專利名稱：頭孢硫脒的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學藥物合成領域，特別是化學原料藥頭孢硫脒的制備方法。
背景技術：
頭孢硫脒(Cefathiamidine)為第一代頭孢菌素，為我國首先創(chuàng)用于臨床。
俗稱先鋒霉素18、頭孢菌素18。抗菌譜與頭孢噻吩相似，對金葡菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌的作用較強，對腸球菌有獨特的抗菌活性，主要用于金葡菌、肺炎球菌及鏈球菌所致呼吸道感染，膽道感染、尿路感染、婦科感染、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染。我國只有廣州白云山化學制藥廠生產(chǎn)。USP3,646,025和《中國藥物化學雜志》，2001，10，第11期，P293-294，介紹了該原料的合成方法，但都很復雜，不容易實現(xiàn)。

發(fā)明內容
本發(fā)明是為了改進頭孢硫脒的合成工藝，在USP 3,646,025的基礎上進行了改進，工藝更簡單，易于實現(xiàn)。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的頭孢硫脒的制備方法，按如下步驟分兩步合成1、制備頭孢硫脒酸，2、制得頭孢硫脒成品。
所述制備頭孢硫脒酸的方法是在低溫、堿性條件下，由7-ACA與溴乙酰溴反應，再酸化用溶劑萃取頭孢硫脒酸。再用常規(guī)方法濃縮，干燥。
所述酸化用試劑是硫酸、鹽酸、磷酸，優(yōu)選取磷酸。
所述溶劑指乙酸乙酯。
所述頭孢硫脒成品的方法是加入堿性試劑使頭孢硫脒酸溶解后與二異丙基硫脲反應，加入微溶溶劑，使產(chǎn)物析出。
所述堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺，優(yōu)選三乙胺。
所述微溶性溶劑為丙酮。
本發(fā)明的合成工藝為 本發(fā)明在USP 3,646,025的基礎上作了改進，將反應步驟從三步改為兩步，在反應的總收率上不變，但節(jié)約了時間與能量，具有較大的市場前景。
具體實施例本發(fā)明結合下例實施例子作進一步的說明。
實施例1、頭孢硫脒酸
2.72g 7-ACA，2.52g NaHCO3，20ml H2O和10ml丙酮加入到三口瓶中，室溫(32℃)攪拌至溶解。然后將混合液冷卻至-10℃左右，開始慢慢滴加溴乙酰溴2.3g(溶于10ml丙酮中)，約需1.5hrs，以不出現(xiàn)固體為宜。滴加完畢后，在此溫度(＜-10℃)續(xù)反應1h。加入20ml水，在低溫下(-5～0℃)滴加40％的磷酸，至PH＝2.0時，加入約50ml乙酸乙酯萃取頭孢硫脒酸。若不溶解加丙酮，水洗乙酸乙酯層，脫色，過濾，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，冷卻，過濾。干燥，得頭孢硫脒酸1.65g，收率42％。熔點148-150℃。旋光值[α]25D＝+120°。
實施例2、頭孢硫脒成品二異丙基硫脲進行重結晶。
在100ml三口瓶中加入3.93g頭孢硫脒酸，50ml二氯甲烷，慢慢加入三乙胺使其剛好澄清(約1.3ml)，加入1.6g二異丙基硫脲，室溫攪拌0.5h，溶液變得粘稠，慢慢滴加50ml丙酮，開始析出結晶，繼續(xù)攪拌0.5h，過濾，丙酮洗滌。真空干燥。得硫米粗品3.41g。收率75％，熔點148～150℃。旋光值[α]25D＝139°。產(chǎn)物可用乙醇重結晶。
元素分析(C19H28N4O6S2)C，46.66；H，6.41；N，11.59。
IR(cm-1)3427.54，3225.12，2979.67，2938.91，1773.98，1737.52。m/z473，413，354，275，242，201。
1HNMR(D2O)5.60-5.59(1H)，5.11-5.10(1H)，4.86-4.83(1H)，4.69-4.66(1H)，4.22(1H)，3.98-3.94(2H)，3.91(1H)，3.65-3.60(1H)，3.38-3.34(1H)，2.06(3H)，1.24(12H)。
權利要求
1.頭孢硫脒的制備方法，按如下步驟分兩步合成(1)、制備頭孢硫脒酸，(2)、制得頭孢硫脒成品。
2.根據(jù)權利要求1所述頭孢硫脒的制備方法，其中制備頭孢硫脒酸的方法是在低溫、堿性條件下，由7-ACA與溴乙酰溴反應，再酸化用溶劑萃取頭孢硫脒酸。再用常規(guī)方法濃縮，干燥。
3.根據(jù)權利要求2所述頭孢硫脒的制備方法，所述酸化用試劑是硫酸、鹽酸、磷酸。
4.根據(jù)權利要求3所述頭孢硫脒的制備方法，所述酸化用試劑是磷酸。
5.根據(jù)權利要求2所述頭孢硫脒的制備方法，所述所述溶劑是乙酸乙酯。
6.根據(jù)權利要求1所述頭孢硫脒的制備方法，所述制得頭孢硫脒成品的方法是加入堿性試劑使頭孢硫脒酸溶解后與二異丙基硫脲反應，加入微溶溶劑，使產(chǎn)物析出。
7.根據(jù)權利要求6所述頭孢硫脒的制備方法，所述堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺。
8.根據(jù)權利要求7所述頭孢硫脒的制備方法，所述堿性試劑是三乙胺。
9.根據(jù)權利要求6所述頭孢硫脒的制備方法，所述微溶溶劑為丙酮。
全文摘要
頭孢硫脒的制備方法，按如下步驟分兩步合成(1)制備頭孢硫脒酸，在低溫、堿性條件下，由7－ACA與溴乙酰溴反應，再酸化用溶劑萃取頭孢硫脒酸，再用常規(guī)方法濃縮，干燥。(2)制得頭孢硫脒成品。加入堿性試劑使頭孢硫脒酸溶解后與二異丙基硫脲反應，加入微溶溶劑，使產(chǎn)物析出。該方法步驟少，工藝簡單，易于實現(xiàn)。
文檔編號C07D501/28GK1640878SQ200410102519
公開日2005年7月20日 申請日期2004年12月27日 優(yōu)先權日2004年12月27日
發(fā)明者江數(shù)范 申請人:托新權, 江數(shù)范