蕊, 李永曙, 吳春雷, 施緗君 申請人:浙江工業(yè)大學