專利名稱：5－［［4－［2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基］苯基］甲基]－2，4－噻唑二酮的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與醫(yī)藥用雜環(huán)化合物的制備技術(shù)有關(guān)，更具體地說是關(guān)于吡格列酮的制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
下列定義適用于整個說明書與權(quán)利要求書。
吡格列酮＝(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑二酮。
國內(nèi)外專利文獻(xiàn)報道，合成式(I)化合物的路線，按起始原料的不同可分為三類 (1)US4687777、EP193256等專利是以5-乙基吡啶-2-乙醇為起始原料，與對硝基氟苯縮合再經(jīng)過還原、環(huán)合等步驟得到產(chǎn)品；(2)US5952509、EP0816340等專利是以5-乙基吡啶-2-乙醇為起始原料，先合成對甲基苯磺酸酯后與對羥基苯甲醛縮合，再與噻唑烷酮縮合、高壓氫化等步驟得到產(chǎn)品；而US5585495、WO9313095等專利在合成出吡格列酮烯之后采用硼氫化鈉化學(xué)還原法，降低了不少工藝難度。
(3)EP177353，WO02088120等專利是以2-溴-3-(4-羥基苯基)-丙酸為起始原料，經(jīng)過環(huán)合合成5-(4-羥基苯甲基)-1，3-噻唑烷酮，再與5-乙基吡啶-2-乙醇的衍生物反應(yīng)得到產(chǎn)品。
第一條工藝路線長，工藝繁瑣，現(xiàn)在基本被拋棄；第二條路線在US5585495、WO9313095等專利，發(fā)明了硼氫化鈉化學(xué)還原法后，顯示了一些生命力；第三條路線合成5-乙基吡啶-2-乙醇的衍生物步驟繁瑣，不適合工業(yè)化。這些方法共同特點(diǎn)是采用5-乙基吡啶-2-乙醇為起始原料，而5-乙基吡啶-2-乙醇是所用原料中價格最貴，以5-乙基吡啶-2-乙醇來計算收率最高只有55％，所以產(chǎn)品成本高。根據(jù)文獻(xiàn)報道，用N，N-二甲基甲酰胺-水的混合溶劑，以結(jié)晶方法提純吡格列酮很難得到較高純度的產(chǎn)品，工藝穩(wěn)定性差，不太適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)，工藝簡單，產(chǎn)品純度高，收率高的制備5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑二酮的合成和精制方法。
本發(fā)明提供的制備方法包括以下主要步驟(A)以下式(II)的對羥基苯甲醛為起始原料， 與下式(III)的噻唑烷酮進(jìn)行加成反應(yīng)，
生成相應(yīng)的式(IV)化合物5-(4-羥基苯亞甲基)-1，3-噻唑烷酮 式(IV)化合物用硼氫化鈉還原得(V)式化合物對羥基苯甲基-1，3-噻唑烷酮， (V)式化合物與下式(VI)的5-乙基吡啶-2-乙基對甲基苯磺酸酯反應(yīng)，得到化合物(I)粗品； (B)吡格列酮粗品用二氧六環(huán)-水的混合溶劑重結(jié)晶，得到高純化合物(I)產(chǎn)品。二氧六環(huán)-水的混合比為4∶1。其收率可達(dá)到70％以上，純度高達(dá)99.2％以上。
式(VI)化合物可以由市售的5-乙基吡啶-2-乙醇按照專利EP0816340例2提供的方法，很容易得到，收率在98.2％以上；(II)、(III)式化合物是工業(yè)化商品，價格低廉。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是很明顯的以價格低廉的市售商品為起始原料；用硼氫化鈉-氯化鈷還原5-(4-羥基苯亞甲基)-1，3-噻唑烷酮成5-(4-羥基苯甲基)-1，3-噻唑烷酮，工藝簡單，避免復(fù)雜操作；用二氧六環(huán)-水混合體系重結(jié)晶得到的吡格列酮純度就在99.2％以上；本發(fā)明的工藝合成精制方法具有工藝簡單，產(chǎn)品純度高，收率高，產(chǎn)品總收率在70％以上，(以5-乙基吡啶-2-乙醇為計)。成本低等優(yōu)點(diǎn)，很適合工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例1三口瓶中依次加入40g對羥基苯甲醛，200ml乙醇、10ml三乙胺、58g噻唑烷酮，加熱回流12小時，反應(yīng)畢，減壓濃縮近干，冷到室溫；加入200ml 10％氫氧化鈉溶液和0.05g氯化鈷，慢慢滴加20g硼氫化鈉的100ml水溶液，3小時滴完，保持室溫攪拌2小時；再加入120ml 10％氫氧化鈉溶液和150ml四氫呋喃，攪拌10分鐘，加入77g 5-乙基吡啶-2-乙基對甲基苯磺酸酯(制備參照EP0816340例2方法，投45.4g 5-乙基吡啶-2-乙醇，收率98.2％)，40-45℃攪拌5-7小時，反應(yīng)畢，用醋酸中和到PH＝6，繼續(xù)攪拌3小時，抽濾，用50ml×2水洗滌，60℃干燥，得95.4g白色固體粉末，收率90％(以5-乙基吡啶-2-乙醇計)。
重結(jié)晶95.4g吡格列酮粗品用2000ml二氧六環(huán)-水(4∶1)溶液重結(jié)晶得到74克產(chǎn)品，收率70％(以5-乙基吡啶-2-乙醇計)，HPLC檢測純度為99.2％。
實施例2反應(yīng)釜中依次加入40kg對羥基苯甲醛，120L乙醇、8L三乙胺、60kg噻唑烷酮，加熱回流16小時，反應(yīng)畢，減壓濃縮近干，冷到室溫；加入200L 10％氫氧化鈉溶液和50g氯化鈷，慢慢滴加21Kg硼氫化鈉的100L水溶液，5-8小時滴完，保持室溫攪拌5小時；再加入120L 10％氫氧化鈉溶液和150ml四氫呋喃，攪拌10分鐘，加入77Kg5-乙基吡啶-2-乙基對甲基苯磺酸酯(制備參照EP0816340例2方法，投45.4Kg 5-乙基吡啶-2-乙醇，收率98.2％)，40-45℃攪拌8-10小時，反應(yīng)畢，用醋酸中和到PH＝6，繼續(xù)攪拌3小時，抽濾，用10L×2水洗滌，60℃干燥，得95.4kg白色固體粉末，收率90％(以5-乙基吡啶-2-乙醇計)。
重結(jié)晶10kg吡格列酮粗品用2000ml二氧六環(huán)-水(4∶1)溶液重結(jié)晶得到7.4kg產(chǎn)品，收率70％(以5-乙基吡啶-2-乙醇計)。
權(quán)利要求
1.一種合成化合物(I)生產(chǎn)方法， 其特征在于包括以下步驟(A)以下式(II)的對羥基苯甲醛為起始原料， 與下式(III)的噻唑烷酮進(jìn)行加成反應(yīng)， 生成相應(yīng)的式(IV)化合物5-(4-羥基苯亞甲基)-1，3-噻唑烷酮 (IV)式化合物用硼氫化鈉還原得(V)式化合物5-(4-羥基苯甲基)-1，3-噻唑烷酮 (V)式化合物與下式(VI)的5-乙基吡啶-2-乙基對甲基苯磺酸酯反應(yīng)， 得到化合物(I)粗品；(B)吡格列酮粗品用二氧六環(huán)-水的混合溶劑重結(jié)晶得到高純化合物(I)產(chǎn)品。
全文摘要
一種制備吡格列酮的生產(chǎn)方法，是以對羥基苯甲醛為起始原料，先與噻唑烷酮加成得到5－(4－羥基苯亞甲基)－1，3－噻唑烷酮，用硼氫化鈉還原得到5(4－羥基苯甲基)－1，3－噻唑烷酮，再與5－乙基吡啶－2－乙基對甲基苯磺酸酯反應(yīng)生成吡格列酮粗品；用二氧六環(huán)－水(4∶1)混合溶劑重結(jié)晶得到高純吡格列酮。該方法工藝簡單、產(chǎn)品純度高，收率高。其粗品純度即可達(dá)到99.2％以上，比現(xiàn)有工藝收率提高28％以上，是一條更具有工業(yè)價值的工藝路線。
文檔編號C07D417/00GK1603323SQ200410024580
公開日2005年4月6日 申請日期2004年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月20日
發(fā)明者王法平, 李曉翔 申請人:山東愛特藥物研究有限公司