專利名稱：7－叔丁氧羰基氨基－5－氮雜螺[2，4]庚烷及其純立體異構(gòu)體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是一種制備7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷及其純立體異構(gòu)體的方法，背景技術(shù)本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是一種制備7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷及其純立體異構(gòu)體的方法存在的不足是產(chǎn)率低，而且制備的耗費(fèi)高，從而導(dǎo)致制造成本加大。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處， 本發(fā)明的目的在于提供一種制備7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(I)及其純立體異構(gòu)體的方法， 其中BOC-代表叔丁氧羰基。
對于反應(yīng)
用鋰鋁氫還原的方法，可以直接得到伯胺，同時(shí)酰胺的羰基直接還原到烷基。
拆分式(I)化合物成純立體異構(gòu)體的方法，拆分劑用D-(-)-酒石酸和L-(+)-酒石酸，溶劑用甲醇、乙醇、水，或任意配比的甲醇/水、乙醇/水。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明由下述實(shí)施例得到進(jìn)一步的闡述，但這些說明并不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例一(1)乙酰乙酸乙酯乙二醇縮酮的制備(i)取新蒸乙酰乙酸乙酯(31.20g，0.24mol)于1000ml三口瓶中，加對甲苯磺酸(2.50g，13.16mmol)、乙二醇(18ml)、無水苯(150ml)、裝上水分離器和回流冷凝管，再在水分離器中加滿甲苯(約30ml)，回流脫水3h。用飽和碳酸鈉洗滌，苯反提一次，合并再用飽和食鹽水洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得化合物i粗品，為淺黃色油狀液體(41.70g，100％)，無須提純，直接用于下一步反應(yīng)。參考沸點(diǎn)為bp110～116℃/25mmHg。
(2)乙酰乙酸芐酰胺的制備(ii)在1000ml三口瓶中，加無水乙醇(150ml)、金屬鈉(5.75g，0.25mol)，回流反應(yīng)，待鈉全部溶解后，向反應(yīng)瓶內(nèi)加i(41.70g，0.24mol)及芐氨(25.70g，0.24mol)，繼續(xù)回流反應(yīng)5h后，再蒸出約130ml溶劑，加水(100ml)、滴加濃鹽酸(45ml)，再回流反應(yīng)1h后，再蒸出約100ml溶劑，降至室溫，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，用乙醚洗濾出白色結(jié)晶，，得標(biāo)題產(chǎn)物(ii)(21.30g，46.5％以乙酰乙酸乙酯計(jì))，mp97～98℃。
1HNMR(CDCl3)2.28(3H，S，-CH3)，3.48(2H，S-CH2-)，4.46-4.48(2H，d，j＝6.0Hz，-N-CH2-ph)，7.20-7.40(5H，m，ph-H).
(3)1-乙?；S氨基羰環(huán)丙烷的制備(iii)取化合物ii(28.65g，0.15mol)于500ml三口瓶中、加二溴乙烷(33.84g，0.18mol)、無水二甲基甲酰胺(140ml)、粉狀無水碳酸鉀(70.40g，0.51mol)水浴控制反應(yīng)溫度在室溫(15-35℃)攪拌反應(yīng)24h，加入冰水(400ml)，用乙醚(300ml×3)萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑加乙醚少許析出結(jié)晶，過濾得標(biāo)題物(iii)(24.12g)。析晶母液用油泵蒸干溶劑(DMF)，加少量乙酸乙酯再析晶，可得iii(3.18g)。總收率83.9％，mp66～67℃。
1HNMR(CDCl3)1.51-1.92(4H，2×m.環(huán)丙基兩個(gè)-CH2-)，1.96(3H，S，-CH3)，4.48-4.51(2H，d，j＝5.4Hz，-CH2-)，7.23-7.36(5H，m，ph-H)，9.22-9.28(1H，brs，NH).
(4)1-芐氨基羰基-1-(1，1-乙撐二氧乙基)環(huán)丙烷的制備(iv)取化合物iii(21.70g，0.10mol)，乙二醇(30.00g，0.50mol)、無水甲苯(100-130ml)于500ml三口瓶中，加對甲苯磺酸(1.10g，5.79mmol)，回流脫水10h，降至室溫，補(bǔ)加甲苯(200ml)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，反提一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后得標(biāo)題物(iv)，為淺黃色油狀液體(24.00g，100％)，無須提純，直接用于下一步反應(yīng)。
1HNMR(CDCl3)0.86～1.16(4H，2×m，環(huán)丙基兩個(gè)-CH2-)，1.51(4H，s，乙撐二氧乙基兩個(gè)-CH2-)，3.95(3H，s，-CH3)，4.47～4.50(2H，d，j＝5.4HZ，-CH2-ph)，7.20～7.40(5H，m，ph-H)，7.60～7.80(1H，brs，NH).
(5)1-芐氨基羰基-1-(2-氯-1，1-乙撐二氧乙基)環(huán)丙烷的制備(v)取化合物iv(20.88g，0.08mol)于500ml三口瓶中，加二氯甲烷(130ml)，室溫下，滴加氯化硫酰(11.88g，0.088mol)，于室溫下攪拌反應(yīng)5h，傾入冰水(100ml)，用氫氧化鈉水溶液調(diào)反應(yīng)液的pH為6～7，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得標(biāo)題物(v)，為無色油狀物液體(23.64g，100％)，無須精制，直接用于下一步反應(yīng)中。1HNMR(CDCl3)0.91～1.21(4H，2×m，環(huán)丙基兩個(gè)-CH2-)，3.84(2H，s，Cl-CH2)4.02～4.22(4H，m，乙撐二氧乙基兩個(gè)-CH2-)，4.47～4.51(2H，d，j＝10.2HZ，N-CH2-)，7.20～7.40(5H，m，ph-H)，7.60～7.80(1H，brs，NH).
(6)5-芐基-7，7-乙撐二氧-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷的制備(vi)取化合物v(22.16g，0.075mol)于1000ml三口瓶中，加1，2-二氯乙烷(120ml)，25％氫氧化鈉(120ml)，四正丁基溴化胺(8.50g)，于70℃攪拌反應(yīng)5h，再向反應(yīng)瓶中加入1，2-二氯乙烷(120ml)，加水(200ml)，攪拌10min分出有機(jī)層，用水洗至近中性，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得標(biāo)題物(vi)，為棕色油狀物，柱層析，乙酸乙酯∶石油醚1∶3洗脫，濃縮得18.07g。(93％)。
1HNMR(CDCl3)∶1.07～1.23(4H，2×m，環(huán)丙基兩個(gè)-CH2-)，3.36(2H，s，C6-H)，3.82(4H，m，乙撐二氧乙基兩個(gè)-CH2-)，4.57(2H，s，-CH2-ph)，7.20～7.40(5H，m，ph-H).
(7)5-芐基-4，7-二氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷的制備(vii)取化合物vi(59.48g，0.23mol)，加丙酮(500ml)，1N鹽酸(50ml)，回流反應(yīng)15h，蒸除丙酮用氫氧化鈉溶液調(diào)反應(yīng)液的pH為6～7，用二氯甲烷萃取殘留物用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得無色油狀液體(42.92g，86.9％)，加少許乙醚析晶，母液回收用硅膠柱分離(環(huán)己烷、乙酸乙酯梯度洗脫)，共得標(biāo)題物(vii)，為淺黃色結(jié)晶(30.70g，71.5％，mp90～93℃)。
1HNMR(CDCl3)∶1.60～1.77(4H，m，環(huán)丙基兩個(gè)-CH2-)，3.80(2H，s，C6-H)，4.69(2H，s，-CH2-ph)，7.20～7.40(5H，m，ph-H).
(8)4-氧代-5-芐基-7-肟-5-氮雜螺[2，4]庚烷的制備(viii)取化合物vii(50g，0.233mol)于1000ml三口瓶中，加吡啶(200ml)，鹽酸羥胺(48.5g，0.698mol)，室溫下攪拌2小時(shí)，沖入500ml水中，攪拌0.5小時(shí)，過濾，水洗，烘干得viii，為白色結(jié)晶(51.5g，96.1％)，mp199.5-202℃。
(9)5-芐基-7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷的制備(ix)取鋰鋁氫(13.5g，0.355mol)加入攪拌冷凍下的無水THF(200ml)中，-10℃-10℃緩慢滴加viii(20g，0.087mol)溶于100mlTHF形成的溶液，加完后室溫下攪拌30min，逐漸升溫至回流，反應(yīng)5小時(shí)。冷凍下依次加入13.5ml水，13.5ml NaOH(15％)，40.5ml水，室溫下攪拌30min，過濾，THF洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液，濃縮，加二氯甲烷(200ml)，水50ml，充分振搖，分去水層，有機(jī)層以飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層無水硫酸鎂干燥，濃縮干得ix(淺黃色油狀物，17.5g，99.6％)。
TLC展開劑乙酸乙酯/甲醇/氨水(9∶1∶0.1)。
(10)7-叔丁氧羰基氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷的制備(x)取化合物ix(17.5g，0.0866mol)，加二氧六環(huán)/水(300ml，2∶1)，攪拌下，滴加叔丁氧羰基二碳酸酯(22.7g，0.104mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，加二氯甲烷(200ml)，以飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層無水硫酸鎂干燥，濃縮干得油狀物，加入正己烷50ml攪拌析晶，得x(類白色結(jié)晶，24.6g，94.1％)，mp99.5-101.5℃。
(11)7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷的制備(II)取化合物x(20g，0.066mol)，加甲醇200ml，10％鈀炭1.0g，室溫加氫過夜，過濾，濾液濃縮干得II(11.8g，84.3％)。
實(shí)施例二7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷純的立體異構(gòu)體的制備取D-(-)-酒石酸(30g，0.2mol)，加乙醇(300ml)加熱至回流，溶清后，加入化合物ix(20.2g，0.1mol)，攪拌回流，逐漸析出白色晶體，2小時(shí)后，放室溫過夜，過濾，乙醇洗，濾餅以乙醇/水(200ml)重結(jié)晶，得(+)-7-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-D-(-)-酒石酸鹽(白色結(jié)晶，16.1g，91.5％)，mp196.5-198℃，[a]20D-41.7°(C＝1，水)。
(+)-7-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-D-(-)-酒石酸鹽15g，加水50ml溶清，加入二氯甲烷200ml，1N氫氧化鈉調(diào)pH9左右，充分?jǐn)嚢?，分去水層，有機(jī)層無水硫酸鎂干燥，濃縮干得(+)-7-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(油狀物9.1g，98.5％)。
拆分及精制母液，濃縮干，用L-(+)-酒石酸成鹽、精制、游離得(-)-7-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(油狀物8.4g，90.9％)。其中(-)-7-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-L-(+)-酒石酸鹽(白色結(jié)晶，mp194.5-197℃，[a]20D+43.6°(C＝1，水)。
按照實(shí)施例一相同的方法分別可以得到(+)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷，(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷。
權(quán)利要求
1.一種7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(I)及其純立體異構(gòu)體的制備方法， 其中BOC-代表叔丁氧羰基，對于反應(yīng)步驟 采用用鋰鋁氫還原的方法。
2.一種拆分式(I)化合物成純立體異構(gòu)體的方法，其特征在于拆分劑用D-(-)-酒石酸和L-(+)-酒石酸，溶劑用甲醇、乙醇、水，或任意配比的甲醇/水、乙醇/水。
全文摘要
本發(fā)明披露一種制備7－叔丁氧羰基氨基－5－氮雜螺[2，4]庚烷(I)及其純立體異構(gòu)體的方法，其中BOC－代表叔丁氧羰基。
文檔編號(hào)C07D209/00GK1580044SQ0315004
公開日2005年2月16日 申請日期2003年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日
發(fā)明者孫飄揚(yáng), 高學(xué)龍 申請人:上海新創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司