專利名稱：選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的大規(guī)模合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于一類新的雄激素受體靶向劑(ARTA)的制備的合成方法，它們顯示出雄激素受體的非甾族配體的促雄性征和合成代謝活性。該試劑定義一亞類新的化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認知改變；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖和子宮內(nèi)膜異位癥；d)治療和/或預防慢性肌肉消瘦癥；e)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；f)口服雄激素替代治療；g)預防和/或治療干眼癥；h)治療和/或預防良性前列腺增生(BPH)；i)誘導癌細胞凋亡；j)治療和/或預防女性性器官癌癥如乳癌、子宮癌和卵巢癌；和/或其它臨床治療和/或診斷領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雄激素受體(“AR”)是配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，其通過其內(nèi)源雄激素活性介導男性性發(fā)育和功能的誘導。雄激素通常被稱為男性激素。雄激素是由睪丸和腎上腺皮質(zhì)在體內(nèi)產(chǎn)生，或者可以在實驗室中合成的類固醇。雄激素類固醇在許多生理過程中起重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量、前列腺生長、精子發(fā)生以及男性毛發(fā)分布的發(fā)育和維持(Matsumoto，Endocnnol.Met.Clin.N.Am.23857-75(1994))。內(nèi)源類固醇雄激素包括睪酮和二氫睪酮(“DHT”)。睪酮是由睪丸分泌的主要類固醇，并且是在男性血漿中發(fā)現(xiàn)的主要循環(huán)雄激素。在許多外周組織中，睪酮被酶5α-還原酶轉(zhuǎn)化成DHT。因此認為，對于大多數(shù)雄激素作用而言，DHT起著胞內(nèi)介質(zhì)的作用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9208-18(1995))。其它類固醇雄激素包括睪酮的酯，如環(huán)戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、環(huán)戊基丙酸酯、isocarporate、庚酸酯和癸酸酯，及其它合成雄激素，如7-甲基去甲睪酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等人，“7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)The Optimal Androgen For Male Contraception，”Ann.Med，25199-205(1993)(“Sundaram”))。由于在男性性發(fā)育和功能中涉及AR，所以AR很可能是實現(xiàn)男性避孕或其它形式的激素替代治療的靶。
世界范圍的人口增長和計劃生育的社會意識已經(jīng)激勵人們在避孕方面開展大量研究。在任何情況下避孕都是個難題。它充滿文化和社會烙印、宗教牽連，而最確定的是重大的健康影響。當主題集中在男性避孕時，這些情形只會更為加劇。盡管有適宜的避孕器具，但歷史上，社會還是期望婦女擔負起避孕決定和其后果的責任。雖然出于對性傳播疾病的考慮使得男性更多地意識到需要養(yǎng)成安全和負責任的性習慣，但是婦女仍然常常承受避孕選擇的壓力。婦女有許多選擇，從暫時機械器具如海綿和隔膜到暫時化學器具如殺精子劑。婦女還具有受她們支配的更持久的選擇，如包括IUD和宮頸帽在內(nèi)的物理器具，以及諸如口服避孕藥和皮下植入物的更持久的化學治療。然而，迄今為止，男子僅有的選擇包括使用避孕套和輸精管切除術(shù)。不過，由于降低性敏感度、中斷性自發(fā)性以及因破裂或不正確的使用而引起妊娠的明顯可能性，所以許多男子不贊成使用避孕套。輸精管切除術(shù)也未得到贊成。如果男子有更方便的避孕方法，特別是性行為前即刻無需預備活動的長效方法，此類方法可以顯著地增加男子對避孕承擔更多責任的可能性。
在此方面，給予男性類固醇(例如睪酮及其衍生物)已經(jīng)顯示出特別的希望，這是由于這些化合物具有抑制促性腺激素和替代雄激素的聯(lián)合性質(zhì)(Steinbefger等人，″Effect of Chronic Administration ofTestosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone，F(xiàn)ollicle Stimulating Hormone，and Luteinizing Hormone LevelsAPreliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive.Fertility andSterility 281320-28(1977))。長期給予高劑量睪酮完全消除精子產(chǎn)生(無精子)或使精子減少至極低水平(精子減少)。對于產(chǎn)生不育所需的精子發(fā)生抑制的程度并不確切知道。然而，世界衛(wèi)生組織的新近報告表明，每周肌內(nèi)注射睪酮庚酸酯在98％的接受治療的男子中引起無精子或嚴重的精子減少(即每毫升小于三百萬個精子)和不育(WorldHealth Organization Task Force on Methods and Regulation of MaleFertility，″Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermiaand Oligospermia in Normal Men，″Fertility and Sterility 65821-29(1996))。
已經(jīng)開發(fā)出肌內(nèi)注射后更慢地被吸收并因此導致更強的促雄性征作用的各種睪酮酯。在這些酯中，睪酮庚酸酯應(yīng)用最為廣泛。雖然睪酮庚酸酯在建立用于男性避孕的激素藥的可行性方面有價值，但其具有若干缺陷，包括需要每周注射和肌內(nèi)注射后立即出現(xiàn)的睪酮的超生理峰水平的存在(Wu，″Effects of Testosterone Enanthate in NormalMenExperience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study，″Fertility and Sterility 65626-36(1996))。
結(jié)合AR并充當雄激素類的類固醇配體(例如睪酮庚酸酯)或充當抗雄激素類的類固醇配體(例如醋酸環(huán)丙孕酮)已知多年，并在臨床上使用(Wu 1988)。盡管非甾族抗雄激素類在臨床上用于激素依賴性前列腺癌，但是，尚沒有非甾族雄激素類的報道。因此，對用于男性避孕和激素替代治療的雄激素類的研究主要集中在甾族化合物上。
在美國，男性中前列腺癌是最常發(fā)生的癌癥之一，每年診斷出數(shù)十萬新病例。不幸的是，新診斷的前列腺癌病例中有60％以上發(fā)現(xiàn)是病理上晚期的，無法治愈且預后不佳。解決這一問題的一個途徑是通過篩選程序早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，從而減少晚期前列腺癌患者的數(shù)目。然而，另一方法是開發(fā)藥物來預防前列腺癌。50歲以上的男性中有1/3患有潛在形式的前列腺癌，其可能會被激活成威脅生命的臨床前列腺癌形式。在50年代到90年代間，潛在前列腺腫瘤的發(fā)生頻率每十年都顯著增加，50年代為5.3-14％，而90年代為40-80％。患有潛在前列腺癌的人的數(shù)目在所有文化、人種群和種族間相同，然而臨床攻擊性癌癥的發(fā)生頻率顯著不同。這表明環(huán)境因素可能在激活潛在前列腺癌中起作用。因此，前列腺癌的治療和預防策略的開發(fā)可能對前列腺癌的防治具有最大的整體醫(yī)學和經(jīng)濟意義。
“BPH(良性前列腺增生)”是前列腺的非惡性增大，并且是在任何內(nèi)部器官中所見的最常見的非惡性增生性異常，并且是成年男性發(fā)病的主要原因。年齡超過50歲的男性的BPH發(fā)病率超過75％，到90年代發(fā)病率達到88％。BPH通常導致橫穿前列腺的尿道部分(前列腺尿道)的漸進擠壓。這導致患者經(jīng)常急切地想要排尿，因為膀胱排空不完全和急切排尿。尿流的阻塞還可能導致一般缺乏排尿控制，包括希望時開始排尿的困難和阻止尿流的困難，因為不能從膀胱中排空尿液，該病癥稱為溢出性尿失禁，它可能導致尿路梗阻和排尿失敗。
骨質(zhì)疏松是一種全身性骨骼疾病，其特征在于低骨量和骨組織劣化，結(jié)果骨脆性增加并容易骨折。在美國，此病癥影響大于2500萬人，并導致每年超過130萬例骨折，包括每年500000例脊柱骨折、250000髖骨折和240000例腕骨折。髖骨折是骨質(zhì)疏松的最嚴重后果，有5-20％的患者在一年內(nèi)死亡，超過50％的生存者無行為能力。年老者一般有最大的骨質(zhì)疏松危險，因此，預計此問題隨人口老齡化而顯著增加。預計世界范圍內(nèi)的骨折發(fā)病率在隨后60年內(nèi)增加三倍，且一項研究估計2050年全世界將有450萬例髖骨折。
女性骨質(zhì)疏松的危險大于男性。女性在絕經(jīng)后5年內(nèi)骨損失明顯加速。其它增大該危險的因素包括吸煙、酒精濫用、久坐的生活方式和低鈣攝入。但是，男性也經(jīng)常發(fā)生骨質(zhì)疏松。已明確確定男性骨礦密度隨年齡增加而降低。骨礦含量和密度量的減少與骨強度降低有關(guān)，并易骨折。性激素在非生殖組織中多效性作用的分子機理剛剛開始被認識，不過雄激素和雌激素的生理濃度在整個生命周期中對骨穩(wěn)態(tài)的保持起重要作用是清楚的。因此，當雄激素或雌激素喪失發(fā)生時，其結(jié)果是骨重塑速度增加，使吸收和形成的平衡傾斜為有利于吸收，這導致整體骨量損失。在男性中，成熟性激素的自然減少(雄激素的直接減少和較低的衍生自雄激素的外周芳構(gòu)化的雌激素水平)與骨脆弱有關(guān)。這種作用也在閹割男性中觀察到。
年老男性雄激素減少(ADAM)指雄激素產(chǎn)生的漸進減少，常見于中年后的男性。該病癥特征是身體和智力方面的改變，其與雄激素環(huán)境有關(guān)并可通過控制雄激素環(huán)境來糾正。ADAM的生物化學特征是不僅血清雄激素減少，而且其它激素如生長激素、褪黑激素和脫氫反雄甾酮也減少。臨床表現(xiàn)包括疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、肥胖、老年性肌肉萎縮(sarcopenia)、骨質(zhì)減少、貧血以及情緒和認知改變。
女性雄激素缺乏(ADIF)指多種與激素有關(guān)的病癥，包括中年后女性中常見的病癥。該病癥的特征是性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認知和情緒改變、貧血、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖和子宮內(nèi)膜異位癥。另外，女性性器官癌癥例如乳癌、子宮癌和卵巢癌與激素有關(guān)。
肌肉消瘦癥指肌肉質(zhì)量漸進損失和/或肌肉，包括控制運動的骨胳或隨意肌、控制心臟的心肌(心肌病)，和平滑肌的漸進變?nèi)鹾屯嘶?。慢性肌肉消瘦癥是慢性病癥(即持續(xù)一段長時間)，其特征是肌肉質(zhì)量的漸進損失，肌肉的變?nèi)鹾屯嘶?。在肌肉消瘦癥期間發(fā)生的肌肉質(zhì)量損失的特征可以是肌蛋白分解或降解。蛋白質(zhì)降解發(fā)生的原因是異乎尋常地高的蛋白質(zhì)降解速度、異乎尋常地低的蛋白質(zhì)合成速度，或者二者的結(jié)合。蛋白質(zhì)降解，不管是由高蛋白質(zhì)降解度導致還是由低蛋白質(zhì)合成度導致，都導致肌肉質(zhì)量減少和肌肉消瘦癥。肌肉消瘦癥與慢性、神經(jīng)性、遺傳性或傳染性病理、疾病、病痛或病癥有關(guān)。這些包括肌肉營養(yǎng)不良，如杜興氏病肌肉營養(yǎng)不良和肌強直性營養(yǎng)不良；肌萎縮癥，如脊髓灰質(zhì)炎后肌萎縮癥(PPMA)；惡病質(zhì)，如心臟惡病質(zhì)、AIDS惡病質(zhì)和癌癥惡病質(zhì)、營養(yǎng)不良、麻風、糖尿病、腎病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌癥、末期腎衰、肺氣腫、軟骨病、HIV感染、AIDS和心肌病。此外，其它環(huán)境和病癥與肌肉消瘦癥有關(guān)，并可以導致肌肉消瘦癥。這些包括慢性下背疼痛、高齡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、外周神經(jīng)損傷、脊髓損傷、化學損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、外周神經(jīng)損傷、脊髓損傷、化學損傷、燒傷、在由于病痛或損傷導致四肢固定、長期住院時發(fā)生的廢用性功能退化(disusedeconditioning)，以及酒精中毒。肌肉消瘦癥如果不減弱的話，可能有可怕的后果。例如，在肌肉消瘦癥期間發(fā)生的變化可能導致身體狀況變?nèi)?，這對個體的健康有害，導致對感染的易感性增加、行為狀態(tài)不良和易損傷。
在基礎(chǔ)科學和臨床水平急切需要新的革新性方法來開發(fā)用于以下的化合物a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松以及情緒和認知改變；c)治療與ADIF有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖和子宮內(nèi)膜異位癥；d)治療和/或預防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；f)口服雄激素替代治療；g)治療和/或預防良性前列腺增生(BPH)；i)治療和/或預防女性性器官癌癥如乳癌、子宮癌和卵巢癌；和/或其它臨床治療和/或診斷領(lǐng)域。
Tucker等人(J.Med Chem(1988)，31，885-887；和J.Med Chem(1988)，31，954-959)公開了用于治療晚期前列腺癌的一種非甾族抗雄激素，4’氰基-3-[(4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰胺(比卡魯胺)的合成和拆分。Tucker(美國專利4,636,505)公開了N-(取代的苯基)-3-烷基-、芳基-和雜芳基磺?；?2-羥基-2-烷基-和鹵代烷基丙酰胺化合物、它們的制備方法和它們在治療惡性或良性前列腺疾病或雄激素依賴性疾病病況中的用途。Kirkovsky等人(J MedChem(2000)，43，581-590)公開了手性非甾族親合配體的合成，該手性非甾族親合配體為B芳香環(huán)中帶有親電基團的比卡魯胺類似物。Miller等人(美國專利6，160,011和6,071,957)公開了非甾族激動劑化合物、它們的制備與它們在男性激素治療和前列腺癌治療中的用途。這些參考文獻都教導了具有硫、亞砜或砜鍵的非甾族激動劑化合物的制備方法。另外，這些參考文獻公開的方法不適于大規(guī)模制備，因為一步或多步導致混合產(chǎn)物，并因此包括最終導致收率降低的純化過程。
本領(lǐng)域需要開發(fā)能用于大規(guī)模合成并以高收率提供高純度產(chǎn)物的非甾族激動劑化合物合成的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一類新的雄激素受體靶向劑(ARTA)的制備的合成方法，它們表現(xiàn)出雄激素受體的非甾族配體的促雄性征和合成代謝活性。該試劑定義一亞類新的化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松以及情緒和認知改變；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖和子宮內(nèi)膜異位癥；d)治療和/或預防慢性肌肉消瘦癥；e)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；f)口服雄激素替代治療；g)預防和/或治療干眼癥；h)治療和/或預防良性前列腺增生(BPH)；i)誘導癌細胞調(diào)亡；j)治療和/或預防女性性器官癌癥例如乳癌、子宮癌和卵巢癌；和/或其它臨床治療和/或診斷領(lǐng)域。
本發(fā)明的方法適于大規(guī)模制備，因為所有步驟均給出高純度化合物，因此避免最終降低收率的復雜的純化過程。因此，本發(fā)明提供用于工業(yè)規(guī)模合成并以高收率提供高純度產(chǎn)物的非甾族激動劑化合物的合成方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法 其中X為O、NH、Se、PR或NR；T為OH、OR、NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；且R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；該方法包括以下步驟使式II的酰胺和式III的化合物偶聯(lián)從而產(chǎn)生所述的式I的化合物 其中Z、Y、R1和T如上定義且L為離去基團， 其中Q和X如上定義；和使用醇和水的混合物純化所述的式I的化合物。
在一個實施方案中，偶聯(lián)步驟在堿存在下進行。在另一個實施方案中，離去基團L為Br。
在一個實施方案中，醇為乙醇。在另一個實施方案中，純化步驟包括從所述醇和水的混合物中結(jié)晶式I的化合物。在另一個實施方案中，結(jié)晶步驟包括將含有化合物I的醇溶液和水混合，以結(jié)晶式I的化合物。在另一個實施方案中，該方法進一步包括通過過濾收集式I的化合物的步驟。
在一個實施方案中，式II的酰胺通過以下步驟制備a)將式IX的環(huán)狀化合物，其中L和R1如上定義且T1為O或NH，轉(zhuǎn)化成式VIII的化合物，其中L和R1如上定義且T2為OH或NH2， b)使式VII的胺和式VIII的羧酸在偶聯(lián)試劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式IIA的酰胺， 其中Z和Y如上定義， 和c)任選地將T2轉(zhuǎn)化成T。
在一個實施方案中，步驟(a)在HBr存在下進行。
此外，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法
其中X為O、NH、Se、PR或NR；T為OH、OR、NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；且R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；該方法包括以下步驟a)將式IX的環(huán)狀化合物，其中R1如上定義、L為離去基團且T1為O或NH，轉(zhuǎn)化成式VIII的化合物，其中L和R1如上定義且T2為OH或NH2，
b)使式VII的胺和式VIII的羧酸在偶聯(lián)試劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式IIA的酰胺， 其中Z和Y如上定義， c)任選地將T2轉(zhuǎn)化成T以產(chǎn)生式II的化合物， d)使式II的酰胺和式III的化合物偶聯(lián)從而獲得化合物I， 其中Q和X如上定義；和e)用醇和水的混合物純化所述的式I的化合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中X為O。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中T為OH。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中R1為CH3。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中Z為NO2。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中Z為CN。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中Y為CF3。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中Q為NHCOCH3。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中Q為F。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式IV的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(1)的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(2)的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(3)的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(4)的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法 在另一個實施方案中，該方法進一步包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。在另一個實施方案中，SARM化合物具有雄激素受體的非甾族配體的體內(nèi)促雄性征和合成代謝活性。
本發(fā)明的新型選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物單獨或作為藥物組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松以及情緒和認知改變；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖和子宮內(nèi)膜異位癥；d)治療和/或預防慢性肌肉消瘦癥；e)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；g)預防和/或治療干眼癥；h)治療和/或預防良性前列腺增生(BPH)；i)誘導癌細胞凋亡；j)治療和/或預防女性性器官癌癥如乳癌、子宮癌和卵巢癌；和/或其它臨床治療和/或診斷領(lǐng)域。
本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物提供比類固醇雄激素治療更顯著的進步，因為已證明本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物在體內(nèi)具有雄激素受體的非甾族配體的促雄性征和合成代謝活性。因此，該選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物具有雄激素受體的非甾族配體的促雄性征和合成代謝活性，并將不伴隨嚴重的副作用、不方便的給藥方式或高成本，而仍具有口服生物利用度、不與其它甾族受體發(fā)生交叉反應(yīng)和長生物半衰期的優(yōu)點。
具體實施例方式
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于一類新的雄激素受體靶向劑(ARTA)的制備的合成方法，它們表現(xiàn)出雄激素受體的非甾族配體的促雄性征和合成代謝活性。該試劑定義一亞類新的化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松以及情緒和認知改變；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖和子宮內(nèi)膜異位癥；d)治療和/或預防慢性肌肉消瘦癥；e)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；f)口服雄激素替代治療；g)預防和/或治療干眼癥；h)治療和/或預防良性前列腺增生(BPH)；i)誘導癌細胞凋亡；j)治療和/或預防女性性器官癌癥如乳癌、子宮癌和卵巢癌；和/或其它臨床治療和/或診斷領(lǐng)域。
在共同在審、已轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人的美國申請10/277,108中，申請人公開了選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法。在該公開的方法中，通過使用己烷作為純化溶劑對SARM產(chǎn)物進行純化。然而，已知己烷具有神經(jīng)毒性，因為它被快速地代謝成2，5-己二酮。因此，合成后任何留下的殘余溶劑可在給予SARM化合物時導致不希望的毒性。
如本文所述，申請人驚奇且意想不到地發(fā)現(xiàn)當在無毒有機溶劑和水，例如乙醇和水存在下，例如通過從乙醇和水的混合物中重結(jié)晶進行SARM化合物的純化步驟時，以高收率獲得具有優(yōu)異晶體穩(wěn)定性的高純度產(chǎn)物。另外，使用無毒有機溶劑/水進行純化安全并且便宜，避免由使用有毒有機溶劑例如己烷可能引起的任何生物學傷害。在一個實施方案中，無毒有機溶劑為乙醇。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備本文描述的SARM化合物的合成方法，它涉及包括用無毒有機溶劑和水的混合物結(jié)晶SARM產(chǎn)物的純化步驟。在一個實施方案中，無毒有機溶劑是乙醇。在一個特別的實施方案中，結(jié)晶步驟包括將含有SARM化合物的醇溶液和水混合，以結(jié)晶SARM化合物。在另一個實施方案中，該方法進一步包括通過過濾收集SARM化合物的步驟。
本發(fā)明的方法適于大規(guī)模制備，因為所有步驟均給出高純度化合物，因此避免了最終降低收率的復雜的純化過程。因此，本發(fā)明提供非甾族激動劑化合物的合成方法，該方法可用于工業(yè)大規(guī)模合成，并且以高收率提供高純度產(chǎn)物。另外，本發(fā)明描述的方法利用安全、環(huán)境友好且便宜的試劑和純化步驟，因此避免了可能由使用有毒的、環(huán)境不友好的或生物學不穩(wěn)定的試劑引起的任何不希望的毒理學問題。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該清楚任何無毒有機溶劑均適用于本發(fā)明的方法，例如醇如甲醇或乙醇、芳族化合物如甲苯和二甲苯、DMSO、THF、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、庚烷、環(huán)己烷等。另外，這些溶劑的任意組合均適用于本發(fā)明的方法，例如乙酸乙酯/庚烷、四氫呋喃(THF)/庚烷、乙酸乙酯/甲基叔丁基醚(MTBE)、THF/MTBT等。
在一個實施方案中，無毒有機溶劑為乙醇。任何等級和純度水平的乙醇均適用。在一個實施方案中，乙醇為純乙醇。在另一個實施方案中，乙醇為含有變性劑如甲苯、甲醇等的乙醇溶液。例如，合適的乙醇等級為含有變性劑甲苯(5％)、甲醇(5％、10％)、異丙醇(5％)、乙酸乙酯(1％、4％)、丙酮(7％)、汽油或這些變性劑的任意組合的乙醇。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法 其中X為O、NH、Se、PR或NR；T為OH、OR、NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；且R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；所述方法包括以下步驟使式II的酰胺和式III的化合物偶聯(lián)從而產(chǎn)生所述的式I的化合物 其中Z、Y、R1和T如上定義且L為離去基團， 其中Q和X如上定義；和使用醇和水的混合物純化所述的式I的化合物。
在一個實施方案中，醇為乙醇。在另一個實施方案中，純化步驟包括從乙醇和水的混合物中結(jié)晶式I的化合物。在另一個實施方案中，結(jié)晶步驟包括將含有化合物I的乙醇溶液和水混合，以結(jié)晶式I的化合物。在另一個實施方案中，該方法進一步包括通過過濾收集式I的化合物的步驟。
在一個實施方案中，式II的酰胺通過以下步驟制備a)將式IX的環(huán)狀化合物，其中L和R1如上定義且T1為O或NH，轉(zhuǎn)化成式VIII的化合物，其中L和R1如上定義且T2為OH或NH2， b)使式VII的胺和式VIII的羧酸在偶聯(lián)試劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式IIA的酰胺， 其中Z和Y如上定義， 和c)任選地將T2轉(zhuǎn)化成T。
在一個實施方案中，步驟(a)在HBr存在下進行。
此外，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法 其中X為O、NH、Se、PR或NR；T為OH、OR、NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CNCOOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；且R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；該方法包括以下步驟a)將式IX的環(huán)狀化合物，其中R1如上定義、L為離去基團且T1為O或NH，轉(zhuǎn)化成式VIII的化合物，其中L和R1如上定義且T2為OH或NH2，
b)使式VII的胺和式VIII的羧酸在偶聯(lián)試劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式IIA的酰胺， 其中Z和Y如上定義， c)任選地將T2轉(zhuǎn)化成T以產(chǎn)生式II的化合物， d)使式II的酰胺和式III的化合物偶聯(lián) 其中Q和X如上定義；和
e)用乙醇和水的混合物純化獲得的式I的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解當化合物IX中的T1為O或NH時，化合物VIII中的T2分別為OH或NH2。因此，在T為OR、NHCOCH3或NHCOCHR的情況下，反應(yīng)將進一步包括將T2轉(zhuǎn)化成這些基團。因此，當化合物I中的T為OR時，反應(yīng)將包括通過與例如烷基鹵R-X反應(yīng)將OH轉(zhuǎn)化成OR的進一步步驟。當化合物I中的T為NHCOR、NHCOCH3時，反應(yīng)將包括通過與例如相應(yīng)的酰氯ClCOR或ClCOCH3反應(yīng)將NH2轉(zhuǎn)化成NHCOR或NHCOCH3。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解所用的水和乙醇量可被優(yōu)化以產(chǎn)生最高收率的結(jié)晶的SARM產(chǎn)物，和/或最高晶體穩(wěn)定性和質(zhì)量的SARM產(chǎn)物。例如，不限于任何具體的實施方案，乙醇對水的比率為20∶1。在另一個實施方案中，比率為15∶1。在另一個實施方案中，比率為10∶1。在另一個實施方案中，比率為8∶1。在另一個實施方案中，比率為5∶1。在另一個實施方案中，比率為3∶1。在另一個實施方案中，比率為2∶1。在另一個實施方案中，比率為1∶1。在另一個實施方案中，水對乙醇的比率為20∶1。在另一個實施方案中，比率為15∶1。在另一個實施方案中，比率為10∶1。在另一個實施方案中，比率為8∶1。在另一個實施方案中，比率為5∶1。在另一個實施方案中，比率為3∶1。在另一個另外，乙醇和水混合的次序可被優(yōu)化以產(chǎn)生最高收率和/或質(zhì)量的SARM化合物。例如，在一個實施方案中，可將含有SARM化合物的乙醇溶液倒入水中，或緩慢加入到水中。在另一個實施方案中，可向含有SARM化合物的乙醇溶液中分批或一次性緩慢加入水。
另外，可改變其它參數(shù)例如結(jié)晶時間、溫度等以產(chǎn)生最佳結(jié)果。例如結(jié)晶溫度可以是0℃、(-)10-0℃、0-5℃、5-10℃、10℃-20℃或室溫(20-25℃)。結(jié)晶時間取決于所用的具體條件可以在幾分鐘到幾小時到幾天的范圍內(nèi)。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中X為O。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中T為OH。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中R1為CH3。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中Z為NO2。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中Z為CN。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中Y為CF3。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中Q為NHCOCH3。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法，其中Q為F。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式IV的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(1)的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(2)的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(3)的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(4)的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式XV的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法
在一個實施方案中，化合物II和III的偶聯(lián)在堿存在下進行?？梢允褂萌魏问?XH基團(例如當X是O時為酚基團)的氫去質(zhì)子化并允許偶聯(lián)的適宜的堿。堿的非限制性實例是碳酸鹽，如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)和碳酸銫(CS2CO3)；碳酸氫鹽，如堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)，堿金屬氫化物，如氫化鈉(NaH)、氫化鉀(KH)和氫化鋰(LiH)等。
離去基團L在本文中定義為任何通?？紤]用于化學反應(yīng)的可除去的基團，其對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。合適的離去基團為鹵素，例如F、Cl、Br和I；烷基磺酸酯(-OSO2R)其中R為烷基，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙磺酸酯、2，2，2-三氟乙磺酸酯、全氟丁磺酸酯；芳基磺酸酯(-OSO2Ar)其中Ar為芳基，例如對甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)、可以未被取代或被甲基、氯、溴、硝基等取代的苯磺酸酯；NO3、NO2或硫酸酯、亞硫酸酯、磷酸酯、亞磷酸酯、羧酸酯、亞氨基酯、N2或氨基甲酸酯。
反應(yīng)通常在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如四氫呋喃、乙醚、芳胺如吡啶；脂族烴和芳族烴例如苯、甲苯和二甲苯；二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAC)中進行。反應(yīng)適合在例如-20到120℃的溫度范圍內(nèi)，例如在或接近室溫下進行。
偶聯(lián)試劑為能夠?qū)Ⅳ人酼III轉(zhuǎn)化成其活性衍生物，從而使其能夠與胺(VII)偶聯(lián)形成酰胺鍵的試劑。羧酸合適的活性衍生物為例如，酰鹵，例如通過酸與無機酰氯，例如亞硫酰氯反應(yīng)形成的酰氯；混合酐，例如通過酸和氯甲酸酯如氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成的酐；活性酯，例如通過酸和酚如五氟苯酚、酯例如五氟苯基三氟乙酸酯或醇如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或N-羥基苯并三唑反應(yīng)形成的酯；酰疊氮，例如通過酸和疊氮化物例如二苯基磷酰基疊氮反應(yīng)形成的疊氮化物；酰腈，例如通過酸和氰化物例如二乙基磷酰腈反應(yīng)形成的氰化物；或者酸和碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺的反應(yīng)產(chǎn)物。
在如上述的合適的惰性溶劑或稀釋劑中，適宜地在堿如三乙胺存在下，在上述的溫度范圍內(nèi)方便地進行反應(yīng)。
此外，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供具有雄激素受體的非甾族配體的體內(nèi)促雄性征和合成代謝活性的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物，式X的結(jié)構(gòu)表示的化合物的制備方法 其中Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF4、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；
該方法包括以下步驟a)通過式XI的環(huán)狀化合物的開環(huán)制備式XII的羧酸 其中L如上定義；b)使式VII的胺和式XII的羧酸在偶聯(lián)試劑存在下反應(yīng)產(chǎn)生式XIII的酰胺， 其中Z和Y如上定義， 和c)使式XIII的酰胺和式XIV的酚偶聯(lián) 其中Q如上定義；和用乙醇和水的混合物純化式X的化合物。在一個實施方案中，步驟(a)在HBr存在下進行。
依照該特別的實施方案，根據(jù)下面的原型合成路線(通過Q＝乙酰氨基來例證)進行該方法
在一個實施方案中，SARM化合物具有雄激素受體的非甾族配體的體內(nèi)促雄激素和合成代謝活性。
本文中取代基R定義為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或羥基(OH)。
“烷基”基團指飽和脂族烴，包括直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)狀烷基。在一個實施方案中，烷基具有1-12個碳。在另一個實施方案中，烷基具有1-7個碳。在另一個實施方案中，烷基具有1-6個碳。在另一個實施方案中，烷基具有1-4個碳。烷基可以未被取代或者被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫代烷基。
“鹵代烷基”指以上定義的烷基，它被一個或多個鹵素原子，例如F、Cl、Br或I取代。
“芳基”指具有至少一個碳環(huán)芳香基團或雜環(huán)芳香基團的芳香基團，其可以未被取代或者被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代或硫代烷基。芳環(huán)的非限制性實例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基等。
“羥基”基團指OH基團?！版溝┗被鶊F指具有至少一個碳碳雙鍵的基團。鹵代基團指F、Cl、Br或I。
“芳基烷基”基團指與芳基連接的烷基，其中烷基和芳基如以上定義。芳基烷基的實例是芐基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明方法進一步包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。因此在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的類似物的制備方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的異構(gòu)體的制備方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的代謝物的制備方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的衍生物的制備方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的藥學可接受的鹽的制備方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的藥品的制備方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的N-氧化物的制備方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的前藥的制備方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的多晶型物的制備方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的晶體的制備方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的水合物的制備方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物和/或晶體的任意組合的制備方法。
此外，在一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本文公開的方法制備的式I的化合物的類似物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本文公開的方法制備的式I的化合物的異構(gòu)體。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本文公開的方法制備的式I的化合物的代謝物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本文公開的方法制備的式I的化合物的衍生物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本文公開的方法制備的式I的化合物的藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本文公開的方法制備的式I的化合物的藥品。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本文公開的方法制備的式I的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本文公開的方法制備的式I的化合物的水合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本文公開的方法制備的式I的化合物的前藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本文公開的方法制備的式I的化合物的多晶型物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本文公開的方法制備的式I的化合物的晶體。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供由本文公開的方法制備的式I的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或N-氧化物的任意組合。
如本文定義，術(shù)語“異構(gòu)體”包括但不限于旋光異構(gòu)體和類似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和類似物、構(gòu)象異構(gòu)體和類似物等。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括SARM化合物的不同光學異構(gòu)體的用途。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，本發(fā)明的SARM含有至少一個手性中心。因此，用于本發(fā)明的方法的SARM化合物可以以旋光或外消旋形式存在或分離。一些化合物還可以表現(xiàn)同質(zhì)多晶。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括任何外消旋、旋光、多晶型物或立體異構(gòu)形式或它們的混合物，這些形式具有用于本文所述的方法的性質(zhì)。在一個實施方案中，SARM化合物是純(R)-異構(gòu)體。在另一個實施方案中，SARM化合物是純(S)-異構(gòu)體。在另一個實施方案中，SARM化合物是(R)和(S)異構(gòu)體的混合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是包含等量(R)和(S)異構(gòu)體的外消旋混合物。本領(lǐng)域中已知如何制備旋光形式(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，通過由旋光原料合成，通過手性合成，或者通過使用手性固定相進行色譜分離)。
本發(fā)明包括氨基取代化合物與有機和無機酸，例如檸檬酸和鹽酸的藥學可接受的鹽。本發(fā)明還包括本文所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物。藥學可接受的鹽還可以通過用無機堿，例如氫氧化鈉處理酚化合物而從其制備。而且，用脂族和芳香羧酸，例如乙酸和苯甲酸酯可以制備酚化合物的酯。
本發(fā)明還包括SARM化合物的衍生物。術(shù)語“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本發(fā)明還包括SARM化合物的水合物。術(shù)語“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
本發(fā)明還包括SARM化合物的代謝物。術(shù)語“代謝物”意指由另一種物質(zhì)通過代謝或代謝過程產(chǎn)生的任何物質(zhì)。
本發(fā)明還包括SARM化合物的藥品。術(shù)語“藥品”意指適于藥用的組合物(藥物組合物)，如本文定義。
本發(fā)明進一步包括SARM化合物的前藥。術(shù)語“前藥”意指可通過如水解、酯化、脫酯化、活化、形成鹽等在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物學活性劑的物質(zhì)。
本發(fā)明進一步包括SARM化合物的晶體。此外，本發(fā)明提供SARM化合物的多晶型物。術(shù)語“晶體”意指晶態(tài)的物質(zhì)。術(shù)語“多晶型物”是指具有特定物理性質(zhì)如X-射線衍射、IR光譜、熔點等的特定晶態(tài)的物質(zhì)。
選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的生物活性本文提供的方法用于制備一亞類新的化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。幾種適宜取代的SARM具有意外的雄激素受體的非甾族配體的體內(nèi)促雄性征和合成代謝活性。而且，適宜取代的化合物有效地治療前列腺癌，并用于前列腺癌成像。
本文考慮的適宜取代的本發(fā)明的SARM化合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松以及情緒和認知改變；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖和子宮內(nèi)膜異位癥；d)治療和/或預防慢性肌肉消瘦癥；e)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；f)口服雄激素替代治療；g)預防和/或治療干眼癥；h)治療和/或預防良性前列腺增生(BPH)；i)誘導癌細胞凋亡；j)治療和/或預防女性性器官癌癥如乳癌、子宮癌和卵巢癌；和/或其它臨床治療和/或診斷領(lǐng)域。
如本文所用，細胞外信號分子受體統(tǒng)稱為“細胞信號受體”。許多細胞信號受體是細胞表面上的跨膜蛋白；當它們結(jié)合細胞外信號分子(即配體)時，它們激活以產(chǎn)生改變細胞行為的細胞內(nèi)信號級聯(lián)。相反，在某些情況下，受體在細胞內(nèi)，且信號配體必須進入細胞來激活它們；因此這些信號分子必須足夠小和疏水，以擴散穿過細胞的質(zhì)膜。如本文所用，這些受體統(tǒng)稱為“細胞內(nèi)細胞信號受體”。
類固醇激素是小疏水分子的一個實例，其直接擴散穿過靶細胞的質(zhì)膜并與細胞內(nèi)細胞信號受體結(jié)合。這些受體在結(jié)構(gòu)上相關(guān)，并構(gòu)成細胞內(nèi)受體超家族(或類固醇激素受體超家族)。類固醇激素受體包括孕酮受體、雌激素受體、雄激素受體、糖皮質(zhì)激素O型受體和鹽皮質(zhì)激素受體。本發(fā)明特別地涉及雄激素受體。
除了配體與受體結(jié)合之外，可以將受體阻斷以阻止配體結(jié)合。當物質(zhì)與受體結(jié)合時，物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)以球和槽的構(gòu)型適合由受體三維結(jié)構(gòu)形成的空間。
球與槽適合得越好，其保持越緊密。這種現(xiàn)象稱為親合力。如果物質(zhì)的親合力大于原始的激素，它將與激素競爭并更頻繁地與結(jié)合部位結(jié)合。一旦結(jié)合，信號可以通過受體送達細胞內(nèi)，導致細胞以某種方式應(yīng)答。這稱為激活。一旦激活，則激活的受體直接調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄。但是該物質(zhì)和受體可能具有某些除親合力之外的屬性，以激活細胞。物質(zhì)的原子和受體的原子之間的化學鍵可能形成。在某些情況下，這導致受體構(gòu)型改變，從而足以啟動激活過程(稱為信號轉(zhuǎn)導)。結(jié)果，可制備結(jié)合受體并激活它們的物質(zhì)(稱為受體激動劑)或使它們失活的物質(zhì)(稱為受體拮抗劑)。在國際申請日為1998年5月28日的PCT國際專利申請PCT/US98/11020中描述了非甾族激動劑的實例。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及作為激動劑化合物的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的SARM化合物用于與類固醇激素受體結(jié)合并激活之。在一個實施方案中，本發(fā)明的激動劑化合物是與雄激素受體結(jié)合的激動劑。在另一個實施方案中，該化合物對雄激素受體具有高親合力。在另一個實施方案中，該激動劑化合物還具有合成代謝活性。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供對雄激素受體具有非甾族化合物的激動和合成代謝活性的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及作為拮抗劑化合物的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的制備方法。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的SARM化合物用于與類固醇激素受體結(jié)合并使其失活。在一個實施方案中，本發(fā)明的拮抗劑化合物是與雄激素受體結(jié)合的拮抗劑。在另一個實施方案中，該化合物對雄激素受體具有高親合力。在另一個實施方案中，該拮抗劑化合物還具有合成代謝活性。在另一個實施方案中，SARM化合物不可逆地與雄激素受體結(jié)合。在另一個實施方案中，SARM化合物為烷化劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的SARM化合物可以被歸類為部分AR激動劑/拮抗劑。SARM在某些組織中是AR激動劑，導致AR-反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄增加(例如肌肉合成代謝作用)。在其它組織中，這些化合物用作AR抑制劑，以阻止天然雄激素的激動作用。
確定本發(fā)明的化合物是AR激動劑還是拮抗劑的測定法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。例如，AR激動活性可以通過采用重量測定而監(jiān)測SARM化合物保持和/或刺激含有AR的組織如前列腺和精囊的生長的能力來確定。AR拮抗活性可以通過監(jiān)測SARM化合物抑制含AR組織的生長的能力來確定。
本發(fā)明的化合物可逆或不可逆地與雄激素受體結(jié)合。在一個實施方案中，雄激素受體是哺乳動物的雄激素受體。在另一個實施方案中，雄激素受體是人的雄激素受體。在一個實施方案中，SARM化合物可逆地與哺乳動物，例如人的雄激素受體結(jié)合?；衔锱c受體可逆結(jié)合意指化合物在結(jié)合后可以從受體上分離。
在另一個實施方案中，SARM化合物與哺乳動物，例如人的雄激素受體不可逆地結(jié)合。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可以含有允許將雄激素受體烷基化(即共價鍵形成)的官能團(例如親合力標記物)。因此，在這種情況下，該化合物是與受體不可逆結(jié)合的烷化劑，因而不能被類固醇，如內(nèi)源性配體DHT和睪酮取代?！巴榛瘎痹诒疚闹卸x為將細胞組分，如DNA、RNA或蛋白烷基化(形成共價鍵)的試劑。它是一種高活性的化學物質(zhì)，其將烷基引入生物活性分子中，從而阻止它們正確的功能。烷基化部分是與細胞組分中的親核部分相互作用的親電子基團。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供了通過使受體與SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合在有效地導致該選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與該雄激素受體結(jié)合的條件下接觸而使本發(fā)明的SARM化合物與雄激素受體結(jié)合的方法。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體的結(jié)合能使本發(fā)明的化合物用作男性避孕藥和用于許多激素治療。激動劑化合物與雄激素受體結(jié)合并將其激活。拮抗劑化合物與雄激素受體結(jié)合并使其失活。激動劑或拮抗劑化合物的結(jié)合是可逆或不可逆的。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供了通過使受試者的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并抑制精子發(fā)生的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸而抑制受試者精子發(fā)生的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了使男性受試者避孕的方法，所述方法包括給予該受試者有效抑制該受試者精子產(chǎn)生，從而導致該受試者避孕的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了患者(即患有雄激素依賴性病癥的患者)的激素治療方法，所述方法包括使患者的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性病癥的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了患者(即患有雄激素依賴性病癥的患者)的激素替代治療方法，所述方法包括使患者的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性病癥的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了治療患有與激素有關(guān)的病癥的受試者的方法，所述方法包括給予該受試者有效地使SARM化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性病癥的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
可以根據(jù)本發(fā)明治療的雄激素依賴性病癥包括與衰老有關(guān)的病癥，如性腺機能減退、老年性肌肉萎縮、紅細胞生成、骨質(zhì)疏松和任何其它后來確定的依賴于低雄激素(例如睪酮)水平的病癥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了治療患有前列腺癌的受試者的方法，所述方法包括給予該受試者有效治療該受試者前列腺癌的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了預防受試者前列腺癌的方法，所述方法包括給予該受試者有效預防該受試者前列腺癌的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了延緩患有前列腺癌的受試者前列腺癌發(fā)展的方法，所述方法包括給予該受試者有效延緩該受試者前列腺癌發(fā)展的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了防止患有前列腺癌的受試者前列腺癌復發(fā)的方法，所述方法包括給予該受試者有效防止該受試者前列腺癌復發(fā)的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了治療患有前列腺癌的受試者前列腺癌復發(fā)的方法，所述方法包括給予該受試者有效治療該受試者前列腺癌復發(fā)的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
如本文定義，“接觸”意指在試管、燒瓶、組織培養(yǎng)物、芯片、陣列、平板、微板、毛細管等中將本發(fā)明的SARM化合物引入含有酶的樣品中，并在足以允許SARM與酶結(jié)合的溫度和時間下溫育。用于使樣品與SARM或其它特定的結(jié)合組分接觸的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，并可以根據(jù)要進行的測定方案的類型來選擇。溫育方法也是標準的，且對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。
在另一個實施方案中，術(shù)語“接觸”意指將本發(fā)明的SARM化合物引入接受治療的受試者中，并使該SARM化合物與雄激素受體在體內(nèi)接觸。
如本文所用，術(shù)語“治療”包括預防性和疾病緩解性治療。如本文中所用，術(shù)語“減少”、“壓制”和“抑制”共同含義理解為減輕或減少。如本文所用，術(shù)語“發(fā)展”意指范圍或嚴重程度增加、前進、生長或變差。如本文所用，術(shù)語“復發(fā)”意指疾病在緩解后重現(xiàn)。
如本文所用，術(shù)語“性欲”意指性欲望。
如本文所用，術(shù)語“勃起”意指能夠勃起。勃起組織是能夠大幅擴大并通過其所含的大量血管的膨脹而變硬的組織。
“性腺機能減退”是由異常的性腺功能活性降低導致或以其為特征的病癥，生長和性發(fā)育延遲?！肮琴|(zhì)減少”指骨鈣化或密度降低。這是包括所有可見這種病癥的骨骼系統(tǒng)的術(shù)語。
“骨質(zhì)疏松”指由于鈣和骨蛋白喪失而導致的骨變細和骨量減小。骨質(zhì)疏松使人易于骨折，并且骨折經(jīng)常治愈緩慢且難以治愈。未加抑制的骨質(zhì)疏松可能導致姿勢改變、身體異常和靈活性降低。
“認知”指認識的過程，特別是知道、認知、思考、學習和判斷的過程。認知與心理學、語言學、計算機科學、神經(jīng)科學、數(shù)學、行為學和哲學有關(guān)。術(shù)語“情緒”指脾氣或精神狀態(tài)。本文考慮的改變意指認知和/或情緒的任何積極或消極變化。
術(shù)語“抑郁”指涉及身體、心情和思想的疾病，它影響人的吃飯、睡眠的方式以及自我感覺和對于物體思考的方式。抑郁的征候和癥狀包括喪失活動興趣、喪失食欲或吃得過多、喪失表情、空虛、感覺絕望、悲觀、罪惡或無助、社會退縮、疲勞、睡眠失調(diào)、注意力集中困難、記憶困難或決定困難、坐立不安、易怒、頭痛、消化疾病或慢性疼痛。
術(shù)語“脫發(fā)”在醫(yī)學上稱為禿頭癥，指非常常見形式的男性模式的禿頂。禿頂一般開始于頭皮上的片禿，有時發(fā)展成完全禿頂，甚至喪失體毛。脫發(fā)影響男性和女性。
“貧血”指紅細胞數(shù)小于正常值或血液中血紅蛋白數(shù)小于正常值的病癥。因此血液的負氧能力降低?；钾氀娜丝赡芨杏X容易勞累和疲勞，面目蒼白，產(chǎn)生心悸和通常變得呼吸短促。貧血由四個基本因素導致a)出血(流血)；b)溶血(紅細胞的過多破壞)；c)紅細胞產(chǎn)生不足；和d)無足夠的正常血紅蛋白。存在許多形式的貧血，包括發(fā)育不全貧血、苯中毒、范可尼綜合征貧血、新生兒溶血性疾病、遺傳性球形紅細胞性貧血、鐵缺乏性貧血、骨硬化癥、惡性貧血、鐮刀形紅細胞病、地中海貧血、脊髓發(fā)育異常綜合征和多種骨髓疾病。如本文考慮，本發(fā)明的SARM化合物用于預防和/或治療任一種或多種上述貧血形式。
“肥胖”指大大超過正常體重的狀態(tài)。通常，如果一個人比其理想體重高出20％，則認為他肥胖。國家健康研究所(NIH)已將肥胖準確定義為身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為30或更大。肥胖經(jīng)常是多因素的，基于遺傳和行為因素。由肥胖導致的超重明顯導致健康問題。它增加產(chǎn)生包括以下的多種疾病的風險II型(成人發(fā)作)糖尿病；高血壓；中風(腦血管意外或CVA)；心臟病發(fā)作(心肌梗塞或MI)；心衰(充血性心衰)；癌癥(某些形式如前列腺癌和結(jié)腸與直腸癌)；膽石癥和膽囊疾病(膽囊炎)；痛風和痛風性關(guān)節(jié)炎；膝、髖和下背的骨關(guān)節(jié)炎(變性關(guān)節(jié)炎)；睡眠呼吸暫停(在睡眠期間不能正常呼吸，血氧減少)；和匹克威克綜合征(肥胖、面紅、換氣不足和睡意)。如本文考慮，術(shù)語“肥胖”包括任何一種上述與肥胖有關(guān)的病癥和疾病。因此，本發(fā)明的SARM化合物用于預防和/或治療肥胖和任一種或多種上述與肥胖有關(guān)的病癥和疾病。
在美國，“前列腺癌”是最常發(fā)生于男性的癌癥之一，每年診斷出數(shù)十萬新病例。新診斷的前列腺癌病例中有60％以上發(fā)現(xiàn)是病理上發(fā)展的，無法治愈且預后不佳。50歲以上的男性中有1/3患有潛在形式的前列腺癌，其可能會被激活成威脅生命的臨床前列腺癌形式。在50年代到90年代間，潛在前列腺腫瘤的發(fā)生頻率每十年都顯著增加，50年代為5.3-14％，而90年代為40-80％。患有潛在前列腺癌的人的數(shù)目在所有文化、人種群和種族間相同，然而臨床攻擊性癌癥的發(fā)生頻率顯著不同。這表明環(huán)境因素在激活潛在前列腺癌中可能起作用。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括將SARM化合物作為唯一活性成分給藥。但是，在本發(fā)明的范圍內(nèi)還考慮激素治療方法，用于治療前列腺癌，延緩前列腺癌發(fā)展，和防止和/或治療前列腺癌復發(fā)，所述方法包括將SARM化合物與一種或多種治療藥物聯(lián)合給藥。這些藥物包括但不限于LHRH類似物、可逆性抗雄激素、抗雌激素、抗癌藥、5-α還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、孕激素、通過其它核激素受體起作用的藥物、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、孕酮、雌激素、PDE5抑制劑、阿樸嗎啡、雙膦酸鹽和一種或多種其它的SARM，例如另一具有AR激動活性的SARM。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與LHRH類似物的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與可逆性抗雄激素的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與抗雌激素的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與抗癌藥的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與5-α還原酶抑制劑的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與芳香酶抑制劑的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與孕激素的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與通過其它核激素受體起作用的藥物的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與孕酮的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雌激素的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與PDE5抑制劑的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與阿樸嗎啡的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雙膦酸鹽的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與一種或多種其它的SARM的組合物和藥物組合物。
藥物組合物根據(jù)本發(fā)明制備的SARM化合物可被加入藥物組合物中。如本文所用，“藥物組合物”意指“治療有效量”的活性成分即SARM化合物和藥學可接受的載體或稀釋劑。如本文所用，“治療有效量”指對于給定的病癥和給藥方案而言提供治療效果的量。
如本文所用，術(shù)語“給予”指使受試者與本發(fā)明的SARM化合物接觸。如本文所用，給予可以在體外，即在試管中完成，或在體內(nèi)，即在活生物體如人的細胞或組織中完成。在一個實施方案中，本發(fā)明包括給予受試者本發(fā)明的化合物。
含有SARM藥物的藥物組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法給予受試者，例如口服、腸胃外、癌旁側(cè)(paracancerally)、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)、顱內(nèi)、陰道內(nèi)、通過吸入或腫瘤內(nèi)給予。
在一個實施方案中，藥物組合物口服給予，并因此制成適于口服給藥的形式，即固體或液體制劑。合適的固體口服制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、小丸、散劑等。合適的液體口服制劑包括溶液劑、混懸劑、分散體、乳劑、油劑等。在本發(fā)明的一個實施方案中，SARM化合物被制成膠囊劑。依照該實施方案，本發(fā)明的組合物除了SARM活性化合物外，還包含惰性載體或稀釋劑，硬明膠膠囊。
此外，在另一個實施方案中，藥物組合物通過液體制劑的靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌內(nèi)注射給予。合適的液體制劑包括溶液劑、混懸劑、分散體、乳劑、油劑等。在一個實施方案中，藥物組合物經(jīng)靜脈內(nèi)給予，因此被制成適于靜脈內(nèi)給予的形式。在另一個實施方案中，藥物組合物經(jīng)動脈內(nèi)給予，因此被制成適于動脈內(nèi)給予的形式。在另一個實施方案中，藥物組合物經(jīng)肌內(nèi)給予，因此被制成適于肌內(nèi)給予的形式。
此外，在另一個實施方案中，藥物組合物局部給予身體表面，因此被制成適于局部給予的形式。合適的局部制劑包括凝膠劑、軟膏劑、乳膏、洗劑、滴劑等。為了局部給予，制備SARM藥物或它們的生理學可耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等并作為含有或不含藥物載體的生理學可接受的稀釋劑中的溶液、懸浮液或乳液施用。
此外，在另一個實施方案中，藥物組合物作為栓劑給予，例如直腸栓劑或尿道栓劑。此外，在另一個實施方案中，藥物組合物通過小丸的皮下植入給予。在另一實施方案中，小丸提供SARM藥物在一段時間內(nèi)的控釋。在另一個實施方案中，藥物組合物經(jīng)陰道內(nèi)給予。
在另一個實施方案中，可以將活性化合物在囊泡，尤其是脂質(zhì)體中給藥(參見Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat等人，inLiposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同前，pp.317-327；參見同前)。
如本文所用，“藥學可接受的載體或稀釋劑”對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。載體或稀釋劑可以是用于固體制劑的固體載體或稀釋劑，用于液體制劑的液體載體或稀釋劑，或它們的混合物。
固體載體/稀釋劑包括但不局限于樹膠、淀粉(如玉米淀粉、預膠化淀粉(pregeletanized starch)、糖(如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纖維素物質(zhì)(如微晶纖維素)、丙烯酸鹽(如聚甲基丙烯酸鹽)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石以及它們的混合物。
對于液體制劑，藥學可接受的載體可以為水溶液或非水溶液、懸浮液、乳液或油。非水溶劑的實例為丙二醇、聚乙二醇和可注射的有機酯如油酸乙酯。水溶液載體包括水、醇/水溶液、環(huán)糊精、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。油的實例為來源于石油、動物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、礦物油、橄欖油、向日葵油和魚肝油。
非胃腸賦形劑(皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌內(nèi)注射)包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖(Ringer’s dextrose)、葡萄糖和氯化鈉、乳酸林格氏(lactated Ringer’s)和固定油。靜脈內(nèi)賦形劑包括液體和營養(yǎng)補充劑、電解質(zhì)補充劑如基于林格氏葡萄糖的那些等。無菌液體的實例如加入或不加入表面活性劑和其它藥學可接受的助劑的無菌液體如水和油。通常，水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關(guān)的糖溶液，以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體，尤其對于注射溶液而言。油的實例為來源于石油、動物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、礦物油、橄欖油、向日葵油和魚肝油。
另外，組合物可進一步包含粘合劑(如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜耳膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交聯(lián)甲羧纖維素鈉(croscarmelose sodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳膠、羥基乙酸淀粉鈉)、各種pH和離子強度的緩沖物(例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、添加劑如用于防止表面吸附的白蛋白或明膠、洗滌劑(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)、滲透增強劑、增溶劑(例如cremophor、甘油、聚乙二醇、苯扎氯銨(benzlkoniumchloride)、苯甲酸芐酯、環(huán)糊精、脫水山梨糖醇(sobitan)酯、硬脂酸)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基苯甲醚)、穩(wěn)定劑(如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、增粘劑(如卡波姆、膠態(tài)二氧化硅、乙基纖維素、瓜耳膠)、甜味劑(如天冬甜素、檸檬酸)、防腐劑(例如乙基汞硫代水楊酸鈉、芐醇、對羥基苯甲酸酯)，潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉)、助流劑(如膠態(tài)二氧化硅)、增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳化劑(如卡波姆、羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉)、聚合物包衣(如泊洛沙姆或poloxamines)、包衣或成膜劑(如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助劑。
在一個實施方案中，本文提供的藥物組合物為控釋組合物，即給藥后其中的SARM化合物在一段時間內(nèi)釋放的組合物?？蒯尰蚓忈尳M合物包括在親脂性貯存單元(例如脂肪酸、蠟、油)中的制劑。在另一個實施方案中，組合物為速釋組合物，即給藥后其中的全部SARM化合物立刻釋放的組合物。
在另一個實施方案中，藥物組合物可以通過控釋系統(tǒng)傳送。例如，可以通過靜脈輸注、可植入的滲透泵、經(jīng)皮藥貼、脂質(zhì)體或其它給藥方式給予藥物。在一個實施方案中，可以使用泵(參見Langer，上述)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個實施方案中，可以使用高分子材料。在另一個實施方案中，可以將控釋系統(tǒng)置于治療靶，即腦的附近，因此只需全身劑量的一部份(參見，例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，上述，vol.2，pp.115-138(1984))。其它控釋系統(tǒng)在Langer的綜述中得到討論(Science 2491527-1533(1990))。
組合物還可包含將活性物質(zhì)引入或引至聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝膠等的顆粒制劑中或其上，或者引至脂質(zhì)體、微乳、微囊、單層或多層囊泡、紅細胞影或球形體上。這樣的組合物將影響物理狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率。
本發(fā)明還包括涂有聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)的顆粒組合物和偶聯(lián)于針對組織特異性受體、配體或抗原的抗體的化合物，或偶聯(lián)于組織特異性受體的配體的化合物。
本發(fā)明還包括通過水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共價連接而修飾的化合物。已知修飾的化合物靜脈內(nèi)注射后在血液中的半衰期顯著長于相應(yīng)的未經(jīng)修飾的化合物(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；以及Katre等人，1987)。這樣的修飾也可以增加化合物在水溶液中的溶解性，消除聚集，增強化合物的物理和化學穩(wěn)定性，并大大降低化合物的免疫原性和反應(yīng)性。結(jié)果，通過以比未經(jīng)修飾的化合物低的劑量或比其低的給藥頻率給予這種聚合物-化合物加合物，可以實現(xiàn)期望的體內(nèi)生物學活性。
含有活性成分的藥物組合物的制備在本領(lǐng)域中已知，例如通過混合、造?；驂浩椒ㄖ苽?。活性治療成分通常與藥學可接受的并且與活性成分相容的賦形劑混合。為了口服給藥，將SARM藥物或它們的生理學可耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等與常規(guī)用于此目的的添加劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成適于給藥的形式，如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液。為了非胃腸給藥，將SARM藥物或它們的生理學可耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等轉(zhuǎn)化成溶液、懸浮液或乳液，如果需要，與常規(guī)用于和適于此目的的物質(zhì)，例如增溶劑或其它輔劑一起轉(zhuǎn)化。
可以將活性成分配制成中性的藥學可接受的鹽形式的組合物。藥學可接受的鹽包括酸加成鹽(由多肽或抗體分子的自由氨基形成)，它們由無機酸如鹽酸或磷酸，或有機酸如醋酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸等形成。從自由羧基形成的鹽也可以由無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，以及有機堿如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等衍生而來。
為作醫(yī)用，SARM的鹽是藥學可接受的鹽。但是，其它鹽可用于制備本發(fā)明的化合物或它們的藥學可接受的鹽。本發(fā)明的化合物的適宜的藥學可接受的鹽包括酸加成鹽，例如它們可以通過混合本發(fā)明的化合物的溶液與藥學可接受的酸如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液而形成。
提供以下實施例以更充分地例示本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。但是，它們不應(yīng)被理解為是對本發(fā)明寬保護范圍的限制。
實驗詳述部分實施例1化合物(1)的合成根據(jù)下面的描述和路線1的示意合成化合物(1)。
路線1(2R)-1-甲基丙烯?；量┩?2-羧酸(R-129).將D-脯氨酸(R-128，14.93g，0.13mol)溶解在71mL 2N NaOH中并在冰浴中冷卻；獲得的堿性溶液用丙酮(71mL)稀釋。將甲基丙烯酰氯127(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2N NaOH溶液(71mL)在40分鐘內(nèi)同時加入到冰浴中的D-脯氨酸水溶液中。在加入甲基丙烯酰氯期間，將混合物的pH保持在10-11℃。攪拌(3小時，室溫)后，混合物在35-45℃溫度的真空下蒸發(fā)以去除丙酮。獲得的溶液用乙醚洗滌并用濃HCI酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl飽和并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物用硫酸鈉干燥，通過硅藻土過濾，并在真空下蒸發(fā)獲得粗產(chǎn)物，為無色油狀物。該油狀物從乙醚和己烷中重結(jié)晶，獲得16.2(68％)的期望化合物，為無色晶體熔點102-103℃(lit.[214]熔點102.5-103.5℃)；該化合物的NMR譜表明存在標題化合物的兩個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。對于第一個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.28(s)和5.15(s)，對于第二個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.15(s)和5.03(s)(兩個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體均為總共2H，乙烯基CH2)，對于第一個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.48-4.44，對于第二個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.24-4.20(m)(兩個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體均為總共1H，在手性中心的CH)，3.57-3.38(m，2H，CH2)，2.27-2.12(1H，CH)，1.97-1.72(m，6H，CH2，CH，Me)；對于主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.3，169.1，140.9，116.4，58.3，48.7，28.9，24.7，19.5；對于次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體174.0，170.0，141.6，115.2，60.3，45.9，31.0，22.3，19.7；IR(KBr)3437(OH)，1737(C＝O)，1647(CO，COOH)，1584，1508，1459，1369，134，1178cm-1；[α]D26+80.8°(c＝1，MeOH)；分析C9H13NO3計算值C 59.00，H 7.15，N 7.65，實測值C 59.13，H 7.19，N 7.61。
(3R，8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氫-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1，4-二酮(R，R-130).在室溫和氬氣下向于70mL DMF中的化合物R-129(16.1g，88mmol)攪拌的溶液中逐滴加入于100mL DMF中的NBS(23.5g，0.132mol)溶液，并將獲得的混合物攪拌3天。在真空下去除溶劑，并沉淀黃色固體。將固體懸浮在水中，室溫下攪拌過夜，過濾并干燥，獲得18.6(81％)(當干燥時重量變輕，～34％)的標題化合物，為黃色固體熔點152-154℃(S-異構(gòu)體的lit.[214]熔點107-109℃)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.69(dd，J＝9.6Hz，J＝6.7Hz，1H，在手性中心的CH)，4.02(d，J＝11.4Hz，1H，CHHa)，3.86(d，J＝11.4Hz，1H，CHHb)，3.53-3.24(m，4H，CH2)，2.30-2.20(m，1H，CH)，2.04-1.72(m，3H，CH2和CH)，1.56(s，2H，Me)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.3，163.1，83.9，57.2，45.4，37.8，29.0，22.9，21.6；IR(KBr)3474，1745(C＝O)，1687(C＝O)，1448，1377，1360，1308，1227，1159，1062cm-1；[α]D26+124.5°(c＝1.3，氯仿)；分析C9H12BrNO3的計算值C 41.24，H 4.61，N 5.34，實測值C 41.46，H 4.64，N 5.32。
(2R)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸(R-131).將于300mL 24％HBr中的溴代內(nèi)酯R-130(18.5g，71mmol)混合物加熱回流1小時。獲得的溶液用鹽水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用飽和NaHCO3(100mL×4)洗滌。水溶液用濃HCl酸化到pH＝1，該溶液接著用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有機溶液用硫酸鈉干燥，通過硅藻土過濾，并在真空下蒸發(fā)至干。從甲苯中重結(jié)晶，獲得10.2g(86％)的期望化合物，為無色結(jié)晶熔點107-109℃(S-異構(gòu)體的lit.[214]熔點109-113℃)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.63(d，J＝10.1Hz，1H，CHHa)，3.52(d，J＝10.1Hz，1H，CHHb)，1.35(s，3H，Me)；IR(KBr)3434(OH)，3300-2500(COOH)，1730(C＝O)，1449，1421，1380，1292，1193，1085cm-1；[α]D26+10.5°(c＝2.6，甲醇)；分析C4H7BrO3計算值C 26.25，H 3.86，實測值C 26.28，H 3.75。
N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-(2R)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酰胺(R-132).在-5到-10℃和氬氣下向于70mL DMA中的溴代酸R-131(11.0g，60mmol)溶液中逐滴加入亞硫酰氯(8.6g，72mmol)。將獲得的溶液在相同的條件下攪拌2小時。向上述溶液中逐滴加入于80mL DMA中的4-硝基-3-三氟甲基-苯胺(12.4g，60mmol)溶液，并將獲得的混合物在室溫下攪拌過夜。用高真空油泵在Rotavapor上去除溶劑；殘余物用飽和的NaHCO3溶液稀釋，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的萃取物用無水硫酸鈉干燥，通過硅藻土過濾，并使用二氯甲烷作為洗脫液通過硅膠閃式色譜純化，獲得18.0g(80％)的期望化合物熔點98-100℃(Rf＝0.2，硅膠，二氯甲烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，NH)，8.54(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.34(dd，J＝9.0Hz，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，6.37(s，1H，OH)，3.82(d，J＝10.4Hz，1H，CHHa)，3.58(d，J＝10.4Hz，1H，CHHb)，1.48(s，3H，Me)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.6(C＝O)，143.0，127.2，123.2，122.6(q，J＝33.0Hz)，122.0(q，J＝271.5Hz)，118.3(q，J＝6.0Hz)，74.4，41.4，24.9；IR(KBr)3344(OH)，1680(C＝O)，1599，1548(C＝C，Ar)，1427，1363，1161cm-1；MS(ESI)m/z 370.8(M)+；分析C11H10BrN2O4計算值C 35.60，H 2.72，N 7.55，實測值C 35.68，H 2.72，N 7.49。
N-[4-硝基-3-三氟甲基]苯基]-(2S)-3-[4-(乙酰氨基)苯氧基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺(S-147).標題化合物由于20mL甲基乙基酮中的化合物R-132(0.37g，1.0mmol)、4-乙酰氨基苯酚(0.23g，1.5mmol)、碳酸鉀(0.28g，2.0mmol)和作為相轉(zhuǎn)移催化劑的10％芐基三丁基氯化銨在氬氣下加熱回流過夜制備。反應(yīng)接著進行TLC，獲得的混合物通過硅藻土過濾，并在真空下濃縮至干。通過硅膠閃式柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，獲得0.38g(86％)(Rf＝0.18，己烷∶乙酸乙酯，3∶1)的所需化合物，為淺黃色粉末熔點70-74℃；該固體可從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H，NH)，9.75(s，1H，NH)，8.56(d，J＝1.9Hz，1H，ArH)，8.36(dd，J＝9.1Hz，J＝1.9Hz，1H，ArH)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H，ArH)，7.45-7.42(m，2H，ArH)，6.85-6.82(m，2H，ArH)，6.25(s，1H，OH)，4.17(d，J＝9.5Hz，1H，CHHa)，3.94(d，J＝9.5Hz，1H，CHHb)，1.98(s，3H，Me)，1.43(s，3H，Me)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.6(C＝O)，167.7，154.2，143.3，141.6，132.8，127.4，123.0，122.7(q，J＝33.0Hz)，122.1(q，J＝271.5Hz)，120.1，118.3(q，J＝6.0Hz)，114.6，74.9，73.8，23.8，23.0；IR(KBr)3364(OH)，1668(C＝O)，1599，1512(C＝C，Ar)，1457，1415，1351，1323，1239，1150，1046cm-1；MS(ESI)m/z 464.1(M+Na)+；分析C19H18F3N3O6計算值C 51.71，H 4.11，N 9.52，實測值C 52.33，H 4.40，N 9.01。
化合物(1)的各種醚類似物的合成利用最后反應(yīng)步驟的常用中間體。采用使得各種酚化合物取代溴化物以產(chǎn)生所需醚產(chǎn)物的溴代中間體。將溴代醇(bromohydrin)轉(zhuǎn)化成環(huán)氧化物以打開環(huán)氧化物從而獲得相同的所需醚產(chǎn)物。
在Thomas-Hoover毛細熔點儀上測定熔點并且未進行調(diào)整。在Perkin Elmer System 2000FT-IR上記錄紅外光譜。在AutopolIII自動旋光儀(Rudolph Research Model III-589-10，F(xiàn)airfield，新西蘭)上測定旋光性。在Bruker AX 300分光計上獲得質(zhì)子和碳-13核磁共振譜(對于1H和13C分別為300和75MHz)?；瘜W位移值以相對于四甲基硅烷(TMS)的每一百萬的部分(δ)報告。光譜數(shù)據(jù)與所歸屬的結(jié)構(gòu)一致。在Bruker-HP Esquire LC System上測定質(zhì)譜。通過AtlanticMicrolab Inc.(Norcross，GA)進行元素分析，測定值在理論值的0.4％范圍內(nèi)。在鋁板硅膠(硅膠60F 254，20×20cm，Aldrich ChemicalCompany Inc.，Milwaukee，WI)上進行常規(guī)薄層色譜(TLC)。在硅膠(Merck，等級60，230-400目，60)上進行閃式色譜。通過用鈉金屬蒸餾干燥四氫呋喃(THF)。通過用P2O5蒸餾干燥乙腈(MeCN)和二氯甲烷(CH2C12)。
實施例2化合物(1)的大規(guī)模合成化合物(1)(3-[4-(乙酰氨基)苯氧基]-2-羥基-2-甲基-N-[3-三氟甲基-4-硝基-苯基]-丙酰胺)是雄激素受體激動劑的oxolutamide家族的成員，并且是非甾族選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。在體外，它與雄激素受體高親合力(Ki＝7.5±0.5nM)結(jié)合。在體內(nèi)，它是雄激素受體的部分激動劑并導致強的合成代謝和弱的促雄性征作用?；衔?1)沒有其它已知的內(nèi)分泌活性。
根據(jù)下面的合成步驟合成化合物(2)步驟1-(2R)-1-甲基丙烯?；量┩?2-羧酸(R-129)的合成 路線2將帶有機械攪拌器和用于惰性氣氛的入口的72L燒瓶安裝在冷卻浴中。將燒瓶放置在氬氣下，并加入5000g(43.4mol)D-脯氨酸(ICN批號#7150E，≥99％)、11.9L 4N NaOH和12L丙酮。將混合物在冰浴上冷卻到5℃。準備于12.0L丙酮中的4548.8g(43.5mol)甲基丙烯酰氯(Aldrich批號#12706HO，98+％)溶液。同時將甲基丙烯酰氯溶液和11.9L 4N NaOH加入于72L燒瓶中的反應(yīng)混合物中。在加入期間，溫度維持在10℃以下，反應(yīng)混合物的pH維持在大于或等于10。根據(jù)溶液pH通過更慢或更快地加入4N NaOH來維持pH。加入時間約為2小時40分鐘。加完后，將反應(yīng)混合物攪拌過夜并暖至室溫。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上去除丙酮，用叔丁基甲醚(28.0L)萃取含水混合物。然后用濃HCl(6568.1g)酸化混合物到pH小于2。通過萃取入二氯甲烷(3×20L)來分離產(chǎn)物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮萃取物。加入叔丁基甲醚(10L)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮以進行溶劑交換。加入另外的叔丁基甲醚(10L)以沉淀產(chǎn)物。向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀浴中加入冰，并使產(chǎn)物結(jié)晶。通過過濾收集并分離結(jié)晶產(chǎn)物。在50℃的真空烘箱中干燥后的重量為4422.2g(收率55.6％)。
步驟2-(3R，8R)-3-溴甲基-3-甲基-四氫吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1，4-二酮(R，R-130)的合成 路線3安裝帶有機械攪拌器、用于惰性氣氛的入口和冷卻裝置的50L燒瓶。將燒瓶放置在氬氣氛下，并加入4410.0g(24.1mol)R-129和8.8L DMF。然后在2小時7分鐘內(nèi)緩慢加入NBS(6409.6g，36.0mol)。反應(yīng)混合物至少攪動8小時。加入水(20.0L)沉淀產(chǎn)物。將產(chǎn)物至少攪拌4小時以結(jié)晶。通過過濾收集并分離結(jié)晶產(chǎn)物。在50℃真空烘箱中干燥后的重量為5532.1g(收率87.7％)。
步驟3-(2R)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸(R-131)的合成 路線4安裝帶有機械攪拌器、用于惰性氣氛的入口和加熱裝置的50L燒瓶。將燒瓶放置在氬氣氛下，并加入5472.3g(20.8mol)R，R-130和14.175L去離子水和14118.4g 48％HBr。將反應(yīng)混合物加熱到102℃維持6小時，并使之冷卻到31℃。向反應(yīng)混合物中加入鹽水(20L)，產(chǎn)物用6×20.4L叔丁基甲醚萃取。合并有機層并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中加入甲苯(4.0L)。通過甲苯蒸餾干燥產(chǎn)物?；旌衔镉眯D(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。通過加熱到100℃溶解產(chǎn)物以從甲苯(45.0L)中重結(jié)晶產(chǎn)物。將燒瓶放在冰上冷卻，并使產(chǎn)物結(jié)晶。通過過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物并用甲苯(3.4L)洗滌。在50℃真空烘箱中干燥后的重量為3107.0g(收率81.3％)。
步驟4-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-(2R)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酰胺(R-132)的合成 路線5安裝帶有機械攪拌器、用于惰性氣氛的入口和冷卻裝置的50L燒瓶。將燒瓶放置在氬氣氛下，并加入2961.5g(16.2mol)R-131和9.0L THF。燒瓶在冰上冷卻到5℃以下。通過加料漏斗向反應(yīng)燒瓶中緩慢加入溶于6.0L THF中的亞硫酰氯(1200mL，16.4mol)。反應(yīng)燒瓶的溫度維持在低于或等于10℃。加入時間為1小時10分鐘。再將反應(yīng)混合物攪拌另外的2小時50分鐘。然后在3小時5分鐘內(nèi)加入于6.0L THF中的2359.4g(11.4mol)4-硝基-3-三氟甲基苯胺(Aldrich，98％)和3.83L三乙胺溶液。反應(yīng)燒瓶的溫度維持在低于或等于10℃。移去冰浴，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。使用加熱罩，將反應(yīng)混合物加熱到50℃，加熱15小時10分鐘。通過TLC分析反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到低于30℃，并加入7.5L去離子水。將水相移去，并進行第二次水洗滌(7.5L)。然后有機層用10％碳酸氫鹽(1.8L)洗滌三次直到pH大于7。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上去除溶劑。加入甲苯(3.0L)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上去除以干燥粗產(chǎn)物。在65℃下將產(chǎn)物溶解在2.0L甲苯中。冷卻時產(chǎn)物結(jié)晶。通過過濾收集并分離結(jié)晶產(chǎn)物。用1.0L甲苯洗滌濕餅。在50℃真空烘箱中干燥后的重量為3751.0g(收率70.3％)。
步驟5-化合物1的合成 路線6安裝帶有機械攪拌器、用于惰性氣氛的入口和冷卻裝置的22L燒瓶。將燒瓶放置在氬氣氛下，并加入1002.8g(2.7mol)R-132、4.0L THF和454.2g(3.00mol)4-乙酰氨基苯酚(Aldrich，98％)。然后在攪拌下，將1769.9g碳酸銫(Aldrich，99％)加入燒瓶中。將燒瓶加熱回流至少8小時，通過TLC(硅膠，二氯甲烷/己烷3∶1，環(huán)氧化物Rf＝0.5)監(jiān)測反應(yīng)。當反應(yīng)完成時，使燒瓶冷卻到室溫。
加入水溶解碳酸鹽，并加入乙酸乙酯以幫助相分離。分離水相廢液。用另一份水洗滌有機相。將有機相轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中并去除溶劑。通過向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(rotovap)燒瓶中加入乙醇使溶劑交換入乙醇中，并去除一些乙醇以去除所有的乙酸乙酯。向水中加入乙醇溶液以沉淀產(chǎn)物。通過過濾收集粗產(chǎn)物，并用水洗滌。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移回旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中以進行結(jié)晶。向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀燒瓶中加入乙酸乙酯以將溶劑交換入乙酸乙酯中。在真空下去除乙酸乙酯以干燥產(chǎn)物。在60℃下加入最少量乙酸乙酯以溶解產(chǎn)物。加入叔丁基甲醚以結(jié)晶產(chǎn)物。冷卻后通過過濾收集產(chǎn)物并用叔丁基甲醚洗滌。將濕餅加回旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中并加入乙醇。溶劑交換入乙醇中以去除殘余的叔丁基甲醚。將乙醇溶液濾入水中以重結(jié)晶產(chǎn)物。攪拌后，通過過濾收集產(chǎn)物并用水洗滌。在50℃真空烘箱中干燥后的重量為52％。
本文實施例2中描述的方法比以前的方法(例如在上文實施例2中描述的方法)提供了改進。具體而言，步驟1中的改進包括使用叔丁基甲基而不是乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。另外，從叔丁基甲酯而不是乙醚中結(jié)晶產(chǎn)物。步驟2中的改進包括降低DMF的量。此外，向DMF中加入水使產(chǎn)物沉淀，然后可通過過濾收集。步驟3中的改進包括降低反應(yīng)中水的量和從甲苯中結(jié)晶產(chǎn)物。另外，使用叔丁基甲醚萃取，因為這改善了相分離。步驟4中的改進包括使用甲苯重結(jié)晶產(chǎn)物。另外，使用THF作為溶劑。最后，步驟5中的改進包括使用乙醇/水純化最終的SARM化合物。
實施例3化合物(2)的大規(guī)模合成 路線7
安裝帶有三葉片螺旋槳式機械攪拌器、用于惰性氣氛的入口和冷卻浴的12L燒瓶。將燒瓶放置在氬氣氛下，并加入1250g(3.37mol)R-132和5.0L無水THF。將416.8g(3.71mol)4-氟苯酚和2008.9g(6.17mol)碳酸銫加入反應(yīng)燒瓶中。將反應(yīng)混合物在劇烈混合下加熱至50℃。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。當50℃下3小時后HPLC顯示原料(R-132)少于5％時反應(yīng)完成。過濾反應(yīng)混合物，并用THF(2.5L)洗滌濕餅。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮產(chǎn)物。向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中加入2.5L乙醇，并去除溶劑以去除所有的THF。用6.25L乙醇將旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到22L燒瓶中。向燒瓶中緩慢加入去離子水(12L)以沉淀產(chǎn)物。將混合物攪拌16小時，并過濾以收集嫩黃色產(chǎn)物。濕餅用水(2.5L)洗滌。將濕餅加入到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中并加入6.25L乙醇，加熱以溶解產(chǎn)物。通過0.2微米過濾器將溶液過濾到干凈的22升燒瓶中。通過0.2微米過濾器將去離子水(6.25L)緩慢濾入燒瓶中以沉淀產(chǎn)物。將混合物攪拌17小時并過濾收集產(chǎn)物。濕餅用水(1.25L)洗滌。將濕餅加回到燒瓶中，并且通過0.2微米過濾器將6.25L去離子水濾入燒瓶中。將混合物攪拌23小時，并過濾以收集產(chǎn)物。產(chǎn)物在25℃的真空烘箱中干燥。產(chǎn)量為1128g(收率83％)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，本發(fā)明不受以上具體顯示和描述的內(nèi)容的限制。相反，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求定義。
權(quán)利要求
1.式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法 其中X為O、NH、Se、PR或NR；T為OH、OR、NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；且R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；所述方法包括以下步驟使式II的酰胺和式III的化合物偶聯(lián)從而產(chǎn)生所述的式I的化合物 其中Z、Y、R1和T如上定義且L為離去基團， 其中Q和X如上定義；和使用醇和水的混合物純化所述的式I的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述醇為乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述純化步驟包括從所述醇和水的混合物中結(jié)晶所述化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述結(jié)晶步驟包括將含有化合物I的醇溶液和水混合以結(jié)晶所述化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，所述方法進一步包括通過過濾收集所述結(jié)晶的化合物的步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為O。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中T為OH。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為CH3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z為NO2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z為CN。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Y為CF3。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Q為NHCOCH3。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Q為F。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Q在對位。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z在對位。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Y在間位。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述SARM化合物由式(IV)的結(jié)構(gòu)表示
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述SARM化合物由式(1)的結(jié)構(gòu)表示
19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述SARM化合物由式(2)的結(jié)構(gòu)表示
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述SARM化合物由式(3)的結(jié)構(gòu)表示
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述SARM化合物由式(4)的結(jié)構(gòu)表示
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述偶聯(lián)步驟在堿存在下進行。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述離去基團L為Br。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式II的酰胺通過以下步驟制備a)將式IX的環(huán)狀化合物，其中L和R1如上定義且T1為O或NH，轉(zhuǎn)化成式VIII的化合物，其中L和R1如上定義且T2為OH或NH2， b)使式VII的胺和式VIII的羧酸在偶聯(lián)試劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式IIA的酰胺， 其中Z和Y如上定義， 和c)任選地將T2轉(zhuǎn)化成T。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中步驟(a)在HBr存在下進行。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法進一步包括將所述選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述SARM化合物具有雄激素受體的非甾族配體的體內(nèi)促雄性征和合成代謝活性。
28.式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法 其中X為O、NH、Se、PR或NR；T為OH、OR、NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；且R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；所述方法包括以下步驟使式II的酰胺和式III的化合物偶聯(lián)從而產(chǎn)生所述的式I的化合物 其中Z、Y、R1和T如上定義且L為離去基團 其中Q和X如上定義；和通過從醇和水的混合物中結(jié)晶而純化所述的式I的化合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述純化步驟包括從所述的醇和水的混合物中結(jié)晶所述化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述結(jié)晶步驟包括將含有化合物I的醇溶液和水混合以結(jié)晶所述化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，所述方法進一步包括通過過濾收集所述結(jié)晶的化合物的步驟。
32.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中X為O。
33.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中T為OH。
34.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中R1為CH3。
35.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中Z為NO2。
36.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中Z為CN。
37.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中Y為CF3。
38.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中Q為NHCOCH3。
39.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中Q為F。
40.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中Q在對位。
41.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中Z在對位。
42.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中Y在間位。
43.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述SARM化合物由式(IV)的結(jié)構(gòu)表示
44.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述SARM化合物由式(1)的結(jié)構(gòu)表示
45.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述SARM化合物由式(2)的結(jié)構(gòu)表示
46.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述SARM化合物由式(3)的結(jié)構(gòu)表示
47.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述SARM化合物由式(4)的結(jié)構(gòu)表示
48.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述偶聯(lián)步驟在堿存在下進行。
49.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述離去基團L為Br。
50.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述式II的酰胺通過以下步驟制備a)將式IX的環(huán)狀化合物，其中L和R1如上定義且T1為O或NH，轉(zhuǎn)化成式VIII的化合物，其中L和R1如上定義且T2為OH或NH2， b)使式VII的胺和式VIII的羧酸在偶聯(lián)試劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式IIA的酰胺， 其中Z和Y如上定義， 和c)任選地將T2轉(zhuǎn)化成T。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中步驟(a)在HBr存在下進行。
52.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，所述方法進一步包括將所述選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。
53.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述SARM化合物具有雄激素受體的非甾族配體的體內(nèi)促雄性征和合成代謝活性。
54.式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法 其中X為O、NH、Se、PR或NR；T為OH、OR、NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是以下結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；且R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；所述方法包括以下步驟a)將式IX的環(huán)狀化合物，其中R1如上定義、L為離去基團且T1為O或NH，轉(zhuǎn)化成式VIII的化合物，其中L和R1如上定義且T2為OH或NH2， b)使式VII的胺和式VIII的羧酸在偶聯(lián)試劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式IIA的酰胺， 其中Z和Y如上定義， 和c)任選地將T2轉(zhuǎn)化成T以產(chǎn)生式II的化合物， d)使式II的酰胺和式III的化合物偶聯(lián)從而獲得化合物I， 其中Q和X如上定義；和e)用醇和水的混合物純化所述的式I的化合物。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述純化步驟包括從所述的醇和水的混合物中結(jié)晶所述化合物。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中所述結(jié)晶步驟包括將含有化合物I的醇溶液和水混合以結(jié)晶所述化合物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，所述方法進一步包括通過過濾收集所述結(jié)晶的化合物的步驟。
58.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中X為O。
59.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中T為OH。
60.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中R1為CH3。
61.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中Z為NO2。
62.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中Z為CN。
63.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中Y為CF3。
64.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中Q為NHCOCH3。
65.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中Q為F。
66.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中Q在對位。
67.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中Z在對位。
68.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中Y在間位。
69.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述SARM化合物由式(IV)的結(jié)構(gòu)表示
70.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述SARM化合物由式(1)的結(jié)構(gòu)表示
71.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述SARM化合物由式(2)的結(jié)構(gòu)表示
72.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述SARM化合物由式(3)的結(jié)構(gòu)表示
73.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述SARM化合物由式(4)的結(jié)構(gòu)表示
74.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述偶聯(lián)步驟在堿存在下進行。
75.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述離去基團L為Br。
76.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中步驟(a)在HBr存在下進行。
77.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，所述方法進一步包括將所述選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。
78.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述SARM化合物具有雄激素受體的非甾族配體的體內(nèi)促雄性征和合成代謝活性。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于一類新的雄激素受體靶向劑(ARTA)的制備的合成方法，該試劑表現(xiàn)出雄激素受體的非甾族配體的促雄性征和合成代謝活性。該試劑定義一亞類新的化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松以及情緒和認知改變；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖和子宮內(nèi)膜異位癥；d)治療和/或預防慢性肌肉消瘦癥；e)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫耍籪)口服雄激素替代治療；g)預防和/或治療干眼癥；h)治療和/或預防良性前列腺增生(BPH)；i)誘導癌細胞凋亡；j)治療和/或預防女性性器官癌癥如乳癌、子宮癌和卵巢癌；和/或其它臨床治療和/或診斷領(lǐng)域。本發(fā)明的方法適于大規(guī)模制備，因為所有步驟均給出高純度化合物，因此避免最終降低收率的復雜的純化過程。因此，本發(fā)明提供非甾族激動劑化合物的合成方法，該方法可用于工業(yè)大規(guī)模合成，并以高收率提供高純度產(chǎn)物。
文檔編號C07C231/00GK1826313SQ200480006821
公開日2006年8月30日 申請日期2004年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月13日
發(fā)明者米切爾·S·斯坦納, 紀沃·沖, 詹姆斯·多爾頓, 杜安·D·米勒, 卡倫·A·韋韋爾卡 申請人:Gtx公司