專利名稱：一種手性合成(2s，6r)－2，6－二烷基哌啶鹽酸鹽的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及手性化合物的合成方法，特別是涉及一種手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽的方法。
背景技術：
手性2，6-二烷基哌啶是一類小分子生物堿的特征結構，如Dihydropinidine(式I)、Solenopsin A(式II)、Isosolenopsin A(式III)和Precoccinelline(式IV)中均有手性2，6-二烷基哌啶結構。許多手性(順式)-2，6-二烷基哌啶化合物是發(fā)現于某些動植物體內的天然產物，并具有重要的生物學活性(M.S.Blum，J.R.Walker，P.S.Callahan，A.F.Novak，Science 1958，128，306-307；G.B.Yi，D.McClendon，D.Desaiah，J.Goddard，A.Lister，J.Moffitt，R.K.Vander Meer，R.deShazo，K.S.Lee，R.W.Rockhold，Int.J.Toxicol.，2003，22，81-86.)。但是通過從動植物體內來提取獲得該類化合物受到資源豐度制約，并且成本高，使這些化合物的生物學和藥物學研究受到了嚴重地限制。
目前，已經有一些應用不對稱合成方法來進行人工合成手性2，6-二烷基哌啶化合物的報道。但是這些合成方法由于存在操作復雜、產物光學純度較低、或者產率低等缺點，不具有實際應用價值。例如使用手性2-苯基-2-氨基乙醇與戊二醛生成的中間體1，3-氧氮噁唑，然后應用該中間體進行產物合成，該合成方法具有合成途徑短和衍生物變化靈活的特點，但是它存在有兩個缺點一是中間體1，3-氧氮噁唑的烷基化反應缺乏高度的立體選擇性；另一個是經傳統的N-脫芐基反應后生成的揮發(fā)性產物在被轉化成鹽酸鹽之前已經損失了許多，產率較低(H.Poerwono，K.Higashiyama，T.Yamauchi，H.Kubo，S.Ohmiya，H.Takahashi，Tetrahedron 1998，54，13955-13970；A.R.Katrizky，G.Qiu，B.Yang，P.J.Steel，J.Org.Chem.，1998，63，6699-6703；H-P.Husson，J.Royer，Chem.Soc.Rev.，1999，28，383.)。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種立體專一性高、產率高的手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽的方法。
本發(fā)明所提供的手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽的方法，包括如下步驟(1)將1-(α-氨基芐基)-2-萘酚與1，5-戊二醛和苯并三氮唑反應生成化合物V；(2)將步驟(1)得到的化合物V與有機金屬試劑在-78℃-20℃反應得到化合物VI，所述有機金屬試劑為RMgX或RLi；(3)將步驟(2)所得化合物VI與有機金屬試劑在-10℃-20℃反應得到化合物VII，所述有機金屬試劑為R1MgX或R1Li；(4)將步驟(3)所得化合物VII在二氯甲烷存在下經催化氫解N-脫芐基反應得到產物(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽；其中，所述R與R1為1-20個碳原子的烷基、1-20個碳原子的環(huán)烷基、1-20個碳原子的含芳基或取代芳基取代的烷基、或者1-6個碳原子的烯烴基或炔烴基；X為Cl、Br或I。
步驟(1)使用(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚為原料，與1，5-戊二醛在苯并三氮唑的存在下以91％的產率生成中間體化合物V。步驟(1)的反應溫度為-2℃-20℃，其中優(yōu)選的是0℃。(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚可以參考中國專利ZL01127170.1和中國發(fā)明專利申請02157261.5中所述的拆分方法獲得。
然后將中間體化合物V與格里雅試劑或有機鋰等有機金屬試劑進行烷基化反應，得到一烷基化化合物VI和二烷基化化合物VII。反應溶劑為乙醚，四氫呋喃，或乙醚與苯或甲苯的混合物，或四氫呋喃與苯或甲苯的混合物；步驟(2)所述RMgX或RLi與化合物V的摩爾比為1-20∶1；步驟(3)所述R1MgX或R1Li與化合物VI的摩爾比為1-20∶1。
所得烷基化產物化合物VII中R與R1可以相同，也可以不同。當以步驟(2)所得一烷基化化合物VI為原料與具有相同基團的格里雅試劑或有機鋰化合物進行反應時，即可得到R與R1相同的順式二烷基取代化合物VII；當以步驟(2)所得一烷基化化合物VI為原料與具有不同基團的格里雅試劑或有機鋰化合物進行反應時，則可以得到R與R1不相同的順式二烷基取代化合物VII。在引入兩個大小不同的烷基時，首先引入較小的基團，然后再引入較大的基團，有利于提高產率。其中，比較常見的化合物VI、VII的理化參數如表1所示。
表1.常見化合物VI和化合物VII的產率和理化參數R R1產率(％) 熔點(℃)旋光度[α]D25VI Me 94120-122 +161.6°(c0.2，CHCl3)n-C3H792110-111 +177.5°(c0.3，CHCl3)n-C4H987113-114 +202.3°(c0.3，CHCl3)n-C6H138873-75 +98.1° (c0.2，CHCl3)n-C12H2570155-156.5 +334.3°(c0.3，CHCl3)VII Me n-C3H798102-103 +134.8°(c0.2，CHCl3)n-C3H7Me 8595-96 +54.5° (c0.25，CHCl3)Ph Me 69146-147 +29.5° (c0.1，CHCl3)n-C4H9n-C5H1177113-114.5 +12.3° (c0.1，CHCl3)將步驟(3)所得化合物VII在催化劑作用下進行氫解N-脫芐基反應，可以定量地生成相應的順式-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽。其中，常用的催化劑為Pd/C催化劑，該Pd/C催化劑中Pd的質量百分含量為1-20％，優(yōu)選為10％；反應溶劑為1-6個碳原子的醇，四氫呋喃，或1-6個碳原子的醇與乙酸或丙酸生成的酯，優(yōu)選為甲醇；反應溫度為-10℃-40℃，優(yōu)選在室溫條件下進行；增加反應過程中氫氣的壓力可以提高反應速度，通常在常壓反應下即可達到良好的反應結果。
本發(fā)明合成反應的反應式如下所示 本發(fā)明采用(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚(Betti堿)與戊二醛反應生成的化合物V(1，3-氧氮噁嗪)為中間體進行(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽的合成。該中間體可與有機金屬試劑分步在哌啶環(huán)的α-位和α’-位進行烷基化反應，高度立體專一性和高產率地生成α-位和α’-位相同的、或者不相同的順式二烷基化合物VII。將該化合物在含有二氯甲烷的溶劑中經Pd/C催化劑進行催化氫解N-脫芐基反應，可以幾乎定量地直接生成相應的(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽。其中鹽酸鹽中的氯化氫來自于Pd/C催化劑催化的二氯甲烷脫氯反應。由于鹽酸鹽的生成是在氫解N-脫芐基的過程中和封閉體系中完成的，生成的揮發(fā)性胺沒有損失就被轉化成固體鹽酸鹽。因此該反應不僅完全消除了傳統方法制備胺的鹽酸鹽在操作上的麻煩，而且特別適合于提高小分子揮發(fā)性胺的產率。本發(fā)明合成方法具有高立體選擇性和高產率，適合進行大量制備(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽，具有廣泛的應用前景。
具體實施例方式
實施例1合成(7aR，11R，13S)-13-苯基-11-(1-苯并三氮唑基)-8，9，10，11-四氫-7aH，13H-萘并[1，2-e]哌啶環(huán)并[2，1-b][1，3]噁嗪(化合物V)在0℃下緩慢將戊二醛的水溶液(25％，4.8g，12mmol)滴加到S-Betti堿(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚)的酒石酸復合物(4.0g，10mmol)和苯并三氮唑(1.43g，12mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中，然后用固體K2CO3調至pH 8-9。繼續(xù)攪拌反應20分鐘，用TLC跟蹤反應程度直至反應完全。加入NaOH水溶液(1.0M，20mL)并攪拌15分鐘，用硅藻土過濾。從濾液中分出有機相，水層再用CH2Cl2萃取。合并的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥。蒸去溶劑后得到的粗產物經CH2Cl2-CH3OH重結晶得到中間體化合物V 3.93g，產率為91.0％。
該化合物為無色晶體，其熔點為180-182℃；旋光度[α]D25＝+164.8°(c0.2，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)6.75-8.16(m，15H)，5.83-5.87(m，1H)，5.21-5.29(m，1H)，4.72(s，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.12-2.22(m，3H)，1.85-1.89(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)152.3，147.2，141.8，132.7，132.4，130.1，129.9(2C)，129.6，128.9，128.5(2C)，127.8，127.6，127.2，124.7，123.8，122.8，120.8，119.0，118.5，112.1，110.1，81.8，56.5，31.2，29.7，18.2.
元素分析(C28H24N4O)計算值C，77.75％；H，5.59％；N，12.95％；測定值C，77.77％；H，5.7％；N，12.91％。
證明所得化合物V正確。
實施例2合成(7aR，11S，13S)-13-苯基-11-甲基-8，9，10，11-四氫-7aH，13H-萘并[1，2-e]哌啶環(huán)并[2，1-b][1，3]噁嗪(化合物VI，其中R為甲基)在0℃和氮氣保護下，將MeMgCl(12mmol)的THF(四氫呋喃)溶液滴加到步驟1所得化合物V的無水THF溶液(5mmol溶于50mL)中，滴完后在0℃下繼續(xù)攪拌2小時，用TLC跟蹤反應程度直至反應完全。然后加入飽和NH4Cl水溶液，分出有機相。水層再用CH2Cl2萃取，合并有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑得到的粗產品經柱層析(硅膠，石油醚/乙酸乙酯)得化合物VI(R為甲基)，產率為94％。
該化合物熔點120-122℃；旋光度[α]D25＝+161.6°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)154.2，143.8，131.5，129.0(2C)，128.8，128.6，128.5，128.0(2C)，126.9，126.2，123.1，122.8，119.0，114.2，81.6，60.5，54.4，32.1，29.6，18.4，14.1.
元素分析(C23H23NO)計算值C，83.85％；H，7.04％；N，4.25％；測定值C，83.89％；H，7.11％；N，4.31％。
證明所得化合物VI(R為甲基)正確。
實施例3合成(1S，2S，6R)-[α-(2-甲基-6-正丙基哌啶基)-芐基]-2-萘酚(化合物VII，其中R為甲基、R1為n-C3H7)在-10℃和氮氣保護下，將由Mg(15mmol)和n-PrBr(15mmol)在無水乙醚(40mL)中制成格氏試劑n-PrMgBr滴加到步驟2所得化合物VI(其中R為甲基)(0.5g，1.5mmol)的無水乙醚溶液(15mL)中。滴加完畢后反應已經完成(TLC跟蹤)。然后再加入飽和NH4Cl溶液，分出的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑得粗產品化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C3H7)，產率為98％。
該化合物為淡黃色泡沫狀固體；熔點102-103℃；旋光度[α]D25＝+134.8°(c0.2，CHCl3)；MS m/z(％)372(M+-H，0.28)，233(24)，232(85)，231(100)，203(31)，202(73)，201(31)，116(15)，115.5(27)，101(34)；元素分析(C26H31NO)計算值C，83.60％；H，8.37％；N，3.75％.測定值C，83.78％；H，8.17％；N，3.70％。
證明所得化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C3H7)正確。
實施例4合成(2S，6R)-2-甲基-6-正丙基哌啶鹽酸鹽(天然產物Dihydropinidine)將實施例3所得化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C3H7)(1.5mmol)溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中。加入10％Pd/C催化劑(0.23g，0.15mmol)后，通入氫氣在常壓、室溫下攪拌反應48小時。反應結束后過濾出催化劑，減壓除去濾液中的溶劑。然后加入乙醚，便得到白色固體，再經MeOH重結晶得到無色晶體產物，產率為96％。
產物熔點240-242℃；旋光度[α]25D＝-13.2°(c0.2，EtOH).
13C NMR(300MHz，CDCl3)58.4，54.5，35.1，30.7，27.4，22.8，19.4，18.8，13.7.
元素分析(C9H19N.HCl)計算值C，60.83％；H，11.34％；N，7.88％；測定值C，60.87％；H，11.43％；N，7.76％。
證明所得產物(2S，6R)-2-甲基-6-正丙基哌啶鹽酸鹽正確。
實施例5合成(2S，6R)-2-甲基-6-正壬基哌啶鹽酸鹽(天然產物Isosolenopsin)在0℃和氮氣保護下，將由Mg(15mmol)和n-C9H19Br(15mmol)在無水乙醚(40mL)中制成格氏試劑n-C9H19MgBr滴加到實施例2所得化合物VI(其中R為甲基)(0.5g，1.5mmol)的無水乙醚溶液(15mL)中。滴加完畢后反應已經完成(TLC跟蹤)，然后再加入飽和NH4Cl溶液，分出的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑得粗產品化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C9H19)，產率為93％。粗產品不經純化直接用于下一步反應。
將上一步得到的粗產品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中。加入15％Pd/C催化劑(0.23g，0.15mmol)后，通入氫氣在常壓、室溫下攪拌反應48小時。反應結束后過濾出催化劑，減壓除去濾液中的溶劑。加入乙醚，便得到白色固體，再經MeOH重結晶得到無色晶體產物，產率為95％。
產物熔點m.p.176-177℃；旋光度[α]25D＝-12.5°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.6，54.5，33.2，31.8，30.7，29.6，29.5，29.3，29.2，27.4，25.7，22.9，22.6，19.4，14.0.
元素分析(C15H31N.HCl)計算值C，68.80％；H，12.32％；N，5.35％；測定值C，68.96％；H，12.46％；N，5.42％。
證明所得產物(2S，6R)-2-甲基-6-正壬基哌啶鹽酸鹽正確。
實施例6合成(2S，6R)-2-甲基-6-正十一烷基哌啶鹽酸鹽(天然產物Isosolenopsin A)在-10℃和氮氣保護下，將由Mg(20mmol)和n-C11H23Br(20mmol)在無水乙醚(40mL)中制成格氏試劑n-C11H23MgBr滴加到實施例2所得化合物VI(其中R為甲基)(0.5g，1.5mmol)的無水乙醚溶液(15mL)中。滴加完畢后反應已經完成(TLC跟蹤)。然后再加入飽和NH4Cl溶液，分出的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑得粗產品化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C11H23)，產率為90％。粗產品不經純化直接用于下一步反應。
將上一步得到的粗產品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中。加入5％Pd/C催化劑(0.23g，0.15mmol)后，通入氫氣在常壓、室溫下攪拌反應48小時。反應結束后過濾出催化劑，減壓除去濾液中的溶劑。加入乙醚，便得到白色固體，再經MeOH重結晶得到無色晶體產物，產率為95％。
產物熔點m.p.147-148℃；旋光度[α]25D＝-9.9°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.6，54.5，33.2，31.8，30.7，29.6(3C)，29.5，29.3，29.2，27.4，25.6，22.8，22.6，19.4，14.1.
元素分析(C17H35N.HCl)計算值C，70.43％；H，12.52％；N，4.83％；測定值C，70.44％；H，12.46％；N，4.80％。
證明所得產物(2S，6R)-2-甲基-6-正十一烷基哌啶鹽酸鹽正確。
實施例7合成(2S，6R)-2-甲基-6-正十三烷基哌啶鹽酸鹽(天然產物IsosolenopsinB)在0℃和氮氣保護下，將由Mg(10mmol)和n-C13H27Br(10mmol)在無水乙醚(40mL)中制成格氏試劑n-C13H27MgBr滴加到實施例2所得化合物VI(其中R為甲基)(0.5g，1.5mmol)的無水乙醚溶液(15mL)中。滴加完畢后反應已經完成(TLC跟蹤)。然后再加入飽和NH4Cl溶液，分出的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑得粗產品化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C13H27)，產率為93％。粗產品不經純化直接用于下一步反應。
將上一步得到的粗產品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中，加入20％Pd/C催化劑(0.23g，0.15mmol)后，通入氫氣在常壓、室溫下攪拌反應48小時。反應結束后過濾出催化劑，減壓除去濾液中的溶劑。加入乙醚，便得到白色固體，再經MeOH重結晶得到無色晶體產物，產率為94％。
產物熔點140-142℃；其旋光度[α]25D＝-9.4°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.6，54.5，33.2，31.8，30.7，29.6，29.5，29.3，29.2，27.4，25.7，22.9，22.6，19.4，14.0；元素分析(C19H39N.HCl)計算值C，71.77％；H，12.68％；N，4.40％；測定值C，71.60％；H，12.48％；N，4.41％。
證明所得產物(2S，6R)-2-甲基-6-正十三烷基哌啶鹽酸鹽正確。
實施例8合成(2S，6R)-2-甲基-6-正十五烷基哌啶鹽酸鹽(天然產物IsosolenopsinC)在-10℃和氮氣保護下，將由Mg(20mmol)和n-C15H31Br(20mmol)在無水乙醚(40mL)中制成格氏試劑n-C15H31MgBr滴加到實施例2所得化合物VI(其中R為甲基)(0.5g，1.5mmol)的無水乙醚溶液(15mL)中。滴加完畢后反應已經完成(TLC跟蹤)。然后再加入飽和NH4Cl溶液，分出的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑得粗產品化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C15H31)，產率為90％。粗產品不經純化直接用于下一步反應。
將上一步得到的粗產品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中，加入15％Pd/C催化劑(0.23g，0.15mmol)后，通入氫氣在常壓、室溫下攪拌反應48小時。反應結束后過濾出催化劑，減壓除去濾液中的溶劑。加入乙醚，便得到白色固體，再經MeOH重結晶得到無色晶體產物，產率為96％。
產物熔點137-139℃；旋光度[α]25D＝-8.0°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.5，54.4，33.2，31.8，30.7，29.6(7C)，29.5，29.3，29.2，27.4，25.6，22.8，22.6，19.4，14.0；元素分析(C19H39N.HCl)計算值C，72.89％；H，12.82％；N，4.05％；測定值C，72.83％；H，12.66％；N，4.08％。
證明所得產物(2S，6R)-2-甲基-6-正十五烷基哌啶鹽酸鹽正確。
權利要求
1.一種手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽的方法，包括如下步驟(1)將1-(α-氨基芐基)-2-萘酚與1，5-戊二醛和苯并三氮唑反應生成化合物V；(2)將步驟(1)得到的化合物V與有機金屬試劑在-78℃-20℃反應得到化合物VI，所述有機金屬試劑為RMgX或RLi；(3)將步驟(2)所得化合物VI與有機金屬試劑在-10℃-20℃反應得到化合物VII，所述有機金屬試劑為R1MgX或R1Li；(4)將步驟(3)所得化合物VII在二氯甲烷存在下經催化氫解N-脫芐基反應得到產物(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽；其中，所述R與R1為1-20個碳原子的烷基、1-20個碳原子的環(huán)烷基、1-20個碳原子的含芳基或取代芳基取代的烷基、或者1-6個碳原子的烯烴基或炔烴基；X為Cl、Br或I。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述1-(α-氨基芐基)-2-萘酚為S-構型；步驟(1)的反應溫度是-2℃-20℃。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于步驟(2)和步驟(3)所述反應溶劑為乙醚，四氫呋喃，或乙醚與苯或甲苯的混合物，或四氫呋喃與苯或甲苯的混合物。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于步驟(2)所述RMgX或RLi與化合物V的摩爾比為1-20∶1；步驟(3)所述R1MgX或R1Li與化合物VI的摩爾比為1-20∶1。
5.根據權利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于步驟(4)所述催化劑為Pd/C催化劑。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于所述Pd/C催化劑中Pd的質量百分含量為1-20％；優(yōu)選為10％。
7.根據權利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于步驟(4)所述反應溶劑為1-6個碳原子的醇，四氫呋喃，或1-6個碳原子的醇與乙酸或丙酸生成的酯。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于所述溶劑為甲醇。
9.根據權利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于步驟(4)所述反應溫度為-10℃-40℃。
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于步驟(4)所述反應溫度為室溫。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種手性合成(2S，6R)－2，6－二烷基哌啶鹽酸鹽的方法。本發(fā)明所提供的合成方法，包括如下步驟(1)將1－(α－氨基芐基)－2－萘酚與1，5－戊二醛和苯并三氮唑反應生成化合物V；(2)將步驟(1)得到的化合物V與有機金屬試劑在－78℃－20℃反應得到化合物VI；(3)將步驟(2)所得化合物VI與有機金屬試劑在－10℃－20℃反應得到化合物VII；(4)將步驟(3)所得化合物VII在二氯甲烷存在下經催化氫解N－脫芐基反應得到產物(2S，6R)－2，6－二烷基哌啶鹽酸鹽。本發(fā)明合成方法具有高立體選擇性和高產率，適合進行大量制備(2S，6R)－2，6－二烷基哌啶鹽酸鹽，具有廣泛的應用前景。
文檔編號C07D211/00GK1634887SQ20041008362
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月13日 優(yōu)先權日2004年10月13日
發(fā)明者胡躍飛, 王歆燕, 董艷梅, 許學農, 李銳, 劉波 申請人:清華大學