專利名稱：C－糖苷衍生物及其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及C-糖苷衍生物及其鹽。更具體地，本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其涉及能作為Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的C-糖苷衍生物及其鹽。本發(fā)明的C-糖苷衍生物及其鹽能夠用于例如胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病外，還能用于包括胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關(guān)疾病的治療，以及這些疾病的預(yù)防。
背景技術(shù)：
近年來，人們希望有作為使高血糖迅速正?；?，同時(shí)改善體內(nèi)能量平衡的抗糖尿病藥的，抑制具有Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)的腸道和腎臟中的葡萄糖再吸收作用的藥劑(Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑)。人們期待這樣的Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，成為胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病，此外也包括胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關(guān)疾病的優(yōu)秀治療劑及預(yù)防劑。
以往，被用作Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的化合物，已知例如WelchC.A.et al.，J.Natr.，1989，119(11)1698中所記載的根皮苷，和Hongu，M.et al.，Chem.Pharm.Bull.1998，46(1)22及日本專利特開平11-21243號(hào)公報(bào)中所記載的合成O-配糖體。報(bào)道揭示了這些化合物通過抑制腎臟(腎小管)中存在的Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的葡萄糖再吸收作用，將過剩的葡萄糖作為尿糖排出體外，使血糖降低。
然而，這些化合物都是葡萄糖和糖苷配基以O(shè)-葡萄糖苷鍵連接而成的O-配糖體，如果經(jīng)口服吸收，則存在被小腸中存在的葡萄糖苷酶水解，抑制作用減弱的問題。
此外，對(duì)于根皮苷，已知糖苷配基根皮素嚴(yán)重抑制易化擴(kuò)散型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能。例如，有報(bào)道如果向大鼠靜脈注射根皮素，則有腦內(nèi)葡萄糖濃度下降的不良影響(例如Stroke，1983，14，388)。更進(jìn)一步，已知根皮素也抑制維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能(wang，Y et.al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2000，267，488-494)。
于是，將O-配糖體葡萄糖苷鍵的氧變換成碳的C-配糖體被嘗試用作Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。
例如，日本專利特開2001-288178號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)1)中記載了，以下述通式表示的化合物具有對(duì)Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用，可用作糖尿病的治療劑、預(yù)防劑和降血糖劑。
(化學(xué)式) (上述式中，R1表示H、OH、低級(jí)烷基、-O-低級(jí)烷基等，R2表示H、-COO-低級(jí)烷基等，R5表示-CH2OH、-CH2OCOO-低級(jí)烷基等，A1表示吡啶、呋喃、噻吩、喹啉、吲哚等，n表示0～3的整數(shù)，m表示0或1的整數(shù)。上述式中的符號(hào)具體參照專利文獻(xiàn)1。)此外，國際公開第01/27128號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)2)中記載了，可以將下述通式表示的化合物作為Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，用于肥胖和2型糖尿病的治療。
(化學(xué)式) (上述式中，R1、R2和R2a相互獨(dú)立，表示氫原子、OH、OR5、烷基、CF3、OCHF2、OCF3等，R3和R4相互獨(dú)立，表示氫原子、OH、OR5a、-O-芳基、-O-CH2-芳基、烷基、環(huán)烷基、CF3等，A表示O、S、NH或者(CH2)n，n表示0～3的整數(shù)。上述式中的符號(hào)具體參照專利文獻(xiàn)2。)如上所述，上述的C-配糖體具有對(duì)Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用，對(duì)糖尿病的治療等發(fā)揮一定的效用。然而現(xiàn)狀是，在糖尿病作為生活方式疾病以被稱為國民病的程度增加的現(xiàn)今，在糖尿病治療等的實(shí)際工作中，對(duì)于與以往的化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，而且更迅速、更顯著地發(fā)揮對(duì)Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用的化合物的需求不斷增大。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)以下述通式(I)表示的C-糖苷衍生物具有對(duì)Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用，從而完成本發(fā)明，所述化合物的特征在于，下述通式(I)中的B環(huán)((1)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)；(2)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜環(huán)；(3)飽和或不飽和的8～10元的雙環(huán)烴環(huán)；或者(4)苯環(huán))通過-X-(化學(xué)鍵或者低級(jí)亞烷基)，與A環(huán)((1)苯環(huán)；(2)具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜芳香環(huán)；(3)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán))結(jié)合，該A環(huán)與糖殘基直接結(jié)合(其中，在A環(huán)、B環(huán)和X之間具有如下相互關(guān)系(1)在A環(huán)表示苯環(huán)的情況下，B環(huán)表示非苯環(huán)的環(huán)；(2)在A環(huán)表示苯環(huán)，而且B環(huán)表示包含苯環(huán)的飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)，或者包含苯環(huán)的飽和或不飽和的8～10元的雙環(huán)烴環(huán)的情況下，X與B環(huán)結(jié)合于B環(huán)所含的非苯環(huán)的部分)。即，本發(fā)明涉及下述通式(I)表示的化合物及其鹽(以下亦稱“本發(fā)明化合物”)。本發(fā)明化合物，可以用作以該化合物為有效成分的Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，特別適于用作糖尿病的治療劑和預(yù)防劑。
此外，本發(fā)明化合物與專利文獻(xiàn)1及專利文獻(xiàn)2中記載的化合物，從本發(fā)明化合物中A環(huán)和B環(huán)不同時(shí)以苯環(huán)構(gòu)成等方面來看，基本結(jié)構(gòu)是不同的。即，本發(fā)明提供具有新的母核的Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。
具體地，本發(fā)明提供以下的C-糖苷衍生物和制藥學(xué)上允許的其鹽、含有這些化合物的醫(yī)藥組合物、這些化合物的制造Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑和糖尿病的治療劑的用途、以及糖尿病的治療方法。
〔1〕下述通式(I)表示的C-糖苷衍生物及其鹽。
(化學(xué)式)
(上述式(I)中的符號(hào)分別具有以下的含義A環(huán)(1)苯環(huán)；(2)具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜芳香環(huán)；(3)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)；B環(huán)(1)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)；(2)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜環(huán)；(3)飽和或不飽和的8～10元的雙環(huán)烴環(huán)；或者(4)苯環(huán)；X化學(xué)鍵或者低級(jí)亞烷基；(其中，在A環(huán)、B環(huán)和X之間具有如下相互關(guān)系(1)在A環(huán)表示苯環(huán)的情況下，B環(huán)表示非苯環(huán)的環(huán)；(2)在A環(huán)表示苯環(huán)，而且B環(huán)表示包含苯環(huán)的飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)，或者包含苯環(huán)的飽和或不飽和的8～10元的雙環(huán)烴環(huán)的情況下，X與B環(huán)結(jié)合于B環(huán)所含的非苯環(huán)的部分。此外，這樣的相互關(guān)系，具體地，表示A環(huán)和B環(huán)不同時(shí)以苯環(huán)構(gòu)成之外，還表示在A環(huán)由苯環(huán)構(gòu)成，B環(huán)由苯并呋喃或茚滿構(gòu)成的情況下，X不是與構(gòu)成B環(huán)一部分的苯環(huán)結(jié)合，而是與呋喃環(huán)或環(huán)戊烷環(huán)結(jié)合。)R1～R4相同或不同，氫原子、低級(jí)烷基、-C(＝O)-低級(jí)烷基、或者-低級(jí)亞烷基-芳基；R5～R11相同或不同，氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、鹵素原子、鹵代低級(jí)烷基、-OH、＝O、-NH2、低級(jí)烷基磺酰-、鹵代低級(jí)烷基磺酰-、芳基磺酰-、芳基、飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜環(huán)、-低級(jí)亞烷基-OH、-低級(jí)亞烷基-O-低級(jí)烷基、-低級(jí)亞烷基-O-C(＝O)-低級(jí)烷基、-低級(jí)亞烷基-O-低級(jí)亞烷基-COOH、-低級(jí)亞烷基-O-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-O-低級(jí)烷基、-低級(jí)亞烷基-NH2、-低級(jí)亞烷基-NH-低級(jí)烷基、-低級(jí)亞烷基-N(低級(jí)烷基)2、-低級(jí)亞烷基-NH-C(＝O)-低級(jí)烷基、-COOH、-CN、-C(＝O)-O-低級(jí)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低級(jí)烷基、-C(＝O)-N(低級(jí)烷基)2、-O-低級(jí)烷基、-O-環(huán)烷基、-O-低級(jí)亞烷基-OH、-O-低級(jí)亞烷基-O-低級(jí)烷基、-O-低級(jí)亞烷基-COOH、-O-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-O-低級(jí)烷基、-O-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-NH2、-O-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-NH-低級(jí)烷基、-O-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-N(低級(jí)烷基)2、-O-低級(jí)亞烷基-CH(OH)-CH2(OH)、-O-低級(jí)亞烷基-NH2、-O-低級(jí)亞烷基-NH-低級(jí)烷基、-O-低級(jí)亞烷基-N(低級(jí)烷基)2、-O-低級(jí)亞烷基-NH-C(＝O)-低級(jí)烷基、-NH-低級(jí)烷基、-N(低級(jí)烷基)2、-NH-SO2-低級(jí)烷基、-NH-SO2-鹵代低級(jí)烷基、-NH-低級(jí)亞烷基-OH、-NH-C(＝O)-低級(jí)烷基、-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-NH-低級(jí)烷基、-NH-C(＝O)-N(低級(jí)烷基)2、-NH-C(＝O)-O-低級(jí)烷基；(其中，R5～R11中，-N(低級(jí)烷基)2除了由同一種低級(jí)烷基構(gòu)成的情況外，也包括由不同低級(jí)烷基構(gòu)成的情況。例如，-N(低級(jí)烷基)2也包括甲基乙胺基。))〔2〕如前述〔1〕中所述的C-糖苷衍生物及其鹽，前述式(I)中的A環(huán)為(1)苯環(huán)或者(2)具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜芳香環(huán)。
〔3〕如前述〔2〕中所述的C-糖苷衍生物及其鹽，前述式(I)中的B環(huán)為(1)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)或者(2)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜環(huán)。
〔4〕如前述〔3〕中所述的C-糖苷衍生物及其鹽，前述式(I)中的A環(huán)為苯環(huán)，B環(huán)為飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)。
〔5〕如前述〔4〕中所述的C-糖苷衍生物及其鹽，前述式(I)中的X為亞甲基。
〔6〕如前述〔5〕中所述的C-糖苷衍生物及其鹽，前述式(I)中的R1～R4為氫原子。
〔7〕如前述〔1〕中所述的C-糖苷衍生物及其鹽，前述式(I)所示的C-糖苷衍生物為以下至少一種化合物(1S)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羥基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2-羥基乙氧基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氨基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-{5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-[(2-羥基乙氧基)氨基]苯基}-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2，4-二甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯-2-羥基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟-2-羥基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇。
〔8〕醫(yī)藥組合物，含有如前述〔1〕～〔7〕中的任一項(xiàng)所述的C-糖苷衍生物或其鹽。
〔9〕如前述〔8〕所述的醫(yī)藥組合物，它作為Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。
〔10〕如前述〔8〕所述的醫(yī)藥組合物，它作為糖尿病的治療劑。
〔11〕前述〔1〕～〔7〕中的任一項(xiàng)所述的C-糖苷衍生物及其鹽在制備Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑和糖尿病的治療劑中的應(yīng)用。
〔12〕糖尿病的治療方法，包括向患者施與治療有效量的前述〔1〕～〔7〕中的任一項(xiàng)所述的C-糖苷衍生物或其鹽。
實(shí)施發(fā)明的最佳形式下面，對(duì)實(shí)施本發(fā)明的最佳形式詳細(xì)地進(jìn)行說明。
本發(fā)明中的“具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜芳香環(huán)”，可例舉例如吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、吡咯、呋喃、噻唑、噁唑、咪唑、三唑、四唑等。尤其，以吡啶、噻吩、呋喃、四唑?yàn)榧选?br> “飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)”，可例舉例如苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、四氫異喹啉等。尤其，以苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑?yàn)榧选?br> “飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜芳香環(huán)”，可例舉例如吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、吡咯、呋喃、噻唑、噁唑、咪唑、三唑、四唑、嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪等。尤其，以吡啶、噻吩、呋喃、四唑、嗎啉、哌啶、吡咯烷為佳。
“飽和或不飽和的8～10元的雙環(huán)烴環(huán)”，可例舉例如茚滿、茚、四氫萘等。尤其，以茚為佳。
本說明書中通式的定義里“低級(jí)”一詞，只要沒有特別限定，是指碳原子數(shù)1～6的直鏈或有支鏈的碳鏈。所以，“低級(jí)烷基”，可例舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基等直鏈或有支鏈的C1～6的烷基。尤其，以碳原子數(shù)1～3的為佳，甲基、乙基更好。
“低級(jí)亞烷基”，可例舉例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等之外，也可以是有支鏈的低級(jí)亞烷基。尤其，以亞甲基、亞乙基為佳。
“環(huán)烷基”，可例舉例如環(huán)元數(shù)3～8的環(huán)烷基。尤其，以環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基為佳。
“鹵素原子”，可例舉例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。尤其，以氟原子、氯原子、溴原子為佳。
“鹵代低級(jí)烷基”、“鹵代低級(jí)亞烷基”，可例舉由上述鹵素原子取代的上述低級(jí)烷基、上述低級(jí)亞烷基。尤其，以氟原子取代為佳。
“芳基”是指碳原子數(shù)在6～14的1～3個(gè)環(huán)的芳香族烴環(huán)基?？衫e例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。尤其，以苯基、萘基為佳。
“-低級(jí)亞烷基-芳基”，可例舉芐基、苯乙基。
“?；?，可例舉甲酰基、乙?；⒈；⒍□；?、戊酰基、新戊酰基等。尤其，以乙?；鶠榧选?br> R5～R11中＝O是指氧代基，在A環(huán)或B環(huán)是例如吡啶環(huán)等的情況下，是指其N-氧化物的氧代吡啶環(huán)。
此外，本發(fā)明化合物中也包括互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等各種立體異構(gòu)體的混合物或分離體。
前述式(I)表示的化合物有形成酸加成鹽的情況。此外，也有根據(jù)取代基的不同與堿形成鹽的情況。這樣的鹽，具體地可例舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反式丁烯二酸、順式丁烯二酸、丙醇酸、羥基丁二酸、二羥基丁二酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸，與天門冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等的無機(jī)堿，甲胺、乙胺、乙醇胺等有機(jī)堿，賴氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽；銨鹽等。
更進(jìn)一步，本發(fā)明化合物中還包括水合物、制藥學(xué)上允許的各種溶劑合物和多晶形物等。
理所當(dāng)然地，本發(fā)明化合物并不局限于后述實(shí)施例所記載的化合物，而是包括全部上述式(I)表示的化合物(C-糖苷衍生物)及其制藥學(xué)上允許的鹽。
此外，本發(fā)明化合物也包括所有在機(jī)體內(nèi)代謝后變換成前述式(I)表示的化合物的化合物，或者變換成其鹽的化合物，即所謂潛藥。形成本發(fā)明化合物的潛藥的基團(tuán)，可例舉Prog.Med.52157-2161(1985)中所記載的基團(tuán)和廣川書店1990年刊《醫(yī)藥品的開發(fā)》第7卷分子設(shè)計(jì)163～198頁中所記載的基團(tuán)。
本發(fā)明化合物(前述式(I)表示的化合物及其制藥學(xué)上允許的鹽)，可以利用其基于基本骨架或取代基種類的特征，適用各種公知的合成法制造。這時(shí)，根據(jù)官能團(tuán)的不同，將該官能團(tuán)在原料或中間體的階段事先加上適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，即用可以方便地轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基團(tuán)置換，在制造技術(shù)上會(huì)有好的效果。然后，根據(jù)需要可以除去保護(hù)基，得到期望的化合物。這樣的官能團(tuán)，可例舉例如羥基、羧基等；這些官能團(tuán)的保護(hù)基，可例舉例如格林(Greene)和沃茲(Wuts)著的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(”Protective Groups in Organic Synthesis”)第3版所記載的保護(hù)基，可根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)使用它們。
具體實(shí)施例方式
(制造例)以下，對(duì)本發(fā)明化合物典型的制造方法的例子進(jìn)行說明。
(制造方法1)制造方法1是如下述反應(yīng)式所示的方法，鹵化物(1)和醛衍生物(2)進(jìn)行加成反應(yīng)后，再還原，接著與內(nèi)酯衍生物(4)進(jìn)行加成反應(yīng)，還原得到化合物(I)之后，通過脫保護(hù)得到化合物(I)’。
(反應(yīng)式) (上述反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、X和R1～R11的意義與前述相同。)鹵化物(1)和醛衍生物(2)的加成反應(yīng)，于n-丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等烷基鋰試劑存在的條件下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。溶劑的具體例子，可例舉二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等醚類，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約-100℃～約180℃，約-80℃～約30℃更好。
而后的還原反應(yīng)在適當(dāng)?shù)倪€原劑和酸催化劑存在的條件下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。還原劑的具體例子，可例舉三乙基硅烷、三異丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷等；酸催化劑，可例舉三氟化硼-二乙醚配位化合物、三氟乙酸、三甲基甲硅烷醇三氟甲磺酸酯等。溶劑的具體例子，可例舉三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等氯化烷烴類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等醚類，乙腈，以及這些化合物的混合溶劑，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約-100℃～約180℃，約-40℃～約20℃更好。
接著的內(nèi)酯衍生物(4)的加成反應(yīng)，于n-丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等烷基鋰試劑存在的條件下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。溶劑的具體例子，可例舉二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等醚類，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約-100℃～約180℃，約-80℃～約30℃更好。
然后的還原反應(yīng)以與上述還原反應(yīng)相同的方法進(jìn)行。
脫保護(hù)在鈀/碳；氫氧化鈀、鉑/碳等金屬催化劑的存在下于適當(dāng)?shù)娜軇┲性跉錃夥諊逻M(jìn)行，或者在適當(dāng)?shù)穆芬姿顾岽嬖诘臈l件下于適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。路易斯酸的具體例子可例舉三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁等，溶劑的具體例子可例舉四氫呋喃、二噁烷等醚類，乙酸乙酯等酯類，甲醇、乙醇等醇類，乙腈及這些化合物的混合溶劑，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約-100℃～約180℃，約-40℃～約20℃更好。
(制造方法2)制造方法2是如下述反應(yīng)式所示的方法，醛衍生物(5)和鹵化物(6)進(jìn)行加成反應(yīng)后，再還原，接著與內(nèi)酯衍生物(4)進(jìn)行加成反應(yīng)，還原得到化合物(I)之后，通過脫保護(hù)得到化合物(I)’。
(反應(yīng)式) (上述反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、X和R1～R11的意義與前述相同。)醛衍生物(5)和鹵化物(6)的加成反應(yīng)以與制造方法1中所述的鹵化物(1)和醛衍生物(2)的加成反應(yīng)相同的方法進(jìn)行。
此外，該加成反應(yīng)可以使用由化合物(6)與鎂等金屬試劑配制成的格利雅(Grignard)試劑，與化合物(5)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行反應(yīng)。溶劑的具體例子，可例舉二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等醚類，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約0℃～約180℃，約20℃～約80℃更好。
然后的還原反應(yīng)以與制造方法1所述的還原反應(yīng)相同的方法進(jìn)行。
接著的內(nèi)酯衍生物(4)的加成反應(yīng)以與制造方法1所述的內(nèi)酯衍生物(4)的加成反應(yīng)相同的方法進(jìn)行。
然后的還原反應(yīng)以與制造方法1所述的還原反應(yīng)相同的方法進(jìn)行。
脫保護(hù)以與制造方法1所述的脫保護(hù)相同的方法進(jìn)行。
(制造方法3)制造方法3的方法是，化合物(8)與化合物(9)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行取代反應(yīng)，接著通過用鹵化物(11)進(jìn)行的烷基化得到化合物(I)之后，通過脫保護(hù)得到化合物(I)’。
(反應(yīng)式) (上述反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、X和R1～R11的意義與前述相同，Y表示離去基團(tuán)。離去基團(tuán)可例舉鹵素、乙酸基、三氟乙酸基、三氟甲磺酸基等。)取代反應(yīng)在適當(dāng)?shù)母窭旁噭┐嬖诘臈l件下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。格利雅試劑的具體例子可例舉甲基氯化鎂、乙基溴化鎂、異丙基氯化鎂等。溶劑的具體例子，可例舉二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等醚類，苯，或者這些化合物的混合溶劑，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約0℃～約180℃，約20℃～約80℃更好。
烷基化在適當(dāng)?shù)膲A存在的條件下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。堿的具體例子可例舉氫氧化鉀，氫氧化鈉，甲基氯化鎂、乙基溴化鎂、異丙基氯化鎂等格利雅試劑。溶劑的具體例子，可例舉二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等醚類，苯，或者這些化合物的混合溶劑，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約0℃～約180℃，約20℃～約80℃更好。
脫保護(hù)以與制造方法1所述的脫保護(hù)相同的方法進(jìn)行。
(制造方法4)制造方法4的方法是，保護(hù)醇類化合物(12)后，進(jìn)行內(nèi)酯衍生物(4)的加成反應(yīng)，將還原并脫保護(hù)得到的化合物(13)氧化，與化合物(15)加成，還原得到化合物(I)之后，通過脫保護(hù)得到化合物(I)’。
(反應(yīng)式) (上述反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、X和R1～R11的意義與前述相同，Y和Z表示鹵素或氫原子。)醇類化合物(14)按照常用方法以適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、四氫吡喃基等，進(jìn)行保護(hù)。然后，內(nèi)酯衍生物(4)的加成反應(yīng)，于n-丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等烷基鋰試劑存在的條件下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。溶劑的具體例子，可例舉二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等醚類，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約-100℃～約180℃，約-80℃～約30℃更好。
然后的還原反應(yīng)以與制造方法1所述的還原反應(yīng)相同的方法進(jìn)行。
接著的脫保護(hù)在適當(dāng)催化劑的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。催化劑的具體例子可例舉氟化四丁銨、三氟化硼乙醚配位體、氟化氫、乙酸、p-甲苯磺酸等。溶劑的具體例子可例舉四氫呋喃、二噁烷等醚類，甲醇、乙醇等醇類，水及這些化合物的混合溶劑，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約-100℃～約180℃，約20℃～約80℃更好。
接著的氧化在適當(dāng)氧化劑的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。氧化劑的具體例子可例舉二氧化錳、過氧化氫、吡啶鎓氯鉻酸鹽等。溶劑的具體例子可例舉四氫呋喃、二噁烷等醚類，三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等鹵代烷烴類及這些化合物的混合溶劑，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約-100℃～約180℃，約20℃～約80℃更好。
接著的加成反應(yīng)以與制造方法1中所述的鹵化物(1)和醛衍生物(2)的加成反應(yīng)相同的方法進(jìn)行。
然后的還原反應(yīng)以與制造方法1所述的還原反應(yīng)相同的方法進(jìn)行。
脫保護(hù)以與制造方法1所述的脫保護(hù)相同的方法進(jìn)行。
(制造方法5)制造方法5的方法是，讓化合物(16)單獨(dú)或者化合物(16)與金屬在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)而配制的金屬試劑，在鈀催化劑以及需要的情況下選用的適當(dāng)?shù)撵⒌拇嬖谙?，與化合物(17)反應(yīng)得到化合物(I)之后，通過脫保護(hù)得到化合物(I)’。
(反應(yīng)式) (上述反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、X和R1～R11的意義與前述相同，Y表示離去基團(tuán)。離去基團(tuán)可例舉鹵素、乙酸基、三氟乙酸基、三氟甲磺酸基等。Z表示氫原子、MeS-、Ra3Sn-、(RaO)2B-。Ra表示低級(jí)烷基。)化合物(16)和化合物(17)的反應(yīng)所用金屬的具體例子，可例舉銅、鋅、鐵、鎂等；鈀催化劑的具體例子，可例舉四(三苯膦)鈀(O)、乙酸鈀(II)、二氯二(三苯膦)鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)等。膦的具體例子可例舉三苯膦、三呋喃基膦、二苯膦基二茂鐵、二苯膦基乙烷、二環(huán)己基膦基聯(lián)苯、三叔丁基膦等。溶劑的具體例子，可例舉二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等醚類，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約20℃～約180℃，約40℃～約100℃更好。
脫保護(hù)以與制造方法1所述的脫保護(hù)相同的方法進(jìn)行。
(制造方法6)制造方法6的方法是，對(duì)腈類化合物(18)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，烷基化得到化合物(I)之后，通過脫保護(hù)得到化合物(I)’。
(反應(yīng)式) (上述反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、X和R1～R11的意義與前述相同，Y表示離去基團(tuán)。離去基團(tuán)可例舉鹵素、乙酸基、三氟乙酸基、三氟甲磺酸基等。)環(huán)化反應(yīng)在適當(dāng)?shù)寞B氮衍生物和胺的鹽酸鹽存在的條件下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。疊氮衍生物可例舉疊氮化鈉、疊氮化三甲基硅烷等；胺可例舉三乙胺、三異丙胺、二異丙基乙胺等。溶劑的具體例子，可例舉N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮及這些化合物的混合溶劑，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約-100℃～約180℃，約20℃～約80℃更好。
烷基化在鹵化物(13)和適當(dāng)?shù)陌返拇嬖谙略谶m當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。胺可例舉三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等；溶劑的具體例子可例舉四氫呋喃、二噁烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈及這些化合物的混合溶劑，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約-100℃～約180℃，約20℃～約80℃更好。
脫保護(hù)在適當(dāng)?shù)膲A的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。堿的具體例子可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等。溶劑的具體例子可例舉甲醇、乙醇等醇類，水及這些化合物的混合溶劑，并根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件等適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但通常較好為約-100℃～約180℃，約20℃～約80℃更好。
實(shí)施例以下，對(duì)本發(fā)明化合物通過實(shí)施例進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)說明。因?yàn)楸景l(fā)明化合物的原料化合物中包括新的化合物，所以將這些化合物的制造方法作為參考例記載。
(參考例1)將碳酸鉀(2.08g)加入5-溴-2，4-二羥基苯甲醛(1.09g)的丙酮(20mL)溶液中，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物中加入氯甲基甲基醚(1.01g)在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)混合物中加入水和甲苯，將甲苯層分離，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去，將得到的固體用二異丙醚洗滌，干燥，得到5-溴-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛(0.91g)。
(參考例2)將N-溴丁二酰亞胺(7.35g)和過氧化苯甲酰(196mg)加入4-溴-2-甲基聯(lián)苯(5.0g)的四氯化碳(150mL)溶液中，在加熱回流的條件下攪拌一夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，以三氯甲烷抽提，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到4-溴-2-(二溴甲基)聯(lián)苯(7.9g)。在其乙酸(240mL)溶液中加入乙酸鈉(9.6g)，在加熱回流的條件下攪拌2天。冷卻至室溫后，加入4M的鹽酸溶液(50mL)，在加熱回流的條件下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，加乙酸乙酯，依次用1M鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去，干燥，得到4-溴聯(lián)苯-2-甲醛(5.05g)。
(參考例3)將咪唑(3.3g)、叔丁基二苯基氯硅烷(10.0g)加入到(3-溴-5-氟苯基)甲醇(5.0g)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)液倒入水中，以乙酸乙酯抽提。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到〔(3-溴-5-氟芐基)氧〕(叔丁基)二苯基硅烷(9.5g)。
參考例4、5、6以與參考例3同樣的方法得到。
(參考例7)將10％鈀/碳(500mg)加入到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-(〔〔叔丁基(二苯基)硅烷基〕氧〕甲基)苯基〕-D-葡糖醇(5.93g)的四氫呋喃(45mL)溶液中，在氫氣氛圍下，于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾后，將減壓蒸發(fā)除去溶劑得到的殘?jiān)?3.47g)溶解于吡啶(40mL)，加入乙酐(2.68mL)、4-二甲氨基吡啶(催化量)，在室溫下攪拌16小時(shí)。將甲醇(50mL)滴入反應(yīng)溶液后，減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，進(jìn)一步與甲苯共沸。將得到的殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?甲苯(3∶2)，水洗，接著用硫酸鎂干燥后，減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)?4.48g)溶解于四氫呋喃(100mL)，向溶液滴入氟化四丁銨的1M四氫呋喃溶液(8.12mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液濃縮后，用硅膠柱層析法純化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔3-(羥甲基)苯基〕-D-葡糖醇(1.30g)。
(參考例8)在冰浴冷卻下，將三苯膦(926m)、四溴化碳(1.17g)加入到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔3-(羥甲基)苯基〕-D-葡糖醇(1.29g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，在室溫下攪拌20分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)，分液得到有機(jī)層后，用硫酸鎂干燥，減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。將得到殘?jiān)霉枘z柱層析法純化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔3-(溴甲基)苯基〕-D-葡糖醇(1.04g)。
(參考例9)在氬氣氛圍下，于-78℃下，將n-丁基鋰的1.56M n-己烷(50mL)溶液滴入到1-(芐氧基)-2-溴-4-甲苯(20g)的四氫呋喃(250mL)溶液中，在同一溫度下攪拌1小時(shí)。在-78℃下，將2，3，4，6-四-O-芐基-D-(+)-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯(35.0g)的四氫呋喃(200mL)溶液滴入到反應(yīng)混合物中，并在同一溫度下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入1M鹽酸溶液(10mL)升溫至室溫后，加入無水硫酸鎂(50g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾后，將濃縮濾液得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-〔2-(芐氧基)-5-甲苯基〕-D-吡喃葡萄糖(37g)。在氬氣氛圍下，冰浴冷卻下，在其二氯甲烷-乙腈(1∶3)(400mL)溶液中加入三異丙基硅烷(31mL)、三氟化硼二乙醚配位體(12.6mL)，在同一溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用三氯甲烷抽提。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾后，減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔2-(芐氧基)-5-甲苯基〕-D-葡糖醇(16.9g)。
(參考例10)在氬氣氛圍下，于-78℃下，將n-丁基鋰的1.56M n-己烷溶液(14.5mL)滴入到〔(3-溴-5-氟芐基)氧〕(叔丁基)二苯基硅烷(10g)的四氫呋喃(100mL)溶液中，在同一溫度下攪拌0.5小時(shí)。在-78℃下，向反應(yīng)混合物中滴入2，3，4，6-四-O-芐基-D-(+)-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯(12.2g)的四氫呋喃(100mL)溶液，并在同一溫度下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中，加入1M鹽酸溶液(10mL)升溫至室溫后，加入無水硫酸鎂(50g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾后，將濃縮濾液得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-〔3-({〔叔丁基(二苯基)硅烷基〕氧}甲基)-5-氟苯基〕-D-吡喃葡萄糖(6g)。在氬氣氛圍下，冰浴冷卻下，在其二氯甲烷-乙腈溶液(1∶1)(120mL)中加入三乙基硅烷(1.3mL)、三氟化硼二乙醚配位體(0.9mL)，在同一溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用三氯甲烷抽提。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾后，減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-({(叔丁基(二苯基)硅烷基〕氧}甲基)-5-氟苯基〕-D-葡糖醇(4.2g)。向其四氫呋喃(90mL)溶液中加入氟化四丁銨的1M四氫呋喃溶液(9.5mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液直接濃縮，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-氟-5-(羥甲基)苯基〕-D-葡糖醇(0.5g)。
參考例11、12、13以與參考例10同樣的方法得到。
(參考例14)
將甲醇(75mL)加入到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔2-(芐氧基)-5-甲苯基〕-D-葡糖醇(16.8g)的乙酸乙酯(150mL)溶液中，加入氫氧化鈀(168mg)，在氫氣氛圍下，攪拌一夜。用硅藻土過濾后，濃縮濾液，將得到的固體用乙酸乙酯重結(jié)晶。將乙酐(15mL)加入到得到的白色結(jié)晶(6.6g)的吡啶(30mL)溶液中，在室溫下攪拌一夜。向反應(yīng)液中加入甲醇，減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，與甲苯共沸。將得到的固體用乙醇重結(jié)晶，得到(1S)-1-〔2-(乙酸基)-5-甲苯基〕-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-D-葡糖醇(9.1g)。
(參考例15)將N-溴丁二酰亞胺、(α，α’-偶氮異丁)腈加入到(1S)-1-〔2-(乙酸基)-5-甲苯基〕-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-D-葡糖醇(9.0g)的四氯化碳(180mL)溶液中，在加熱回流條件下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，將其倒入水中，以三氯甲烷抽提。將有機(jī)層用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1-〔2-(乙酸基)-5-(溴甲基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-D-葡糖醇(7.8g)。
參考例16以與參考例9同樣的方法得到。
(參考例17)將3-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氟苯甲腈(1.20g)溶解于嗎啉(10mL)中，在110℃下攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到3-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-嗎啉代苯甲腈(0.93g)。
(參考例18)在氬氣氣氛下，將氫化二異丁基鋁的1.01M甲苯溶液(2.1mL)滴入冷卻至-78℃的3-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-嗎啉代苯甲腈(700mg)的甲苯(10mL)溶液中，攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，用三氯甲烷抽提。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去。將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到3-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-嗎啉代苯甲醛(517mg)。
(參考例19)將二氧化錳(740mg)加入到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-氟-5-(羥甲基)苯基〕-D-葡糖醇(0.5g)的三氯甲烷(10mL)溶液中，在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，以三氯甲烷洗滌后，濃縮濾液。干燥得到的殘?jiān)?，得?-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-氟苯甲醛(0.4g)。
參考例20～22以與參考例19同樣的方法得到。
(參考例23)在-78℃下，將n-丁基鋰的1.6M n-己烷溶液(4.6mL)滴入到1-溴-3-(二甲氧基甲基)苯(1.7g)的四氫呋喃(20mL)溶液中，攪拌30分鐘。接著向反應(yīng)液中滴入2，3，4，6-四-O-芐基-D-(+)-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯(4.0g)的四氫呋喃(20mL)溶液，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯抽提，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-〔3-(二甲氧基甲基)苯基〕-D-吡喃葡萄糖(1.83g)。向其丙酮-水溶液(2∶1)(30mL)中加入氨基磺酸(0.51g)和亞氯酸鈉(0.6g)，在室溫下攪拌8小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10％鹽酸溶液，pH達(dá)到2后用三氯甲烷抽提。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到3-(2，3，4，6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖-1-C)基苯甲酸(1.3g)。向其二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.63mL)和三氟乙酸(0.15mL)，在室溫下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10％氫氧化鈉溶液，用三氯甲烷抽提，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到3-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸(0.85g)。向其二氯甲烷(10mL)溶液中加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.14g)、三乙胺(0.2mL)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(0.28g)，在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯抽提。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到3-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺(0.42g)。
參考例24以與實(shí)施例47同樣的方法得到。
(參考例25)將二異丙胺(2.34g)溶解于四氫呋喃(60mL)，在-78℃下向其滴入n-丁基鋰的1.58M n-己烷溶液(13.3mL)，在0℃攪拌30分鐘。接著，在-78℃下向其加入2，6-二氯吡嗪(2.98g)，在-78℃下攪拌10分鐘。接著，向反應(yīng)液中加入2，3，4，6-四-O-芐基-D-(+)-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯(10.8g)的四氫呋喃(100mL)溶液，在-78℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液洗滌，用二乙醚抽提水層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-吡喃葡萄糖(9.07g)。將得到的2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-吡喃葡萄糖(7.93g)溶解于二氯甲烷(90mL)，并加入三乙基硅烷(36.8mL)和三氟乙酸(17.7mL)，在室溫下攪拌19天。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用三氯甲烷抽提水層。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-吡喃葡萄糖(2.15g)。
(參考例26)在0℃下，向5-乙基噻吩-2-甲醛(5.0g)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入1，3-二溴苯(25g)和金屬鎂制備的格利雅試劑的乙醚(50mL)溶液，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，以乙酸乙酯抽提。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(3-溴苯基)(5-乙基-2-噻嗯基)甲醇(5.57g)。在-40℃下，向其乙腈(20mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚配位體(1.57mL)和三乙基硅烷(3.83mL)，攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鉀溶液，以乙酸乙酯抽提。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到2-(3-溴芐基)-5-甲基噻吩(3.77g)。
參考例27、28以與參考例26同樣的方法得到。
(參考例29)在氬氣氣氛下，于-78℃，將n-丁基鋰的1.56M己烷溶液(23.7mL)滴入3-甲基-1-苯并噻吩(5.0g)的四氫呋喃(50mL)溶液中，在同一溫度下攪拌30分鐘后，再滴入3-溴苯甲醛(6.05g)的四氫呋喃(6mL)溶液，在同一溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入水后，用乙酸乙酯抽提，將有機(jī)層用飽和氯化銨溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓條件下將溶劑蒸發(fā)除去。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物的形式得到(3-溴苯基)(3-甲基-1-苯并噻嗯-2-基)甲醇(10.0g)。在-30℃下，向其二氯甲烷(100mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚配位體(4.42mL)和三乙基硅烷(9.58mL)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液升溫至-10℃攪拌10分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯抽提。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到2-(3-溴芐基)-3-甲基-1-苯并噻吩(6.68g)。
參考例30～36以與參考例29同樣的方法得到。
(參考例37)將苯并[b]噻吩(1.12g)溶解于四氫呋喃(50mL)中。將該溶液冷卻至-78℃，滴加n-丁基鋰的1.58M n-己烷溶液(10.5mL)。在-78℃下攪拌15分鐘后，向反應(yīng)液中滴入溶解于四氫呋喃(50mL)中的5-氯-2-溴苯甲醛(3.15g)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?、水，用乙酸乙酯抽提。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到1-苯并噻嗯-2-基(5-溴-2-氯苯基)甲醇(4.75g)。向其二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入咪唑(1.08g)、叔丁基二甲基氯硅烷(2.99g)，在70℃下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加水，用二乙醚抽提。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到〔1-苯并噻嗯-2-基(5-溴-2-氯苯基)甲氧基〕(叔丁基)二甲基硅烷(3.34g)。
參考例38、39、40以與參考例37同樣的方法得到。
(參考例41)在0℃下，將氯化鋁(8.9g)、4-乙基苯甲酰氯(5.96)加入2-溴噻吩(3.2mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中，在室溫下攪拌4小時(shí)。加入10％鹽酸溶液，用乙酸乙酯抽提。將有機(jī)層依次以水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(5-溴-2-噻嗯基)(4-乙基苯基)甲酮(8.97g)。在-40℃下，向其乙腈(20mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚配位體(1.57mL)和三乙基硅烷(3.83mL)，攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鉀溶液，用乙酸乙酯抽提。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到2-溴-(4-乙基芐基)噻吩(6.78g)。
(參考例42)向吡咯(0.2g)滴入乙基溴化鎂的1M四氫呋喃溶液(2.98mL)，攪拌30分鐘。減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，向得到的殘?jiān)谋?5.0mL)溶液中加入4-乙基芐基溴(663mg)，在60℃下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯抽提，將有機(jī)層以飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到2-(4-乙基芐基)-1H-吡咯(0.12g)。
(參考例43)在氬氣氛圍下，于-78℃下，將n-丁基鋰的1.5M n-己烷溶液(21mL)加入6，7-二甲基-苯并呋喃(4.1g)的四氫呋喃(100mL)溶液中，攪拌30分鐘。接著加入氯三n-丁基錫(8.4mL)，再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯抽提，將有機(jī)層以飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷)純化，得到三-n-丁基(6，7-二甲基-苯并呋喃-2-基)錫(10.8g)。
參考例44～49以與參考例43同樣的方法得到。
(參考例50)在0℃下，向6-甲基-茚滿-1-酮(5.0g)的甲醇(50mL)溶液中，加入硼氫化鈉(1.3g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液加入冰水中，用乙酸乙酯抽提，將有機(jī)層以飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，得到6-甲基茚滿-1-醇(5.5g)。向其甲苯(50mL)溶液中加入p-甲苯磺酸1水合物(0.2g)，加熱回流20分鐘。將反應(yīng)液溫度降回室溫，依次以水、5％碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，得到5-甲基-1H-茚(5.5g)。
參考例51以與參考例50同樣的方法得到。
(參考例52)5-甲基-1H-茚(4.4g)的二甲基亞砜(50mL)溶液中加入水(0.6mL)和N-溴丁二酰亞胺(6.1g)，在室溫下攪拌40分鐘。將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙醚抽提，將有機(jī)層依次以水、5％碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，用己烷洗滌結(jié)晶，濾取得到2-溴-6-甲基茚滿-1-醇(4.4g)。向其甲苯(50mL)溶液中加入p-甲苯磺酸1水合物(0.1g)，加熱回流20分鐘。將反應(yīng)液溫度降回室溫，依次以水、5％碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到2-溴-5-甲基-1H-茚(1.7g)。
參考例53以與參考例52同樣的方法得到。
(參考例54)在0℃下，將由2-溴-1H-茚(3.0g)和金屬鎂配制的格利雅試劑的四氫呋喃(20mL)溶液，加入到3-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺(6.99g)的四氫呋喃(20mL)溶液中，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯抽提。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1H-茚-2-基)〔3-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯基〕甲酮(0.84g)。
(參考例55)將五甲基苯(3.62g)溶解于4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸甲酯(1.31g)的二氯甲烷(150mL)溶液，在-78℃下再滴入三氯化硼的1M n-庚烷溶液(6.83mL)，在同一溫度下攪拌2小時(shí)。在-78℃下，向反應(yīng)混合物中滴入甲醇(40mL)升溫至室溫后，減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法純化，得到(2R，3S，4S，4aR，10bS)-7-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-3，4-二羥基-2-(羥甲基)-3，4，4a，10b-四氫吡喃并[3，2-c][2]氧雜萘-6(2H)-酮((2R，3S，4S，4aR，10bS)-7-(1-benzothiene-2-ylmethyl)-3，4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-3，4，4a，10b-tetrahydropyrano[3，2-c]isocumene-6(2H)-one)(420mg)。
(實(shí)施例1)在氬氣氣氛下，于-78℃，向苯并[b]噻吩(504mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中滴入n-丁基鋰的1.58M己烷溶液(2.4mL)，在同一溫度下攪拌2小時(shí)后，再滴入3-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲醛(1.57g)的四氫呋喃(45mL)溶液，在同一溫度下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(60mL)后，用乙酸乙酯抽提。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化。在純化得到的殘?jiān)?1.6g)的二氯甲烷(25mL)溶液中，在冰浴冷卻下，滴入三乙基硅烷(0.67mL)及三氟化硼二乙醚配位體(447mg)的二氯甲烷(15mL)溶液，在同一溫度下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)，分液得到有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-〔(1-苯并噻嗯-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(1.56g)。
實(shí)施例2～16以與實(shí)施例1同樣的方法得到。
(實(shí)施例17)在-78℃下，向3-(4-甲氧基芐基)噻吩(0.38g)的四氫呋喃(10mL)溶液中滴入n-丁基鋰的1.58M己烷溶液(1.18mL)，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中接著滴入2，3，4，6-四-O-芐基-D-(+)-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯(1.0g)的四氫呋喃(10mL)溶液，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入1M鹽酸溶液，用乙酸乙酯抽提，用飽和氯化鈉溶液洗滌后，以無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-三氯甲烷-丙酮)純化。在冰浴冷卻下，向純化得到殘?jiān)?0.94g)的三氯甲烷(1.0mL)和乙腈(5.0mL)的溶液中，加入三異丙基硅烷(0.78mL)、三氟化硼二乙醚配位體(0.32mL)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入三乙胺(1.0mL)，減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到1，45，9-二脫水-6，7，8，10-四-O-芐基-2，3-二脫氧-2-(4-甲氧基芐基)-1-硫代-D-甘油-D-古洛糖-癸-1，3-二烯糖醇(1，45，9-dianhydro-6，7，8，10-tetra-O-benzyl-2，3-dideoxy-2-(4-methoxybenzyl)-1-thio-D-glycero-D-glo-deca-1，3-dienitol)(0.72g)。
實(shí)施例18～24以與實(shí)施例17同樣的方法得到。
(實(shí)施例25)將2-〔3-溴-4-(甲氧基甲氧基)芐基〕-1-苯并噻吩(17.4g)溶解于四氫呋喃(200mL)中，在-78℃下滴入n-丁基鋰的1.58M n-己烷溶液(30.4mL)，在-78℃下攪拌1小時(shí)。接著，向反應(yīng)液中加入2，3，4，6-四-O-芐基-D-(+)-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯(21.6g)的四氫呋喃(150mL)溶液，在-78℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液洗滌后，用乙酸乙酯抽提出水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的固體重結(jié)晶(己烷-乙酸乙酯)，得到1-C-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖(25.3g)。將該化合物溶解于二氯甲烷(500mL)中，在-40℃下，加入三乙基硅烷(14.7mL)和三氟化硼二乙醚配位體(4.1mL)，在-20℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌后，將水層用三氯甲烷抽提。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(21.8g)。
實(shí)施例26～29以與實(shí)施例25同樣的方法得到。
(實(shí)施例30)將(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(21.7g)溶解于乙酸乙酯(135mL)，加入4M鹽酸-乙酸乙酯溶液(135mL)，在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮后，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羥基苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(18.6g)。
實(shí)施例31、32以與實(shí)施例30同樣的方法得到。
(實(shí)施例33)將(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羥基苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(763mg)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸鉀(207mg)和碘甲烷(0.095mL)，在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-甲氧基苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(736mg)。
實(shí)施例34～40以與實(shí)施例33同樣的方法得到。
(實(shí)施例41)將〔2-(4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯氧基)乙基〕氨基甲酸叔丁酯(910mg)溶解于四氫呋喃(20mL)中，加入氫化鋁鋰(76mg)，加熱回流條件下攪拌7小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氫氧化鈉溶液，生成的沉淀物用硅藻土過濾除去。濃縮濾液，將得到的殘?jiān)萌燃淄橄♂?，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(三氯甲烷-甲醇)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-{5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-〔2-(甲氨基)乙氧基〕苯基}-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(612mg)。
(實(shí)施例42)將〔2-(4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯氧基)乙基〕氨基甲酸叔丁酯(906mg)溶解于乙腈(10mL)中，加入甲醇(0.08mL)、碘化鈉(300mg)和乙酰氯(0.28mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。接著，加入二異丙基乙胺(0.70mL)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。再加入乙酰氯(0.14mL)和二異丙基乙胺(0.35mL)，在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1M鹽酸溶液稀釋，用二乙醚抽提。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到N-〔2-(4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯氧基)乙基〕乙酰胺(387mg)。
(實(shí)施例43)將(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羥基苯基〕-D-葡糖醇(1.33g)溶解于乙酐-吡啶(1∶2，30mL)，在室溫下攪拌25小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，將得到的固體用乙醇洗滌，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔2-乙酸基苯基-5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)〕-D-葡糖醇(1.93g)。
實(shí)施例44以與實(shí)施例43同樣的方法得到。
(實(shí)施例45)將(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔2-乙酸基苯基-5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)〕-D-葡糖醇(1.93g)溶解于乙腈(30mL)，加入1，1，3，3-四甲基胍(1.6mL)，在50℃下攪拌2.5小時(shí)。把反應(yīng)混合物濃縮后，將得到的殘?jiān)蔑柡吐然@溶液稀釋，用乙酸乙酯抽提。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羥基苯基〕-D-葡糖醇(1.85g)。
實(shí)施例46以與實(shí)施例45同樣的方法得到。
(實(shí)施例47)將(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羥基苯基〕-D-葡糖醇(570mg)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸鉀(0.69g)、溴環(huán)戊烷(0.54mL)和碘化鉀(83mg)，在50℃下攪拌2天。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(環(huán)戊基氧基)苯基〕-D-葡糖醇(393mg)。
實(shí)施例48以與實(shí)施例47同樣的方法得到。
(實(shí)施例49)將(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羥基苯基〕-D-葡糖醇(570mg)溶解于四氫呋喃(10mL)中，加入2-丙醇(0.38mL)、偶氮二羧酸二乙酯(0.63mL)和三苯膦(1.05g)，在室溫下攪拌2天。再加入2-丙醇(0.23mL)、偶氮二羧酸二乙酯(0.31mL)和三苯膦(0.52g)，在室溫下攪拌4天。把反應(yīng)混合物濃縮后，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(異丙基氧基)苯基〕-D-葡糖醇(544mg)。
(實(shí)施例50)將氫化鈉(60％)(40mg)懸浮于二甲基亞砜(3mL)中，在60℃下攪拌30分鐘。接著，加入(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羥基苯基〕-D-葡糖醇(571mg)的二甲基亞砜(2mL)溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。接著，加入(S)-(-基)-4-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)(0.21mL)在80℃下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用二氯甲烷抽提。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-(5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-{〔(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基}苯基)-D-葡糖醇(77mg)。
(實(shí)施例51)在氬氣氣氛下，向冷卻至-20℃的(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羥基苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(13.1g)的二氯甲烷(150mL)中加入2，6-二甲基吡啶(3.98mL)和三氟甲磺酸酐(3.45mL)攪拌3小時(shí)，再加入2，6-二甲基吡啶(2.00mL)和三氟甲磺酸酐(1.73mL)攪拌1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液，用三氯甲烷抽提3次。將有機(jī)層用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1， 5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-三氟甲磺酰苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(13.9g)。
(實(shí)施例52)將(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-三氟甲磺酰苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(5.67g)溶解于二甲基亞砜(30mL)和甲醇(25mL)的混合溶劑中，加入乙酸鈀(II)(285mg)、1，3-雙(二苯膦)丙烷(524mg)和三乙胺(1.94mL)，在一氧化碳的氣氛下，于55℃攪拌2天。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯抽提3次。將有機(jī)層用水洗滌2次，用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，用無水硫酸鎂干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸甲酯(2.74g)。
(實(shí)施例53)將4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸甲酯(5.26g)溶解于四氫呋喃(5mL)中，加入甲醇(10mL)、10M氫氧化鈉溶液(10mL)，在60℃下攪拌21小時(shí)。冷卻至室溫后，加入6M鹽酸溶液至溶液呈弱酸性，用三氯甲烷抽提3次。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)婵崭稍?，得?-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸(5.13g)。
實(shí)施例54以與實(shí)施例53同樣的方法得到。
(實(shí)施例55)在冰浴冷卻下，向〔4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯氧基〕乙酸(770mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入乙二酰氯(0.16mL)、1滴二甲基甲酰胺，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液在減壓條件下蒸發(fā)至干，將得到的殘?jiān)芙庥诙燃淄?15mL)，加入28％氨水(10mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。分液得到有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，得到〔4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯氧基〕乙酰胺(740mg)。
實(shí)施例56以與實(shí)施例55同樣的方法得到。
(實(shí)施例57)將4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸(2.23g)溶解于甲苯(20mL)中，加入三乙胺(0.590mL)冷卻至0℃。將二苯基磷酰疊氮(0.67mL)緩緩滴入所述混合物，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入甲苯稀釋后，用1％碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)芙庥诩妆?20mL)，在130℃下攪拌3小時(shí)。再加入2-丙醇(30mL)，在110℃下攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫后，加水，用三氯甲烷抽提3次。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.50g)。
(實(shí)施例58)將叔丁基4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯基氨基甲酸酯(1.11g)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，在冰浴冷卻下，加入4M鹽酸乙酸乙酯溶液(3mL)，升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1M氫氧化鈉溶液，用三氯甲烷抽提3次。將有機(jī)層用1M氫氧化鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-三氯甲烷-甲醇-氨水)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔2-氨基-5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(576mg)。
(實(shí)施例59)在氬氣氣氛下，將氫化鋁鋰(68mg)加入無水四氫呋喃(15mL)中，再緩緩滴入4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.27g)的無水四氫呋喃(15mL)溶液。將反應(yīng)混合液在75℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，依次加入水(1.0mL)、15％氫氧化鈉溶液(1.0mL)、水(3.0mL)，在室溫下攪拌。通過硅藻土過濾除去固體，減壓蒸發(fā)除去溶劑。加入三氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，以無色粘性物的形式得到(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氨基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(737mg)。
實(shí)施例60、61、62以與實(shí)施例59同樣的方法得到。
(實(shí)施例63)向(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2-羥基乙氧基)苯基]-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(1.35g)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺(294mg)、三苯膦(525mg)、偶氮二羧酸二乙酯(0.32mL)，在室溫下攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入硅膠(3g)，在減壓條件下蒸發(fā)干燥后，直接用柱層析法純化，將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?15mL)和乙醇(15mL)中，滴入肼水合物(0.54mL)，在室溫下攪拌24小時(shí)。濾去不溶物后，向濃縮得到的殘?jiān)屑尤肴燃淄?，再濾去不溶物。以水洗濾液，用硫酸鎂干燥后，將濃縮得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法純化，得到960mg(1S)-1，5-脫水-1-[2-(氨基乙氧基)-5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇。
(實(shí)施例64)將(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氨基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(179mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入35％甲醛溶液(0.008mL)、乙酸(0.02mL)，在室溫下攪拌。加入三乙酸基硼氫化鈉(74mg)再攪拌11小時(shí)。向反應(yīng)混合液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，分解多余的試劑后，用三氯甲烷抽提3次。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(二甲基氨基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(124mg)。
(實(shí)施例65)在氬氣氣氛下，向冷卻至-78℃的〔1-苯并噻嗯-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲氧基〕(叔丁基)二甲基硅烷(1.50g)的無水四氫呋喃(15mL)溶液中滴入n-丁基鋰的1.58M n-己烷溶液(2.2mL)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合液中加入2，3，4，6-四-O-芐基葡糖酸內(nèi)酯(1.90g)的無水四氫呋喃(20mL)溶液，從-78℃緩緩升溫至0℃同時(shí)攪拌1.5小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯抽提3次。將有機(jī)層用飽和氯化銨溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱層析法(三氯甲烷-n-己烷-丙酮)純化，將純化得到的殘?jiān)?1.52g)溶解于脫水四氫呋喃(15mL)，加入氟化四n-丁基銨的1.0M四氫呋喃溶液(2.0mL)，在室溫下攪拌65分鐘。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化。再向得到的殘?jiān)?500mg)的乙腈(5mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.239mL)、三氟化硼二乙醚配位體(0.175mL)，攪拌5小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液分解多余試劑后，用三氯甲烷抽提3次。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，以淡黃色粘性物的形式得到1，5-脫水-1-〔3-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(150mg)。
實(shí)施例66、67、68以與實(shí)施例65同樣的方法得到。
(實(shí)施例69)在氬氣氣氛下，向四氫呋喃(10mL)中，加入鎂(屑狀；131mg)、1，2-二溴乙烷(1滴)。向混合液中緩緩滴入2-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-溴苯基甲基醚(1.5g)的四氫呋喃(15mL)溶液(15mL)，從室溫升溫至60℃，制成格利雅試劑。冷卻至室溫后，加入2，3，4，6-四-O-芐基-D-(+)-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯(2.91g)的四氫呋喃(20mL)溶液，再攪拌3小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯抽提3次。將有機(jī)層用飽和氯化銨溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，在-20℃下，向純化得到殘?jiān)?600mg)的乙腈(6mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.146mL)、三氟化硼二乙醚配位體(0.105mL)，攪拌3小時(shí)。再加入三乙基硅烷(0.073mL)、三氟化硼二乙醚配位體(0.048mL)，升溫至-10℃，攪拌2小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液分解多余試劑后，用三氯甲烷抽提3次。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將固體過濾除去，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔3-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-甲氧基苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(394mg)。
實(shí)施例70以與實(shí)施例69同樣的方法得到。
(實(shí)施例71)在氬氣氣氛下，于-78℃，向n-丁基鋰的1.59M己烷溶液(1.36mL)的四氫呋喃(5ml)溶液中滴入2-溴吡啶(342mg)的四氫呋喃(13mL)溶液，在同一溫度下攪拌1小時(shí)后，滴入3-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲醛(1.13g)的四氫呋喃(35mL)溶液，在同一溫度下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯抽提。用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-〔羥基(吡啶-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(0.99g)。在室溫下，向得到的(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-〔羥基(吡啶基-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(1.78g)四氫呋喃(12mL)溶液中加入氫化鈉(60％)(202mg)，攪拌30分鐘后，在冰浴冷卻下，滴入二硫化碳(1.15mL)，在同一溫度下攪拌2小時(shí)，再在室溫下攪拌2小時(shí)。冰冷下向反應(yīng)溶液中滴加碘甲烷(0.28ml)，在同一溫度下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加水，用乙酸乙酯抽提，用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)芙庥诩妆?20mL)中，加入氫化三丁基錫(3.28mL)、偶氮異丁腈(82mg)，加熱回流64小時(shí)。減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-〔(吡啶-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(1.51g)。
實(shí)施例72以與實(shí)施例71同樣的方法得到。
(實(shí)施例73)將(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-(羥基甲基)苯基〕-D-葡糖醇(631mg)和鄰苯二甲酰亞胺(154mg)溶解于四氫呋喃(10mL)中，在冰浴冷卻下，加入偶氮二羧酸二乙酯(0.18mL)和三苯膦(303mg)，在室溫下攪拌20小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物后，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-{3-〔(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基〕苯基}-D-葡糖醇(784mg)。
(實(shí)施例74)在氬氣氛圍下，向鋅粉末(86mg)的四氫呋喃(2.0mL)溶液中加入1，2-二溴乙烷(1滴)，回流5分鐘后，返回到室溫，加入氯三甲基硅烷(1滴)，攪拌15分鐘。接著，加入(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-(3-溴甲基-6-甲氧基)苯基-D-葡糖醇(700mg)，回流1小時(shí)，再加入2-溴-1H-茚(128mg)和四三苯膦鈀(76mg)，加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)液降至室溫，加入飽和氯化銨溶液，濾除不溶物后，將濾液用乙酸乙酯抽提，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(三氯甲烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脫水-1-〔3-〔(1H-茚-2-基)甲基-6-甲氧基〕苯基〕-D-葡糖醇(190mg)。
實(shí)施例75～79以與實(shí)施例74同樣的方法得到。
(實(shí)施例80)將活性鋅(131mg)懸浮于四氫呋喃(2mL)中，加入1，2-二溴乙烷(0.07mL)，在60℃下攪拌5分鐘。接著，加入氯三甲基硅烷(0.10mL)，在室溫下攪拌10分鐘。接著，加入(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-(溴甲基)苯基〕-D-葡糖醇(694mg)的四氫呋喃(3mL)溶液，在60℃下攪拌1小時(shí)。接著，加入2-(甲硫基)苯并噻唑(181mg)和四膦鈀(231mg)，在60℃下攪拌15小時(shí)。濾除沉淀物后，濃縮濾液，將得到的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-(1，3-苯并噻唑基-2-甲基)苯基〕-D-葡糖醇(355mg)。
(實(shí)施例81)將(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔3-(溴甲基)苯基〕-D-葡糖醇(501mg)、1-甲基-2-(三丁基甲錫烷基)-1H-吲哚(546mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(92mg)、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(88mg)、氟化鉀(174mg)、碳酸銫(652mg)的1，4-二噁烷(10mL)懸浮液，在60℃下攪拌18小時(shí)。濾去不溶物，將溶劑蒸發(fā)除去，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法純化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-{3-〔(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基〕苯基}-D-葡糖醇(280mg)。
實(shí)施例82～91以與實(shí)施例81同樣的方法得到。
(實(shí)施例92)在室溫下，向1-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(三氟甲磺酰)苯(280mg)的甲苯(10mL)溶液中，加入四(三苯膦)鈀(O)(43mg)和1-苯并噻嗯-3-基硼酸二甲酯(132mg)，再加入飽和碳酸氫鈉溶液(4mL)后，在90℃下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液，將不溶物用硅藻土過濾后，抽提有機(jī)層。將得到的有機(jī)層用水、飽和氯化鈉溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔3-(1-苯并噻嗯-2-基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(170mg)。
(實(shí)施例93)向1，4∶5，9-二脫水-6，7，8，10-四-O-芐基-2，3-二脫氧-2-(4-甲氧基芐基)-1-硫代-D-甘油-D-古洛糖-癸-1，3-二烯糖醇(0.72g)的四氫呋喃(5.0mL)和鹽酸的2％甲醇溶液(10mL)的懸浮液中加入20％氫氧化鈀/碳(800mg)，在氫氣氛圍(1大氣壓)下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，在濃縮濾液后得到的殘?jiān)屑尤脒拎?3.0mL)、乙酐(1.5mL)，在室溫下攪拌一夜。減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，與甲苯共沸后，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到6，7，8，10-四-O-乙?；?1，45，9-二脫水-2，3-二脫氧-2-(4-甲氧基芐基)-1-硫代-D-甘油-D-古洛糖-癸-1，3-二烯糖醇(0.13g)。
(實(shí)施例94)向2-(4-乙基芐基)-1H-吡咯(4.14g)的四氫呋喃(10mL)溶液中滴入溴化異丙基鎂的0.76M四氫呋喃溶液(27.6mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)，接著加入2，3，4，6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖基氟(3.80g)，攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液后，用乙酸乙酯抽提。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔5-(4-乙基芐基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(1.89g)。
(實(shí)施例95)向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔5-(4-乙基芐基)-IH-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(210mg)的二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液加入氫氧化鈉(60％)(15mg)，在室溫下攪拌15分鐘，接著加入甲基碘(0.185mL)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用二乙醚抽提。將有機(jī)層用水、飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔5-(4-乙基芐基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(143mg)。
(實(shí)施例96)向溴化四丁銨(42.2mg)和氫氧化鉀(150mg)的苯(5.0mL)懸浮液中加入(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-(1H-吡咯-2-基)-D-葡糖醇(773mg)，接著加入4-乙基芐基溴(331mg)，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯抽提，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔1-(4-乙基芐基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(695mg)。
(實(shí)施例97)
向(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-(1H-四唑-5-基)-D-葡糖醇(0.85g)的四氫呋喃(10.0ml)溶液中加入三乙胺(0.6mL)，接著加入4-乙基芐基溴(0.50g)，在室溫下攪拌17小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯抽提，將有機(jī)層用水、飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔2-(4-乙基芐基)-1H-四唑-5-基〕-D-葡糖醇(0.22g)。
(實(shí)施例98)將2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-吡喃葡萄糖(7.93g)溶解于二氯甲烷(90mL)中，加入三乙基硅烷(36.8mL)和三氟乙酸(17.7mL)，在室溫下攪拌19天。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌后，將水相用三氯甲烷抽提。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-葡糖醇(2.15g)。
(實(shí)施例99)將n-丁基鋰的1.58M n-己烷溶液(2.15mL)稀釋于四氫呋喃(20mL)，在-78℃下，滴加2，2，6，6-四甲基哌啶(0.64mL)，在0℃下攪拌1小時(shí)。接著在-78℃下，加入(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-葡糖醇(2.09g)的四氫呋喃(20mL)溶液，在-78℃下攪拌1小時(shí)。接著加入4-乙基苯甲醛(1.28mL)，在-78℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液洗滌后，將水相用二乙醚抽提。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(n-己烷-乙酸乙酯)純化，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-{3，5-二氯-6-〔(4-乙基苯基)(羥基)甲基〕吡嗪-2-基}-D-葡糖醇(842mg)。
(實(shí)施例100)在氬氣氣氛下，向冷卻至-78℃的(1S)-1，5-脫水-1-〔3-〔(5-甲基-1-苯并噻嗯-2-基)甲基〕苯基〕-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(538mg)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入五甲基苯(1.57g)、三氯化硼的1.0Mn-庚烷溶液(2.97mL)，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)終止后，加入甲醇(5mL)分解剩余的試劑，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(三氯甲烷-甲醇)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔3-〔(5-甲基-1-苯并噻嗯-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(274mg)。
實(shí)施例101～153以與實(shí)施例100同樣的方法得到。
(實(shí)施例154)在氬氣氣氛下，于-78℃，向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔3-〔(苯并噻吩-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(0.77g)和五甲基苯(2.3g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，滴入三溴化硼的1M n-己烷溶液(4.54mL)，在同一溫度下攪拌90分鐘。在-78℃下，向反應(yīng)混合物中滴入甲醇(20mL)后，攪拌至達(dá)到室溫。減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，再加入甲醇(20mL)，濃縮至干后，進(jìn)一步加入甲苯，濃縮至干。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(三氯甲烷-甲醇)純化，得到黃色無定形物(390mg)。將其進(jìn)一步用反相柱層析法純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔3-〔(1-苯并噻嗯-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(270mg)。
實(shí)施例155以與實(shí)施例154同樣的方法得到。
(實(shí)施例156)將(1S)-2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(環(huán)戊基氧基)苯基〕-D-葡糖醇(381mg)溶解于甲醇(10mL)，加入甲醇鈉(32mg)，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用酸性離子交換樹脂中和，濾除樹脂，濃縮濾液。將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(三氯甲烷-甲醇)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(環(huán)戊基氧基)苯基〕-D-葡糖醇(215mg)。
實(shí)施例157～178以與實(shí)施例156同樣的方法得到。
(實(shí)施例179)將(1S)-1，5-脫水-1-{5-〔1-苯并噻嗯-2-基甲基〕-2-〔(2-二甲氨基)乙氧基〕苯基}-2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡糖醇(520mg)溶解于二氯甲烷(25mL)中。向該液中加入五甲基苯(1.39g)后冷卻至-78℃。加入三氯化硼的1.0M n-庚烷溶液(3.4mL)，在-78℃下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中加入甲醇后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。加入甲苯-二乙醚(1∶1)混合溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液抽提。將水減壓蒸發(fā)除去，將得到的殘?jiān)梅聪嘀鶎游龇?甲醇-水)純化。最后將得到的固體用二乙醚洗滌，得到(1S)-1，5-脫水-1-{5-〔1-苯并噻嗯-2-基甲基〕-2-〔(2-二甲氨基)乙氧基〕苯基}-D-葡糖醇(104mg)。
(實(shí)施例180)向(2R，3S，4S，4aR，10bS)-7-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-3，4-二羥基-2-(羥甲基)-3，4，4a，10b-四氫吡喃并[3，2-c][2]氧雜萘-6(2H)-酮(80mg)加入1M氫氧化鈉溶液(1.5mL)，在50℃下攪拌2小時(shí)后，加入1M鹽酸溶液(1.5mL)中和反應(yīng)液。將濃縮反應(yīng)液得到的殘?jiān)梅聪嘀鶎游龇?水-甲醇)純化，得到4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸(67mg)。
(實(shí)施例181)在-5℃下，向(2R，3S，4S，4aR，10bS)-7-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-3，4-二羥基-2-(羥甲基)-3，4，4a，10b-四氫吡喃[3，2-c][2]氧雜萘-6(2H)-酮(280mg)的四氫呋喃(14mL)溶液中，加入N-甲基嗎啉(412mg)和氯代三甲基硅烷(295mg)，在40℃下攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入甲苯和水，抽提有機(jī)層，將得到的有機(jī)層用水、飽和氯化鈉溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥后濃縮，將得到的殘?jiān)?384mg)溶解于四氫呋喃(15mL)，在-10℃下加入氫化鋁鋰(56mg)。在冰浴冷卻下攪拌3小時(shí)后，加入硫酸鈉10水合物，用硅藻土過濾后，將反應(yīng)液濃縮得到的殘?jiān)梅聪嘀鶎游龇?水-甲醇)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(羥甲基)苯基〕-D-葡糖醇(90mg)。
(實(shí)施例182)向(1H-茚-2-基)〔3-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯基〕甲酮(0.84g)的甲醇(10mL)溶液中，加入20％鹽酸-甲醇(3滴)和5％鈀-碳(0.1g)，在氫氣氛圍下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)液過濾后，將濾液減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(三氯甲烷-甲醇)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔3-〔(2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(16mg)。
實(shí)施例183、184以與實(shí)施例182同樣的方法得到。
(實(shí)施例185)在冰浴冷卻下，向吡咯(64mg)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氫化鈉(42mg)，在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至-30℃后，滴入(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脫水-1-〔3-(溴甲基)苯基〕-D-葡糖醇(80mg)的四氫呋喃(2mL)溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入甲醇(10mL)和甲醇鈉(44mg)，在同一溫度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)終止后，將反應(yīng)液濃縮得到的殘?jiān)梅聪嘀鶎游龇?水-甲醇)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔3-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基〕-D-葡糖醇(18mg)。
(實(shí)施例186)向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔5-(4-乙基芐基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(400mg)的乙酸乙酯-乙酸(10∶1)(11mL)懸浮液中加入20％氫氧化鈀/碳(130mg)，在氫氣氛圍下(1大氣壓)攪拌71小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過濾后，濃縮濾液，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(三氯甲烷-甲醇)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔5-(4-乙基芐基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(25mg)。
實(shí)施例187以與實(shí)施例186同樣的方法得到。
(實(shí)施例188)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-〔1-(4-乙基芐基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(587mg)的乙酸乙酯-甲醇-乙酸(10∶2∶1)(39mL)溶液中加入10％鈀/碳(450mg)，在氫氣氛圍下攪拌22小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過濾后，將濃縮濾液得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(三氯甲烷-甲醇)純化，得到(1S)-1，5-脫水-1-〔1-(4-乙基芐基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(59mg)。
上述參考例化合物的結(jié)構(gòu)式和物理化學(xué)性質(zhì)于表1～表6，同時(shí)實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)式和物理化學(xué)性質(zhì)于表7～表36，在說明書的最后集中記載。
表中的符號(hào)具有如下含義。
Rf.參考例編號(hào)；Ex.實(shí)施例編號(hào)；Structure結(jié)構(gòu)式；Me甲基；Et乙基；Bn芐基；Bu丁基；TBDMS叔丁基二甲基硅烷基；TBDPS叔丁基二苯基硅烷基；Ac乙酰基；Tf三氟甲磺?；?；Data物性數(shù)據(jù)；NMR核磁共振譜(TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))；MS；質(zhì)譜值此外，表37～表39所記載的化合物，可以容易地通過上述實(shí)施例或制造方法所記載的方法相同的方法，或者適用它們的從業(yè)者所知的一些變化方法制造。表37～表39在說明書的最后，在表1～表36后集中記載。
產(chǎn)業(yè)上的可應(yīng)用性本發(fā)明的C-糖苷衍生物及其鹽(本發(fā)明化合物)由于具有對(duì)Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用和降血糖的作用，可用于醫(yī)藥，尤其是作為Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，能夠用于例如胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病外，還能用于包括胰島素抗性疾病和肥胖的治療，以及這些疾病的預(yù)防。
本發(fā)明化合物的顯著的對(duì)Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用和降血糖的作用，通過如下所示的〔藥理試驗(yàn)〕(試驗(yàn)例1和試驗(yàn)例2)可以得到驗(yàn)證。
(試驗(yàn)例1)〔人Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(人SGLT2)活性抑制作用驗(yàn)證試驗(yàn)〕1)人SGLT2表達(dá)載體的制作首先，使用Superscript II(Gibco公司制)和六堿基隨機(jī)引物，從人腎臟的全RNA(BD Biosciences Clontech制)中逆轉(zhuǎn)錄單鏈cDNA。接著，將其作為模板，通過使用Pyrobest DNA聚合酶(Takara Bio Inc.制)的PCR反應(yīng)，擴(kuò)增編碼人SGLT2(Wells R.G.et al.，Am.J.Physiol.，1992，263(3)F459)的DNA片斷(使用在該DNA片斷的5’端和3’端分別引入一個(gè)Hind III位點(diǎn)和一個(gè)EcoR I位點(diǎn)的引物)。
使用Topo TA Cloning Kit(Invitrogen Corporation制)將擴(kuò)增的片斷克隆到pCR2.1-Topo載體中，并將其轉(zhuǎn)染到大腸桿菌JM109菌株的感受態(tài)細(xì)胞中，在含有氨芐青霉素(100mg/L)的LB培養(yǎng)基中培養(yǎng)表現(xiàn)氨芐青霉素抗性的克隆。由培養(yǎng)的大腸桿菌通過Hanahan的方法(參見Maniatis等的《分子克隆》(Molecular Cloning))純化質(zhì)粒，將對(duì)該質(zhì)粒進(jìn)行Hind III和EcoR I消化得到的編碼人SGLT2的片斷，使用T4DNA連接酶(Roche Diagnostics制)連接并克隆到表達(dá)載體pcDNA3.1(Invitrogen Corporation制)的相同位點(diǎn)。將連接了的克隆轉(zhuǎn)染到與上述相同的大腸桿菌JM109菌株的感受態(tài)細(xì)胞中，使其在含有氨芐青霉素的LB培養(yǎng)基中增殖，通過Hanahan的方法獲得人SGLT2表達(dá)載體。
2)人SGLT2穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞的制作將人SGLT2表達(dá)載體用Lipofectamine2000(Gibco公司制)轉(zhuǎn)染到CHO-K1細(xì)胞中。引入基因后，將細(xì)胞在含有青霉素(50IU/mL，DainipponPharmaceutical Co.，Ltd.制)、鏈霉素(50μg/mL，Dainippon PharmaceuticalCo.，Ltd.制)、Genet icin((40μg/mL，Gibco公司制)和10％牛胎血清的Ham’s F12培養(yǎng)基(Nissui Pharmaceutical Co.，Ltd.制)中，37℃和5％CO2的條件下培養(yǎng)兩周左右，得到Geneticin抗性的克隆。從這些克隆中，以相對(duì)一般水平的鈉存在下的糖攝取的比活性為指標(biāo)，篩選得到人SGLT2穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞(糖攝取的詳細(xì)測(cè)定方法參照以下各段)。
3)攝取甲基-α-D-吡喃葡萄糖抑制活性的測(cè)定除去穩(wěn)定表達(dá)人SGLT2的CHO細(xì)胞的培養(yǎng)基，每一孔加入100μL預(yù)處理用緩沖液(緩沖液含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM2-〔4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基〕乙磺酸、5mM三(羥甲基)氨基甲烷，pH值7.4)，在37℃下放置20分鐘。
向每1000μL含有試驗(yàn)化合物的攝取用緩沖液(緩沖液含有140mM氯化鈉、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、50μM甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、10mM2-〔4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基〕乙磺酸、5mM三(羥甲基)氨基甲烷，pH值7.4)加入11μL甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡萄糖苷(Amersham PharmaciaBiotech制)混合，作為攝取用緩沖液。對(duì)于對(duì)照組配制不含試驗(yàn)化合物的攝取用緩沖液。此外，用于不存在試驗(yàn)化合物和鈉時(shí)的基礎(chǔ)攝取測(cè)定，代替氯化鈉同樣配制含有140mM氯化膽堿的基礎(chǔ)攝取用緩沖液。
除去預(yù)處理用緩沖液，每-孔加入25μL攝取用緩沖液，在37℃下靜置2小時(shí)。除去攝取用緩沖液，每一孔加入200μL洗滌用緩沖液(緩沖液含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、10mM 2-〔4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基〕乙磺酸、5mM三(羥甲基)氨基甲烷，pH值7.4)，并立即除去。再重復(fù)一次該洗滌操作，每一孔加入25μL 0.5％月桂基硫酸鈉，將細(xì)胞溶解。此時(shí)，加入75μL Microscint 40(Packard公司制)，用微閃爍計(jì)數(shù)器(microscintillation counter)TopCount(Packard公司制)測(cè)量放射活性。將對(duì)照組的攝取量減去基礎(chǔ)攝取量得到的差作為100％，通過濃度-抑制曲線用最小二乘法計(jì)算攝取量的50％抑制濃度(IC50值)。結(jié)果，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出顯著的對(duì)Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的抑制作用。本發(fā)明中代表性化合物的IC50值如表40所示。
(表40)

(試驗(yàn)例2)〔降血糖作用驗(yàn)證試驗(yàn)〕選取喂養(yǎng)的KK-Ay小鼠(雄性，CLEA Japan，Inc.提供)作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。將試驗(yàn)化合物懸于0.5％甲基纖維素溶液中，濃度為1mg/10mL。測(cè)定小鼠的體重，將試驗(yàn)化合物懸浮液以10mL/kg的用量強(qiáng)制給藥，對(duì)照組只施與0.5％甲基纖維素溶液。每一組6只。采血在給藥前和給藥后1、2、4及8小時(shí)從尾靜脈進(jìn)行，用葡萄糖C II Test Wako(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制)測(cè)定血糖值。降血糖作用強(qiáng)度，通過各試驗(yàn)化合物給藥組的從0到8小時(shí)的經(jīng)時(shí)血糖值用梯形法(trapezoidal method)計(jì)算血糖值-時(shí)間曲線下的面積(AUC)，以與對(duì)照組相比的下降比例(％)表示。
結(jié)果，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出強(qiáng)的降血糖作用。本發(fā)明中代表性化合物的降血糖作用如表41所示。
(表41)

從試驗(yàn)例1和試驗(yàn)例2的結(jié)果，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出了顯著的對(duì)Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的抑制作用，同時(shí)表現(xiàn)出強(qiáng)的降血糖作用，因此希望它能夠成為具有與現(xiàn)有的糖尿病治療劑同樣效果或更有效的糖尿病治療劑。
含有本發(fā)明化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽的1種或2種以上作為有效組分的醫(yī)藥組合物，使用通常使用的制劑用載體和賦形劑、其它的添加劑，制成片劑、散劑、粒劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、液劑、注射劑、栓劑、軟膏、貼劑等，口服或非口服給藥。
本發(fā)明化合物對(duì)人的臨床給藥量考慮適用的患者的癥狀、體重、年齡和性別等適當(dāng)決定，通常成人每天口服的0.1～500mg，非口服的0.01～100mg，一次或分多次給藥。給藥量根據(jù)各種條件而不同，有時(shí)比上述給藥量更少的用量也足夠了。
本發(fā)明化合物的口服給藥的固體組合物可用片劑、散劑、顆粒劑等。這樣的固體組合物中，一種或一種以上的活性物質(zhì)與至少一種無活性的稀釋劑，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁鎂混合。組合物，按照通常的方法，可以含有除無活性的稀釋劑外的添加劑，例如如硬脂酸鎂等潤滑劑；如纖維素乙醇酸鈣等崩解劑；如乳糖等穩(wěn)定劑；如谷氨酸、天冬氨酸等增溶劑；助溶劑等。片劑和丸劑根據(jù)需要，可以包以蔗糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽等的糖衣或者胃溶性或腸溶性物質(zhì)的薄膜。
口服的液體組合物，包括藥劑所允許的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，含有一般使用的無活性的稀釋劑例如精制水、乙醇。這些組合物除了無活性的稀釋劑外，還可含有如增溶劑、助溶劑、濕潤劑、懸浮劑等助劑；甜味劑；調(diào)味劑；芳香劑；防腐劑。
非口服的注射劑，包括無菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑、乳劑。水性的溶液劑、懸浮劑的稀釋劑，包括例如注射用蒸餾水和生理鹽水。非水性的溶液劑、懸浮劑的稀釋劑，有例如丙二醇、聚乙二醇、如橄欖油等植物油；如乙醇等醇類；Polysolvate 80(商品名)等。
這樣的組合物，可以進(jìn)一步含有如等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如乳糖)、增溶劑、助溶劑等添加劑。這些藥劑通過例如用除菌濾膜過濾、加入殺菌劑或輻射進(jìn)行無菌處理。這些藥劑還可以制造無菌的固體組合物，使用前用無菌水或無菌的注射用溶劑溶解使用。
(表1)
(表2)
(表3)
(表4)
(表5)
(表6)
(表7)
(表8)
(表9)
(表10)
(表11)
(表12)
(表13)
(表14)
(表15)
(表16)
(表17)
(表18)
(表19)
(表20)
(表21)
(表22)
(表23)
(表24)
(表25)
(表26)
(表27)
(表28)
(表29)
(表30)
(表31)
(表32)
(表33)
(表34)
(表35)
(表36)
(表37)
(表38)
(表39)
權(quán)利要求
1.下述通式(I)表示的C-糖苷衍生物及其鹽。(化學(xué)式) 上述式(I)中的符號(hào)分別具有以下的含義A環(huán)(1)苯環(huán)；(2)具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜芳香環(huán)；或者(3)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)；B環(huán)(1)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)；(2)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜環(huán)；(3)飽和或不飽和的8～10元的雙環(huán)烴環(huán)；或者(4)苯環(huán)；X化學(xué)鍵或者低級(jí)亞烷基；其中，在A環(huán)、B環(huán)和X之間具有如下相互關(guān)系(1)在A環(huán)表示苯環(huán)的情況下，B環(huán)表示非苯環(huán)的環(huán)；(2)在A環(huán)表示苯環(huán)，而且B環(huán)表示包含苯環(huán)的飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)，或者包含苯環(huán)的飽和或不飽和的8～10元的雙環(huán)烴環(huán)的情況下，X與B環(huán)結(jié)合于B環(huán)所含的非苯環(huán)的部分；R1～R4相同或不同，氫原子、低級(jí)烷基、-C(＝O)-低級(jí)烷基或者-低級(jí)亞烷基-芳基；R5～R11相同或不同，氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、鹵素原子、鹵代低級(jí)烷基、-OH、＝O、-NH2、低級(jí)烷基磺酰-、鹵代低級(jí)烷基磺酰-、芳基磺酰-、芳基、飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜環(huán)、-低級(jí)亞烷基-OH、-低級(jí)亞烷基-O-低級(jí)烷基、-低級(jí)亞烷基-O-C(＝O)-低級(jí)烷基、-低級(jí)亞烷基-O-低級(jí)亞烷基-COOH、-低級(jí)亞烷基-O-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-O-低級(jí)烷基、-低級(jí)亞烷基-NH2、-低級(jí)亞烷基-NH-低級(jí)烷基、-低級(jí)亞烷基-N(低級(jí)烷基)2、-低級(jí)亞烷基-NH-C(＝O)-低級(jí)烷基、-COOH、-CN、-C(＝O)-O-低級(jí)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低級(jí)烷基、-C(＝O)、-N(低級(jí)烷基)2、-O-低級(jí)烷基、-O-環(huán)烷基、-O-低級(jí)亞烷基-OH、-O-低級(jí)亞烷基-O-低級(jí)烷基、-O-低級(jí)亞烷基-COOH、-O-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-O-低級(jí)烷基、-O-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-NH2、-O-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-NH-低級(jí)烷基、-O-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-N(低級(jí)烷基)2、-O-低級(jí)亞烷基-CH(OH)-CH2(OH)、-O-低級(jí)亞烷基-NH2、-O-低級(jí)亞烷基-NH-低級(jí)烷基、-O-低級(jí)亞烷基-N(低級(jí)烷基)2、-O-低級(jí)亞烷基-NH-C(＝O)-低級(jí)烷基、-NH-低級(jí)烷基、-N(低級(jí)烷基)2、-NH-SO2-低級(jí)烷基、-NH-SO2-鹵代低級(jí)烷基、-NH-低級(jí)亞烷基-OH、-NH-C(＝O)-低級(jí)烷基、-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-NH-低級(jí)烷基、-NH-C(＝O)-N(低級(jí)烷基)2或-NH-C(＝O)-O-低級(jí)烷基
2.如權(quán)利要求1所述的C-糖苷衍生物及其鹽，其特征在于，所述式(I)中的A環(huán)為(1)苯環(huán)或者(2)具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜芳香環(huán)。
3.如權(quán)利要求2中所述的C-糖苷衍生物及其鹽，其特征在于，所述式(I)中的B環(huán)為(1)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)或者(2)飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5元或6元的單環(huán)雜環(huán)。
4.如權(quán)利要求3中所述的C-糖苷衍生物及其鹽，其特征在于，所述式(I)中的A環(huán)為苯環(huán)，B環(huán)為飽和或不飽和的具有1～4個(gè)選自N、S、O的雜原子的8～10元的雙環(huán)雜環(huán)。
5.如權(quán)利要求4中所述的C-糖苷衍生物及其鹽，其特征在于，所述式(I)中的X為亞甲基。
6.如權(quán)利要求5中所述的C-糖苷衍生物及其鹽，其特征在于，所述式(I)中的R1～R4為氫原子。
7.如權(quán)利要求1中所述的C-糖苷衍生物及其鹽，其特征在于，所述式(I)所示的C-糖苷衍生物為以下的至少一種化合物(1S)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羥基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2-羥基乙氧基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氨基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-{5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-[(2-羥基乙氧基)氨基]苯基}-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2，4-二甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯-2-羥基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟-2-羥基苯基]-D-葡糖醇及(1S)-1，5-脫水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇。
8.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1～7中的任一項(xiàng)所述的C-糖苷衍生物或其鹽。
9.如權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述組合物作為Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。
10.如權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述組合物作為糖尿病的治療劑。
11.權(quán)利要求1～7中的任一項(xiàng)所述的C-糖苷衍生物及其鹽在制備Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑和糖尿病的治療劑中的應(yīng)用。
12.糖尿病的治療方法，其特征在于，向患者施與治療有效量的權(quán)利要求1～7中的任一項(xiàng)所述的C-糖苷衍生物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明的下述通式(I)表示的C－糖苷衍生物及其鹽，作為Na
文檔編號(hào)C07D405/04GK1802366SQ20048000676
公開日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2004年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月14日
發(fā)明者今村雅一, 村上猛, 白木良太, 生貝和弘, 菅根隆史, 巖崎史良, 黑﨑英志, 富山泰, 野田淳, 橘田香代子, 小林羲典 申請(qǐng)人:安斯泰來制藥有限公司, 壽制藥株式會(huì)社