專利名稱：新穎的化合物和它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物、包含該化合物的藥物組合物、它們的制備方法以及該化合物在藥物制備中的用途，該藥物特別作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)和病癥都受到腎上腺素能、多巴胺能和血清素能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響。例如，血清素(5-HT；5-羥色胺)在大量起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)和病癥中都有牽連。大量牽涉血清素受體的藥理學與遺傳學實驗都強烈提示在食物攝取的調(diào)節(jié)中牽連有5-HT2c受體亞型，例如參見Obes.Res.1995，3，Suppl.4，449S-462S和Drugs Future 2001，26，383-393。5-HT2c受體亞型在與食欲調(diào)節(jié)有關(guān)的下丘腦結(jié)構(gòu)中被轉(zhuǎn)錄和表達。已經(jīng)證明，5-HT2c受體激動劑間-氯苯基哌嗪(mCPP)對5-HT2c受體具有一定的優(yōu)先性，減少表達正常5-HT2c受體的小鼠的食物攝取，而該化合物在表達5-HT2c受體的突變失活形式的小鼠中缺乏活性(Nature 1995，374，542-546)。在最近的臨床研究中，用mCPP治療肥胖受治療者2周后獲得體重的輕微而持續(xù)減少(Psychopharmacology 1997，133，309-312)。最近，一系列吡咯并[3，2，1-ij]喹啉衍生物被鑒別是具有優(yōu)于5-HT2a受體的選擇性的5-HT2c受體激動劑(IsaacM.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，919-921)。這些化合物據(jù)說提供新穎的治療肥胖和癲癇的方法。
采用其他“血清素能”劑的臨床研究也已經(jīng)報道了體重減少作用(例如參見IDrugs 1998，1，456-470)。例如，5-HT再攝取抑制劑氟西汀和5-HT釋放劑/再攝取抑制劑右芬氟拉明已經(jīng)在對照研究中表現(xiàn)體重減少作用。不過，目前可利用的增加血清素能傳遞的藥物似乎對體重僅具有中等的、在有些情況下瞬時的效果。
5-HT2c受體亞型也已被提示參與CNS失調(diào)，例如抑郁和焦慮(Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，1587-1599；IDrugs，1999，2，109-120)。
5-HT2c受體亞型進一步被提示參與泌尿失調(diào)，例如尿失禁(IDrugs，1999，2，109-120)。
對5-HT2c受體具有影響的化合物因此可能在上述失調(diào)的治療中具有治療潛力。
信息公開US-A-3，253，989公開了mCPP作為減食欲劑的用途。
EP-A1-863 136公開了氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷衍生物，它們是具有抗抑郁活性的選擇性5-HT2c受體激動劑，能夠用于治療或預防血清素相關(guān)性疾病，包括進食失調(diào)和焦慮。
EP-A-657 426公開了對5-HT2c受體具有活性的吡咯衍生物，它們尤其可以用于治療進食失調(diào)。
EP-A-655 440公開了對5-HT2c受體具有活性的1-氨基乙基吲哚，它們可以用于治療進食失調(diào)。
EP-A-572 863公開了對5-HT2c受體具有活性的吡嗪并吲哚，它們可以用于治療進食失調(diào)。
J.Med.Chem.1978，21，536-542和US-A-4,081,542公開了一系列具有中樞血清素模擬活性的哌嗪基吡嗪。
US 4,078,063公開了一系列具有減食欲活性的哌嗪基吡啶。
J.Med.Chem.1981，24，93-101公開了一系列具有中樞血清素模擬活性的哌嗪基喹喔啉。
ES 514549公開了具有降低食欲作用的哌嗪衍生物。
EP 370560公開了作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的1-[單或雙(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪。
WO 98/33504公開了1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪的新醫(yī)藥用途，特別涉及治療尿失禁的方法。
WO 02/30902公開了1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪鹽酸鹽的晶型。
EP 1213017公開了5-HT2c受體激動劑、例如1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪在熱潮紅治療中的用途。
J.Med Chem.1987，30，1210-1214公開了作為抗驚厥劑的N，N-二取代的6-烷氧基-2-吡啶胺，包括1-(6-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-乙氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-異丙氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-異丁氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-環(huán)己基甲氧基-2-吡啶基)哌嗪和1-(6-環(huán)丙氧基-2-吡啶基)哌嗪。
J.Med.Chem.1989，32，1237-1242公開了作為抗驚厥劑的6-烷基-N，N-二取代的-2-吡啶胺，包括1-(6-丁硫基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-環(huán)己基甲基-2-吡啶基)哌嗪和1-[6-(2-苯基乙基)-2-吡啶基]哌嗪。
JP 07300474公開了治療涉及血清素能神經(jīng)的疾病的藥物，包括1-(6-苯氧基-2-吡啶基)哌嗪與1-[6-(取代的)苯氧基-2-吡啶基]哌嗪、1-(6-芐氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-環(huán)丁氧基-2-吡啶基)哌嗪和1-(6-環(huán)戊氧基-2-吡啶基)哌嗪。
EP 580465公開了作為5-HT3激動劑的雜環(huán)哌嗪，包括6-氯-2-(3-甲基哌嗪基)吡啶和6-氯-2-(4-甲基哌嗪基)吡啶。
WO 00/12475公開了作為5-HT2b和/或5-HT2c受體配體的二氫吲哚衍生物，尤其用于肥胖的治療。
WO 00/12510公開了作為5-HT2c受體激動劑的吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮雜并吲哚，特別用于肥胖的治療。
WO 00/12482公開了作為選擇性直接活性5-HT2c受體配體的吲唑衍生物，優(yōu)選為5-HT2c受體激動劑，特別用作治肥胖藥。
WO 00/12502公開了作為5-HT2c受體激動劑的吡咯并喹啉，特別用作治肥胖藥。
WO 00/35922公開了作為5-HT2c激動劑的2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮，它們可以用于肥胖的治療。
WO 00/44737公開了作為5-HT2c激動劑的氨基烷基苯并呋喃，它們可以用于肥胖的治療。
進一步據(jù)報道是5-HT2c受體激動劑的化合物例如有WO 00/12481所述類型的吲唑基丙胺；WO 00/17170所述類型的吲唑；WO 00/76984、WO 02/40456和WO 02/40457所述類型的哌嗪基吡嗪；WO 00/77001、WO 00/77002和WO 00/77010所述類型的雜環(huán)稠合的γ-咔啉；WO01/09111和WO 01/09123所述類型的苯并呋喃基哌嗪；WO 01/09122所述類型的苯并呋喃；WO 01/09126所述類型的苯并噻吩；WO 98/30548所述類型的氨基烷基吲唑；WO 01/12603所述類型的吲哚；WO 01/12602和WO 02/44152所述類型的二氫吲哚；WO 00/44753所述類型的哌嗪并[氮雜]吲哚；EP1132389所述類型的二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚；WO02/10169、WO 02/72584和WO 02/48124所述類型的哌嗪衍生物；US6,372,745所述類型的喹喔啉酮；和WO 98/56768所述類型的三環(huán)吡咯或吡唑。
WO 95/01976描述了二氫吲哚衍生物，具有5-HT2c拮抗劑活性，在CNS失調(diào)的治療中具有潛在用途。
WO 99/58490公開了芳基-氫萘-烷胺，它們可以在生物體中實現(xiàn)血清素能5-HT2c受體的部分或完全阻斷。
WO 03/00666公開了[1，2’]聯(lián)吡嗪5-HT2受體配體，特別是5-HT2c受體配體，用于性功能失調(diào)的治療。
WO 03/00663公開了作為5-HT2受體配體、特別是5-HT2c受體配體的哌嗪基嘧啶，用于性失調(diào)的治療。
WO 02/51844公開了環(huán)烷基稠合的吲哚衍生物和它們作為5-HT2b與5-HT2c受體配體的用途。
WO 02/42304公開了作為選擇性5-HT2c受體激動劑的環(huán)戊二烯并[b][1，4]二氮雜并[6，7-hi]吲哚。
WO 02/36596公開了作為血清素5-HT2c激動劑的二氮雜并咔唑和相關(guān)化合物。
發(fā)明概述按照本發(fā)明，提供了新穎的式(I)化合物其中 R1選自H、C1-4-烷基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、四氫吡喃-2-基和氮保護基團；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；R4選自鹵素、O-R5、NH-R5或S-R5，其中R5選自芳基、芳基-C1-6-烷基、芳氧基-C2-6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6-烷基、雜芳氧基-C2-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C1-6-烷基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫糠基、3-四氫糠基、哌啶-4-基、四氫吡喃-4-基、C3-6-炔基、C3-6-鏈烯基或氟代-C2-4-烷基；其中任何芳基或雜芳基單獨或者作為另一基團的一部分都可以是未取代的或者被一個或多個下列基團取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-酰基、C1-4-烷基磺酰基、氰基、硝基、羥基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、氟代甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、-N(R6)(R7)、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基-C1-4-烷基、芳基-C2-4-鏈烯基、芳基-C2-4-炔基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基-C1-4-烷基、芳基-C1-4-烷氧基、芳氧基-C1-4-烷基或二甲氨基-C2-4-烷氧基，其中R6和R7彼此獨立地是氫、甲基或乙基；或者與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉或哌啶環(huán)；其中作為芳基或雜芳基上取代基的任何芳基或雜芳基單獨或者作為另一基團的一部分繼而可以在一個或多個位置(優(yōu)選一個位置)彼此獨立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、羥基或二甲氨基取代；及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、幾何異構(gòu)體、互變體、旋光異構(gòu)體、N-氧化物和前體藥物形式，其條件是若R4是鹵素，則R1、R2或R3至少有一個不是氫。
當R4是鹵素時，優(yōu)選地(i)R1選自C1-4-烷基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、四氫吡喃-2基和氮保護基團；或者(ii)R1選自H、C1-4-烷基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、四氫吡喃-2-基和氮保護基團；R2和R3至少有一個是CH3。
在式(I)化合物可以是旋光異構(gòu)體形式的情況下，本發(fā)明包含外消旋混合物以及個別的對映體本身。
在式(I)化合物含有可以以互變形式存在的基團的情況下，本發(fā)明包含該化合物的互變形式及其混合物。
在式(I)化合物可以是幾何異構(gòu)體形式的情況下，本發(fā)明包含該幾何異構(gòu)體及其混合物。
按照另一方面，本發(fā)明提供用在療法中的根據(jù)上式(I)的化合物。
本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，包含根據(jù)上式(I)的化合物作為活性成分，優(yōu)選地以及藥學上可接受的載體，如果需要的話還有其他藥理活性劑。
在另一方面，本發(fā)明提供預防或治療需要這類預防或治療的受治療者血清素相關(guān)失調(diào)或病癥的方法，該方法包含對該受治療者給予有效量的式(I)化合物。優(yōu)選地，該血清素相關(guān)失調(diào)或病癥是5-HT2c受體相關(guān)失調(diào)或病癥，尤其是記憶失調(diào)、阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、情緒失調(diào)、焦慮癥、疼痛、物質(zhì)濫用、性功能失調(diào)、癲癇、青光眼、尿失禁、絕經(jīng)期與絕經(jīng)后熱潮紅、II型糖尿病、進食失調(diào)、暴食性(binge)進食失調(diào)、神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過盛、或者與抗精神病藥給藥有關(guān)的增重、最優(yōu)選為肥胖。受治療者優(yōu)選地是人或動物。
該方法包括給以有效量的式(I)化合物或其中含有式(I)化合物的組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于預防或治療血清素相關(guān)失調(diào)或病癥。優(yōu)選地，該血清素相關(guān)失調(diào)或病癥是5-HT2c受體相關(guān)失調(diào)或病癥，尤其是記憶失調(diào)；阿爾茨海默氏?。痪穹至寻Y；情緒失調(diào)；焦慮癥；疼痛；物質(zhì)濫用；性功能失調(diào)；癲癇；青光眼；尿失禁；絕經(jīng)期與絕經(jīng)后熱潮紅；II型糖尿?。贿M食失調(diào)；暴食性進食失調(diào)；神經(jīng)性食欲缺乏；食欲過盛；或者與抗精神病藥給藥有關(guān)的增重；最優(yōu)選為肥胖。
最后，調(diào)制5-HT2c受體功能的方法也是本發(fā)明的一個方面。
本文所述方法還可以包括鑒別受治療者需要治療血清素相關(guān)的、特別是5-HT2c受體相關(guān)的失調(diào)或病癥的步驟。
發(fā)明的詳細說明按照本發(fā)明，已經(jīng)開發(fā)了一類新穎的與5-HT2c受體結(jié)合的化合物。這些化合物可以充當5-HT2c受體的受體激動劑或拮抗劑，因此可以用于治療血清素相關(guān)的、特別是5-HT2c受體相關(guān)的失調(diào)或病癥。
首先，將解釋單獨和聯(lián)合用在上述通式(I)化合物定義中的各種術(shù)語。
表達方式“C1-6-烷基”表示含有1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。確切的C1-6-烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基和異己基。相近的表達方式、例如“C1-4-烷氧基”和“C1-4-烷硫基”作相應的解釋。
本文所用的表達方式“C2-6-鏈烯基”表示含有2至6個碳原子的直鏈和支鏈鏈烯基。典型的實例包括乙烯基、烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文所用的表達方式“C2-6-炔基”表示含有2至6個碳原子的直鏈和支鏈炔基。典型的實例包括乙炔基和炔丙基。
“雜原子”表示氮、氧、硫，在雜環(huán)中(包括雜芳族以及飽和與部分飽和的雜環(huán)的環(huán))也表示硒。
術(shù)語“芳基”打算包括具有6至10個環(huán)碳原子的芳族環(huán)(單環(huán)或二環(huán))，例如苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫萘基和二氫茚基。芳基可以經(jīng)由任意環(huán)中的碳原子與分子的其余部分連接。
術(shù)語“雜芳基”表示單環(huán)或二環(huán)芳族環(huán)系，僅有一個環(huán)需要是芳族的，該環(huán)系可以經(jīng)由任意環(huán)中的碳或氮原子與分子的其余部分連接，并且具有5至10個環(huán)原子(單環(huán)或二環(huán))，其中一個或多個環(huán)原子是雜原子，例如氮、硫、氧和硒，其余為碳原子。這類雜芳基環(huán)的實例有吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡唑、三唑、四唑、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、香豆素、喹啉、喹喔啉、異喹啉、酞嗪、噌啉、喹唑啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噁唑、2，1，3-苯并噁二唑、苯并噻唑、2，1，3-苯并噻二唑、2，1，3-苯并硒雜二唑、苯并咪唑、吲唑、2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、1，2，3，4-四氫喹啉、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、1，5-萘啶、1，8-萘啶、3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪和2，3-二氫-1，4-benzoxathiine。如果二環(huán)芳基或雜芳基環(huán)被取代，那么它可以在任意環(huán)中被取代。
示范性芳基-C1-6-烷基(其中該基團的烷基部分可以是直鏈或支鏈的)包括芐基、2-萘甲基、2-苯乙基、3-苯基-1-丙基、1-苯乙基、1-苯基-2-丙基、2-苯基-1-丙基等。
示范性芳氧基-C2-6-烷基(其中該基團的烷基部分可以是直鏈或支鏈的)包括2-苯氧基乙基、2-(1-萘氧基)乙基、3-(2-萘氧基)-1-丙基、3-苯氧基-1-丙基、4-苯氧基-1-丁基、5-苯氧基-1-戊基、1-苯氧基-2-丙基等。
示范性C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基(其中該基團的烷基部分可以是直鏈或支鏈的)包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)己基乙基、1-環(huán)己基乙基、1-環(huán)丙基乙基、1-環(huán)丁基乙基等。
示范性雜芳氧基-C2-6-烷基包括2-(8-喹啉氧基)乙基、2-(3-吡啶氧基)乙基、3-(8-喹啉氧基)丙基等。
鹵素包括氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。
上述芳基和雜芳基可以(在一個或多個位置)被取代的情況既適用于芳基和雜芳基本身，也適用于含有芳基或雜芳基的任意組合基團，例如雜芳氧基-C2-6-烷基、芳基-C1-6-烷基等。
術(shù)語“N-氧化物”意味著一個或多個氮原子(當存在于化合物中時)是N-氧化物形式(N→O)。
術(shù)語“前體藥物形式”表示藥理學上可接受的衍生物，例如氨基甲酸酯或酰胺，該衍生物在體內(nèi)被生物轉(zhuǎn)化生成活性藥物。參考Goodman and Gilman’s，The Pharmacological basis of Therapeutics，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation ofDrugs”，p.13-15。
“藥學上可接受的”表示可用于制備藥物組合物，該組合物一般是安全的，無毒的，在生物學或其他方面都不是不可取的，包括可用于獸醫(yī)用途以及人類藥用。
“藥學上可接受的鹽”表示這樣的鹽，它們是藥學上可接受的，正如上面所定義的，并且具備所需的藥理活性。這類鹽包括與有機和無機酸所生成的酸加成鹽，酸例如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、草酸、甲苯磺酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸等。
表達方式“包含”表示“包括但不限于”。因而，其他沒有提到的物質(zhì)、添加劑或載體也是可以存在的。
“氮保護基團”(即R1的一種值)表示與氮原子共價鍵合的基團，或者任意用于衍生氮原子(例如氨基中的氮原子)的基團。該基團可以借助常規(guī)方法引入或裂解，例如Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，1991所述那些。氮保護基團的實例包括三苯甲基或叔丁氧羰基和Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，1991及其隨后版本所述那些。
優(yōu)選地，R1是氫。
還優(yōu)選地，R4選自氯、O-R5和S-R5。
還優(yōu)選地，R5選自芳基-C1-6-烷基、芳氧基-C2-6-烷基、雜芳基-C1-6-烷基、雜芳氧基-C2-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C1-6-烷基、2-四氫糠基，其中任意芳基或雜芳基單獨或者作為另一基團的一部分可以是未取代的或者被一個或多個C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、鹵素或芳氧基-C1-4-烷基取代。
也優(yōu)選地，R5選自芐基、2-氯芐基、3-氰基芐基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)戊基、2-環(huán)戊基乙基、2，3-二氟芐基、2，6-二氟芐基、2-(2，6-二氟苯氧基)乙基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基、乙基、5-氟-2-甲氧基芐基、呋喃-2-基甲基、甲基、α-甲基芐基、3-甲基芐基、2-(萘-2-基氧基)乙基、2-苯氧基乙基、2-苯氧基甲基芐基、正丙基、3-(吡啶-3-基)-正丙基、2-(8-喹啉氧基)乙基、四氫呋喃-2-基甲基或3-噻吩基甲基。
還優(yōu)選地，若R2是甲基，R1和R3都是氫，則與R2連接的碳原子具有(S)-構(gòu)型。
還優(yōu)選地，若R3是甲基，R1和R2都是氫，則與R3連接的碳原子具有(R)-構(gòu)型。
優(yōu)選的上述通式(I)化合物是下列化合物(對應于下列實施例6-43)·1-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(S)-甲基-哌嗪·1-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-哌嗪·1-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪·1-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(S)-甲基-哌嗪，鹽酸鹽·1-[6-(2-苯氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽
·1-[6-(噻吩-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·3-(6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-芐腈，乙酸鹽·1-[6-(3-甲基-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(2，3-二氟-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·1-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽·1-(6-丙氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽·1-(6-環(huán)戊氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(1-苯基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·8-[2-(6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-喹啉，乙酸鹽·1-[6-(2，6-二氟-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(3-{吡啶-3-基}丙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·1-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·1-{6-[2-(2，6-二氟-苯氧基)-乙氧基]-5-三氟甲基-吡啶-2-基}-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-2-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽·1-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽
·1-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽·1-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽·1-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽·1-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽·1-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽·1-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽·1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(5-氟-2-甲氧基-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·1-{6-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-5-三氟甲基-吡啶-2-基}-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-3-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-2-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(2-苯氧基甲基-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-四氫-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(2-環(huán)戊基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽·1-[6-(2-環(huán)己基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽和它們藥理學上可接受的鹽和溶劑化物。
對應于實施例6、8、10-38和41-43的化合物進而是更優(yōu)選的。
如上所述，本發(fā)明化合物可用于治療、包括預防性處置人類或動物(例如包括寵物)血清素相關(guān)的、尤其是5-HT2c受體相關(guān)的失調(diào)和病癥，例如記憶失調(diào)、阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、情緒失調(diào)，包括但不限于重癥抑郁和兩極性抑郁，包括溫和與躁狂兩極性失調(diào)，季節(jié)性情感失調(diào)(SAD)、焦慮癥，包括情境性焦慮、泛化性焦慮癥、原發(fā)性焦慮癥(恐慌癥、恐怖、強迫觀念與行為癥和創(chuàng)傷后緊張癥)和繼發(fā)性焦慮癥(例如與物質(zhì)濫用有關(guān)的焦慮)、疼痛、物質(zhì)濫用、性功能失調(diào)、癲癇、青光眼、尿失禁、絕經(jīng)期與絕經(jīng)后熱潮紅、II型糖尿病、進食失調(diào)、暴食性進食失調(diào)、神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過盛、或者與抗精神病藥給藥有關(guān)的增重、特別是肥胖。
本發(fā)明化合物的放射性標記形式可以用作診斷劑。
制備過程本發(fā)明還涉及制備藥物組合物的方法，該方法包含將式(I)化合物與藥學上可接受的載體結(jié)合。
本發(fā)明還涉及制備本文所述任意結(jié)構(gòu)式化合物的方法，包含使任意一種或多種本文所述結(jié)構(gòu)式化合物反應，包括本文所述任意過程。
一方面，本發(fā)明是制備本文所述式(I)化合物的方法。上述通式(I)化合物可以借助或者類似于常規(guī)方法加以制備，尤其是按照或者類似于下列方法。
其中R4是鹵素、O-R5、NH-R5或S-R5的上式(I)化合物是這樣制備的使結(jié)構(gòu)式(II)化合物 其中Hal是鹵素；與1至10摩爾當量適當?shù)氖?III)哌嗪衍生物反應
其中R1、R2和R3是如上所定義的；反應條件是在一種溶劑中，例如二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、二噁烷、四氫呋喃(THF)、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，或者溶劑的混合物，例如DMF/二噁烷；可選地在一種堿的存在下，例如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、三乙胺、吡啶等；溫度0-200℃；時間1-24小時，生成式(IV)化合物 其中R1、R2和R3是如上所定義的，Hal是鹵素。
使式(IV)化合物與適當?shù)挠缮鲜絆-R5、NH-R5或S-R5所定義的醇、胺或硫醇或者其對應的陰離子反應，生成上式(I)化合物。適當?shù)拇?、胺或硫醇可以借助堿的處理完全或部分轉(zhuǎn)化為其對應的陰離子，堿例如三乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、K2CO3、NaOH、NaH、KO-t-Bu、二異丙氨基化鋰等。反應進行的條件是在一種溶劑中，例如DMSO、二噁烷、THF、叔丁醇或DMF；溫度0-200℃；時間1-24小時。
所得上式(I)化合物可以借助本領(lǐng)域熟知的方法轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物。
用在上述合成途徑中的化學品例如可以包括溶劑、試劑、催化劑、保護基團和去保護基團試劑。上述方法還可以在本文具體所述步驟之前或之后另外包括加入或除去適合的保護基團的步驟，目的是最終允許式(I)化合物的合成。若R1是如上所定義的氮保護基團，則隨后借助常規(guī)方法進行N-去保護作用。另外，可以按照交替的順序或次序?qū)嵤└鞣N合成步驟，以得到所需的化合物?？捎糜诤铣珊线m化合物的合成化學轉(zhuǎn)化和保護基團方法(保護和去保護)是本領(lǐng)域已知的，例如包括R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，2nd Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wileyand Sons(1995)及其隨后的版本所述那些。
進行上述過程可以得到本發(fā)明化合物的游離堿或酸加成鹽形式。藥學上可接受的酸加成鹽可以這樣得到，按照從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)工藝，將游離堿溶于適合的有機溶劑，再將該溶液用一種酸處理。生成加成鹽的酸的實例有馬來酸、富馬酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、氫氯酸、硫酸、磷酸等。
式(I)化合物可以具備一個或多個手性碳原子，因此可以得到它們的旋光異構(gòu)體形式，例如純的對映體或者對映體混合物(外消旋物)或者含有非對映體的混合物。旋光異構(gòu)體混合物分離得到純對映體是本領(lǐng)域熟知的，例如可以這樣實現(xiàn)，利用旋光活性(手性)酸進行鹽的分步結(jié)晶或者在手性柱上進行色譜分離。
制備式(I)化合物的必要原料是已知的或者可以類似于已知化合物的制備而制備。
按照本發(fā)明，按照公認的藥學工藝，可以將式(I)化合物的游離堿或生理學上可接受的酸的鹽形式制成適合的蓋侖劑型，例如用于口服、注射、鼻噴霧給藥等的組合物。根據(jù)本發(fā)明的這類藥物組合物包含有效量的式(I)化合物以及可相容的藥學上可接受的載體材料或稀釋劑，這是本領(lǐng)域熟知的。載體可以是任意的惰性材料，有機的或無機的，適合于腸內(nèi)、經(jīng)皮、皮下或腸胃外給藥，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、微晶纖維素、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石、膠體二氧化硅等。這類組合物還可以含有其他藥理活性劑和常規(guī)的添加劑，例如穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、矯味劑、緩沖劑等。
根據(jù)本發(fā)明的組合物例如可以被制成用于口服給藥的固體或液體劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、可分散的顆粒劑、扁囊劑、栓劑等；用于腸胃外給藥的無菌溶液、混懸液或乳劑；噴霧劑，例如鼻用噴霧劑；透皮制備物，例如貼劑，等等。
如上所述，本發(fā)明化合物可以用于治療人類或動物血清素相關(guān)的、尤其是5-HT2c受體相關(guān)的失調(diào)和病癥，例如記憶失調(diào)、阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、情緒失調(diào)、焦慮癥、疼痛、物質(zhì)濫用、性功能失調(diào)、癲癇、青光眼、尿失禁、絕經(jīng)期與絕經(jīng)后熱潮紅、II型糖尿病、進食失調(diào)、暴食性進食失調(diào)、神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過盛，或者與抗精神病藥給藥有關(guān)的增重、特別是肥胖。
在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括調(diào)制(例如抑制或刺激)5-HT2c受體活性的方法。該方法包括對需要的受治療者給予有效量的式(I)化合物。
本文所述方法還可以包括鑒別受治療者(例如哺乳動物、人類、馬、狗或貓)需要治療血清素相關(guān)的、尤其是5-HT2c受體相關(guān)的失調(diào)和病癥的步驟。
“有效量”表示化合物為所治療的受治療者帶來治療效果的量。治療效果可以是客觀的(也就是可由一定試驗或標記測量的)或主觀的(也就是說，受治療者給出效果的指征或者感覺一種效果)。就臨床應用而言，將本發(fā)明化合物配制成用于口服、直腸、腸胃外或其他給藥方式的藥物制劑。通常，活性化合物的含量在0.1-95％之間，按制備物的重量計，對于腸胃外應用，優(yōu)選地在0.2-20％之間，按制備物的重量計；對于優(yōu)選地在1-50％之間，按制備物的重量計。
具體化合物的劑量水平和給藥頻率將因多種因素而異，包括所采用的具體化合物的效力、該化合物的代謝穩(wěn)定性與作用長度、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別與飲食、給藥的方式與時間、排泄的速率、藥物組合、所治療病癥的嚴重性和患者所接受的療法。每日劑量例如可以從約0.001mg至約100mg每kg體重，分單次或多次給藥，例如每次約0.01mg至約25mg。通常，這樣一種劑量是口服給予的，但是腸胃外給藥也是可以選擇的。
本文所引用的所有參考文獻無論是印刷的、電子的、計算機可讀取的貯存介質(zhì)或其他形式，都明確地全文結(jié)合在此以供參考，包括但不限于摘要、文章、雜志、出版物、文件、專著、因特網(wǎng)址、數(shù)據(jù)庫、專利和專利公報。
現(xiàn)在將利用下列實施例闡述本發(fā)明，不過實施例僅供說明性目的，不打算限制本發(fā)明的范圍。
實施例實驗方法1H-與13C-NMR光譜是利用Bruker DPX 400得到的。DPFGSE-NOE實驗是利用Varian INOVA 400得到的?；旌蠒r間為0.8秒。制備型LC是在制備型LC-MS Gilson-Finnigan上進行的，柱子為50×20mmS 5μm，120A。流速為30mL/min，使用含有0.1％乙酸的水與乙腈的不同梯度。精確的質(zhì)量是利用帶有電子噴霧電離的Micromass LCT測定的。元素分析是利用Vario EL儀器進行的。利用Koefler臺測量熔點，未經(jīng)校正。
實施例1-5中間體的制備實施例1-2的通用方法向LiAlH4(1.2g，32mmol)的無水THF(5mL)懸浮液加入醛或甲酸(10mmol)，將混合物在室溫下攪拌兩小時。含有醛的混合物作為原料備用，將酸在60℃下加熱過夜。向每種混合物按順序加入水(1.2mL)、2M含水NaOH(1.2mL)和水(3.6mL)。濾出沉淀，在減壓下除去溶劑，得到目標產(chǎn)物，為油。
實施例1(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇從5-氟-2-甲氧基苯甲醛開始制備標題化合物，得到淺紅色油(94％收率)。片段MS(Fragmenting MS)分析支持了所述結(jié)構(gòu)。純度97％(GC)。1H NMR(CDCl3)δ3.28(s，3H)，4.64(s，2H)，6.78(m，1H)，6.93(m，1H)，7.02(m，1H).13C NMR(CDCl3)δ55.73，61.34，110.83(d，J＝8.5Hz)，114.22(d，J＝22.6Hz)，115.26(d，J＝23.3Hz)，138.68(d，J＝6.4Hz)，153.18(d，J＝2.1Hz)，156.95(d，J＝238.8Hz).
實施例2(2-苯氧基甲基-苯基)-甲醇從2-(苯氧基甲基)苯甲酸制備標題化合物，得到淺黃色油(96％收率)。片段MS分析支持了所述結(jié)構(gòu)。純度94％(GC)。以前在J.Chem.Soc.，1954，2819-2826中有過報道。
實施例33-(S)-甲基-1-三苯甲基-哌嗪向2-(S)-甲基哌嗪(3.79g，37.9mmol)的CHCl3(100mL)溶液一次性加入三苯甲基氯(10.56g，37.9mmol)。將放熱的反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌兩小時，將有機相用水洗滌三次，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到12.5g(96％)無色泡沫，固化過夜得到松脆物。1H NMR(CDCl3)δ1.06(d，J＝5.5Hz，3H)，1.35(m，1H)，1.61(m，1H)，3.01(m，3H)，3.14(m，1H)，3.31(m，1H)，7.08(m，3H)，7.16(m，6H)，7.35(m，6H).13CNMR(CDCl3)δ18.17，44.46，46.68，51.59，54.03，126.26，127.13，127.68，129.07 br.標題化合物的外消旋物在Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2643-2646中有過報道。
實施例43-(R)-甲基-1-三苯甲基-哌嗪如WO 00/76984所述，從2-(R)-甲基哌嗪(5.51g，55.1mmol)制備標題化合物。得到18.8g(99％)白色松脆物。HRMS m/z C24H26N2(M)+計算值342.2096，實測值342.2110。
實施例51-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪步驟14-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯向叔丁基-1-哌嗪甲酸酯(27.0g，145mmol)與K2CO3(40.0g，290mmol)的DMSO(200mL)懸浮液加入2，6-二氯-3-三氟甲基吡啶(29.1g，135mmol)和甲苯(50mL)。將濃稠的漿液在80℃下攪拌兩小時，繼之以加入甲苯(0.5L)和水(1L)。分離各相，將有機相用水洗滌兩次。將有機相干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)溶劑。使固體殘余物從EtOAc/庚烷中重結(jié)晶，得到白色晶體(37g)。將重結(jié)晶的濾液濃縮，殘余物經(jīng)過二氧化硅柱色譜處理，用己烷/EtOAc(90∶10)洗脫，得到另外6.0g產(chǎn)物(總收率8 5％)。純度99％(HPLC)；mp125℃；分析(C15H19ClF3N3O2)C，H，N。
步驟21-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪*利用實施例6步驟2所給出的N-去保護方法，從上述步驟1產(chǎn)物制備標題化合物。得到29.7g(100％)淺黃色油，放置后結(jié)晶。觀測哌嗪環(huán)C-2位亞甲基與吡啶環(huán)C3-氫之間的NOE。純度99％(HPLC)；mp56℃。片段MS分析支持了所述結(jié)構(gòu)。HRMS m/z C10H11ClF3N3(M)+計算值265.0594，實測值265.0597。*以前在EP 370560中有過報道。
實施例61-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(S)-甲基-哌嗪步驟14-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯向2-(S)-甲基哌嗪(2.65g，26.5mmol)與K2CO3(4.0g，29mmol)的無水DMSO(50mL)懸浮液緩慢加入2，6-二氯-3-三氟甲基吡啶(5.70g，26.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，過濾，用水(約1L)稀釋，用EtOAc(100mL)萃取兩次。合并有機相，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到黃色的油(7.4g)。將該產(chǎn)物溶于MeOH(100mL)，一次性加入BOC酸酐(6.0g，27.5mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌兩小時。過量BOC酸酐用吡啶(3mL)猝滅，混合物在室溫下放置過夜。在減壓下除去溶劑，所得油經(jīng)過二氧化硅柱(60×110mm)色譜處理，用己烷/EtOAc洗脫(95∶5，1L，繼之以90∶10，1L和80∶20)。在減壓下蒸發(fā)純的部分，得到無色的油(8.05g，80％)，固化過夜得到白色固體。純度97％(HPLC)；mp86℃。片段MS分析支持了所述結(jié)構(gòu)。HRMS m/zC16H21ClF3N3O2(M)+計算值379.1274，實測值379.1286。
步驟21-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(S)-甲基-哌嗪將4-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(7.80g，26.4mmol)溶于CH2Cl2/TFA(50∶50；30mL)，在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，將所得油溶于堿水(NaOH)和CHCl3。水相用CHCl3萃取一次，合并有機相，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到5.79g(78％)淺黃色油。觀測哌嗪環(huán)C-2位亞甲基與吡啶環(huán)C3-氫之間的NOE。純度100％(HPLC)。片段MS分析支持了所述結(jié)構(gòu)。HRMS m/z C11H13ClF3N3(M)+計算值279.0750，實測值279.0751。
實施例71-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基哌嗪步驟14-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯利用實施例6步驟1關(guān)于(S)-異構(gòu)體所給出的方法，從2-(R)-甲基哌嗪開始制備標題化合物，得到白色結(jié)晶性固體。收率7.4 g(70％)。純度99％(HPLC)；mp 86℃。片段MS分析支持了所述結(jié)構(gòu)。HRMS m/zC16H21ClF3N3O2(M)+計算值379.1274，實測值379.1269。
步驟21-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基哌嗪利用實施例6步驟2所給出的N-去保護方法，從上述步驟1產(chǎn)物開始制備標題化合物，得到淺黃色油。收率4.76g(90％)。純度99％(HPLC)。片段MS分析支持了所述結(jié)構(gòu)。HRMS m/z C11H13ClF3N3(M)+計算值279.0750，實測值279.0742。
實施例81-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪步驟11-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-4-三苯甲基-哌嗪將3-(R)-甲基-1-三苯甲基-哌嗪(來自實施例4；7.80g，22.9mmol)、2，6-二氯-3-三氟甲基吡啶(4.50g，20.8mmol)與K2CO3(4.0g，29mmol)的DMSO(100mL)懸浮液在80℃下攪拌過夜。向過濾后的溶液加入EtOAc/甲苯混合物(50∶50；500mL)，混合物用水(1L)洗滌三次。將有機相干燥(MgSO4)，在減壓下濃縮，將所得褐色的油溶于庚烷/EtOAc(90∶10)，通過二氧化硅塞(60×60mm)過濾。在減壓下緩慢蒸發(fā)約三分之二溶劑，得到淺黃色晶體(6.11g，56％)。純度100％(HPLC)；mp 209℃。片段MS分析支持了所述結(jié)構(gòu)。分析(C30H27ClF3N3)C，H，N。
步驟21-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基哌嗪將1-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-4-三苯甲基-哌嗪(來自上述步驟1；5.70g，10.9mmol)的EtOH(70mL)懸浮液加熱至80℃。加入含水HCl(4M；6mL)，將混合物在開放的容器中加熱一小時。向澄清的溶液加入水(100mL)，濾出沉淀。蒸發(fā)濾液中的溶劑至約10mL，濾出晶體，繼續(xù)蒸發(fā)至3mL，濾出另一部分微粉紅色晶體。合并晶體部分，溶于堿水(NaOH)/CHCl3。水相用CHCl3洗滌兩次，合并，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)有機相，得到淺黃色油(1.75g，69％)。觀測哌嗪環(huán)C-2位亞甲基與吡啶環(huán)C3-氫之間的NOE。純度99％(HPLC)。片段MS分析支持了所述結(jié)構(gòu)。HRMS m/z C11H13ClF3N3(M)+計算值279.0750，實測值279.0744。
實施例91-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(S)-甲基-哌嗪，鹽酸鹽步驟11-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(S)-甲基-4-三苯甲基-哌嗪利用實施例8關(guān)于(R)-異構(gòu)體所給出的方法，從3-(S)-甲基-1-三苯甲基-哌嗪(實施例3所得)開始制備標題化合物。淺黃色晶體；收率5.1g(43％)。純度96％(HPLC)；mp 210℃。片段MS分析支持了所述結(jié)構(gòu)。分析(C30H27ClF3N3)C，H，N。
步驟21-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(S)-甲基-哌嗪，鹽酸鹽利用實施例8步驟2關(guān)于(R)-異構(gòu)體所給出的N-去三苯甲基化方法，從上述步驟1產(chǎn)物開始制備標題化合物。得到2.06g(68％)標題化合物的游離堿，為粉紅色油。將游離堿轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽。純度99％(HPLC)。片段MS分析支持了所述結(jié)構(gòu)。HRMS m/z C11H13ClF3N3(M)+計算值279.0750，實測值279.0738。
實施例10-43通用方法體積以總體積表示。
向16mm試管加入·0.5mmol適當?shù)拇蓟蛄虼肌?.4mmol適當?shù)?-氯-5-三氟甲基-2-哌嗪基吡啶的DMSO(0.5mL)溶液·0.65mmol K-t-BuO的DMSO(1.0mL)溶液將反應混合物在室溫下攪拌兩小時，繼之以加入HOAc(1.25mmol，75μL)。在減壓下蒸發(fā)溶劑過夜(Speed Vac)。將剩余固體溶于水/乙腈/HOAc，過濾，產(chǎn)物用制備型HPLC純化。
質(zhì)量檢測結(jié)果是利用電子噴霧陽性電離模式借助Micro Mass LCP獲得的。分析型HPLC色譜是在Hewlett Packard 1100上進行的，柱子為50×4.6mm Grom-SIL 100 ODS 0 AB，3μm和50×4.6mm YMC-AQ5μm。使用含有0.1％TFA的水與乙腈的不同梯度，在254nm下檢測峰。報告最大峰下的面積％，作為純度。


圖1用在實施例10-43中的原料6-氯吡啶 用在實施例10-43中的原料醇和硫醇
實施例101-[6-(2-苯氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和1，見圖1。純度99％(HPLC)。MS m/z 368(M+H)+。HRMSm/z C18H20F3N3O2(M)+計算值367.1508，實測值367.1508。
實施例111-[6-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和2，見圖1。純度94％(HPLC)。MS m/z 396(M+H)+。HRMSm/z C19H20F3N3O3(M)+計算值395.1457，實測值395.1468。
實施例121-[6-(噻吩-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和3，見圖1。純度98％(HPLC)。MS m/z 344(M+H)+。HRMSm/z C15H16F3N3OS(M)+計算值343.0966，實測值343.0971。
實施例133-(6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-芐腈，乙酸鹽原料A和4，見圖1。純度95％(HPLC)。MS m/z 363(M+H)+。HRMSm/z C18H17F3N4O(M)+計算值362.1354，實測值362.1365。
實施例141-[6-(3-甲基-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和5，見圖1。純度96％(HPLC)。MS m/z 368(M+H)+。HRMSm/z C18H20F3N3S(M)+計算值367.1330，實測值367.1322。
實施例151-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和6，見圖1。純度98％(HPLC)。MS m/z 388(M+H)+。HRMSm/z C17H17ClF3N3S(M)+計算值387.0784，實測值387.0773。
實施例161-[6-(2，3-二氟-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和7，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 374(M+H)+。
實施例171-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽原料A和8，見圖1。純度96％(HPLC)。MS m/z 292(M+H)+。HRMSm/z C12H16F3N3S(M)+計算值291.1017，實測值291.1018。
實施例181-(6-丙氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽原料A和9，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 290(M+H)+。
實施例191-(6-環(huán)戊氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽原料A和10，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 316(M+H)+。HRMS m/z C15H20F3N3O(M)+計算值315.1558，實測值315.1551。
實施例201-[6-(1-苯基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和11，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 352(M+H)+。HRMS m/z C18H20F3N3O(M)+計算值351.1558，實測值351.1573。
實施例218-[2-(6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-喹啉，乙酸鹽原料A和12*，見圖1。純度98％(HPLC)。MS m/z 419(M+H)+HRMS m/z C21H21F3N4O2(M)+計算值418.1617，實測值418.1625。
*原料12是如WO 00/76984所述制備的。
實施例221-[6-(2，6-二氟-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和13，見圖1。純度96％(HPLC)。MS m/z 374(M+H)+。HRMS m/z C17H16F5N3O(M)+計算值373.1214，實測值373.1209。
實施例231-[6-(3-{吡啶-3-基}丙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和14，見圖1。純度99％(HPLC)。MS m/z 367(M+H)+。HRMS m/z C18H21F3N4O(M)+計算值366.1667，實測值366.1677。
實施例241-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽原料A和15，見圖1。純度99％(HPLC)。MS m/z 338(M+H)+。HRMS m/z C17H18F3N3O(M)+計算值337.1402，實測值337.1408。
實施例251-[6-(呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和16，見圖1。純度96％(HPLC)。MS m/z 328(M+H)+。HRMS m/z C15H16F3N3O2(M)+計算值327.1195，實測值327.1195。
實施例261-{6-[2-(2，6-二氟-苯氧基)-乙氧基]-5-三氟甲基-吡啶-2-基}-哌嗪，乙酸鹽原料A和17*，見圖1。純度98％(HPLC)。MS m/z 404(M+H)+。HRMS m/z C18H8F5N3O2(M)+計算值403.1319，實測值403.1326。
*原料17是按照WO 00/76984(實施例91)所述通用方法從2，6-二氟苯酚和碳酸亞乙酯制備的。MS分析支持了所述結(jié)構(gòu)。HRMS m/zC8H8F2O2(M)+計算值174.0492，實測值174.0491。
實施例271-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-2-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽原料D和6，見圖1。純度96％(HPLC)。MS m/z 402(M+H)+。HRMSm/z C18H19ClF3N3S(M)+計算值401.0940，實測值401.0926。
實施例281-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽原料B和8，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 306(M+H)+。HRMS m/z C13H18F3N3S(M)+計算值305.1174，實測值305.1163。
實施例291-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽原料C和8，見圖1。純度95％(HPLC)。MS m/z 306(M+H)+。HRMSm/z C13H18F3N3S(M)+計算值305.1174，實測值305.1168。
實施例301-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽原料D和8，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 306(M+H)+。HRMS m/z C13H18F3N3S(M)+計算值305.1174，實測值305.1160。
實施例311-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽原料B和15，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 352(M+H)+。HRMS m/z C18H20F3N3O(M)+計算值351.1558，實測值351.1553。
實施例321-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽原料C和15，見圖1。純度99％(HPLC)。MS m/z 352(M+H)+HRMS m/z C18H20F3N3O(M)+計算值351.1558，實測值351.1541。
實施例331-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽原料D和15，見圖1。純度99％(HPLC)。MS m/z 352(M+H)+。HRMS m/z C18H20F3N3O(M)+計算值351.1558，實測值351.1551。
實施例341-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽原料E和15，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 352(M+H)+。HRMS m/z C18H20F3N3O(M)+計算值351.1558，實測值351.1552。
實施例351-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽原料A和18，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 262(M+H)+。HRMS m/z C11H14F3N3O(M)+計算值261.1089，實測值261.1100。
實施例361-[6-(5-氟-2-甲氧基-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和19，見圖1。純度96％(HPLC)。MS m/z 386(M+H)+。HRMS m/z C18H19F4N3O2(M)+計算值385.1413，實測值385.1408。
實施例371-{6-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-5-三氟甲基-吡啶-2-基}-哌嗪，乙酸鹽原料A和20，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 418(M+H)+。HRMS m/z C22H22F3N3O2(M)+計算值417.1664，實測值417.1658。
實施例381-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-3-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽原料B和6，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 402(M+H)+。HRMS m/z C18H19ClF3N3S(M)+計算值401.0940，實測值401.0950。
實施例391-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-2-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽原料E和6，見圖1。純度99％(HPLC)。MS m/z 402(M+H)+。HRMSm/z C18H19F3N3S(M)+計算值401.0940，實測值401.0942。
實施例401-[6-(2-苯氧基甲基-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和21，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 444(M+H)+。HRMS m/z C24H24F3N3O2(M)+計算值443.1821，實測值443.1841。
實施例411-[6-四氫-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和22，見圖1。純度97％(HPLC)。MS m/z 332(M+H)+。HRMS m/z C15H20F3N3O2(M)+計算值331.1508，實測值331.1504。
實施例421-[6-(2-環(huán)戊基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和23，見圖1。純度100％(HPLC)。MS m/z 344(M+H)+。
實施例431-[6-(2-環(huán)己基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽原料A和24，見圖1。純度90％(HPLC)。MS m/z 358(M+H)+。HRMS m/z C18H26F3N3O(M)+計算值357.2028，實測值357.2040。
藥物組合物的制備實施例片劑的制備成分 mg/片1.式(I)活性化合物 10.02.微晶纖維素 57.03.磷酸氫鈣 15.04.淀粉羥乙酸鈉 5.05.膠體二氧化硅 0.256.硬脂酸鎂 0.75將活性成分1與成分2、3、4和5混合約10分鐘。然后加入硬脂酸鎂，將所得混合物混合約5分鐘，壓制成片劑，帶有或沒有膜包衣。
藥理學方法本發(fā)明化合物結(jié)合或作用于特定5-HT受體亞型的能力可以利用本領(lǐng)域已知的體外與體內(nèi)測定法加以測定。利用不同的試驗測試實施例所制備的化合物的生物活性。
親和性測定在競爭實驗中測定實施例化合物的5-HT2c受體親和性，其中借助閃爍近似測定技術(shù)監(jiān)測每種化合物系列稀釋液置換3H-標記的5-HT的能力，后者是與從穩(wěn)定表達 5-HT2c受體蛋白的轉(zhuǎn)染HEK293細胞系制備的膜結(jié)合的。使用5μM米安色林定義非特異性結(jié)合。下表1闡述示范性本發(fā)明化合物所得結(jié)果。5-HT2c受體親和性值以50nM供試化合物對放射性配體結(jié)合的抑制百分比表示，在10％-95％范圍內(nèi)?；衔飳?-HT2c受體的Ki值在0.5-5000nM范圍內(nèi)。
表15-HT2c受體親和性化合物Ki(nM)實施例15 1實施例17 15實施例21 246實施例25 14實施例30 24實施例36 5實施例38 6功效測定使用鈣螯合性熒光染劑FLUO-3(Sigma，St.Louis，MO，U.S.A.)借助每種化合物調(diào)動穩(wěn)定表達 5-HT2c受體蛋白的轉(zhuǎn)染HEK293細胞中細胞內(nèi)鈣的能力測定實施例化合物對5-HT2c受體的激動劑功效。
在1μM的濃度下，相對于5-HT(血清素)的最大響應而言，實施例化合物的最大響應在0-102％范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1選自H、C1-4-烷基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、四氫吡喃-2-基和氮保護基團；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；R4選自鹵素、O-R5、NH-R5或S-R5，其中R5選自芳基、芳基-C1-6烷基、芳氧基-C2-6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6-烷基、雜芳氧基-C2-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C1-6-烷基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫糠基、3-四氫糠基、哌啶-4-基、四氫吡喃-4-基、C3-6-炔基、C3-6-鏈烯基或氟代-C2-4-烷基；其中任何芳基或雜芳基單獨或者作為另一基團的一部分都可以是未取代的或者被一個或多個下列基團取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-?；?、C1-4-烷基磺?；?、氰基、硝基、羥基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、氟代甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、-N(R6)(R7)、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基-C1-4-烷基、芳基-C2-4-鏈烯基、芳基-C2-4-炔基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基-C1-4-烷基、芳基-C1-4-烷氧基、芳氧基-C1-4-烷基或二甲氨基-C2-4-烷氧基，其中R6和R7彼此獨立地是氫、甲基或乙基；或者與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉或哌啶環(huán)；其中作為芳基或雜芳基上取代基的任何芳基或雜芳基單獨或者作為另一基團的一部分繼而可以在一個或多個位置(優(yōu)選一個位置)彼此獨立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、羥基或二甲氨基取代；及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、幾何異構(gòu)體、互變體、旋光異構(gòu)體、N-氧化物和前體藥物形式，其條件是若R4是鹵素，則R1、R2或R3至少有一個不是氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項的化合物，其中R4選自氯、O-R5和S-R5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項的化合物，其中R5選自芳基-C1-6-烷基、芳氧基-C2-6-烷基、雜芳基-C1-6-烷基、雜芳氧基-C2-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C1-6-烷基、2-四氫糠基，其中任何芳基或雜芳基單獨或者作為另一基團的一部分可以是未取代的或者被一個或多個C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、鹵素或芳氧基-C1-4-烷基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項的化合物，其中R5選自芐基、2-氯芐基、3-氰基芐基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)戊基、2-環(huán)戊基乙基、2，3-二氟芐基、2，6-二氟芐基、2-(2，6-二氟苯氧基)乙基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基、乙基、5-氟-2-甲氧基芐基、呋喃-2-基甲基、甲基、α-甲基芐基、3-甲基芐基、2-(萘-2-基氧基)乙基、2-苯氧基乙基、2-苯氧基甲基芐基、正丙基、3-(吡啶-3-基)-正丙基、2-(8-喹啉氧基)乙基、四氫呋喃-2-基甲基或3-噻吩基甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項的化合物，其中若R2是甲基，并且R1和R3都是氫，則與R2連接的碳原子具有(S)-構(gòu)型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項的化合物，其中若R3是甲基，并且R1和R2都是氫，則與R3連接的碳原子具有(R)-構(gòu)型。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項的化合物，其中該化合物選自·1-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(S)-甲基-哌嗪；·1-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-哌嗪；·1-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪；·1-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(S)-甲基-哌嗪，鹽酸鹽；·1-[6-(2-苯氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(噻吩-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·3-(6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-芐腈，乙酸鹽；·1-[6-(3-甲基-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(2，3-二氟-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-丙氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-環(huán)戊氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(1-苯基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·8-[2-(6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-喹啉，乙酸鹽；·1-[6-(2，6-二氟-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(3-{吡啶-3-基}丙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·1-{6-[2-(2，6-二氟-苯氧基)-乙氧基]-5-三氟甲基-吡啶-2-基}-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-2-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-乙硫基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-芐氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽；·1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(5-氟-2-甲氧基-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·1-{6-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-5-三氟甲基-吡啶-2-基}-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-3-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(2-氯-芐硫基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-2-(S)-甲基-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(2-苯氧基甲基-芐氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-四氫-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；·1-[6-(2-環(huán)戊基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽；或·1-[6-(2-環(huán)己基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪，乙酸鹽。
9.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項的化合物作為活性成分，和藥學上可接受的載體。
10.預防或治療需要這類預防或治療的對象血清素相關(guān)失調(diào)或病癥的方法，該方法包含對所述對象給以有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中該血清素相關(guān)失調(diào)或病癥是5-HT2c受體相關(guān)失調(diào)或病癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中該5-HT2c受體相關(guān)失調(diào)或病癥選自記憶失調(diào)；阿爾茨海默氏病；精神分裂癥；情緒失調(diào)；焦慮癥；疼痛；物質(zhì)濫用；性功能失調(diào)；癲癇；青光眼；尿失禁；絕經(jīng)期與絕經(jīng)后熱潮紅；II型糖尿?。贿M食失調(diào)；暴食性進食失調(diào)；神經(jīng)性食欲缺乏；食欲過盛；或者與抗精神病藥給藥有關(guān)的增重。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中該5-HT2c受體相關(guān)失調(diào)或病癥是肥胖。
14.根據(jù)權(quán)利要求10-13任意一項的方法，其中所述對象是人。
15.根據(jù)權(quán)利要求10-13任意一項的方法，其中所述對象是動物。
16.調(diào)制需要這類調(diào)制的對象5-HT2c受體活性的方法，該方法包含對所述對象給以有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述對象是人。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述對象是動物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項的化合物用于制備預防或治療血清素相關(guān)失調(diào)或病癥的藥物的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述血清素相關(guān)失調(diào)或病癥是5-HT2c受體相關(guān)失調(diào)或病癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中該5-HT2c受體相關(guān)失調(diào)或病癥選自記憶失調(diào)；阿爾茨海默氏??；精神分裂癥；情緒失調(diào)；焦慮癥；疼痛；物質(zhì)濫用；性功能失調(diào)；癲癇；青光眼；尿失禁；絕經(jīng)期與絕經(jīng)后熱潮紅；II型糖尿?。贿M食失調(diào)；暴食性進食失調(diào)；神經(jīng)性食欲缺乏；食欲過盛；或者與抗精神病藥給藥有關(guān)的增重。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中該5-HT2c受體相關(guān)失調(diào)或病癥是肥胖。
23.制備藥物組合物的方法，該方法包含將根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項的化合物與藥學上可接受的載體合并。
24.制備根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項的化合物的方法，該方法使下式(II)化合物 其中Hal是鹵素；與適當?shù)氖?III)哌嗪衍生物反應 其中R1是H或C1-4-烷基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、四氫吡喃-2-基或氮保護基團；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；生成式(IV)化合物 其中R1、R2和R3具有與式(III)相同的含義；Hal是鹵素，再使式(IV)化合物與適當?shù)娜鏞-R5、NH-R5或S-R5所定義的醇、胺或硫醇或者其對應的陰離子反應。
全文摘要
通式(I)化合物，其中R
文檔編號C07D405/14GK1701068SQ03811249
公開日2005年11月23日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者B·尼爾森, E·林伯格 申請人:比奧維特羅姆股份公司