專利名稱：一種制備4－氯－3－羥基丁酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備4-氯-3-羥基丁酸酯的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及一種通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)pH、反應(yīng)物的加樣順序和/或反應(yīng)溶劑和反應(yīng)物的量等，制備高光學(xué)和化學(xué)純度、高收率的4-氯-3-羥基丁酸酯的方法。
背景技術(shù)：
下式4-氯-3-羥基丁酸酯 其中R為C1-4烷基，是制備高脂血癥的治療劑阿托伐他汀的有用中間體。
本領(lǐng)域已知的制備上述4-氯-3羥基丁酸酯的方法包括下列步驟1)使下式的氯甲代氧丙環(huán) 與下式氰化物進(jìn)行反應(yīng)M(CN)n(3)其中M為陽(yáng)離子，n為1至3的整數(shù)，從而形成下式4-氯-3-羥基丁腈 2)使上式(4)4-氯-3-羥基丁腈進(jìn)行酸解形成上式(1)4-氯-3-羥基丁酸酯。
上述反應(yīng)可以通過(guò)下面反應(yīng)流程圖進(jìn)行描述
首先，本領(lǐng)域已知的一些制備步驟1)4-氯-3-羥基丁腈的方法加熱條件下手性氯甲代氧丙環(huán)與液體氰化氫在密封容器中反應(yīng)幾天[Hormann，Ber.，1879，12，23]，采用氰化氫以氰化鉀作為催化劑[F.Binon，Bull.Soc.Chim.Belges.，1963，72，166]，上述反應(yīng)在中性條件下完成，并且同時(shí)加入氰化鈉和氰化鉀的混合水溶液和乙酸水溶液[Culvenor，J.Chem.Soc.，1950，3123]等。
然而，Hormann的方法使用液體氰化氫，不適于商業(yè)生產(chǎn)，因?yàn)樘幚硪后w氰化氫很危險(xiǎn)，而且該方法需要非常長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，用于工業(yè)用途需要特別設(shè)計(jì)的耐壓容器。Binon的方法使用氰化氫也具有相同的問題。同樣，Culvenor的方法很難控制同時(shí)加入金屬氰化物水溶液和酸溶液的速度從而保持最佳pH。
為了解決上述問題并提供一種適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)方法，發(fā)展了各種改進(jìn)的方法。例如，日本Daiso Co.，Ltd的日本專利No.5310671公開了一種方法，其特征在于將反應(yīng)pH保持在8至10的堿性范圍內(nèi)，并且同時(shí)將無(wú)機(jī)酸溶液和堿性金屬氰化物的水溶液加入氯甲代氧丙環(huán)的水溶液中。上述方法試圖解決例如在堿性pH和升高的溫度下，形成副產(chǎn)物3-羥基戊二腈和4-羥基巴豆腈(crotonitrile)的問題，如在Org.Syntheses，CV 5,614中所描述。然而，不容易通過(guò)同時(shí)將硫酸溶液和堿性氰化物水溶液加入氯甲代氧丙環(huán)溶液中而調(diào)節(jié)pH，特別是，在控制反應(yīng)溫度方面，同時(shí)加入酸和堿中和產(chǎn)生的熱是要注意的事情。
其次，制備4-氯-3-羥基丁酸酯的方法的步驟2)的步驟包括將4-氯-3-羥基丁腈在酸性含水條件進(jìn)行水解形成羧酸(4-氯-3-羥基丁酸)，其可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成4-氯-3-羥基丁酸酯，上述方法可以用下面的反應(yīng)流程圖進(jìn)行描述 在上述反應(yīng)中，形成R-C(OH)＝NH作為中間體，亞胺(＝NH)水解形成羧酸。該反應(yīng)是采用酸性水溶液的普通水解，存在的問題是必須在回流溫度下完成，并且經(jīng)常停止于幾乎無(wú)法水解的酰胺中間體。
另一已知方法(Pinner方法)步驟包括將4-氯-3-羥基丁腈溶解在醇或醇和惰性溶劑的混合溶液中，低溫下長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行反應(yīng)，并向其吹入氯化氫氣體，形成亞氨酸(imidate)作為中間體，用酸性水溶液水解該亞氨酸。上述方法可以用下面反應(yīng)流程圖進(jìn)行描述 其中R’為ClCH2CH(OH)CH2-，R”為C1-4烷基。
根據(jù)Geza Braun，J.Amer.Chem.Soc.，1930，52，3167的文獻(xiàn)中描述的方法，反應(yīng)物在乙醇和乙醚的混合溶液中進(jìn)行冷卻，反應(yīng)使用極度過(guò)量的氯化氫進(jìn)行幾個(gè)小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮，通過(guò)蒸餾其中的溶劑除去殘留的氯化氫。將上述反應(yīng)得到的亞氨酸化合物再次溶解在水中，水解得到需要的酯化合物。在這種情況下，如果不除去過(guò)量的氯化氫，就會(huì)與乙酯形成作為副產(chǎn)物的羧酸，因此當(dāng)減壓蒸餾溶劑時(shí)，盡可能完全進(jìn)行濃縮。為了用于工業(yè)用途，上述方法具有幾個(gè)問題，例如由于存在過(guò)量氯化氫，需要非常仔細(xì)選擇防腐反應(yīng)器，由于非常長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，生產(chǎn)率非常低。此外，本發(fā)明者根據(jù)上述文獻(xiàn)進(jìn)行上述反應(yīng)，結(jié)果，證實(shí)上述方法如此不方便以致形成未知結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，而只有經(jīng)過(guò)純化過(guò)程例如蒸餾后才能得到需要的高純度產(chǎn)物，上述反應(yīng)需要幾天的長(zhǎng)時(shí)間。
因此，為了解決上述問題并提供一種適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)方法，發(fā)展了各種改進(jìn)的方法。例如日本專利No.04124157公開了制備具有高光學(xué)活性的4-氯-3-羥基丁酸酯的方法。上述提供具有高光學(xué)活性的4-氯-3-羥基丁酸酯的方法包括將4-氯-3-羥基丁腈在濃鹽酸溶液中進(jìn)行加熱，萃取上述溶液得到4-氯-3-羥基丁酸，用少量酸催化劑在醇溶劑中將分離的羧酸酯化。根據(jù)該專利，4-羥基-3-羥基丁腈用濃鹽酸進(jìn)行處理并加熱得到4-氯-3-羥基丁酸的水溶液。將得到的水溶液減壓濃縮并用溶劑進(jìn)行萃取。將萃取濃縮物用柱色譜進(jìn)行純化，接著與合適的醇在酸催化劑下反應(yīng)得到4-氯-3-羥基丁酸酯。然而，上述方法不適于實(shí)際應(yīng)用，由于使用極度過(guò)量的濃鹽酸接著進(jìn)行減壓濃縮可能導(dǎo)致裝置的腐蝕。而且，減壓下不容易使用濃縮水作為反應(yīng)溶劑，此外由于它對(duì)水相有良好的溶解性，需要幾次反復(fù)的萃取4-氯-3-羥基丁酸。
發(fā)明公開內(nèi)容本發(fā)明者進(jìn)行了廣泛的研究解決了現(xiàn)有技術(shù)的上述問題。結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了反應(yīng)pH的某些最佳范圍。發(fā)明者同樣發(fā)現(xiàn)通過(guò)改變反應(yīng)物的加入順序以及改變反應(yīng)溶劑和反應(yīng)物的種類、數(shù)量等，可以得到需要的具有高光學(xué)活性、高純度和收率的產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種制備具有高光學(xué)活性和純度的4-氯-3-羥基丁酸酯的方法，該方法收率高、成本低、非常適于大規(guī)模操作。
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種制備下式4-氯-3羥基丁腈的方法 步驟包括1)使下式氯甲代氧丙環(huán) 與下式氰化物M(CN)n(3)其中M為陽(yáng)離子，n為1至3的整數(shù)，于pH條件為7-8，特別是7.3-7.8下進(jìn)行反應(yīng)，形成式(4)4-氯-3-羥基丁腈。
本發(fā)明的第二方面是提供一種制備下式4-氯-3-羥基丁酸酯的方法 其中R為C1-4烷基，包括下列步驟2a)將式(4)4-氯-3-羥基丁腈溶解在醇溶劑中，接著使其與氯化氫進(jìn)行反應(yīng)，或2b)使式(4)4-氯-3-羥基丁腈在氯化氫飽和的醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，形成式(1)4-氯-3-羥基丁酸酯。
本發(fā)明的第三方面提供一種制備式(1)4-氯-3羥基丁酸酯的方法，包括上述步驟1)和步驟2a)或2b)。
下文中將詳細(xì)解釋本發(fā)明。
1)步驟1)制備4-氯-3-羥基丁腈本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)物的組成根據(jù)氯甲代氧丙環(huán)和氰化物反應(yīng)的pH而變化，如下列反應(yīng)流程圖所描述 首先，當(dāng)反應(yīng)溶液為酸性時(shí)，酸催化可以加速氯甲代氧丙環(huán)的開環(huán)反應(yīng)，從而形成大量的3，4-二羥基丁腈和1，3-二氯異丙醇，酸性越強(qiáng)它們的量越增加。
其次，當(dāng)反應(yīng)溶液為堿性時(shí)，環(huán)氧環(huán)被氰化物所破壞，因而產(chǎn)生需要的作為主產(chǎn)物的4-氰基-3-羥基丁腈，但是反應(yīng)中形成的羥基陰離子攻擊分子內(nèi)的氯甲基形成另一環(huán)氧環(huán)，產(chǎn)生3，4-環(huán)氧丁腈，其再一次遭到氰化物基團(tuán)攻擊形成3-羥基戊二腈?？蛇x擇地，在堿的作用下3，4-環(huán)氧丁腈進(jìn)行β-消除反應(yīng)形成4-羥基巴豆腈(crotononitrile)。
因而，如Daiso Co.，Ltd.所發(fā)現(xiàn)的，本發(fā)明者們證實(shí)調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH是非常重要的。然而，Daiso Co.，Ltd報(bào)告pH在8-10為最優(yōu)選，本發(fā)明者們最近卻發(fā)現(xiàn)將反應(yīng)溶液的pH調(diào)節(jié)至7-8，特別是7.3-7.8，可以使副產(chǎn)物的形成最小化并且可以最有效地完成發(fā)明。然而，不容易同時(shí)引入其中一種為酸性、另一種為堿性的兩種反應(yīng)物，并且精確地將反應(yīng)pH保持在一定范圍內(nèi)，本發(fā)明者們提出了一種方法，通過(guò)改變步驟1)中反應(yīng)物的加入順序，實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格控制反應(yīng)條件。
具體來(lái)說(shuō)，在本發(fā)明中，將金屬氰化物和無(wú)機(jī)酸加入反應(yīng)器中，pH調(diào)節(jié)到需要的范圍。接著，加入氯甲代氧丙環(huán)，在一定條件下進(jìn)行反應(yīng)，其中以相對(duì)簡(jiǎn)單的方式調(diào)節(jié)pH。也就是，反應(yīng)溶液的pH調(diào)節(jié)到7.0-8.0，優(yōu)選為7.3-7.8，接著逐滴向其中加入氯甲代氧丙環(huán)。
上述方法中使用的金屬氰化物的種類包括堿金屬氰化物例如氰化鈉，氰化鉀等，氰化鈣，氰化鋇等，但是特別優(yōu)選氰化鈉和氰化鉀，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀椎玫?，并且已?jīng)在工業(yè)中廣泛使用。被加入用以調(diào)節(jié)pH的無(wú)機(jī)酸的種類包括鹽酸，硝酸，硫酸，磺酸，磷酸，甲磺酸等。優(yōu)選磺酸，硫酸和鹽酸。
和無(wú)機(jī)酸的反應(yīng)可以在醇和水的混合物或水中進(jìn)行，優(yōu)選為水，使用的水和氯甲代氧丙環(huán)的重量比為2至20。然而，考慮到攪拌效率和經(jīng)濟(jì)方面，優(yōu)選使用重量比為3至6的水，更優(yōu)選為3至4。反應(yīng)溫度在0-90℃，但優(yōu)選10-40℃以保持合理的反應(yīng)速度，并抑制副產(chǎn)物的形成。特別是，最優(yōu)選15-25℃。
反應(yīng)完成后，根據(jù)加入反應(yīng)溶液中的金屬氰化物和酸的種類，可以將形成的鹽化合物進(jìn)行過(guò)濾，將濾液用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，將萃取物進(jìn)行濃縮得到需要的4-氯-3-羥基丁腈。合適的萃取溶劑包括甲苯，丁醇，乙酸乙酯，乙酸丁酯，二氯甲烷等。在萃取能力方面，優(yōu)選乙酸乙酯，乙酸丁酯，丁醇，二氯甲烷等，更優(yōu)選乙酸乙酯和二氯甲烷。
2)步驟2)制備4-氯-3-羥基丁酸酯在該步驟中，本發(fā)明者們?cè)噲D采用最少量的酸并省略萃取4-氯-3-羥基丁酸中間體的步驟，同時(shí)在縮短的時(shí)間內(nèi)得到高純度和收率的需要的產(chǎn)物。結(jié)果，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)將4-氯-3-羥基丁腈溶解在醇溶劑中并鼓泡加入氯化氫氣體，就可以迅速地制備需要的高純度的羧酸酯。同樣，使用預(yù)先用氯化氫氣體飽和的醇溶劑可以得到相同的反應(yīng)結(jié)果(profile)。
在所述步驟中使用的醇溶劑可以為C1-4醇。其可以單獨(dú)使用或與另一種溶劑結(jié)合使用。在這種情況下，優(yōu)選二乙醚或二異丙醚作為共-溶劑。最優(yōu)選單獨(dú)使用醇溶劑。根據(jù)經(jīng)濟(jì)效率和反應(yīng)速度，醇與4-氯-3-羥基丁腈的重量比為1-10，優(yōu)選1.5-4，更優(yōu)選1.5-2.5。
為了快速反應(yīng)和殘留氯化氫的后處理，氯化氫的數(shù)量為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1至6摩爾當(dāng)量。考慮反應(yīng)純度，反應(yīng)溫度在0-80℃，優(yōu)選為15-50℃，更優(yōu)選為15-25℃。如果使用光學(xué)活性的氯甲代氧丙環(huán)作為起始物，上述反應(yīng)得到的4-氯-3-羥基丁酸酯保持光學(xué)純度。
另外，在完成反應(yīng)時(shí)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)使用非常少量的醇溶劑，減少反應(yīng)步驟，增加了產(chǎn)率，所述醇溶劑可以使用有機(jī)溶劑進(jìn)行直接萃取而不需要對(duì)醇溶劑進(jìn)行濃縮，而現(xiàn)有技術(shù)中過(guò)量的醇溶劑需要進(jìn)行減壓蒸餾。
完成發(fā)明的最佳實(shí)施方式通過(guò)下面的實(shí)施例將更清楚地對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述。然而，下面的實(shí)施例不應(yīng)被解釋為以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例1制備4-氯-3-羥基丁腈(NaCN/H2SO4)將氰化鈉(9.93g)溶解在60ml蒸餾水中，將溶液在冰浴中進(jìn)行冷卻。向上述溶液中逐滴加入9.87g硫酸，并將溫度保持在20℃或更低，測(cè)量pH并確定為7.7。向上述溶液中加入15g氯甲代氧丙環(huán)，接著在室溫下攪拌混合物。完成反應(yīng)后，使用乙酸乙酯萃取反應(yīng)溶液三次，減壓濃縮得到17.2g(收率為89％)為深黃色油的標(biāo)題化合物?；瘜W(xué)純度(GC)為96.5％.
1H-NMR(CDCl3)δ4.21(1H，m)，3.66(2H，d，J＝5.6Hz)，3.03(1H，d，J＝5.6Hz，-OH)，2.73(2H，m)13C-NMR(CDCl3)δ117.1，67.3，47.3，23.3實(shí)施例2制備4-氯-3-羥基丁腈(KCN/H2SO4)根據(jù)基本和實(shí)施例1相同的方法得到17.8g標(biāo)題化合物(收率92％)，除了使用氰化鉀替代氰化鈉?；瘜W(xué)純度(GC)為96.7％。
實(shí)施例3制備4-氯-3-羥基丁腈(KCN/HCl)
根據(jù)基本與實(shí)施例1相同的方法得到17.4g標(biāo)題化合物(收率90％)，除了使用氰化鉀代替氰化鈉，使用濃鹽酸代替硫酸?；瘜W(xué)純度為(GC)95.8％。
實(shí)施例4制備4-氯-3(S)-羥基丁腈(KCN/H2SO4)根據(jù)基本與實(shí)施例1相同的方法得到17.6g標(biāo)題化合物(收率91％)，除了使用氰化鉀替代氰化鈉，使用(S)-氯甲代氧丙環(huán)作為氯甲代氧丙環(huán)?；瘜W(xué)純度(GC)96.5％；光學(xué)純度(HPLC)99.2％ee實(shí)施例5制備4-氯-3-羥基丁酸乙酯冷卻乙醇，慢慢鼓泡通入無(wú)水氯化氫氣體。將得到的溶液進(jìn)行滴定，制備10N氯化氫的乙醇溶液。將30ml氯化氫的乙醇溶液與11.96g4-氯-3-羥基丁腈混合，加熱至60℃在氮?dú)夥障逻M(jìn)行上述反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液進(jìn)行冷卻，用30ml蒸餾水和50ml乙酸乙酯進(jìn)行萃取，另外用50ml乙酸乙酯萃取水相兩次。收集萃取物并進(jìn)行減壓濃縮得到15.5g標(biāo)題化合物(收率93％)。化學(xué)純度(GC)為96.8％。
1H-NMR(CDCl3)δ4.20-4.30(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，3.55-3.65(2H，m)，3.17(1H，br)，2.55-2.70(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)13C-NMR(CDCl3)δ171.8，68.0，61.0，48.2，38.5，14.1實(shí)施例6制備4-氯-3-羥基丁酸甲酯根據(jù)基本與實(shí)施例1相同的方法得到15.8g標(biāo)題化合物(收率95％)，除了使用4-氯-3(S)-羥基丁腈作為4-氯-3-羥基丁腈，使用甲醇代替乙醇?；瘜W(xué)純度(GC)97.1％；光學(xué)純度(HPLC)99.2％ee1H-NMR(CDCl3)δ4.28(1H，m)，3.70(3H，s)，3.61(2H，m)，3.40(1H，br)，2.65(2H，m)13C-NMR(CDCl3)δ172.2，68.0，52.0，38.2，38.8
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，使氯甲代氧丙環(huán)與氰化物于pH為7-8，特別是7.3-7.8，進(jìn)行反應(yīng)得到高純度、高收率的4-氯-3-羥基丁腈，其步驟包括優(yōu)選通過(guò)預(yù)先使含水金屬氰化物與無(wú)機(jī)酸在室溫和室內(nèi)壓力下進(jìn)行混合，將pH調(diào)節(jié)至上述范圍，向內(nèi)加入氯甲代氧丙環(huán)從而完成上述反應(yīng)。同樣，使用手性氯甲代氧丙環(huán)得到具有高光學(xué)活性的4-氯-3-羥基丁腈。而且，可以通過(guò)從4-氯-3-羥基丁腈的一步反應(yīng)大規(guī)模制備高純度和高收率的4-氯-3-羥基丁酸酯。此外，可以由具有光學(xué)活性的4-氯-3-羥基丁腈得到高收率和高純度的保留光學(xué)活性的4-氯-3-羥基丁酸酯。
權(quán)利要求
1.一種制備下式4-氯-3-羥基丁腈的方法， 包括步驟1)使下式氯甲代氧丙環(huán) 與下式氰化物M(CN)n(3)其中M為陽(yáng)離子，n為1至3的整數(shù)，于pH為7-8條件下反應(yīng)，形成式(4)4-氯-3-羥基丁腈。
2.一種制備下式4-氯-3-羥基丁酸酯的方法 其中R為C1-4烷基，其包括步驟2a)將下式4-氯-3-羥基丁腈溶解在醇溶劑中，接著使其與氯化氫進(jìn)行反應(yīng) 或2b)使式(4)4-氯-3-羥基丁腈在氯化氫飽和的醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，形成式(1)4-氯-3-羥基丁酸酯。
3.一種制備下式4-氯-3-羥基丁酸酯的方法， 其中R如權(quán)利要求2所定義，其包括步驟1)使下式氯甲代氧丙環(huán) 與下式氰化物M(CN)n(3)其中M和n各自如權(quán)利要求1中所定義，于pH為7-8條件下反應(yīng)，形成下式4-氯-3-羥基丁腈 以及2a)將式(4)4-氯-3-羥基丁腈溶解在醇溶劑中，接著使其與氯化氫進(jìn)行反應(yīng)，或2b)使式(4)4-氯-3-羥基丁腈在氯化氫飽和的醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，形成式(1)4-氯-3-羥基丁酸酯。
4.權(quán)利要求1或3的方法，其中將pH調(diào)節(jié)至7.3-7.8。
5.權(quán)利要求1或3的方法，其中通過(guò)將無(wú)機(jī)酸加入氰化物溶液來(lái)調(diào)節(jié)pH，接著加入氯甲代氧丙環(huán)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中無(wú)機(jī)酸選自鹽酸，硝酸，硫酸，磺酸以及磷酸。
7.權(quán)利要求6的方法，其中無(wú)機(jī)酸為硫酸或濃鹽酸。
8.權(quán)利要求1或3的方法，其中氰化物為氰化鈉或氰化鉀。
9.權(quán)利要求2或3的方法，其中醇溶劑為甲醇或乙醇。
10.權(quán)利要求2或3的方法，其中氯化氫為無(wú)水氯化氫氣體。
11.權(quán)利要求2或3的方法，其中醇溶劑與4-氯-3-羥基丁腈的重量比為1.5∶1-2.5∶1。
12.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的方法，其中氯甲代氧丙環(huán)或4-羥基丁腈具有光學(xué)活性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備高純度和高收率的4－氯－3－羥基丁酸酯的方法，4－氯－3－羥基丁酸酯是制備阿托伐他汀的中間體，其步驟包括1)使式(2)氯甲代氧丙環(huán)與式(3)氰化物于pH為7－8條件下進(jìn)行反應(yīng)，形成式(4)4－氯－3－羥基丁腈，以及2a)將式(4)4－氯－3－羥基丁腈溶解在醇溶劑中，使其與氯化氫進(jìn)行反應(yīng)，或2b)使式(4)4－氯－3－羥基丁腈與氯化氫飽和的醇溶劑進(jìn)行反應(yīng)，形成式(I)4－氯－3－羥基丁酸酯。
文檔編號(hào)C07C67/22GK1764636SQ200480007780
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月16日
發(fā)明者趙誠(chéng)昱, 蔣在爀, 李圭雄, 李起坤, 蘇秉蘭, 申鉉翼 申請(qǐng)人:株式會(huì)社Lg生命科學(xué)