專利名稱：制備3,5－二羥基－6－庚烯酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)式(1)所示(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸烷基酯(其中R是C1-4烷基)的制備方法，該化合物可用作藥物中間體，并且可用來(lái)制備膽固醇還原劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)等(JP-A-1-279866、EP304063A或美國(guó)專利5011930)。
發(fā)明背景在制備化學(xué)式(1)所示烷基(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸酯(其中R是C1-4烷基)的方法中，下面的外消旋光學(xué)拆分法(a)-(c)和不對(duì)稱合成法(d)-(f)是已知的。
(a)借助高效液相色譜(HPLC)柱(如Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn)的CHIRALCEL OF)進(jìn)行外消旋光學(xué)拆分，分離光學(xué)異構(gòu)體的制備方法(例如，國(guó)際專利公開95/23125，美國(guó)專利5939552)。
(b)利用酶進(jìn)行的外消旋光學(xué)拆分法(例如JP-A-2001-352996)。
(c)該方法是水解外消旋體，用拆分劑如光學(xué)活性α-甲基苯甲胺進(jìn)行光學(xué)拆分，然后酯化(例如JP-A-5-148237，美國(guó)專利5284953)。
(d)用化學(xué)式(4)所示手性合成纖維進(jìn)行制備的方法(例如JP-A-8-127585)。
(e)選擇還原化學(xué)式(5)所示烷基-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-5-羥基-3-羰基-6-庚烯酸酯(其中R的定義同上)的方法，所用化合物可通過(guò)不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)獲得(例如JP-A-8-92217)?；瘜W(xué)式(5)所示化合物可通過(guò)不對(duì)稱合成獲得(例如國(guó)際專利公開03/042180)。
(f)用生化技術(shù)選擇還原化學(xué)式(5)所示光學(xué)活性化合物或化學(xué)式(6)所示烷基-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉]-3，5-二羰基-6-庚烯酸酯(其中R的定義同上)(例如國(guó)際專利公開02/063028)。
對(duì)用上述方法(a)或(b)制備的化學(xué)式(1)所示外消旋體化合物進(jìn)行重結(jié)晶，很容易除去其差向異構(gòu)體(化學(xué)式(2)和(3)所示化合物的1∶1混合物)，由此可以得到高純度的化學(xué)式(1)所示化合物，而無(wú)需在光學(xué)拆分后分離差向異構(gòu)體。但是，這種拆分外消旋體的技術(shù)存在一個(gè)很大的問(wèn)題，它的對(duì)映體(烷基(3S，5R)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸酯)浪費(fèi)了。利用方法(c)，兩種類型的差向異構(gòu)體可以與對(duì)映體一起在拆分非對(duì)映異構(gòu)體的步驟中同時(shí)除去，因而不需要對(duì)外消旋體進(jìn)行純化。但是，此方法基本上也是拆分外消旋體的方法，所以存在與方法(a)和(b)相同的缺陷。
上述方法(c)-(f)是利用化學(xué)式(5)或(7)所示光學(xué)活性化合物的制備方法，但無(wú)論是化學(xué)反應(yīng)方法還是生化還原方法，都不完全是選擇反應(yīng)，因而不可避免地含有少量差向異構(gòu)體。為保證用作藥物中間體所要求的質(zhì)量，有必要除去這種差向異構(gòu)體，但與外消旋體不同，化學(xué)式(1)所示光學(xué)活性物質(zhì)是極難用重結(jié)晶法純化的化合物。通過(guò)將其加入對(duì)甲苯磺酸酯等進(jìn)行純化的方法也嘗試過(guò)，但都沒(méi)有達(dá)到目的，原因是內(nèi)酯化反應(yīng)傾向于在純化操作中進(jìn)行。
但是，非對(duì)稱合成法和手性合成纖維法均能得到高光學(xué)純度的化學(xué)式(5)或(7)所示光學(xué)活性化合物，其中對(duì)映體沒(méi)有浪費(fèi)。因此，如果能夠建立起工業(yè)生產(chǎn)方法，經(jīng)濟(jì)效應(yīng)將是關(guān)鍵。所以希望建立純化化學(xué)式(1)所示化合物的有效方法。
發(fā)明概述本發(fā)明人研究了化學(xué)式(1)所示光學(xué)活性物質(zhì)與它的差向異構(gòu)體的分離，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有可能利用色譜處理法分離它們，此方法用硅膠作為填充材料，所述硅膠宜具有某些特定的物理性質(zhì)，而且宜用己烷/異丙醇的混合物作為洗提劑。
此外，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在上述方法中用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)進(jìn)行光譜處理，有可能大幅度減少溶劑的用量，溶劑過(guò)多曾經(jīng)是傳統(tǒng)色譜處理中的一個(gè)問(wèn)題；也有可能重復(fù)使用從色譜處理中回收的洗提劑，所以該方法在工業(yè)應(yīng)用中具有優(yōu)勢(shì)。
本發(fā)明基于這一發(fā)現(xiàn)，并提供了以下方法1.制備化學(xué)式(1)所示化合物的方法 它包括用硅膠作填充材料，對(duì)含有化學(xué)式(1)所示(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸烷基酯(其中R是C1-4烷基)的溶液進(jìn)行液相色譜處理，分離其中包含的差向異構(gòu)體。
2.按第1項(xiàng)所述方法，其特征在于在色譜處理方法中，用包含己烷/異丙醇的混合溶劑作洗提劑。
3.按第2項(xiàng)所述方法，其特征在于所述混合溶劑中己烷/異丙醇的體積比為99/1-50/50。
4.按第1-3項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述方法，其特征在于作為填充材料的硅膠的平均粒徑為0.1μm-10mm，平均孔徑為1nm-100μm。
5.按第1-4項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述方法，其特征在于色譜處理采用模擬移動(dòng)床設(shè)備。
6.按第5項(xiàng)所述方法，其特征在于將洗提劑中的任意一個(gè)組分加到萃取物和色譜處理過(guò)程中回收的殘留物的餾出物中，以便將餾出物的組成比調(diào)整到洗提劑在使用前的組成比，重復(fù)使用經(jīng)過(guò)這樣調(diào)整的餾出物。
7.按第1-6項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述方法，其特征在于化學(xué)式(1)所示化合物中的R是乙基。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是真實(shí)移動(dòng)床(TMB)的示意圖。I-IV區(qū)定義如下I區(qū)位于洗提劑流動(dòng)通道與萃取物流動(dòng)通道之間
II區(qū)位于萃取物流動(dòng)通道與進(jìn)料流動(dòng)通道之間III區(qū)位于進(jìn)料流動(dòng)通道與殘留物流動(dòng)通道之間IV區(qū)位于殘留物流動(dòng)通道與洗提劑流動(dòng)通道之間圖2是模擬移動(dòng)床(SMB)的概念圖。
圖3是實(shí)施本發(fā)明方法的裝置的一種實(shí)施方式所采用的4區(qū)模擬移動(dòng)床(SMB)的示意圖。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式在本發(fā)明中，要進(jìn)行分離和純化的目標(biāo)物是化學(xué)式(1)所示(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸烷基酯(其中R是C1-4烷基)，它含有化學(xué)式(2)所示(3S，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸烷基酯(其中R的定義同上)和化學(xué)式(3)所示(3R，5R)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸烷基酯(其中R的定義同上)中的一種或兩種。
舉例來(lái)說(shuō)，烷基R可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。其中，烷基宜含有1個(gè)或2個(gè)碳原子，尤其宜為乙基。
化學(xué)式(1)、(2)和(3)所示化合物的含量比不受特別限制。但是，化學(xué)式(1)所示化合物的比例越高，分離效率越高，因而能得到高純度化合物。
化學(xué)式(2)和(3)所示化合物互為對(duì)映異構(gòu)體，它們的色譜性質(zhì)相同，這兩種化合物的比例可以是1∶1或其他比例。
此外，對(duì)化學(xué)式(1)所示化合物的光學(xué)純度沒(méi)有特別限制，但從生產(chǎn)本發(fā)明目標(biāo)之一的藥物中間體的角度來(lái)看，光學(xué)純度宜至少為95％e.e.。
在本發(fā)明的色譜處理中，可以用普通的單柱批處理系統(tǒng)(見實(shí)施例2)和可進(jìn)行連續(xù)分離的模擬移動(dòng)床方法(見實(shí)施例3至6)中的任何一個(gè)完成目的。但是，在實(shí)施本發(fā)明過(guò)程時(shí)，更宜采用模擬移動(dòng)床方法。舉例來(lái)說(shuō)，模擬移動(dòng)床方法在工業(yè)上用于從二甲苯混合物中分離純對(duì)二甲苯(JP-B-42-15681等)，下面簡(jiǎn)要介紹以下其思路。
通過(guò)分析圖1所示真實(shí)移動(dòng)床方法(TMB)，就很容易理解模擬移動(dòng)床(SMB)方法的思路。真實(shí)移動(dòng)床方法(TMB)用于逆流吸附分離處理，真實(shí)移動(dòng)床由4個(gè)區(qū)構(gòu)成，其中固體和液體逆向流動(dòng)。有兩個(gè)進(jìn)料通道，要分離的溶液(進(jìn)料)和洗提劑由此連續(xù)進(jìn)入。純產(chǎn)物連續(xù)從(萃取物和殘留物的)兩個(gè)出口通道回收。從IV區(qū)出來(lái)的液體回到(循環(huán)到)I區(qū)，從I區(qū)出來(lái)的固體回到(循環(huán)到)IV區(qū)。例如，對(duì)于雙組分混合物(A+B)，其中組分A保留時(shí)間較短，設(shè)定操作條件(各區(qū)的流速)時(shí)，使組分A向上移動(dòng)，組分B向下移動(dòng)。組分A和組分B可分別以純產(chǎn)物的形式從殘留物出口和萃取物出口回收。但是，在這種真實(shí)移動(dòng)床方法(TMB)中，實(shí)際操作非常困難，因?yàn)樾枰构腆w吸附劑循環(huán)。
現(xiàn)在，可以根據(jù)真實(shí)移動(dòng)床(TMB)來(lái)考慮模擬移動(dòng)床(SMB)。在模擬移動(dòng)床(SMB)中，串連幾個(gè)固定柱，適當(dāng)移動(dòng)進(jìn)料點(diǎn)和回收點(diǎn)(圖2)，使得兩個(gè)組分實(shí)際發(fā)生逆流。相應(yīng)地，每個(gè)流動(dòng)通道中的進(jìn)料、洗提劑、萃取物或殘留物以恒定時(shí)間間隔沿溶液流動(dòng)方向在每個(gè)柱(或每幾個(gè)柱)中移動(dòng)。具體方法將在后面給出的實(shí)施例中介紹。
在本發(fā)明的色譜處理方法中，可利用作為填充材料的硅膠的分離特性。硅膠不貴，并且容易得到質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品，這是特別有利的。在本發(fā)明中，如果使用硅膠以外的填充材料，如氧化鋁，則化學(xué)式(1)所示化合物就容易發(fā)生內(nèi)酯化，這是不利的。此外，如果采用硅酸鹽、硅藻土等，它們可能含有金屬或有機(jī)物質(zhì)這樣的雜質(zhì)，這也是不利的，特別是當(dāng)本發(fā)明化合物用作藥品材料時(shí)。至于硅膠，可以采用粉狀硅膠，但宜采用球形硅膠。硅膠的平均粒度宜為0.1μm-10mm，特別宜為1-300μm，更宜為5-100μm。硅膠的平均孔徑宜為1nm-100μm，尤其宜為5nm-5μm。這里，平均粒徑、中位直徑或眾數(shù)直徑通過(guò)光散射/激光衍射方法獲得，平均微孔直徑通過(guò)氣體吸附法或汞孔隙測(cè)定法獲得。
至于色譜洗提劑，舉例來(lái)說(shuō)，可以采用烴/醇的混合溶劑，特別優(yōu)選己烷/異丙醇的混合物。但是，洗提劑沒(méi)有受到特別限制，只要它不對(duì)填充材料的穩(wěn)定性造成負(fù)面影響。如果采用己烷/異丙醇的混合溶劑，己烷/異丙醇的體積比通常為99/1-50/50，宜為98/2-70/30，更宜為96/4-85/15?？梢约尤氲谌N溶劑，但對(duì)于色譜處理方法，特別是模擬移動(dòng)床方法，組合物宜盡可能簡(jiǎn)單，以便于回收和重復(fù)使用溶劑。
可以從回收的洗提劑(模擬移動(dòng)床方法中的殘留物和萃取物)中蒸餾出溶劑并重復(fù)使用。舉例來(lái)說(shuō)，可用氣相色譜法分析溶劑的組成，然后加入洗提劑的任意一種組分，將洗提劑調(diào)整到預(yù)定組成，調(diào)整后的混合溶劑可立即用于柱分離(見實(shí)施例6)。上述溶劑的蒸餾可采用蒸發(fā)儀或冷凝器。一般用薄膜型冷凝器比較合適。
在本發(fā)明的色譜處理中，柱溫宜設(shè)定為10-50℃之間的某一個(gè)恒定溫度(例如實(shí)施例1中的40℃)，宜在20-45℃之間。進(jìn)行色譜處理的其他條件，如洗提劑與含異構(gòu)體混合物的溶液的供料比、殘留物和萃取物卸料口的流速、轉(zhuǎn)換柱的時(shí)間、柱壓等，可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的色譜技術(shù)進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定，這樣它們就適合諸如填充材料、洗提劑、產(chǎn)量等條件。
實(shí)施例現(xiàn)在結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)敘述，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受這種具體實(shí)施例的任何限制。
在以下實(shí)施例中采用化學(xué)式(1)所示化合物，其中R是乙基，此化合物記作(3R，5S)DOLE(1)；化學(xué)式(2)所示化合物記作(3S，5S)DOLE(2)；化學(xué)式(3)所示化合物記作(3R，5R)DOLE(3)。
實(shí)施例1用高效液相色譜(HPLC)分析用的市售硅膠柱分離(3S，5S)DOLE(2)和(3R，5S)DOLE(1)的1∶1混合物。所用條件如下柱YMC Pack Si1 S-5(YMC公司生產(chǎn)，直徑4.6mm，長(zhǎng)250mm，填充材料平均顆粒直徑為5μm、平均孔徑為12nm的硅膠)洗提劑己烷/異丙醇＝20/1溫度40℃流速1.0mL/min檢測(cè)UV(254nm)保留時(shí)間(3S，5S)DOLE(2)11.4min(3R，5S)DOLE(1)13.7min實(shí)施例2用YMC-Pack SIL作為市售硅膠柱，用HPLC進(jìn)行批量系統(tǒng)分離。條件如下柱YMC Pack Sil(YMC公司生產(chǎn)，直徑2cm，長(zhǎng)25cm，填充材料平均顆粒直徑為10μm、平均孔徑為12nm的硅膠)洗提劑己烷/異丙醇＝95/5
溫度40℃流速8.0mL/min用于分離的樣品是1.01g(3R，5S)DOLE(1)，它含有3％(質(zhì)量)(3S，5S)DOLE(2)。將此樣品溶解在組成與洗提劑相同的溶劑中，將其濃度調(diào)節(jié)到3％w/v，注射2mL經(jīng)過(guò)調(diào)節(jié)的樣品，收集保留時(shí)間在9.42min-10.54min之間的部分(含(3S，5S)DOLE(2))和保留時(shí)間在11.03min-13.03min的部分((3R，5S)DOLE(1))。此操作重復(fù)17次，然后蒸餾除去各溶劑，得到892mg(3R，5S)DOLE(1)(產(chǎn)率89％，經(jīng)HPLC分析法檢測(cè)沒(méi)有差向異構(gòu)體)和29.0mg(3S，5S)DOLE(2)(產(chǎn)率2.8％，HPLC相對(duì)面積百分?jǐn)?shù)為96.5％)。HPLC分析條件同實(shí)施例1。
(3R，5S)DOLE(1)1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.01-1.05(2H，m，C9+C10)，1.27-1.35(3H，m，C9+C10+C4)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz，Et)，1.43-1.55(1H，m，C4)，2.36-2.45(3H，m，C8+C2)，3.17(1H，d，J＝1.7Hz，0H)，3.64(1H，d，J＝2.7Hz，0H)，4.08-4.23(1H，m，C3)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz，Et)，4.38-4.43(1H，m，C5)，5.58(1H，dd，J＝6.2，16.1Hz，C6)，6.64(1H，dd，J＝1.3，16.1Hz，C7)，7.12-7.23(4H，m，Ar)，7.29-7.36(2H，m，Ar)，7.58(1H，ddd，J＝2.1，6.3，8.5Hz，C17)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz，C18)。
(3S，5S)DOLE(2)1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.03(2H，dd，J＝2.8，8.0Hz，C9+C10)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz，Et)，1.27-1.36(2H，m，C9+C10)，1.37-1.44(1H，m，C4)，1.62-1.71(1H，m，C4)，2.33-2.49(3H，m，C2+C8)，2.95(1H，d，J＝5.5Hz，3-0H)，3.47(1H，brs，5-OH)，3.97-4.08(1H，m，C3)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz，Et)，4.39-4.49(1H，m，C5)，5.66(1H，dd，J＝5.5，16.2Hz，C6)，6.70(1H，dd，J＝1.4，16.0Hz，C7)，7.13-7.33(6H，m，Ar)，7.58(1H，ddd，J＝3.0，5.2，8.3Hz，C17)，7.95(1H，d，J＝8.5Hz，C18)。
實(shí)施例3將含有3％(質(zhì)量)(3S，5S)DOLE(2)的(3R，5S)DOLE(1)溶解在己烷/異丙醇(體積比為20/1)混合液中，制備濃度為30g/L的液體原料(進(jìn)料)。
如圖3所示，串連8個(gè)所示分離柱，它們的內(nèi)徑為3cm，長(zhǎng)10cm，市售硅膠(YMC-SIL-120-S15/30(平均粒徑15/30μm，平均孔徑12nm))填充在模擬移動(dòng)床型分餾裝置LICOSEP-LABA中(Novasep公司生產(chǎn))。用這種裝置結(jié)構(gòu)開始進(jìn)行分餾，進(jìn)料在位置7加入，洗提劑在位置3加入，萃取物在位置5回收，殘留物在位置1回收。用己烷/異丙醇混合液體(體積比20/1)作為洗提劑時(shí)，操作溫度設(shè)定為35℃，進(jìn)料設(shè)定為30g/L。操作過(guò)程中的循環(huán)流速為98.6mL/min，進(jìn)料流速為4.14mL/min，殘留物流速為13.56mL/min，萃取物流速為12.84mL/min，洗提劑流速為22.26ml/min，轉(zhuǎn)換時(shí)間為2.68min。從萃取物中可獲得HPLC純度為99.98％的(3R，5S)DOLE(1)(指在實(shí)施例1所用分析條件下)。另一方面，從殘留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC純度為96.83％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC純度為3.17％)的混合物。因此，對(duì)(3R，5S)DOLE(1)基本上可定量分離。
實(shí)施例4在實(shí)施例3中，如果在操作中將循環(huán)流速變?yōu)?32.12mL/min，進(jìn)料流速變?yōu)?.55mL/min，殘留物流速變?yōu)?8.17mL/min，萃取物流速變?yōu)?7.21mL/min，洗提劑流速變?yōu)?9.83mL/min，轉(zhuǎn)換時(shí)間變?yōu)?.00min，則從萃取物中可得到純度為99.96％的(3R，5S)DOLE(1)。另一方面，從殘留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC純度為88.14％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC純度為11.86％)的混合物。
實(shí)施例5采用跟實(shí)施例3相同的模擬移動(dòng)床裝置。將混合液體中己烷/異丙醇的體積比變?yōu)?0/3，原料液體(進(jìn)料)的濃度也變?yōu)?5g/L。
操作過(guò)程中的循環(huán)流速為132.00mL/min，進(jìn)料流速為5.66mL/min，殘留物流速為21.79mL/min，萃取物流速為18.58mL/min，洗提劑流速為34.71ml/min，轉(zhuǎn)換時(shí)間為0.83min。從萃取物中可獲得HPLC純度為99.66％的(3R，5S)DOLE(1)((3S，5S)DOLE(2)0.26％)。另一方面，從殘留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC純度為38.36％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC純度為60.38％)的混合物。
實(shí)施例6采用跟實(shí)施例3相同的模擬移動(dòng)床裝置。將混合液體中己烷/異丙醇的體積比調(diào)整到20/3，原料液體(進(jìn)料)的濃度也變?yōu)?5g/L。
操作過(guò)程中的循環(huán)流速為132.00mL/min，進(jìn)料流速為5.66mL/min，殘留物流速為20.79mL/min，萃取物流速為19.58mL/min，洗提劑流速為34.71ml/min，轉(zhuǎn)換時(shí)間為0.83min。從萃取物中可獲得HPLC純度為99.31％的(3R，5S)DOLE(1)((3S，5S)DOLE(2)0.35％)。另一方面，從殘留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC純度為68.99％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC純度為30.79％)的混合物。
然后用薄膜冷凝器分別濃縮在上述操作約進(jìn)行40次后得到的萃取物和殘留物，將各濃縮物聚到一起，回收約9.87L。蒸餾物的組成比用氣相色譜分析，加入2154mL己烷，使己烷/異丙醇的組成比為20/3。此外，加入5L新制備的己烷/異丙醇混合液體(20/3)，得到總量約為17L的洗提劑。
用此液體制備45g/L液體原料，然后用跟實(shí)施例3一樣的模擬移動(dòng)床裝置再次進(jìn)行分離。
操作過(guò)程中的循環(huán)流速為132.00mL/min，進(jìn)料流速為5.66mL/min，殘留物流速為20.79mL/min，萃取物流速為19.58mL/min，洗提劑流速為34.71ml/min，轉(zhuǎn)換時(shí)間為0.83min。從萃取物中可獲得HPLC純度為99.22％的(3R，5S)DOLE(1)((3S，5S)DOLE(2)0.21％)。另一方面，從殘留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC純度為30.51％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC純度為68.50％)的混合物。
類似操作再重復(fù)兩次。
在第二次操作中，從萃取物中可獲得HPLC純度為99.12％的(3R，5S)DOLE(1)((3S，5S)DOLE(2)0.41％)。另一方面，從殘留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC純度為34.07％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC純度為65.83％)的混合物。
在第三次操作中，從萃取物中可獲得HPLC純度為99.33％的(3R，5S)DOLE(1)((3S，5S)DOLE(2)0.45％)。另一方面，從殘留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC純度為28.12％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC純度為71.78％)的混合物。
前述實(shí)施例證實(shí)所需產(chǎn)物甚至可用回收的溶劑分離，色譜法很明顯是具有工業(yè)優(yōu)勢(shì)的方法。
工業(yè)應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明，有可能獲得一種新型方法，用于有效分離(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸烷基酯差向異構(gòu)體，用作藥物中間體，并用特定色譜法處理其差向異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明方法，所需產(chǎn)物產(chǎn)率高，不會(huì)像傳統(tǒng)光學(xué)拆分法那樣浪費(fèi)對(duì)映體，其經(jīng)濟(jì)效應(yīng)很可觀；此外，用于色譜處理的洗提劑可以回收再利用。因此，本發(fā)明提供了優(yōu)異的工業(yè)生產(chǎn)方法。
權(quán)利要求
1.制備化學(xué)式(1)所示化合物的方法 它包括用硅膠作填充材料，對(duì)含有化學(xué)式(1)所示(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸烷基酯(其中R是C1-4烷基)的溶液進(jìn)行液相色譜處理，分離其中包含的差向異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于在色譜處理方法中，用包含己烷/異丙醇的混合溶劑作洗提劑。
3.如權(quán)利要求2所述方法，其特征在于所述混合溶劑中己烷/異丙醇的體積比為99/1-50/50。
4.如權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述方法，其特征在于作為填充材料的硅膠的平均粒徑為0.1μm-10mm，平均孔徑為1nm-100μm。
5.如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述方法，其特征在于色譜處理采用模擬移動(dòng)床設(shè)備。
6.如權(quán)利要求5所述方法，其特征在于將洗提劑中的任意一個(gè)組分加到萃取物和色譜處理過(guò)程中回收的殘留物的餾出物中，以便將餾出物的組成比調(diào)整到洗提劑在使用前的組成比，重復(fù)使用經(jīng)過(guò)這樣調(diào)整的餾出物。
7.如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述方法，其特征在于化學(xué)式(1)所示化合物中的R是乙基。
全文摘要
制備化學(xué)式(1)所示(3R，5S)－7－[2－環(huán)丙基－4－(4－氟苯基)喹啉－3－基]－3，5－二羥基－6－庚烯酸烷基酯(其中R是C
文檔編號(hào)C07D215/14GK1681790SQ0382233
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月20日
發(fā)明者吉村雄治, 安川真巳, 森清修二, 松本浩郎, 高田泰孝, 安達(dá)倫明 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社