頭孢硫脒化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢硫脒，尤其是一種頭孢硫脒化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢硫脒，化學(xué)名為：（6R，7R)_3[(乙酰氧基）甲基]-7_[α-(Ν，Ν'-二異丙基脒 硫基） _乙酰氨基]8-氧代_5_硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4, 2,0]辛_2_稀-2-甲酸內(nèi)按鹽。分 子式：C19H28N4O 6S2，分子量：472. 59。
[0003] 頭孢硫脒為白色或類白色結(jié)晶性粉末；幾乎無臭，有引濕性。
[0004] 頭孢硫脒為第一代頭孢菌素，為中國首創(chuàng)用于臨床?？咕V與頭孢噻吩相似，對(duì)金 葡菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌的作用較強(qiáng)，對(duì)腸球菌有獨(dú)特的抗菌活性，主要用于金葡菌、 肺炎球菌及鏈球菌所致呼吸道感染，膽道感染、尿路感染、婦科感染、敗血癥、肺炎、腦膜炎 等感染。
[0005] 由于頭孢硫脒具有兩性離子內(nèi)鹽的獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)，遇熱、遇光、遇濕不穩(wěn)定，易分 解變色。頭孢硫脒合成過程中使用溴乙酰溴，如果處理不當(dāng)，易在產(chǎn)品中殘留溴離子。此外 在縮合反應(yīng)中，溶劑系統(tǒng)選擇不好，不易去除雜質(zhì)，造成粗品含量低，影響臨床的治療效果。
[0006] 目前頭孢硫脒的精制方法主要有兩種，一種是將頭孢硫脒粗品用溶劑處理、經(jīng)成 核作用、控制過飽和濃度的結(jié)晶方法。另一種是用酸、堿調(diào)等電點(diǎn)的方法，用酸、堿精制法易 破壞頭孢硫脒的β -內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，如開環(huán)克造成產(chǎn)物降解，產(chǎn)品含量降低，對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性造 成影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢硫脒化合物，使頭孢硫脒化合物具有純度高、雜 質(zhì)少、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的頭孢硫脒化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢硫脒化合物，其特征在于：所述頭孢硫脒化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
該頭孢硫脒化合物用以下方法制備：步驟1，將三乙醇胺加入丙酮中攪拌溶解，接著加 入去離子水，攪拌溶解，再逐步加入頭孢硫脒粗品，攪拌溶解后，將混合液滴到丙酮中，析出 白色沉淀，過濾，用丙酮洗滌，過濾，減壓干燥，得到頭孢硫脒三乙醇胺鹽； 步驟2,將頭孢硫脒三乙醇胺鹽加入到水和異丙醇的混合溶劑中，在攪拌下用鹽酸調(diào)節(jié) PH，加活性炭脫色，過濾，將濾液加入異丙醇中進(jìn)行攪拌階梯降溫析晶，過濾，用丙酮洗滌， 抽干，減壓干燥，得到高純度的頭孢硫脒化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒化合物，其特征在于：所述步驟1中三乙醇胺和頭 孢硫脒的摩爾比為I. 1?2:1，溶解三乙醇胺的丙酮的用量為三乙醇胺的1. 2?2倍，去離 子水的用量為頭孢硫脒的10?15%，反應(yīng)溫度為25?30°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒化合物，其特征在于：所述步驟1中析晶用的丙酮 用量為頭孢硫脒的12?16倍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒化合物，其特征在于：所述步驟1中洗滌用的丙酮 用量為頭孢硫脒的2?2. 5倍，洗滌1?3次，減壓干燥溫度為30?35°C，減壓干燥時(shí)間為 3?5小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒化合物，其特征在于：所述步驟2中混合溶劑的用 量為頭孢硫脒三乙醇胺鹽的2. 7?3. 1倍，混合溶劑中異丙醇用量為去離子水的6. 5?10 倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒化合物，其特征在于：所述步驟2中pH為4. 5? 5.0,鹽酸濃度為3?8%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒化合物，其特征在于：所述步驟2中活性炭用量為 頭孢硫脒三乙醇胺鹽的5?10%，脫色溫度為25?30°C，脫色時(shí)間為20?40分鐘。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒化合物，其特征在于：所述步驟2中析晶用的異丙 醇用量為頭孢硫脒三乙醇胺鹽的14?17倍。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒化合物，其特征在于：所述步驟2中攪拌階梯降 溫析晶過程為：將濾液加入異丙醇后，以0. 5?2°C /分鐘進(jìn)行一次降溫，同時(shí)以30?50 轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速度進(jìn)行攪拌，降溫至2?5°C后，以0. 2?0. 5°C /分鐘進(jìn)行二次降溫 至-2?-5°C，同時(shí)以60?80轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速度進(jìn)行攪拌，完成二次降溫后保持溫度攪 拌析晶1?2小時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒化合物，其特征在于：所述步驟2中洗滌用的丙酮 用量為頭孢硫脒三乙醇胺鹽的I. 9?2. 3倍，洗滌1?3次，減壓干燥溫度為25?30°C，減 壓干燥時(shí)間為4?6小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢硫脒化合物，其用以下方法制備：步驟1，將三乙醇胺加入丙酮中攪拌溶解，接著加入去離子水，攪拌溶解，再逐步加入頭孢硫脒粗品，攪拌溶解后，將混合液滴到丙酮中，析出白色沉淀，過濾，用丙酮洗滌，過濾，減壓干燥，得到頭孢硫脒三乙醇胺鹽；步驟2，將頭孢硫脒三乙醇胺鹽加入到水和異丙醇的混合溶劑中，在攪拌下用鹽酸調(diào)節(jié)pH，加活性炭脫色，過濾，將濾液加入異丙醇中進(jìn)行攪拌階梯降溫析晶，過濾，用丙酮洗滌，抽干，減壓干燥，得到高純度的頭孢硫脒化合物。本發(fā)明的頭孢硫脒化合物具有純度高、雜質(zhì)少、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07D501-12, C07D501-28, A61P31-04
【公開號(hào)】CN104530082
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410743249
【發(fā)明人】李琦, 楊磊
【申請(qǐng)人】悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月8日