專利名稱：α－取代的2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制備方法，和含有該衍生物的藥物組合物以及其用于制備抗厭氧菌藥物的用途。
背景技術(shù)：
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的記載，厭氧菌感染的化療通常以經(jīng)驗(yàn)療法(empirical therapy)開(kāi)始，由于大多數(shù)厭氧菌感染是與需氧菌的混合感染，故化療目標(biāo)必須同時(shí)考慮共存的需氧菌。現(xiàn)將主要厭氧菌對(duì)化療藥物的敏感性列于下表1。
表1厭氧菌對(duì)化療藥物的敏感性

敏感率+++90％-100％；++70％-89％；+50％-69％；-＜50％對(duì)大部分厭氧菌都具有較強(qiáng)抗菌活性的藥物有甲硝唑、氯霉素、亞胺培南/西司他β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。
硝基咪唑類抗菌藥，已市售的化合物有甲硝唑(R為H)，奧硝唑(R為CH2Cl)和塞克硝唑(R為CH3)。特別是甲硝唑(metronidazole)作為殺菌劑，其抗厭氧菌譜廣，對(duì)脆弱擬桿菌、真桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌高度敏感，對(duì)消化球菌、消化鏈球菌、產(chǎn)黑素普雷活菌、卟啉單胞菌中度敏感，對(duì)無(wú)芽胞革蘭陽(yáng)性桿菌敏感性較差?？诜樟己茫琓max1-2h，在體內(nèi)分布廣泛，可進(jìn)入唾液、乳汁、膿液，亦可滲入腦脊液中。T1/28h，大部分由尿中排泄，少量經(jīng)糞便排出。主要用于上述厭氧菌引起的系統(tǒng)與局部感染。替硝唑(tinidazole)的抗菌譜、抗菌作用與甲硝唑相同，半衰期比甲硝唑長(zhǎng)(T1/212-14h)，治療腹腔、盆腔及術(shù)后厭氧菌感染均獲滿意療效?？刹捎脝未蝿┝恐委?。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的具有抗厭氧菌特性的化合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備本發(fā)明通式(I)新化合物的方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有治療有效劑量的發(fā)明通式(I)新化合物的組合物，以及，本發(fā)明的目的還在于提供本發(fā)明通式(I)新化合物的用途。
為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明所記載的內(nèi)容，本發(fā)明特別涉及通式(I)所代表的化合物及通式(I)化合物的水合物或溶劑化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
其中R為CH2F、CHF2、CF3、 本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的制備方法，其包括將式II化合物與 反應(yīng) 或?qū)⑹絀II化合物與 反應(yīng)， 得到所述的化合物。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效劑量的上述化合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明化合物可以用于制備抗厭氧菌藥物。
由此可見(jiàn)，本發(fā)明涉及通式(I)表示的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及通式(I)化合物的水合物或溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及具有極好抗厭氧菌特性并具有高度安全性的含有這些化合物的藥物組合物。
其中R為CH2F、CHF2、CF3、 已知2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇類化合物具有很好的抗厭氧菌活性。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)某些特定的α-取代-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇類化合物具有比已有藥物更好的藥理作用和更低的毒性，由此完成了本發(fā)明。
以通式(I)表示的化合物可以由式II化合物與 反應(yīng)。
或由式III與 反應(yīng)制備。
典型的是，本發(fā)明的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。用于此目的時(shí)，如果需要，可將有效成分與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成可作為人藥使用的適當(dāng)施用形式或劑量形式。
本發(fā)明的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。
本發(fā)明的藥物組合物的給藥途徑可為注射給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。如液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑等。
本發(fā)明的藥物組合物可以制成普通制劑、也可以是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤(rùn)劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。
為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高嶺土、滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。
為了將給藥單元制成栓劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。
為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分與上述的各種載體混合，并將由此得到的混合物置于硬的明膠膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分制成微囊劑，混懸于水性介質(zhì)中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應(yīng)用。
例如，將本發(fā)明的組合物制成注射用制劑，如溶液劑、混懸劑溶液劑、乳劑、凍干粉針劑，這種制劑可以是含水或非水的，可含一種和/或多種藥效學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。如稀釋劑可選自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等。這些輔料是本領(lǐng)域常用的此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。
本發(fā)明的組合物能用于治療哺乳動(dòng)物包括人的厭氧菌引起的全身或者局部感染。
本發(fā)明的化合物或者藥用組合物的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的性別、年齡、體重、性格及個(gè)體反應(yīng)，給藥途徑、給藥次數(shù)等，因此本發(fā)明的治療劑量可以有大范圍的變化。一般來(lái)講，本發(fā)明藥學(xué)成分的使用劑量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明藥用化合物或者組合物中最后的制劑中所含有的實(shí)際有效藥物數(shù)量，加以適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以達(dá)到其治療有效量的要求，完成本發(fā)明治療厭氧菌感染的目的。通常對(duì)體重約75公斤患者，所給藥的日劑量為0.5mg/kg體重至40mg/kg體重，優(yōu)選 4mg/kg體重 20mg/kg體重。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個(gè)，例如二、三或四個(gè)劑量形式給藥，這受限于給藥醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)的給藥方案。
由本發(fā)明制備的通式(I)表示的化合物在體外、體內(nèi)均顯示了良好的抗厭氧菌作用。
具體實(shí)施例方式
下例實(shí)施例將更詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，并非理解為是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1制備α-氟甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇將2-甲基-5-硝基咪唑(10g)，甲酸(100ml)投入反應(yīng)瓶中攪拌，使溶解，冷至5～10℃，分5次加入環(huán)氧氟丙烷(10ml)濃硫酸(5ml)，每次間隔2小時(shí)，加畢于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，慢慢加入碳酸鈉(8g)，減壓回收甲酸至盡，加入水(120ml)加熱至80℃，放冷，過(guò)濾，水洗，將濾液用氨水調(diào)至pH8，用乙酸乙酯(100ml×5)提取，合并，水50ml洗，干燥，減壓回收乙酸乙酯至盡，柱層析純化得白色固體(6g)為本發(fā)明化合物1。其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(CD3Cl)δ2.57(3H，s)δ4.25～4.35(2H，m)δ4.84～4.71(3H，m)δ7.92(1H，s)實(shí)施例2制備α-二氟甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇按照實(shí)施例1相同的方法制備α-二氟甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用二氟環(huán)氧丙烷代替環(huán)氧氟丙烷，制備得到本發(fā)明的化合物2。其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(CD3Cl)δ2.55(3H，s)δ4.25～4.30(2H，m)δ4.46～4.70(2H，m)δ7.90(1H，s)實(shí)施例3制備α-三氟甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇按照實(shí)施例1相同的方法制備α-三氟甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用三氟環(huán)氧丙烷代替環(huán)氧氟丙烷，制備得到本發(fā)明的化合物3。其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(CD3Cl)δ2.53(3H，s)δ4.25～4.31(1H，m)δ4.43～4.46(1H，m)δ4.78～4.83(1H，m)δ7.89(1H，s)實(shí)施例4制備α-(4-羥基哌啶-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇將1-(2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(10g)，4-羥基哌啶(10g)，乙腈100ml回流2小時(shí)，減壓回收乙腈，加入水100ml，加熱至全溶，趁熱過(guò)濾，放冷，過(guò)濾，水洗，烘干得到類白色固體(11g)為本發(fā)明化合物4。其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(CD3Cl)δ1.49～1.58(2H，m)δ1.83～1.89(2H，m)δ2.14～2.86(6H，m)δ2.52(3H，s)δ3.69～3.73(1H，m)δ3.95～4.06(2H，m)δ4.51～4.55(1H，m)δ7.92(1H，s)實(shí)施例5制備α-(哌嗪-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇按照實(shí)施例4相同的方法制備α-(哌嗪-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用哌嗪代替4-羥基哌啶，制備得到本發(fā)明的化合物5。其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(CD3Cl)δ2.25～2.63(10H，m)δ2.49(3H，s)δ4.05～4.15(2H，m)δ4.60～4.65(1H，m)δ7.95(1H，s)實(shí)施例6制備α-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇按照實(shí)施例4相同的方法制備α-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用甲基哌嗪代替4-羥基哌啶，制備得到本發(fā)明的化合物6。其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(CD3Cl)δ2.20(3H，s)δ2.48(3H，s)δ2.28～2.52(10H，m)δ4.03～4.11(2H，m)δ4.55～4.61(1H，m)δ7.94(1H，s)實(shí)施例7制備α-(嗎啡啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇按照實(shí)施例4相同的方法制備α-(嗎啡啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用嗎啡啉代替4-羥基哌啶，制備得到本發(fā)明的化合物7。其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(CD3Cl)δ2.39～2.73(6H，m)δ2.61(3H，s)δ3.71～3.81(4H，m)δ4.10～4.17(2H，m)δ4.63～4.66(1H，m)δ8.00(1H，s)實(shí)施例8制備α-(3-羥吡咯烷-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇按照實(shí)施例4相同的方法制備α-(3-羥吡咯烷-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用3-羥基吡咯烷代替4-羥基哌啶，制備得到本發(fā)明的化合物8。其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(CD3Cl)δ1.44～1.52(2H，m)δ2.35～2.71(6H，m)δ2.52(3H，s)δ3.70～3.78(1H，m)δ4.11～4.20(2H，m)δ4.65～4.71(1H，m)δ7.99(1H，s)實(shí)施例9化合物1粉針劑的制備化合物1100g右旋糖酐 40g將實(shí)施例得到的100g化合物1加適量注射用水溶解，右旋糖酐40g加適量注射用水溶解，將兩溶液混合均勻，加注射用水稀釋至2000ml，用0.22um的微孔濾膜過(guò)濾，無(wú)菌條件下，分別裝于10ml西林瓶中，裝盤，送入凍干箱中，冷凍干燥后，出箱，軋蓋，即可。
實(shí)施例10化合物1片劑的制備化合物1 100g淀粉 100g淀粉漿(8％) 適量硬脂酸鎂 0.4g將實(shí)施例1得到的化合物1、淀粉拌和均勻，加8％淀粉漿制成軟件，用14目尼龍篩制粒，70-80℃干燥，加硬脂酸鎂，經(jīng)10-12目鐵絲篩整粒，混勻，用12mm沖模壓片。
實(shí)施例11化合物2顆粒劑的制備化合物2 100g可溶淀粉80g糖粉20g香精適量將化合物2溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精適量，混勻，用14-16目篩制粒，60℃以下干燥，包裝。
實(shí)施例12化合物1膠囊劑的制備化合物3 100g
微晶纖維素 40g乳糖 60g羥甲基淀粉鈉 4g淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g微粉硅膠 1g化合物3，微晶纖維素，乳糖，羥甲基淀粉鈉分別過(guò)篩，并混合均勻，加淀粉漿適量制成軟材，過(guò)20目篩制粒，濕顆粒于50℃下干燥，干顆粒過(guò)20目篩整粒，與硬脂酸鎂、微粉硅膠混勻，灌裝膠囊。
實(shí)施例13化合物4口服液的制備化合物4100g糖精 0.5g香精 0.1g注射用水 1000ml將化合物4、糖精、香精分別溶于注射用水后，混和，稀釋至1000ml，分裝，即得。
試驗(yàn)例1采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行抗厭氧菌的試驗(yàn)表明下表2所示本發(fā)明提供的化合物對(duì)二種厭氧菌均有很好的體外抗菌活性，作用與奧硝唑相當(dāng)。
表2、對(duì)二種厭氧菌體外抗菌活性

試驗(yàn)例2采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行抗厭氧菌的試驗(yàn)表明下表3所示本發(fā)明提供的化合物對(duì)小鼠口服或靜注對(duì)二種厭氧菌均有很好的體內(nèi)抗菌活性，作用強(qiáng)于奧硝唑，或與奧硝唑相當(dāng)。
表3、對(duì)二種厭氧菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)例3初步毒性試驗(yàn)給各組(每組10只，雌雄各半)小鼠口服或腹腔注射本發(fā)明化合物1，劑量為2000mg/kg，觀察二星期。表4所示本發(fā)明化合物的毒性均較少，均小于奧硝唑。
表4、小鼠一次口服或腹腔注射的死亡率。

權(quán)利要求
1.通式(I)所代表的化合物及通式(I)化合物的水合物或溶劑化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。其中R為CH2F、 CHF2、CF3、
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其中包括將式II化合物與 反應(yīng)；或?qū)⑹絀II化 合物與 反應(yīng)，得到如權(quán)利 要求1所述的化合物。
3.一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效劑量的如權(quán)利要求1所述化合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
4.權(quán)利要求1所述化合物用于制備抗厭氧菌藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及α－取代的2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物及其制備方法，和含有該衍生物的藥物組合物以及其用于制備抗厭氧菌藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D403/06GK1605586SQ20031010005
公開(kāi)日2005年4月13日 申請(qǐng)日期2003年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月8日
發(fā)明者岑均達(dá), 鐘惠娟 申請(qǐng)人:連云港恒邦醫(yī)藥科技有限公司