專利名稱：新型低膽固醇血化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療和預(yù)防動脈粥樣硬化和降低膽固醇水平的新型低膽固醇血化合物，本發(fā)明還涉及僅僅包含所述化合物或與其它活性藥劑組合而包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在西方國家，動脈粥樣硬化冠心病是死亡和心血管發(fā)病的主要原因。動脈粥樣硬化冠心病的風(fēng)險因素包括高血壓、糖尿病、家族史、雄性、吸煙以及血清膽固醇。許多臨床研究已經(jīng)表明，高濃度血清膽固醇是動脈粥樣硬化發(fā)展和演變的主要影響因素。動脈粥樣硬化的特征在于在主動脈和小動脈中形成含膽固醇的斑塊。
在哺乳動物中，1/3的血清膽固醇來源于通過在腸內(nèi)吸收進入身體的外源性飲食源，2/3的血清膽固醇通過在肝臟中內(nèi)源性全程合成得到，涉及復(fù)雜的一系列酶催化反應(yīng)和調(diào)節(jié)機制。
最近研究表明，腸膽固醇吸收是與能量無關(guān)、蛋白質(zhì)介導(dǎo)的過程(Hauser，H.et al，Biochemistry 1998，37，17843-17850；Schulthess，G.et al，Biochemistry 2000，39，12623-12631；Werder，M.et al，Biochemistry 2001，40，11643-11650)，而不是被動擴散過程。有助于腸膽固醇吸收的蛋白質(zhì)被證實為兩個位于刷緣膜上的清道夫受體(Hauser，et al，Biochemistry 1998，37，17843-17850；Werder，M.et al，Biochemistry2001，40，11643-11650)。體外和體內(nèi)動物實驗證實了這兩個清道夫受體在腸BBM中存在并證明了它們是蛋白質(zhì)介導(dǎo)膽固醇吸收的原因。
各種2-吖丁啶酮化合物已經(jīng)被報道用于降低膽固醇和/或抑制在哺乳動物動脈壁中形成含膽固醇的病變例如WO 93/02048、WO 94/17038、WO 95/08532、PCT/US95/03196、美國專利5,633,246描述了在3-位上具有不同取代基的2-吖丁啶酮化合物，美國專利5,756,470公開了在4-位上具有不同取代基的2-吖丁啶酮。其它吖丁啶酮衍生物包括例如在歐洲專利199,630B1和歐洲專利申請337,549A1中公開的彈性蛋白酶抑制性取代的吖丁啶酮。這些2-吖丁啶酮的最主要代表物Ezetimibe(還以商品名稱ZetiaTM和Ezetrol而公知)已經(jīng)被用作單一療法中和結(jié)合斯他汀(statin)的雙重療法中的降低膽固醇的藥物。它是新型降低膽固醇的藥物的第一代表物，其通過靶向上述腸刷緣膜中的兩個清道夫受體來抑制腸膽固醇吸收。
但是已經(jīng)表明，一旦給藥，2-吖丁啶酮容易被吸收并且大量被代謝為藥理活性葡糖苷酸，當(dāng)作為葡糖苷酸直接給藥時，超過95％的這種藥理活性葡糖苷酸保留在腸壁中(van Heek，M.et al.Br.J.Pharmacol.2000，129，1748-1754)。另外例如包括皮疹和血管性水腫(angiodema)的過敏反應(yīng)副作用已有報道。

發(fā)明內(nèi)容
本申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有在式I并且特別是式II和III中描述的結(jié)構(gòu)特征的本發(fā)明化合物能夠抑制上述介導(dǎo)膽固醇吸收的蛋白質(zhì)介導(dǎo)過程，同時克服現(xiàn)有技術(shù)中已知化合物的上述缺點。因此，本發(fā)明的化合物具體可用于治療和預(yù)防動脈粥樣硬化和降低膽固醇水平。
在第一方面，本發(fā)明由此涉及式I的新型低膽固醇血化合物，并特別涉及分別具有四元或五元環(huán)的式II和III化合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中P代表-N＜或-C＝，X各自獨立地代表-CH2-、CR1(sp2-雜化)、O、-NH-、＝N-、-CO-或-CS-，其中R1代表H或NR2，其中R2代表H或低級烷基，其任選地與Z鍵合從而形成雙環(huán)結(jié)構(gòu)；n代表1或2，Ra代表H、低級烷基、-OR3、-O(CO)R3、-O(CO)OR3、-O(CO)NR3R4、-NR3R4、-NR3(CO)R4、-COOR3、-CONR3R4、CH＝CHCOOR3、-CF3、-CN、-NO2、SO3H、PO3H或鹵素，其中R3和R4代表H或低級烷基，Rb代表H、OH、-OSO2Me、-OSO2W，其中W代表任選取代的芳基或雜芳基、-OCO(CHOH)2COOR5，其中R5代表H或低級烷基；或代表式-Sp3-R6，其中Sp3代表共價鍵、-O-、-OCH2-、-OSO2CH2-、-OSO2-、-OSO2-(p)C6H4O-且R6代表碳水化合物結(jié)構(gòu)A-D中的一個 其中R7、R8、R9、R11、R12、R13和R14各自獨立地代表H、低級烷基、芳基(低級烷基)、-CO-低級烷基、-CO-芳基、-SO3-或-PO3-，R10代表-CH2OR16或-COOR17，和R15代表-CH2OR16、-COOR17、-CH2NH2、-CH2OPO3-或-CH2OSO3-，其中R16和R17各自獨立地代表H、低級烷基、芳基(低級烷基)、-CO-低級烷基、-CO-芳基、-SO3-或-PO3-，Z代表任意取代的芳基或雜芳基，
Sp1代表間隔單元例如直鏈或支化低級烷基-(CH2)p-，其中p是2-6，該-(CH2)p-是未取代的、由-OH、-OR18、鹵素或氰基單取代或多取代的，其中一個或多個-CH2-基可獨立地由-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR19-、-NR19-CO-、-CO-NR19-、-CH＝CH-、-C≡C-取代，其中R18和R19代表氫原子或低級烷基；Sp2代表任選的間隔單元例如共價鍵或直鏈或支化低級烷基-(CH2)q-，其中q是1-6，該-(CH2)q-是未取代的、由-OH、-OR20、鹵素或氰基單取代或多取代的，其中一個或多個-CH2-基可獨立地由-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR21-、-NR21-CO-、-CO-NR21-、-CH＝CH-、-C≡C-取代，其中R20和R21代表氫原子或低級烷基；Y代表任選取代的芳基或雜芳基，限制條件是，如果P＝-N＜、n＝1、X＝-CO-以及Sp2代表共價鍵，那么Sp3＝-O-時R6不可代表碳水化合物結(jié)構(gòu)A或D并且Sp3＝-OCH2-時R6不可代表碳水化合物B。
優(yōu)選的是，如果P＝-N＜、n＝1、X＝-CO-以及Sp2代表共價鍵，那么Rb不可代表H或OH并且Sp3不可代表共價鍵、-O-或-OCH2-。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中P＝-N＜、n＝1、X＝-CO-、-CS-、-CH2-或-NH-。
因此，本發(fā)明優(yōu)選涉及式IIa-d的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中基團Ra、Rb、Sp1、Sp2、Y和Z如上文所定義。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中對于P＝-N＜，-(X)n-表示-OOC-、-COO-、-CONH-、-CH＝N-，對于P＝-C＝，-(X)n-表示-NH-N＝或-O-N＝。
因此，本發(fā)明涉及式IIIa-f的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中基團Ra、Rb、Sp1、Sp2、Y和Z如上文所限定。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中對于P＝-N＜，-(X)n-代表-CH-C＝NR-或-CH-NH-CR-，或其中環(huán)Z結(jié)合至-(X)n-以形成雙環(huán)化合物。
因此，本發(fā)明還涉及式IIIg-h的化合物 Ra優(yōu)選代表H、低級烷基、-OR3、-NR3R4、-COOR3、-CONR3R4、-CH＝CHCOOR3、-CF3、-CN、-NO2、SO3H、PO3H或鹵素，更優(yōu)選H、低級烷基、-OR3、-NR3R4、-COOR3、-CONR3R4或鹵素，最優(yōu)選H、低級烷基、-OR19或鹵素，其中R3和R4各自獨立地代表H或低級烷基。
Rb優(yōu)選代表H、OH、-OSO2Me、-OSO2W，其中W代表苯基(Ph)或水楊酸異構(gòu)體(具有OH和COOH取代基的雙取代苯基的全部組合)；或代表式-Sp3-R6，其中Sp3優(yōu)選代表共價鍵、-O-、-OCH2-或-OSO2CH2-以及R6代表碳水化合物結(jié)構(gòu)A-D中的一個、優(yōu)選碳水化合物結(jié)構(gòu)A、B或D。更優(yōu)選Rb代表H、OH、-OSO2Me、-OSO2Ph；或代表-Sp3-R6，其中Sp3優(yōu)選代表共價鍵、-O-、-OCH2-或-OSO2CH2-以及R6代表碳水化合物結(jié)構(gòu)A-D中的一個、優(yōu)選碳水化合物結(jié)構(gòu)A、B或D。
Sp1優(yōu)選代表直鏈或支化-(CH2)m-基團，其是未取代的、由-OH、-OR18、鹵素或氰基單取代或多取代的，其中R18代表氫或低級烷基并且m是1-3。更優(yōu)選Sp1代表-(CH2)3-，其是未取代的或由-OH或鹵素取代的。
Sp2優(yōu)選代表直鏈或支化-(CH2)p-基團，其是未取代的、由-OH、-OR20、鹵素或氰基單取代或多取代的，其中R20代表氫或低級烷基并且p是1-3。更優(yōu)選Sp1代表未取代的-(CH2)p-，其中p是1-3，最優(yōu)選是共價鍵。
R15優(yōu)選代表-CH2OR16、-COOR17或-CH2NH2，其中R16和R17各自獨立地代表H、低級烷基、芳基(低級烷基)、-CO-低級烷基、-CO-芳基、-SO3-或-PO3-，優(yōu)選H、乙?；?、苯甲基。
R7、R8、R9、R11、R12、R13和R14優(yōu)選各自獨立地代表H、低級烷基、芳基-低級烷基、-CO-低級烷基、-CO-芳基，更優(yōu)選H、乙?；虮郊谆?br> 術(shù)語“任選取代的芳基”應(yīng)該理解為包括具有4-10、優(yōu)選5、6或10個環(huán)原子的芳環(huán)體系?？梢杂靡粋€或多個取代基來取代芳基，這些取代基可以相同或不同并且選自如下文中所定義的組。適當(dāng)?shù)姆蓟窍拗菩詫嵗ū交?、萘?，2，3，4-四氫化萘基團，最優(yōu)選由鹵素取代的苯基、尤其是氟取代的苯基。
術(shù)語“任選取代的雜芳基“應(yīng)該理解為包括5-14、優(yōu)選5-10、更優(yōu)選5-6或10個環(huán)原子的芳環(huán)體系，其中環(huán)體系中一個或多個原子是不同于碳的原子，例如氮、氧或硫。雜芳基可以任選地由一個或多個取代基來取代，這些取代基可以相同或不同并且選自如下文中所定義的組。適當(dāng)?shù)?元雜芳基實例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基等?？捎玫?元雜芳環(huán)實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、唑基和異唑基。可用的二環(huán)基團是源自上述雜芳基的苯并稠環(huán)體系，例如喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基。
術(shù)語“低級烷基”應(yīng)該理解為包括具有1-8、優(yōu)選1-6、更優(yōu)選1-3個碳原子的直鏈和支化烴基，其可以任選地被取代。適當(dāng)?shù)牡图壨榛窍拗菩詫嵗谆⒁一?、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、氟代甲基和三氟甲基?br> 術(shù)語“支化”應(yīng)該理解為表示具有一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基的線性直鏈烴基，所述低級烷基連接在線性直鏈烴基上。
術(shù)語“低級烷氧基”應(yīng)該理解為包括“低級烷基-O-”基團，其中低級烷基如上文所述并具有1-8、優(yōu)選1-6、更優(yōu)選1-3個碳原子。甲氧基、乙氧基和異丙氧基為特別優(yōu)選。
術(shù)語“芳基(低級烷基)”應(yīng)該理解為包括芳基(低級烷基)，其中芳基和低級烷基如前所述。適當(dāng)?shù)姆蓟?低級烷基)非限制性實例包括苯甲基、苯乙基和萘甲基(naphthlenylmethyl)。
如果沒有其它說明，術(shù)語“任選取代”應(yīng)該理解為表示獨立選自由下列取代基芳基、雜芳基、芳基(低級烷基)、(低級烷基)芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、氨基烷基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基，優(yōu)選低級烷基、羥基、低級烷氧基、氰基、烷硫基、氨基、-NH(低級烷基)、-N(低級烷基)2(其中烷基可以相同或不同)、羧基、-C(O)-(低級烷基)和鹵素。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，取代基的大小和性質(zhì)將影響可存在的取代基的數(shù)量。
術(shù)語“鹵素”應(yīng)該理解為包括氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氟和氯，最優(yōu)選氟。
應(yīng)該理解的是，包括式I化合物并且特別是式II和III化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和外消旋物的所有異構(gòu)體被認為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括光學(xué)純形式和含外消旋混合物的混合物形式的立體異構(gòu)體。異構(gòu)體可以用常規(guī)的技術(shù)來制備，或者通過使光學(xué)純或富含光學(xué)對映體的起始原料反應(yīng)，或者通過分離式I化合物并且特別是式II和III化合物的異構(gòu)體。在優(yōu)選實施方案中，中心環(huán)中的立體化學(xué)使得在3位和4位的取代基相互處于反式構(gòu)型。
在另一個實施方案中，基團Ra和Rb的優(yōu)選組合包括其中Rb如上文所限定并位于對位(相對于連接物Sp2)以及Ra如上文所限定(最優(yōu)選H)并且位于間位的組合。
因此，在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式IVa的化合物， 其中Ra、Rb、Sp1、Sp2、P、X、Y、Z和n如上文所限定。
因此，這種優(yōu)選的組合是式IIa-f和式IIIa-h的化合物，其中Rb如上文所限定并位于對位(相對于連接物Sp2)以及Ra如上文所限定(最優(yōu)選H)并且位于間位。
其它優(yōu)選實施方案包括其中Sp2是共價鍵以及Y和Z代表任選取代的苯環(huán)的組合。
因此，在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式IVb的化合物， 其中Ra、Rb、Sp1、P和X如上文所限定，并且其中R21和R22優(yōu)選代表H、低級烷基、低級烷氧基或鹵素、最優(yōu)選位于對位。
因此，這種組合是式IIa-f和式IIIa-h的化合物，Sp2是共價鍵以及Y和Z代表任選取代的苯環(huán)。
式I化合物并且特別是式II和III化合物可以利用本領(lǐng)域已知的制備方法來制備并且在下列段落中描述。
式II化合物的2-吖丁啶酮部分可通過已知方法制備，如在美國專利5,631,365、5,756,470、5,767,115、5,846,966、6,207,822、2001年3月28日提交的美國臨時專利申請60/279,288和PCT專利申請WO 93/02048中所公開，這些專利均通過引用并入本文。隨后通過利用實施例所闡述的文獻方法進一步鍵合適當(dāng)?shù)奶妓衔铮梢垣@得根據(jù)本發(fā)明的式IIa化合物。
通過將β-內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)化為硫代內(nèi)酰胺可以獲得式IIb化合物，最通常用Lawesson試劑來實施(Verkoyen，C.and Rademacher，P.Chem.Ber.1985，118，653-660；Yde，B.et al.Tetrahedron 1984，40，2047-2052；Steliou，K.；Mrani，M.J.Am.Chem.Soc.1982，104，3104-3106；Clader，J.W.et al.J.Med.Chem.1996，39，3684-3693)。
通過將β-內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)化為吖丁啶酮可以獲得式II c化合物，這可以通過本領(lǐng)域中許多公知的方法來實現(xiàn)，例如(1)利用組合物AlHxCl3-x還原劑的直接一步還原，例如氯代二氫鋁烷或鋁烷(Jackson，M.B.et al.Aust.J.Chem.1983，36，779)或乙硼烷(Jackson，M.B.et al.Aust.J.Chem.1983，36，779-788)、AlHCl2和DIBAL-H(Yamashita，M.and Ojima，I.J.Am.Chem.Soc.1983，105，6339-6342；Ojima，I.et al.J.Org.Chem.1991，56，5263-5277)；和(2)利用在實施例中概述的各種方法使1，3-氨基醇環(huán)化脫水(Soha r，P.et al.Chem.Soc.Perkin Trans.2 2000，287-293；Suga，H.et al.S.J.Am.Chem.Soc.1994，116，11197-11198；Barluenga，J.etal.Tetrahedron 1996，52，3095-3106；Obika，S.et al.Tetrahedron Lett.2003，44，5267-5270)。
式IIIa化合物的制備根據(jù)流程圖I中所概述的來實現(xiàn)，首先是所希望的反式-1，2-二取代烯烴的Sharpless不對稱氨基羥基化反應(yīng)(Demko，Z.P.et al.Org.Lett.2000，2，2221-2223；O′Brien，P.Angew.Chem.Int.Edit.Engl.1999，38，326-329；Bodkin，J.A.；McLeod，M.D.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 2002，2733-2746)，接著利用色譜分離以獲得所需的區(qū)域異構(gòu)(regioisomeric)產(chǎn)物。對甲苯磺胺基團的隨后斷裂提供了用于Buchwald-Hartwig芳基化反應(yīng)的伯胺(Hartwig，J.F.Acc.Chem.Res.1998，31，852-860；Wolfe，J.P.；Wagaw，S.；Marcoux，J.F.；Buchwald，S.L.Acc.Chem.Res.1998，31，805-818)，隨后暴露于三光氣中最終產(chǎn)生所需的式IIIa的唑烷酮。作為替代，它們可以根據(jù)實施例中所概述的那樣而獲得。
流程圖I利用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法，根據(jù)流程圖II中所描述的方法可以獲得式IIIe化合物(Mish，M.R.et al.J.Am.Chem.Soc.1997，119，8379-8380；Guerra，F(xiàn).M.et al.Org.Lett.2000，2，4265-4267)。作為選擇，其中Sp2不是共價鍵的化合物可以根據(jù)實施例中所闡述的方法來合成。
流程圖II以類似于在文獻中所報道的方法來實施式IIIc吡唑烷酮的制備，如流程圖III所示(Lou，B.S.et al.J.Org.Chem.1995，60，5509-5514；Tomkinson，N.C.O.ChemistryChemistry of Carbon Compounds(第二版)，Asymmetric Catalysis，Ed.M.Sainsbury 2001，5，199-258)。
流程圖III已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在例如Rb或Sp3基團中使用磺酸酯鍵、即將碳水化合物鍵合至亞苯環(huán)是特別有益的，這是由于與C-葡糖苷鍵的更強非極性特性相比，S＝O雙鍵可用作氫鍵受體。這種鍵還沒有被報道用于鍵合碳水化合物和其它類型的分子。此外，這種鍵是不可水解的，即碳水化合物不可水解離。
還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的藥理活性并且能夠克服利用現(xiàn)有技術(shù)中成熟方法的已知低膽固醇血藥劑的缺點，例如它們在對于兔刷緣膜泡囊(BBMV)中以及Caco-2細胞中的膽固醇攝取的IC50值評估(Hauser，H.et al，Biochemistry1998，37，17843-17850；Schulthess，G.et al，Biochemistry 2000，39，12623-12631；Werder，M.et al.Biochemistry 2001，40，11643-11650；Boffelli，D.et al.FEBS Lett.1997，411，7-11)(另見表I)。
因此本發(fā)明的化合物例如式I化合物和它們的藥學(xué)可接受的酸加成鹽表現(xiàn)出藥理活性并因此可用作藥物。本發(fā)明的化合物已經(jīng)表現(xiàn)出有效地抑制膽固醇的吸收并由此可用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化以及降低膽固醇水平。
因此，在另一方面，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化、降低膽固醇水平和治療或預(yù)防血管病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施加有效量的式I化合物，特別是式II和III化合物。
可以例如以含有治療有效量的活性成分的藥物組合物的形式來使用式I的新型化合物，如果適當(dāng)，可以和適合于腸內(nèi)給藥例如口服、腸胃外給藥的無機或有機、固體或液體、藥學(xué)可接受載體一起使用。因此將含有有效成分的片劑或膠囊結(jié)合下列物質(zhì)一起使用稀釋劑、普通乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素，和/或潤滑劑例如硅藻土、滑石、硬脂酸或其鹽例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。片劑還可以含有粘合劑，典型的是硅酸鎂鋁、淀粉通常是玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉或木薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，根據(jù)需要還含有崩解劑和/或泡騰混合物、或吸收劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑，所述崩解劑通常是淀粉、瓊脂、褐藻酸或其鹽例如藻酸鈉。
因此，在另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該組合物包含式I化合物、特別是式II和III化合物(以及任選的其它治療有效藥劑)，以及藥學(xué)上可接受的載體，用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化或降低膽固醇水平。
術(shù)語“有效量”和“治療有效量”是指式I化合物、特別是式II和III化合物(任選其它治療有效藥劑)的量，這種量將引起組織、系統(tǒng)、動物或哺乳動物的生物或醫(yī)療響應(yīng)，這種響應(yīng)包括所治療或預(yù)防的疾病癥狀的減輕、減緩或終止一種或多種狀況的發(fā)展，例如動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥。
以本身已知的方式通過常規(guī)混合、造粒、糖包衣、溶解或凍干法來制備藥物組合物，所獲得的藥物組合物根據(jù)需要還含有藥理活性物質(zhì)，并且該藥物組合物含有約0.1％-100％、優(yōu)選約1％-50％的活性成分，凍干至約100％。
本發(fā)明的化合物、組合物和治療可以利用使這些化合物與身體內(nèi)作用的部位接觸的任意適當(dāng)方法來給藥，例如與哺乳動物或人的血漿、肝臟或小腸接觸。因此式I的新型化合物還可以以組合物的形式用于腸胃外、口服、透皮給藥或輸液。這種溶液優(yōu)選是等滲水溶液或懸浮液，例如在自身含有活性成分或與載體例如甘露醇一起含有活性成分的凍干組合物的情況下，在使用前可以制備所述等滲水溶液或懸浮液。藥用組合物可以是無菌的和/或可含有賦形劑、典型防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種藥盒，該藥盒包含有效量的在藥學(xué)可接受載體中的式I化合物、特別是式II和III化合物(和任選有效量的另一種治療有效藥劑)，任選在單獨的容器室中。
下列非限制性實施例更加詳細地說明上述本發(fā)明。
實施例材料和方法在無水溶劑中的反應(yīng)均在氬氣氣氛下利用烘箱干燥的玻璃器皿實施。試劑級溶劑均購自化學(xué)公司并且沒有預(yù)先純化而直接使用。對于色譜純化，在使用前蒸餾技術(shù)級溶劑。利用Machery-Nagel Alugram Sil G/UV254TLC板來實施TLC并且利用254nm的紫外光和在250ml EtOH中的12g磷鉬酸或MeOH中10％H2SO4(v/v)來顯影。根據(jù)文獻程序利用干柱真空色譜法在Merck Silica Gel 60(15-40μm)上實現(xiàn)產(chǎn)物的色譜純化(Pedersen，D.S.and Rosenbohm，C.Synthesis2001，2431-2434)；含餾分的產(chǎn)物被集中，在減壓下蒸發(fā)溶劑并且在高真空下干燥殘留物以獲得產(chǎn)物。在Varian Mercury 300MHz設(shè)備上記錄NMR譜，對于1H和13C分別在300MHz和75MHz下運行，化學(xué)位移(δ)以內(nèi)溶劑信號為基準(zhǔn)。在Perkin ElmerSpectrum RX I FT-IR設(shè)備上在CHCl3中記錄IR譜(在NaCl板上的薄膜)并記錄吸收峰值(計為cm-1)。通過位于ETH，Zürich的MikroelementaranalytischesLaboratorium進行元素分析。以陽離子模式記錄高分辨率基質(zhì)輔助激光解吸離子化質(zhì)譜(MALDI-MS)。
實施例1 將LiAlH4(114mg，3.0mmol)和AlCl3(390mg，2.9mmol)懸浮于無水乙醚中(15ml)并回流30分鐘。加入溶于無水乙醚(15ml)中的反式-1-(4-氟代苯基)-3-[(3-苯基)-丙基]-4-苯基-2-吖丁啶酮(361mg，1.00mmol；根據(jù)Browne，M.et al.Tetrahedron Lett.1995，36，2555-2558制備)，在回流攪拌30分鐘后，冷卻懸浮液并且逐滴加入H2O(5ml)，接著加入50％NaHCO3飽和水溶液(30ml)。分離層，用EtOAc/己烷和醚萃取水層并用NaHCO3飽和水溶液(20ml)和H2O(20ml)連續(xù)洗滌合并的有機層，在硅藻土(celite)上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(3.7×3.3cm)在硅膠上以0-10％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生所需的無色油狀的化合物V(281mg，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51-7.14(10H，m)，6.87(2H，t，J＝8.7Hz)，6.38(2H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，4.46(1H，d，J＝6.8Hz)，4.17(1H，t，J＝6.8Hz)，3.35(1H，dd，J＝6.8，7.5Hz)，2.69-2.58(3H，m)，1.85-1.56(4H，m).13C-NMR (75MHz，CDCl3)δ157.64，154.52，148.53，142.69，141.95(C)，128.66，128.25，127.47，125.99，125.73，115.41，115.12，113.04，112.94(CH)，74.37(CH)，56.05(CH2)，42.09(CH)，35.85，33.52，28.92(CH2).IR(cm-1)3026，2933，2852，1603，1508，1473，1453，1321，1222，1120，823，773，747，699.MALDI-MS(C24H24FN)[MH]+346.1982(計算值346.1971).C24H24FN分析計算值C，83.44；H，7.00；N，4.05.實測值C，83.45；H，7.06；N，4.27.
實施例2
將Ezetimibe(購買或根據(jù)Wu，G.Z.et al.，J.Org.Chem.1999，64，3714-3718合成)(5.530g，13.5mmol)懸浮于2-丙醇(70ml)中，相繼加入NaOH水溶液(2M，15ml)和Ac2O(3.0ml，32mmol)并攪拌該溶液5小時，接著加入NaHCO3飽和水溶液(200ml)。用EtOAc(4×50ml)萃取之后，用NaHCO3飽和水溶液(50ml)和H2O(50ml)連續(xù)洗滌合并的有機層，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(5.2×5.5cm)在硅膠上以0-100％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色泡沫狀的相應(yīng)的吖丁啶酮醋酸鹽(5.930g，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29-7.18(4H，m)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz)，6.99(2H，t，J＝8.7Hz)，6.92(2H，t，J＝8.7Hz)，4.67(1H，bs)，4.61(1H，d，J＝2.5Hz)，3.08-3.04(1H，m)，2.75(1H，bs)，2.29(3H，s)，1.97-1.85(4H，m).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ169.16，167.23，163.56，160.46，160.32，157.24，150.58，139.94，139.90，134.85，133.53，133.50(C)，127.32，127.21，126.78，122.38，118.34，118.23，115.95，115.65，115.35，115.07(CH)，72.95，60.81，60.33(CH)，36.61，25.07(CH2)，21.19(CH3).IR(cm-1)3443，3019，2936，2862，1747，1605，1509，1427，1388，1370，1221，1198，1157，1016，835，757，668.MALDI-MS(C26H23F2NO4)[MH-H2O]+434.1556(計算值434.1568)；[MNa]+474.1485(計算值474.1493))隨后，將醋酸鹽(1.864g，4.13mmol)溶解于無水DMF(25ml)中，然后加入咪唑(939mg，13.8mmol)和TBDMSCl(1.853g，12.3mmol)并攪拌該溶液3小時，接著加入50％NaHCO3飽和水溶液(150ml)。用EtOAc(4×40ml)萃取之后，用NaHCO3飽和水溶液(40ml)和H2O(40ml)連續(xù)洗滌合并的有機層，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.2×5.5cm)在硅膠上以0-30％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的相應(yīng)的硅烷化吖丁啶酮醋酸鹽(2.137g，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26-7.20(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，t，J＝8.7Hz)，6.91(2H，t，J＝8.7Hz)，4.67(1H，t，J＝5.3Hz)，4.58(1H，d，J＝1.9Hz)，3.06-3.02(1H，m)，2.28(3H，s)，1.96-1.80(4H，m)，0.88(9H，s)，0.02(3H，s)，-0.16(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ169.16，167.06，163.42，160.47，160.16，157.23，150.62，140.50，135.10，133.74，133.70(C)，127.26，127.14，126.77，122.37，118.27，118.16，115.89，115.58，115.03，114.76(CH)，73.74，60.67，60.53(CH)，37.94(CH2)，25.73(CH3)，24.55(CH2)，20.99(CH3)，18.07(C)，-4.74，-5.05(CH3).IR(cm-1)2953，2930，2857，1752，1606，1510，1472，1426，1385，1370，1252，1219，1197，1166，1140，1102，1086，1015，912，835，777，736.MALDI-MS[MH-TBDMSOH]+434.1556(計算值434.1568)；[MNa]+588.2347(計算值588.2358).C32H37F2NO4Si分析計算值C，67.94；H，6.59；N，2.48.實測值C，67.94；H，6.64；N，2.37)將硅烷化吖丁啶酮醋酸鹽(5.123g，9.06mmol)溶于CH2Cl2(200ml)中，加入中性氧化鋁(50g)并將懸浮液蒸干。涂覆的氧化鋁在真空下短暫干燥然后加熱到70℃持續(xù)5.5小時。冷卻后，用10％MeOH/CH2Cl2萃取氧化鋁(8×50ml)，在硅藻土上蒸發(fā)合并的有機萃取物并通過干柱真空色譜(5.4×5.5cm)在硅膠上以0-30％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色泡沫狀的硅烷化吖丁啶酮酚VIa(3.919g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.14(6H，m)，6.99-6.83(6H，m)，6.16(1H，bs)，4.65(1H，t，J＝5.3Hz)，4.52(1H，d，J＝1.9Hz)，3.04-2.98(1H，m)，1.92-1.76(4H，m)，0.86(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.17(3H，s).13C-NMR (75MHz，CDCl3)δ167.82，163.28，160.42，156.12，140.50，140.45，133.57(C)，128.92，127.19，127.15，127.08，118.43，118.32，116.05，115.85，115.55，115.01，114.72(CH)，73.82，61.17，60.35(CH)，38.07(CH2)，25.89(CH3)，24.68(CH2)，18.25(C)，-4.54，-4.84(CH3).IR(cm-1)3351，2953，2938，2857，1722，1615，1604，1510，1450，1391，1361，1252，1223，1156，1103，1087，863，834，776，760.MALDI-MS[MH-TBDMSOH]+392.1451(計算值392.1462)；[MH]+524.2409(計算值524.2433)；[MNa]+546.2242(計算值546.2252).C30H35F2NO3Si分析計算值C，68.81；H，6.74；N，2.67.實測值C，68.61；H，6.82；N，2.66.
將硅烷化吖丁啶酮酚VIa(176mg，0.336mmol)溶于無水CH2Cl2(10ml)中，相繼加入無水吡啶(0.5ml)和MsCl(0.1ml，1.29mmol)并攪拌該溶液22小時，用EtOAc(50ml)稀釋并隨后用NaHCO3飽和水溶液(20ml)和H2O(20ml)洗滌。在硅藻土上蒸發(fā)有機層并通過干柱真空色譜(4.2×3.3cm)在硅膠上以0-50％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的中間產(chǎn)物甲磺酸鹽VIb(195.5mg，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26-7.18(4H，m)，6.98(2H，t，J＝8.7Hz)，6.93(2H，t，J＝8.7Hz)，4.67(1H，dd，J＝4.4，6.2Hz)，4.59(1H，d，J＝1.9Hz)，3.16(3H，s)，3.04-3.00(1H，m)，1.93-1.79(4H，m)，0.87(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.16(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ166.83，163.46，160.57，160.21，157.34，148.88，140.53，140.49，137.07，133.59，133.56(C)，127.36，127.28，127.18，122.94，118.26，118.16，116.04，115.73，115.10，114.81(CH)，73.79，60.67，60.41(CH)，37.97(CH2)，37.59，25.76(CH3)，24.60(CH2)，18.11(C)，-4.71，-5.02(CH3).IR(cm-1)2952，2931，2857，1752，1605，1509，1371，1252，1220，1176，1153，1102，1086，971，871，835，777.MALDI-MS[MH-TBDMSOH]+470.1228(計算值470.12376)；[MNa]+624.2029(計算值624.2027).C31H37F2NO5SiS分析計算值C，61.87；H，6.20；N，2.33.實測值C，61.69；H，6.19；N，2.15).
c)將在先前步驟中獲得的中間產(chǎn)物甲磺酸鹽(67.7mg，0.112mmol)溶于THF(2ml)中，加入TBAF(0.2ml，THF中1M)并攪拌該溶液1.5小時，用EtOAc(20ml)稀釋并用NaHCO3飽和水溶液(10ml)和H2O(10ml)連續(xù)洗滌。在硅藻土上蒸發(fā)有機層并通過干柱真空色譜(4.2×2.0cm)在硅膠上以0-90％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，在用己烷(10ml)共蒸發(fā)之后，產(chǎn)生白色固體狀的所需甲磺酸化的吖丁啶酮VI(37.0mg，68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.17(8H，m)，7.03-6.91(4H，m)，4.69(1H，t，J＝5.9Hz)，4.65(1H，d，J＝1.9Hz)，3.16(3H，s)，3.07-3.01(1H，m)，2.63(1H，bs)，2.03-1.84(4H，m).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ167.11，163.76，160.68，160.50，157.44，148.89，139.92，136.86，133.41(C)，127.40，127.27，122.98，118.35，118.24，116.10，115.79，115.45，115.18，115.11(CH)，73.03，60.48，60.41(CH)，37.63(CH3)，36.48，25.00(CH2).IR(cm-1)3428，2937，1744，1604，1510，1426，1369，1221，1176，1152，1103，1016，971，912，872，835，788，734.MALDI-MS[MH-H2O]+470.1239(計算值470.1238)；[MNa]+510.1164(計算值510.1163).C25H23F2NO5S分析計算值C，61.59；H，4.75；N，2.87.實測值C，61.79；H，4.89；N，2.76.
實施例3
將LiAlH4(58mg，1.5mmol)和AlCl3(202mg，1.5mmol)懸浮于無水乙醚中(15ml)回流30分鐘并冷卻至0℃。加入溶于無水乙醚(5ml)中的在步驟2b)中獲得的甲磺酸鹽VIb(195.5mg，0.325mmol)，在0℃下攪拌15分鐘后，逐滴加入NaHCO3飽和水溶液(1ml)。懸浮液在硅藻土(celite)上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.6×3.3cm)在硅膠上以0-50％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的中間產(chǎn)物硅烷化吖丁啶V(146.4mg，77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.18(2H，dd，J＝5.0，8.7Hz)，6.98(2H，t，J＝8.7Hz)，6.85(2H，t，J＝8.7Hz)，6.31(2H，dd，J＝4.4，9.3Hz)，4.58(1H，t，J＝5.3Hz)，4.40(1H，d，J＝6.8Hz)，4.11(1H，t，J＝7.2Hz)，3.28(1H，t，J＝7.2Hz)，3.17(3H，s)，2.56-2.49(1H，m)，1.77-1.50(4H，m)，0.88(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.15(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.22，159.99，157.69，154.57，148.23，148.07，141.97，140.62(C)，127.41，127.13，127.03，122.25，115.43，115.13，114.96，114.68，113.00，112.90(CH)，73.86，73.29(CH)，55.88(CH2)，41.88(CH)，37.90(CH2)，37.43(CH3)，29.43(CH2)，25.85(CH3)，18.24(C)，-4.53，-4.88(CH3).IR(cm-1)2932，2856，1605，1509，1473，1372，1331，1252，1222，1198，1171，1151，1090，970，870，836，776.MALDI-MS[MH-TBDMSOH]+456.1442(計算值456.14449)；[MNa]+610.2236(計算值610.22348).C31H39F2NO4SiS分析計算值C，63.34；H，6.69；N，2.38.實測值C，63.49；H，6.87；N，2.33.
將該中間產(chǎn)物硅烷化吖丁啶(146.3mg，0.249mmol)溶于0℃下的無水THF(5.0ml，特氟隆瓶)，相繼加入無水吡啶(1.0ml)和HF·吡啶復(fù)合物(1.0ml)，在0℃下攪拌該溶液1小時并在室溫下攪拌7小時，用乙醚(30ml)稀釋并用NaHCO3飽和水溶液(3×10ml)洗滌。有機層在硅藻土(celite)上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.2×2.0cm)在硅膠上以0-90％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色泡沫狀的所需甲磺酸化吖丁啶VII(100.0mg，85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，6.84(2H，t，J＝8.7Hz)，6.30(2H，dd，J＝4.3，9.3Hz)，4.57(1H，t，J＝5.6Hz)，4.41(1H，d，J＝6.8Hz)，4.12(1H，t，J＝6.8Hz)，3.30(1H，dd，J＝6.8，7.5Hz)，3.16(3H，s)，2.55(1H，dt，J＝6.8，7.5Hz)，1.93(1H，bs)，1.88-1.53(4H，m).13C-NMR (75MHz，CDCl3)δ163.62，160.37，157.74，154.61，148.22，148.01，141.89，139.95，139.91(C)，127.46，127.28，127.17，122.29，115.46，115.42，115.13，113.02，112.92(CH)，73.43，73.28(CH)，55.92(CH2)，41.81(CH)，37.49(CH3)，36.28，29.85(CH2).IR(cm-1)3416，2938，2853，1508，1367，1221，1196，1171，1149，970，871，823.MALDI-MS(C25H25F2NO4S)[MH-H2O]+456.1447(計算值456.1445)；[M]+473.1481(計算值473.1472)；[MNa]+496.1380(計算值496.1370).
實施例4 將在步驟2a)中獲得的硅烷化吖丁啶酮酚VIa(143mg，0.273mmol)和C-(羥甲基)-2，3，4，6-四-O-苯甲基-β-D-吡喃葡糖苷(根據(jù)RajanBabu，T.V.and Reddy，G.S.J.Chem.1986，51，5458-5461制備；180mg，0.325mmol)溶于0℃下無水THF(10ml)中，然后加入Bu3P(0.20ml，0.80mmol)和1，1’-(偶氮羰基)二哌啶(206mg，0.82mmol)在幾個小時內(nèi)使懸浮液升溫到環(huán)境溫度并攪拌24小時。加入EtOAc/己烷(1∶4(v/v)，20ml)，通過硅藻土過濾懸浮液(2×10ml EtOAc/己烷(1∶4(v/v))洗滌)，濾液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.1×3.3cm)在硅膠上以0-50％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的相應(yīng)C-葡糖苷(60.1mg，21％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.17(26H，m)，7.04-6.89(6H，m)，4.96(2H，bs)，4.89(1H，d，J＝9.3Hz)，4.86(1H，d，J＝8.7Hz)，4.69(1H，t，J＝5.3Hz)，4.63-4.53(5H，m)，4.21(1H，d，J＝10.6Hz)，4.10(1H，dd，J＝5.0，10.6Hz)，3.85-3.52(7H，m)，3.07-3.02(1H，m)，2.01-1.78(4H，m)，0.91(9H，s)，0.05(3H，s)，-0.13(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ167.25，158.74，140.53，140.49，138.29，137.85，137.79，137.65，133.81(C)，129.53，128.32，128.28，128.18，127.96，127.81，127.78，127.74，127.66，127.54，127.48，127.18，127.08，126.90，118.22，118.12，115.77，115.47，115.30，114.98，114.70(CH)，87.12，79.14，78.25，77.87，77.71(CH)，75.56，75.11，75.03(CH2)，73.82(CH)，73.44，68.93，67.23(CH2)，61.02，60.47(CH)，38.10(CH2)，25.89(CH3)，24.71(CH2)，18.24(C)，-4.54，-4.83(CH3).IR(cm-1)2951，2929，2858，1749，1608，1510，1454，1386，1361，1250，1223，1156，1141，1101，1028，911，835，777，735，699.MALDI-MS(C65H71F2NO8Si)[MNa]+1082.4831(計算值.1082.4815).
然后將該C-葡糖苷(72mg，0.068mmol)溶于EtOH(5ml)，加入Pd(OH)2/C(20％(w/w)，40mg)并用H2排空該懸浮液4次，在H2氣氛下攪拌17小時。懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(3.8×2.0cm)相繼在硅膠上以0-100％EtOAc/己烷(v/v)和10％MeOH/CH2Cl2(v/v)d的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀脫芐基的C-葡糖苷(28mg，59％)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ167.22，163.28，160.05，158.36，157.03，140.57，133.75，130.30，129.52，127.22，127.11，118.23，115.83，115.54，116.35，115.05，114.91，114.76，79.16，78.33，77.70，73.88，70.18，69.52，67.75，61.54，60.79，60.57，38.14，25.91，24.81，18.27，-4.51，-4.80.IR(cm-1)3391，2930，2858，1747，1609，1510，1387，1362，1223，1140，1086，1043，1014，835，758.MALDI-MS(C37H47F2NO8Si)[MH-TBDMSOH]+568.2132(計算值568.2147)；[MNa]+722.2939(計算值722.2937).
隨后，將脫芐基的C-葡糖苷(27.0mg，0.039mmol)溶于THF(1.0ml)中，加入TBAF(0.2ml，THF中1M)并攪拌該溶液15小時，用CH2Cl2稀釋、在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(3.5×2.0cm)在硅膠上以0-18％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，在用己烷(10ml)共蒸發(fā)之后產(chǎn)生白色固體狀的所需C-葡糖苷VIII(14.0mg，62％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33-7.23(6H，m)，7.05-6.94(6H，m)，4.78(1H，d，J＝1.9Hz)，4.59(1H，t，J＝5.3Hz)，4.29(1H，dd，J＝1.5，10.3Hz)，4.13(1H，dd，J＝5.6，10.6Hz)，3.85(1H，d，J＝11.2Hz)，3.67-3.61(1H，m)，3.57-3.51(1H，m)，3.44-3.37(2H，m)，3.31-3.28(2H，m)，3.11-3.06(1H，m)，1.97-1.81(4H，m).13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ169.20，160.12，130.69，128.36，128.25，128.14，119.52，119.41，116.35，116.04，115.93，115.63，115.35，81.55，79.49，79.39，73.35，71.30，71.23，68.77，62.66，61.74，60.86，37.22，25.84.MALDI-MS(C31H33F2NO8)[MH-TBDMSOH]+568.2143(計算值568.2147)；[MNa]+608.2073(計算值608.2072).
實施例5 將甲基2，3，4-三-O-苯甲基-α-D-吡喃葡糖苷(根據(jù)Jaramillo，C.et al；Chiara，J.L.；Martinlomas，M.J.Org.Chem.1994，59，3135-3141制備；1.181g，2.54mmol)溶于0℃下無水CH2Cl2(25ml)中，相繼加入無水吡啶(3.0ml)和MsCl(0.50ml，6.4mmol)，在0℃下攪拌該溶液1小時并在室溫下攪拌7小時，接著加入NaHCO3飽和水溶液(50ml)。分層并用EtOAc(3×25ml)萃取水層。用NaHCO3飽和水溶液(25ml)和H2O(25ml)連續(xù)洗滌合并的有機層，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.1×3.3cm)在硅膠上以0-100％CH2Cl2/己烷(v/v)的梯度并隨后以CH2Cl2中的0.25-1.0％MeOH(v/v)洗脫純化，在用乙腈(3×10ml)共蒸發(fā)之后產(chǎn)生無色油狀的相應(yīng)的甲磺酸鹽(1.303g，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.26(15H，m)，5.02(1H，d，J＝10.6Hz)，4.92(1H，d，J＝10.6Hz)，4.84(1H，d，J＝10.6Hz)，4.80(1H，d，J＝12.5Hz)，4.66(1H，d，J＝11.8Hz)，4.63(1H，d，J＝10.6Hz)，4.60(1H，d，J＝3.7Hz)，4.41-4.32(2H，m)，4.02(1H，t，J＝9.3Hz)，3.85(1H，dt，J＝3.7，10.0Hz)，3.52(1H，dt，J＝3.7，6.2Hz)，3.50(1H，bs)，3.39(3H，s)，2.98(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ138.30，137.75，137.56(C)，128.36，128.30，127.94，127.84，127.76，127.57(CH)，98.06，81.73，79.69，76.86(CH)，75.73，75.09，73.44(CH2)，68.59(CH)，68.36(CH2)，55.46，37.54(CH3).IR(cm-1)3031，2913，1497，1454，1359，1177，1089，1074，1046，1003，965，931，813，739，699.MALDI-MS[MNa]+565.1873(計算值565.1872).C29H34O8S分析計算值C，64.19；H，6.32.實測值C，63.99；H，6.27.
隨后，將該甲磺酸鹽(1.290g，2.38mmol)溶于EtOH(25ml)中，加入KOSCMe(869mg，7.61mmol)并回流攪拌該混濁液4小時(橙色沉淀)。冷卻后，加入50％的NaHCO3飽和水溶液(100ml)并用EtOAc(3×50ml)萃取懸浮液。用NaHCO3飽和水溶液(50ml)和H2O(50ml)連續(xù)洗滌合并的有機層，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.1×3.3cm)在硅膠上以0-30％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生亮橙色固態(tài)的相應(yīng)的硫代乙酸鹽(1.189g，96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.32(15H，m)，5.03(1H，d，J＝10.6Hz)，4.94(1H，d，J＝10.6Hz)，4.86(1H，d，J＝10.6Hz)，4.82(1H，d，J＝11.8Hz)，4.69(1H，d，J＝11.8Hz)，4.66(1H，d，J＝10.6Hz)，4.58(1H，d，J＝3.1Hz)，4.02(1H，t，J＝9.0Hz)，3.81(1H，dt，J＝2.5，7.5Hz)，3.55(1H，dd，J＝3.7，9.3Hz)，3.48(1H，dd，J＝3.1，13.7Hz)，3.40(3H，s)，3.35(1H，t，J＝9.5Hz)，3.08(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)，2.36(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ194.67，138.46，137.90，137.78(C)，128.33，128.29，128.03，127.94，127.85，127.81，127.74，127.53(CH)，97.72，81.69，80.36，79.78(CH)，75.64，75.04，73.22(CH2)，69.23(CH)，55.02(CH3)，30.73(CH2)，30.39(CH3).IR(cm-1)3063，3031，2908，1694，1497，1454，1358，1201，1156，1136，1092，1072，1050，1029，999，955，737，698，630.MALDI-MS[MNa]+545.1974(計算值545.1974).C30H34O6S分析計算值C，68.94；H，6.56.實測值C，68.77；H，6.63.
然后將前面所得到的硫代乙酸鹽(1.180g，2.26mmol)溶于AcOH(25ml)中，相繼加入KOAc(4.082g，41.6mmol)和過硫酸氫鉀制劑(2KHSO5·KHSO4·K2SO4，4.019g，8.69mmol)，攪拌15小時后，小心加入NaHCO3飽和水溶液(100ml)、H2O(50ml)和Na2CO3飽和水溶液(50ml)。在用EtOAc(4×40ml)萃取后，用NaHCO3飽和水溶液(50ml)洗滌合并的有機層，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.0×3.3cm)在硅膠上以0-90％EtOAc/己烷(v/v)并隨后以0-50％MeOH/EtOAc(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色固態(tài)的相應(yīng)的磺酸鹽(1.116g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.37-7.21(15H，m)，4.90(1H，d，J＝11.2Hz)，4.86(1H，d，J＝10.6Hz)，4.84(1H，d，J＝11.2Hz)，4.73(1H，d，J＝3.1Hz)，4.72(1H，d，J＝11.2Hz)，4.64(1H，d，J＝12.5Hz)，4.60(1H，d，J＝11.2Hz)，4.16(1H，t，J＝9.2Hz)，3.90(1H，t，J＝9.3Hz)，3.55(1H，dd，J＝3.4，9.3Hz)，3.48(3H，s)，3.30-3.22(2H，m)，2.92(1H，dd，J＝10.0，14.3Hz).13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ140.03，139.57，139.55(C)，129.42，129.31，129.15，128.93，128.89，128.84，128.67，128.59(CH)，98.53，83.03，81.65，81.52(CH)，76.44，75.83，73.85(CH2)，68.52(CH)，55.95(CH3)，53.65(CH2).IR(cm-1)3484，3030，2922，1497，1454，1360，1230，1198，1177，1156，1093，1058，1028，736，696.MALDI-Ms(C28H31NaO8S)[MNa]+573.1536(計算值573.1535).
最后，將獲得的磺酸鹽(696mg，1.26mmol)懸浮于0℃下的無水乙腈/CH2Cl2(10ml，1∶1(v/v))中，然后加入Ph3P(1.002g，3.8mmol)和亞硫酰氯(0.40ml。5.5mmol)，在室溫下攪拌該懸浮液13小時。加入EtOAc/己烷(1∶4(v/v)，100ml)，通過硅藻土過濾懸浮液(4×15ml EtOAc/己烷(1∶3(v/v))洗滌)，蒸發(fā)濾液并在真空下短暫干燥，以產(chǎn)生所需的淡黃色油狀磺酰氯IXa(657mg，95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(15H，m)，5.05(1H，d，J＝10.6Hz)，4.96(1H，d，J＝11.8Hz)，4.85(1H，d，J＝10.6Hz)，4.83(1H，d，J＝11.8Hz)，4.67(1H，d，J＝12.5Hz)，4.60(1H，d，J＝11.2Hz)，4.60(1H，d，J＝3.1Hz)，4.33(1H，t，J＝9.6Hz)，4.07(1H，t，J＝9.0Hz)，3.85(1H，dd，J＝1.2，13.7Hz)，3.55(1H，d，J＝9.3Hz)，3.52(1H，t，J＝10.0Hz)，3.46(3H，s)，3.26(1H，t，J＝9.5Hz).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ138.02，137.57，137.06(C)，128.58，128.36，128.30，128.23，128.12，127.92，127.66(CH)，98.00，81.56，79.41，78.49(CH)，75.85，74.76，73.38，66.75(CH2)，65.93(CH)，55.90(CH3).MALDI-MS(C28H31ClO7S)[MNa]+569.1378(計算值569.1377).
將在步驟5a)中獲得的磺酰氯IXa(197mg，0.36mmol)懸浮于無水CH2Cl2(5ml)中，相繼加入無水吡啶(0.5ml)和在步驟2a)中獲得的硅烷化吖丁啶酮酚VIa(70.0mg，0.13mmol)并攪拌該溶液22小時，用EtOAc(25ml)稀釋并隨后用NaHCO3飽和水溶液(10ml)和H2O(10ml)洗滌。在硅藻土上蒸發(fā)有機層并通過干柱真空色譜(4.3×2.0cm)在硅膠上以0-35％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油/玻璃狀的相應(yīng)的糖基化吖丁啶酮(125.5mg，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.14(23H，m)，7.00(2H，t，J＝8.7Hz)，6.95(2H，t，J＝8.7Hz)，5.05(1H，d，J＝11.2Hz)，4.97(1H，d，J＝11.2Hz)，4.84(1H，d，J＝11.8Hz)，4.82(1H，d，J＝10.6Hz)，4.69(1H，t，J＝6.8Hz)，4.67(1H，d，J＝12.5Hz)，4.60(1H，d，J＝3.7Hz)，4.56(1H，d，J＝12.5Hz)，4.54(1H，d，J＝10.6Hz)，4.29(1H，t，J＝9.5Hz)，4.06(1H，t，J＝9.0Hz)，3.57(1H，t，J＝3.1Hz)，3.53(1H，d，J＝3.1Hz)，3.46(3H，s)，3.26(1H，t，J＝9.3Hz)，3.14(1H，dd，J＝10.0，14.3Hz)，2.96(1H，dt，J＝1.9，6.8Hz)，1.97-1.78(4H，m)，0.90(9H，s)，0.04(3H，s)，-0.13(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ166.62，163.27，160.37，160.03，157.14，148.91，140.33，138.05，137.63，137.29，136.67，133.45，133.42(C)，128.44，128.31，128.18，128.04，127.96，127.86，127.65，127.15，127.03，126.97，123.15，118.13，118.03，115.93，115.64，115.02，114.75(CH)，97.92，81.67，79.60，79.23(CH)，75.78，74.86(CH2)，73.78(CH)，73.37(CH2)，65.64，60.66，60.48(CH)，55.73(CH3)，51.63，38.06(CH2)，25.85(CH3)，24.69(CH2)，18.22(C)，-4.54，-4.87(CH3).IR(cm-1)3032，2930，2858，1750，1605，1510，1455，1386，1252，1220，1153，1086，1073，1048，870，836，755，699.MALDI-MS[MNa]+1056.3969(計算值1056.3964).C58H65F2NO10SiS分析計算值C，67.35；H，6.33；N，1.35.實測值C，67.43；H，6.44；N，1.33.
隨后，將糖基化吖丁啶酮(105.1mg，0.102mmol)溶于EtOH(5ml)中，加入Pd(OH)2/C(20％(w/w)，33mg)并用H2抽空該懸浮液4次，在H2氣氛下攪拌6小時。懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.2×2.0cm)在硅膠上以0-10％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀脫芐基的吖丁啶酮(63.2mg，81％)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(2H，dd，J＝5.9，8.4Hz)，7.28(2H，dd，J＝5.0，9.3Hz)，7.11-7.01(4H，m)，4.96(1H，d，J＝1.9Hz)，4.84(1H，t，J＝5.3Hz)，4.69(1H，d，J＝3.7Hz)，4.61(1H，d，J＝5.0Hz)，4.35(1H，d，J＝3.1Hz)，4.16(1H，dt，J＝1.2，10.0Hz)，3.87(1H，dd，J＝1.2，14.9Hz)，3.79(1H，d，J＝7.5Hz)，3.65(1H，t，J＝9.0Hz)，3.56(1H，dd，J＝10.0，14.9Hz)，3.45-3.40(1H，m)，3.38(3H，s)，3.27-3.14(2H，m)，2.00-1.88(4H，m)，0.87(9H，s)，0.05(3H，s)，-0.15(3H，s).13C-NMR(75MHz，丙酮-d6)δ167.25，163.96，160.84，160.75，157.65，150.14，141.91，141.87，138.13，134.95，134.91(C)，128.32，128.23，123.84，118.98，118.88，116.43，116.12，115.49，115.21(CH)，100.74，74.77，74.42，73.55，73.04，68.01，61.25，60.50(CH)，55.56(CH3)，52.83，38.50(CH2)，26.16(CH3)，25.34(CH2)，18.65(C)，-4.47，-4.71(CH3).IR(cm-1)3396，2951，2931，2857，1754，1701，1605，1510，1426，1385，1250，1220，1151，1103，1088，1053，1015，988，872，836，778.MALDI-MS(C37H47F2NO10SSi)[MNa]+786.2559(計算值786.2556).
將該脫芐基的吖丁啶酮(58.9mg，0.077mmol)溶于無水THF(2.5ml，特氟隆瓶)，相繼加入無水吡啶(0.5ml)和HF·吡啶復(fù)合物(0.5ml)，攪拌該溶液14.5小時，用醚(20ml)稀釋并用NaHCO3飽和水溶液(3×5ml)洗滌。有機層在硅藻土(celite)上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.2×2.0cm)在硅膠上以0-10％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生所需的白色固態(tài)吖丁啶酮IXb(44.9mg，90％)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.30(2H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，7.06(2H，d，J＝9.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，4.99(1H，d，J＝2.5Hz)，4.69(1H，d，J＝3.7Hz)，4.61(1H，d，J＝5.0Hz)，4.42(1H，d，J＝3.7Hz)，4.34(1H，bs)，4.15(1H，dt，J＝1.2，8.7Hz)，3.86(1H，dd，J＝1.2，14.9Hz)，3.79(1H，d，J＝8.1Hz)，3.65(1H，t，J ＝8.7Hz)，3.57(1H，dd，J＝10.0，14.9Hz)，3.44-3.38(1H，m)，3.38(3H，s)，3.32-3.14(2H，m)，2.08-1.86(4H，m).13C-NMR(75MHz，丙酮-d6)δ167.42，163.87，160.85，157.67，150.13，142.52，138.18，134.93(C)，128.35，128.22，128.13，123.83，119.01，118.89，116.44，116.13，115.40，115.11(CH)，100.74，74.77，73.56，73.04，72.77，68.01，61.27，60.56(CH)，55.56(CH3)，52.83，37.54，25.70(CH2).IR(cm-1)3395，2925，1732，1604，1509，1365，1219，1148，1103，1051，1014，871，834，752.MALDI-MS[MNa]+672.1693(計算值672.1691).C31H33F2NO10S分析計算值C，57.31；H，5.12；N，2.16.實測值C，57.34；H，5.26；N，2.21.c)將LiAlH4(57mg，1.5mmol)和AlCl3(200mg，1.5mmol)懸浮于無水乙醚中(15ml)，回流30分鐘并冷卻至0℃。加入溶于無水THF(1ml，2×0.5ml漂洗)中的在步驟5b)中獲得的吖丁啶酮IXb(26.8mg，0.041mmol)，在0℃下攪拌10分鐘后，逐滴加入NaHCO3飽和水溶液(1ml)。懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.7×2.0cm)在硅膠上以0-12％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生所需的無色油狀吖丁啶IX(20.4mg，78％)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.63-7.59(2H，m)，7，49-7.42(2H，m)，7.36-7.29(2H，m)，7.10-7.01(2H，m)，6.92-6.77(2H，m)，6.40-6.35(2H，m)，4.72(1H，d，J＝3.7Hz)，4.62(1H，d，J＝5.0Hz)，4.61(1H，bs)，4.52(1H，d，J＝6.9Hz)，4.31(2H，t，J＝4.4Hz)，4.21-4.15(2H，m)，3.90(1H，dd，J＝1.2，14.9Hz)，3.76(1H，d，J＝8.1Hz)，3.68(1H，dd，J＝3.7，9.3Hz)，3.66-3.57(2H，m)，3.41(3H，s，OMe)，3.38-3.31(1H，m)，3.25(1H，dt，J＝5.0，13.7Hz)，2.62(1H，dd，J＝6.8，14.3Hz)，1.92-1.84(1H，m)，1.74-1.57(3H，m).13C-NMR(75MHz，丙酮-d6)δ163.90，160.69，158.31，155.22，149.93，149.72，149.52，142.90，142.84(C)，129.60，129.44，128.30，128.24，128.13，123.51，122.99，115.95，115.91，115.66，115.40，115.11，113.87，113.77，113.67，113.57(CH)，100.84，74.86，74.03，73.68，73.14，72.87，68.09(CH)，56.67(CH2)，55.63(CH3)，52.83(CH2)，42.78(CH)，37.60，29.83(CH2).IR(cm-1)3390，2935，2850，1605，1508，1474，1366，1221，1147，1052，1015，874，824，755.MALDI-MS(C31H35F2NO9S)[MH-H2O]+618.1968(計算值618.1973)；[MH]+636.2045(計算值636.2079)；[MNa]+658.1901(計算值658.1898).
實施例6 根據(jù)在步驟5a)下所描述的方法利用C-(羥甲基)-2，3，4，6-四-O-苯甲基-β-D-吡喃葡糖苷(根據(jù)RajanBabu，T.V.；Reddy，G.S.J.Org.Chem.1986，51，5458-5461制備)作為起始原料來制備上述磺酰氯Xa。
b)在步驟6a)中獲得的磺酰氯IXa(871mg，1.26mmol)懸浮于無水CH2Cl2(10ml)中，相繼加入無水吡啶(1.0ml)和在步驟2a)中獲得的硅烷化吖丁啶酮酚VIa(334mg，0.634mmol)并攪拌該溶液13小時，用EtOAc(50ml)稀釋并隨后用NaHCO3飽和水溶液(20ml)和H2O(20ml)洗滌。在硅藻土上蒸發(fā)有機層并通過干柱真空色譜(4.3×3.3cm)在硅膠上以0-100％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色泡沫狀的相應(yīng)的糖基化吖丁啶酮(657mg，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.15(28H，m)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，6.96(2H，t，J＝8.7Hz)，5.03-4.81(4H，m)，4.73-4.51(6H，m)，3.95(1H，t，J＝8.4Hz)，3.78(4H，bs)，3.57-3.53(1H，m)，3.48(1H，d，J＝1.2Hz)，3.40(1H，t，J＝9.0Hz)，3.24(1H，dd，J＝9.3，14.9Hz)，3.02-2.95(1H，m)，1.97-1.80(4H，m)，0.92(9H，s)，0.06(3H，s)，-0.11(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ166.72，163.24，160.35，160.01，157.13，149.25，140.37，140.33，137.90，137.65，137.58，137.12，136.97，136.52，133.52，133.48(C)，128.46，128.32，128.28，128.17，128.02，127.97，127.81，127.76，127.67，127.63，127.52，127.13，127.02，123.32，118.13，118.02，115.90，115.60，115.01，114.72(CH)，86.83，79.13，78.83，77.73(CH)，75.56，75.00，74.85(CH2)，74.19，73.77(CH)，73.31(CH2)，68.36，60.57，60.53(CH)，51.31，38.03(CH2)，25.85(CH3)，24.67(CH2)，18.20(C)，-4.57，-4.87(CH3).IR(cm-1)2951，2929，2858，1751，1605，1510，1454，1386，1362，1251，1220，1151，1102，871，835，776，754，699.MALDI-MS[MNa]+1146.4440(計算值1146.4434).C65H71F2NO10SiS分析計算值C，69.43；H，6.36；N，1.25.實測值C，69.27；H，6.47；N，1.28.
然后將前面獲得的糖基化吖丁啶酮(236mg，0.210mmol)溶于EtOH/EtOAc(10ml，1∶1(v/v))中，加入Pd(OH)2/C(20％(w/w)，73mg)并用H2排空該懸浮液4次，在H2氣氛下攪拌3.5小時。懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.6×2.0cm)在硅膠上以0-20％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色泡沫狀脫芐基的吖丁啶酮(145mg，90％)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.55(2H，dd，J＝6.5，8.7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.20(4H，m)，7.11-6.98(4H，m)，4.97(1H，dd，J＝2.3，10.5Hz)，4.83(1H，bs)，4.61(1H，bs)，4.48(1H，bs)，4.30(1H，bs)，3.90-3.81(3H，m)，3.71-3.64(1H，m)，3.56-3.38(5H，m)，3.25-3.14(2H，m)，2.66(1H，t，J＝7.2Hz)，1.98-1.81(4H，m)，0.88(9H，s)，0.05(3H，s)，-0.15(3H，s).13C-NMR(75MHz，丙酮-d6)δ168.30，161.88，158.69，151.25，142.96，139.63，139.16，139.13，135.98(C)，131.66，131.56，129.36，129.28，124.92，120.00，119.90，117.46，117.16，116.62，116.52(CH)，82.13，80.16，76.75，75.44，74.46，72.35(CH)，63.64(CH2)，61.60，61.55(CH)，54.03，39.52(CH2)，27.20(CH3)，26.35(CH2)，19.68(C)，-3.44，-3.69(CH3).IR(cm-1)3380，2930，2858，1749，1604，1510，1385，1363，1220，1172，1149，1088，1032，1016，872，835，757.MALDI-MS[MNa]+786.2563(計算值786.2556).C37H47F2NO10SiS分析計算值C，58.17；H，6.20；N，1.83.實測值C，58.02；H，6.26；N，1.85.
然后將該脫芐基的吖丁啶酮(31.5mg，0.041mmol)溶于無水THF(2.5ml，特氟隆瓶)，相繼加入無水吡啶(0.5ml)和HF·吡啶復(fù)合物(0.5ml)，攪拌該溶液24小時，用乙醚(20ml)稀釋并用NaHCO3飽和水溶液(3×5ml)洗滌。有機層在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.3×2.0cm)在在硅膠上以0-20％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生所需的白色固態(tài)吖丁啶酮X(9.8mg，37％)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.29(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03(2H，d，J＝9.0Hz)，4.98(1H，d，J＝2.5Hz)，4.68(1H，bs)，4.58(1H，bs)，4.38(1H，bs)，4.27(1H，bs)，3.89-3.80(3H，m)，3.66(1H，d，J＝10.6Hz)，3.54-3.36(5H，m)，3.24-3.14(2H，m)，2.00-1.86(4H，m).13C-NMR(75MHz，丙酮-d6)δ168.48，151.29，143.63，139.23，136.09(C)，129.37，129.29，129.19，124.97，120.05，119.94，117.49，117.18，116.46，116.18(CH)，82.17，80.18，76.78，74.49，73.79，72.42(CH)，63.67(CH2)，62.35，61.63(CH)，54.06，38.62，26.75(CH2).IR(cm-1)3364，2924，1734，1509，1388，1220，1148，1102，872，835，769.MALDI-MS(C31H33F2NO10S)[MNa]+672.1744(計算值672.1691).
實施例7
LiAlH4(57mg，1.5mmol)和AlCl3(200mg，1.5mmol)懸浮于無水乙醚中(15ml)回流30分鐘并冷卻至0℃。加入溶于無水乙醚(5ml)中的在實施例6中獲得的吖丁啶酮X(41.3mg，0.054mmol)，在0℃下攪拌10分鐘后，逐滴加入NaHCO3飽和水溶液(1ml)。懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.2×2.0cm)在硅膠上以0-20％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色泡沫狀的相應(yīng)的吖丁啶(38.2mg，94％)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.05(2H，t，J＝8.7Hz)，6.88(2H，t，J＝9.0Hz)，6.37(2H，dd，J 4.7，9.0Hz)，4.71(1H，t，J＝5.5Hz)，4.61(1H，d，J＝5.0Hz)，4.49(2H，d，J＝6.8Hz)，4.30(1H，bs)，4.17(1H，t，J＝7.2Hz)，3.92-3.83(3H，m)，3.74-3.66(1H，m)，3.57-3.40(5H，m)，3.32-3.15(2H，m)，2.63-2.56(1H，m)，1.82-1.56(4H，m)，0.87(9H，s)，0.04(3H，s)，-0.17(3H，s).13C-NMR(75MHz，丙酮-d6)δ164.97，161.76，159.31，156.21，150.76，150.47，150.45，143.77，143.11，143.07(C)，129.35，129.22，124.60，116.95，116.65，116.48，116.19，114.86，114.75(CH)，82.15，80.21，76.81，75.43，74.99，74.52，72.41(CH)，63.70，57.54，53.95(CH2)，43.62(CH)，39.47，31.22(CH2)，27.20(CH3)，19.70(C)，-3.40，-3.68(CH3).IR(cm-1)3377，2930，2856，1605，1508，472，1361，1252，1222，1147，1090，1015，871，836，776，760.MALDI-MS(C37H49F2NO9SSi)[MNa]+772.2767(計算值772.2763).
將前面獲得的吖丁啶(34.3mg，0.046mmol)溶于無水THF(2.5ml，特氟隆瓶)，相繼加入無水吡啶(0.5ml)和HF·吡啶復(fù)合物(0.5ml)并攪拌該溶液14小時，用醚(20ml)稀釋并用NaHCO3飽和水溶液(3×5ml)洗滌。有機層在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.9×2.0cm)在硅膠上以0-18％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生所需的無色油狀吖丁啶XI(20.2mg，69％)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.61(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.04(2H，t，J＝8.7Hz)，6.89(2H，m)，6.38(2H，dd，J＝4.4，8.7Hz)，4.60(2H，d，J＝4.4Hz)，4.52(1H，d，J＝6.8Hz)，4.45(1H，d，J＝2.5Hz)，4.29(2H，d，J＝4.4Hz)，4.19(1H，t，J＝6.8Hz)，4.03-3.83(3H，m)，3.80-3.67(1H，m)，3.60-3.31(6H，m)，3.25(1H，p，J＝4.4Hz)，2.62(1H，dd，J＝7.5，14.3Hz)，1.92-1.82(1H，m)，1.78-1.61(3H，m).13C-NMR(75MHz，丙酮-d6)δ164.04，155.14，149.92，149.71，149.47，142.77，129.48(C)，128.19，128.16，128.05，123.52，123.03，115.87，115.58，115.39，115.32，115.05，113.78，113.69，113.61，113.51(CH)，81.09，79.15，75.76，73.98，73.46，72.75，71.36(CH)，62.63，56.60，52.88(CH2)，42.68(CH)，37.52，29.61(CH2).IR(cm-1)3370，2933，1605，1508，1474，1360，1220，1146，1087，1015，873，823，771.MALDI-MS(C31H35F2NO9S)[MH-H2O]+618.1973(計算值618.1973)；[M]+635.1996(計算值635.2001)；[MNa]+658.1900(計算值658.1898).
實施例8
將Ezetimibe(購買或根據(jù)Wu，G.Z.et al.，J.Org.Chem.1999合成；279mg，0.681mmol)溶于無水DMF(5ml)中，然后加入咪唑(262mg，3.84mmol)和TBDMSCI(500mg，3.32mmol)并攪拌該溶液5小時，接著加入50％NaHCO3飽和水溶液(50ml)。在用EtOAc(4×20ml)萃取之后，用NaHCO3飽和水溶液(20ml)和H2O(20ml)連續(xù)洗滌混合有機層，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(3.8×3.3cm)在硅膠上以0-10％EtOAc/己烷中(v/v)梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的全硅烷化吖丁啶酮XIIa(424mg，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.21(4H，m)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，6.98(2H，t，J＝8.7Hz)，6.91(2H，t，J＝8.7Hz)，6.83(2H，d，J＝8.1Hz)，4.66(1H，t，J＝5.6Hz)，4.51(1H，d，J＝2.5Hz)，3.08-3.02(1H，m)，1.96-1.78(4H，m)，0.98(9H，s)，0.88(9H，s)，0.20(6H，s)，0.02(3H，s)，-0.16(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ167.27，163.28，160.27，160.04，157.06，155.71，140.58，140.54，133.89，133.86(C)，129.99，127.22，127.11，126.94，120.56，118.24，118.15，115.74，115.44，114.99，114.72(CH)，73.84，61.08，60.44(CH)，38.08(CH2)，25.90，25.68(CH3)，24.75(CH2)，18.26，18.24(C)，-4.28，-4.52，-4.83(CH3).IR(cm-1)2954，2930，2858，1752，1607，1510，1385，1259，1223，1101，1085，914，834，778.MALDI-MS[MH-TBDMSOH]+506.2329(計算值506.2327)；[MH]+638.3289(計算值638.3297)；[MNa]+660.3117(計算值660.3117).C36H49F2NO3Si2分析計算值C，67.78；H，7.74；N，2.20.實測值C，67.70；H，7.60；N，2.02.

LiAlH4(57mg，1.5mmol)和AlCl3(200mg，1.5mmol)懸浮于無水醚中(15ml)，回流40分鐘并冷卻至0℃。加入溶于無水醚(5ml)中的在步驟8a)中獲得的全硅烷化吖丁啶酮XIIa(180.8mg，0.283mmol)，在0℃下攪拌30分鐘后，逐滴加入H2O(1ml)。懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(3.5×3.3cm)在硅膠上以0-50％CH2Cl2/己烷中(v/v)梯度洗脫純化，以產(chǎn)生所需的無色油狀的二環(huán)胺XIIb(110.8mg，63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.14(2H，m)，6.95(2H，t，J＝8.7Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.74(2H，d，J＝8.1Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，6.44(1H，dd，J＝6.5，8.7Hz)，6.38(1H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，4.48(1H，dd，J＝5.0，6.8Hz)，3.78(1H，bs)，3.61(1H，d，J＝7.5Hz)，3.26(1H，dd，J＝3.1，11.2Hz)，2.91(1H，dd，J＝7.8，11.5Hz)，1.91-1.85(1H，m)，1.68-1.44(3H，m)，1.16-1.04(1H，m)，0.99(9H，s)，0.80(9H，s)，0.20(6H，s)，0.06(3H，s)，-0.21(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.60，160.36，157.37，154.27，141.53，141.01，138.13(C)，130.07，127.56，127.46，125.58，125.50，120.01，117.27，116.98，115.17，114.89，114.78，114.08，113.79(CH)，74.64，48.97(CH)，44.52(CH2)，39.89(CH)，38.67，28.28(CH2)，26.00，25.90(CH3)，18.38，18.32(C)，-4.16，-4.43，-4.77(CH3).IR(cm-1)2955，2930，2858，1607，1506，1472，1408，1361，1258，1222，1170，1144，1085，1006，915，837，808，779，735，667.MALDI-MS(C36H51F2NO2Si2)[MH-TBDMSOH]+492.2517(計算值492.2534)；[M]+623.3414(計算值623.3426).C36H51F2NO2Si2分析計算估C，69.30；H，8.24；N，2.24.實測值C，69.47；H，8.32；N，2.15.
c)將在步驟8b)中獲得的二環(huán)胺XIIb(39.8mg，0.064mmol)溶于THF(5ml)中，加入TBAF(0.5ml，THF中1M)并攪拌該溶液21小時，在硅藻土上蒸發(fā)有機層并通過干柱真空色譜(3.7×2.0cm)在硅膠上以0-100％EtOAc/己烷中(v/v)梯度洗脫純化，以產(chǎn)生所需的淺黃色固態(tài)胺XII(27.7mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.15(2H，m)，6.97(2H，t，J＝8.7Hz)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，6.74-6.66(3H，m)，6.46(1H，dd，J＝5.0，8.7Hz)，6.38(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，5.54(1H，bs)，4.52(1H，t，J＝6.5Hz)，3.61(1H，d，J＝7.2Hz)，3.26(1H，dd，J＝3.4，11.5Hz)，2.90(1H，dd，J＝7.5，11.5Hz)，1.95-1.86(1H，m)，1.78-1.68(2H，m)，1.52-1.41(1H，m)，1.19-1.06(1H，m).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.55，160.30，157.10，154.25，154.00，140.44，139.95，139.90，137.07(C)，129.90，127.46，127.36，125.24，116.99，116.70，115.28，115.26，115.21，115.15，115.00，114.95，114.84，113.91，113.61(CH)，73.94，48.53(CH)，43.98(CH2)，39.73(CH)，36.43，27.95(CH2).IR(cm-1)3335，2925，2853，1607，1511，1223，913，836，744.MALDI-MS(C24H23F2NO2)[MH-H2O]+378.1661(計算值378.1670)；[M]+395.1689(計算值395.1670)實施例9 將在步驟8b)中獲得的二環(huán)胺XIIb(503mg，0.806mmol)溶于0℃下無水THF(15ml)中，加入TBAF(1.5ml，THF中1M)并在0℃下攪拌該溶液1.5小時，用EtOAc(50ml)稀釋并用NaHCO3飽和水溶液(20ml)和H2O(20ml)連續(xù)洗滌。在硅藻土上蒸發(fā)有機層并通過干柱真空色譜(3.4×3.3cm)在硅膠上以0-30％EtOAc/己烷中(v/v)梯度洗脫純化，以產(chǎn)生淡黃色泡沫狀的相應(yīng)的酚(344.2mg，84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(2H，dd，J＝5.6，8.1Hz)，6.95(2H，t，J＝8.7Hz)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.72(2H，d，J＝8.7Hz)，6.72-6.67(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝4.4，8.7Hz)，6.39(1H，dd，J＝2.7，9.6Hz)，4.49(1H，dd，J＝5.6，6.8Hz)，4.40(1H，bs)，3.61(1H，d，J＝7.5Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.7，11.2Hz)，2.92(1H，dd，J＝8.1，11.2Hz)，1.93-1.87(1H，m)，1.73-1.47(3H，m)，1.20-1.15(1H，m)，0.81(9H，s)，0.06(3H，s)，-0.20(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.16，159.93，157.15，154.03，141.13，141.09，140.43，140.40，137.05(C)，129.95，127.21，127.11，125.69，125.62，116.92，116.62，115.23，114.98，114.87，114.83，114.55，113.83，113.53(CH)，74.36，48.77(CH)，44.49(CH2)，39.78(CH)，38.46，28.07(CH2)，25.81(CH3)，18.17(C)，-4.52，-4.90(CH3).IR(cm-1)3338，2954，2929，2857，1606，1508，1475，1462，1361，1251，1221，1084，836，775，760.MALDI-MS(C30H37F2NO2Si)[MH-TBDMSOH]+378.1657(計算值378.1670)；[M]+509.2553(計算值509.2562).
將前面獲得的酚(79mg，0.15mmol)和2，3，6-三-O-乙?；?4-O-(2，3，4，6-四-O-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基1-(2，2，2-三氯亞氨逐乙酸酯)(根據(jù)Buijsman，R.C.et al.，Bioorg.Med.Chem.1999，7，1881-1890制備；267mg，0.34mmol)溶于-25℃下無水CH2Cl2(2ml)中并加入CH2Cl2中BF3·OEt2(1∶9(v/v)，0.10ml，0.08mmol)。在-25--20℃下攪拌2.5小時后，另外加入BF3·OEt2(0.05ml，0.39mmol)，在-25--20℃下再攪拌1小時后，加入NH4Cl飽和水溶液(10ml)和EtOAc(10ml)。將各層分離并用EtOAc(3×10ml)萃取水相。用NaHCO3飽和水溶液(10ml)和H2O(10ml)連續(xù)洗滌混合有機層，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.5×2.0cm)在硅膠上以0-70％EtOAc/己烷中(v/v)梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色泡沫狀糖基化胺(169mg，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，6.94-6.84(6H，m)，6.66(1H，dt，J＝2.5，8.1Hz)，6.42(1H，dd，J＝4.4，8.7Hz)，6.29(1H，dd，J＝2.7，9.6Hz)，5.29-4.90(6H，m)，4.54-4.43(3H，m)，4.37(1H，dd，J＝4.4，12.5Hz)，4.16-4.02(2H，m)，3.86(1H，t，J＝9.0Hz)，3.77-3.64(2H，m)，3.60(1H，d，J＝7.5Hz)，3.23(1H，dd，J＝2.7，11.5Hz)，2.88(1H，dd，J＝8.1，11.2Hz)，2.07-1.96(21H，m)，1.87-1.75(1H，m)，1.70-1.38(3H，m)，1.13-0.97(1H，m)，0.76(9H，s)，-0.10(3H，s)，-0.25(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ170.38，170.09，169.67，169.47，169.20，168.96，163.25，160.01，156.95，155.27，153.85，141.10，140.73，140.10(C)，129.91，127.21，127.11，124.80，116.68，114.83，114.56，113.62(CH)，100.71，98.80，76.33，74.20，72.81，72.69，72.42，71.89，71.48，71.27，67.63(CH)，61.84，61.42(CH2)，48.71(CH)，44.19(CH2)，39.61(CH)，38.27，27.85(CH2)，25.64，20.67，20.58，20.43(CH3)，17.96(C)，-4.76，-5.14(CH3).IR(cm-1)2955，2858，1756，1506，1368，1223，1049，837，770.MALDI-MS(C56H71F2NO19Si)[MNa]+1150.4235(計算值1150.4255).
將在前面獲得的糖基化胺(370mg，0.328mmol)溶于THF(10ml)中，加入TBAF(1.0ml，THF中1M)并攪拌該溶液27小時，用EtOAc(40ml)稀釋并用NaHCO3飽和水溶液(15ml)和H2O(15ml)連續(xù)洗滌。蒸發(fā)有機層并將中間產(chǎn)物[MALDI-MS(C50H57F2NO19)[MNa]+1036.3394(計算值1036.3391)]溶于MeOH/Et3N/THF(12mL，1∶1∶2(v/v/v))中，逐滴加入H2O(10.5mL)并攪拌該溶液18小時。逐滴加入NaHCO3飽和水溶液(1ml)，在硅藻土上蒸發(fā)懸浮液并通過干柱真空色譜(4.0×3.3cm)在硅膠上以0-25％MeOH/EtOAc(v/v)的梯度洗脫純化，在用己烷(20ml)共蒸發(fā)之后產(chǎn)生所需的白色固態(tài)二環(huán)胺VIII(80.5g，34％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.02-6.93(6H，m)，6.65(1H，dt，J＝2.5，8.7Hz)，6.54(1H，dd，J＝5.0，8.7Hz)，6.23(1H，dd，J＝2.5，10.0Hz)，4.94(1H，d，J＝7.5Hz)，4.47-4.43(2H，m)，3.92(2H，bs)，3.90(1H，d，J＝10.6Hz)，3.72-3.52(6H，m)，3.43-3.22(5H，m)，2.86(1H，dd，J＝8.1，11.8Hz)，1.96-1.84(1H，m)，1.80-1.68(2H，m)，1.50-1.35(1H，m)，1.17-1.03(1H，m).13C-NMR (75MHz，CD3OD)δ164.71，161.49，157.30，155.12，142.58，141.98，141.95，140.78(C)，130.89，128.83，128.72，126.64，126.56，117.52，117.36，117.09，115.86，115.57(CH)，104.44，101.98，80.21，78.01，77.76，76.49，76.22，74.83，74.58，74.41，71.29(CH)，62.39，61.63(CH2)，50.00(CH)，45.09(CH2)，40.95(CH)，37.38，29.09(CH2).MALDI-MS(C36H43F2NO12)[MNa]+742.2654(計算值742.2651).
實施例10 將在步驟2a)中獲得的硅烷化吖丁啶酮酚VIa(104.0mg，0.199mmol)溶于無水CH2Cl2(10ml)中，相繼加入無水吡啶(0.5ml)和PhSO2Cl(0.10ml，0.78mmol)并攪拌該溶液19小時。另外加入PhSO2Cl(0.10ml，0.78mmol)并攪拌該溶液69小時，用EtOAc(50ml)稀釋并隨后用NaHCO3飽和水溶液(20ml)和H2O(20ml)洗滌。在硅藻土上蒸發(fā)有機層并通過干柱真空色譜(4.2×3.3cm)相繼在硅膠上以0-100％CH2Cl2/己烷(v/v)并隨后以0.5-1.0％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的相應(yīng)的苯磺酸鹽(92.0mg，70％)。
Rf(CH2Cl2中1％MeOH(v/v))0.72；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，t，J＝7.5Hz)，7.51(2H，t，J＝7.5Hz)，7.25-7.14(6H，m)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，t，J＝8.7Hz)，4.66(1H，dd，J＝4.4，6.2Hz)，4.55(1H，d，J＝1.9Hz)，3.02-2.96(1H，m)，1.94-1.75(4H，m)，0.87(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.16(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ166.82，163.44，160.51，157.29，149.35，140.54(C)，136.77(CH)，135.26，134.32，133.56，129.13(C)，128.31，127.27，127.17，127.08，123.15，118.23，118.12，115.93，115.63，115.09，114.82，73.76，60.53，60.40(CH)，37.92(CH2)，25.75(CH3)，24.59(CH2)，18.10(C)，-4.71，-5.03(CH3).IR(cm-1)2953，2930，2857，1752，1605，1510，1450，1382，1252，1221，1202，1181，1155，1093，1016，868，835，776，753，700，687.MALDI-MS(C36H39F2NO5SSi)[MH-TBDMSOH]+532.1395(計算值532.1394)；[MNa]+686.2185(計算值686.2184).
將該苯磺酸鹽(90.0mg，0.136mmol)溶于0℃下的無水THF(2.5ml，特氟隆瓶)，相繼加入無水吡啶(0.5ml)和HF·吡啶復(fù)合物(0.5ml)并使該溶液緩慢升溫到室溫。14小時之后，用乙醚(20ml)稀釋該混合物并用NaHCO3飽和水溶液(3×5ml)洗滌。有機層在硅藻土(celite)上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(5.0×2.0cm)相繼在硅膠上以0-100％CH2Cl2/己烷中(v/v)和1-7％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色泡沫狀的β-內(nèi)酰胺XIV(69.2mg，93％)。
Rf(CH2Cl2中3％MeOH(v/v))0.33；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(2H，dd，J＝1.2，7.5Hz)，7.67(1H，tt，J＝1.2，7.5Hz)，7.51(2H，t，J＝7.5Hz)，7.29-7.22(4H，m)，7.15(2H，dd，J＝4.4，8.7Hz)，6.99(2H，t，J＝8.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(2H，t，J＝8.7Hz)，4.68(1H，dd，J＝5.6，6.2Hz)，4.60(1H，d，J＝1.9Hz)，3.06-2.98(1H，m)，2.55(1H，bs)，2.04-1.84(4H，m).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ166.87，163.56，160.44，160.31，157.22，149.23，139.84，139.79(C)，136.46(CH)，135.10，134.26，133.37(C)，129.07，128.22，127.26，127.16，127.02，123.07，118.21，118.11，115.93，115.62，115.36，115.07，72.98，60.50，60.32(CH)，36.54，25.09(CH2).IR(cm-1)3440，3069，3017，2927，2862，1747，1604，1510，1450，1426，1378，1221，1201，1180，1154，1094，1016，868，835，753，700，687，668.MALDI-MS(C30H25F2NO5S)[MH-H2O]+532.1388(計算值532.1394)；[MNa]+572.1302(計算值572.1319).
實施例11
將LiAlH4(57mg，1.5mmol)和AlCl3(202mg，1.5mmol)懸浮于無水乙醚中(15ml)回流30分鐘并冷卻至0℃。加入溶于無水乙醚(5ml)中的在實施例10中獲得的β-內(nèi)酰胺XIV(62.8mg，0.114mmol)，在0℃下攪拌20分鐘后，逐滴加入NaHCO3飽和水溶液(1ml)。懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.8×2.0cm)在硅膠上以0-50％EtOAc/己烷(v/v)梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色泡沫狀吖丁啶XV(24.5mg，40％)。
Rf(1∶1EtOAc/己烷(v/v))0.46；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.82(2H，m)，7.70-7.63(1H，m)，7.55-7.47(2H，m)，7.38-7.30(2H，m)，7.24-7.19(2H，m)，7.05-6.98(4H，m)，6.83(2H，t，J＝8.7Hz)，6.26(2H，dd，J＝4.4，9.3Hz)，4.56(1H，dd，J＝5.0，7.5Hz)，4.36(1H，d，J＝6.8Hz)，4.09(1H，dd，J＝6.8，7.5Hz)，3.27(1H，dd，J＝6.8，7.5Hz)，2.79(1H，d，J＝5.6Hz)，2.52(1H，dd，J＝6.8，7.5Hz)，1.89-1.52(4H，m).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.65，160.40，157.73，154.61，148.65，148.07，141.59，139.94，135.36(C)，134.11，129.24，129.03，128.30，127.28，127.17，122.54，115.45，115.15，112.99，112.90，73.47，73.32(CH)，55.89(CH2)，41.74(CH)，36.30，29.93(CH2).
IR(cm-1)3411，2937，2853，1604，1508，1474，1450，1374，1221，1198，1175，1151，1093，1016，867，823，752，700，686.MALDI-MS(C30H27F2NO4S)[MH-H2O]+518.1596(計算值518.1601)；[M]+535.1619(計算值535.1629)；[MNa]+558.1512(計算值558.1527).
實施例12 將在步驟2a)中獲得的硅烷化吖丁啶酮酚VIa(105mg，0.201mmol)溶于無水CH2Cl2(5ml)中，然后加入無水吡啶(0.5ml，5.0mmol)和3-羧基-4-羥基苯磺酰氯(根據(jù)Stewart，J.J.Chem.Soc.1922，121，2555-2561制備；223mg，0.94mmol)并在室溫下攪拌該懸浮液63小時?；旌衔镌诠柙逋辽险舭l(fā)并通過干柱真空色譜(4.7×2.0cm)在硅膠上以0-15％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的相應(yīng)的硅烷化磺酸鹽(76.2mg，53％)。
Rf(CH2Cl2中20％MeOH(v/v))0.68；1H-NMR(300MHz，CD3CN)δ10.36(1H，bs)，8.31(1H，bs)，7.69(1H，bs)，7.31-7.13(8H，m)，7.00(2H，t，J＝7.5Hz)，6.89(2H，t，J＝8.1Hz)，6.57(1H，bs)，4.72(1H，bs)，4.65(1H，bs)，3.12(1H，bs)，2.98(1H，bs)，1.88-1.72(4H，m)，0.84(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.18(3H，s)，13C-NMR(75MHz，CD3CN)δ168.91，167.92，163.57，160.97，157.89，150.74，142.17，142.14，137.17，134.89(C)，128.57，128.45，128.16，123.34，119.23，119.17，118.18，116.68，116.38，115.71，115.43，74.39，61.14，60.64(CH)，38.40(CH2)，26.12(CH3)，25.10(CH2)，18.65(C)，-4.53，-4.69(CH3).IR(cm-1)3450，2954，2930，2858，1751，1696，1606，1585，1510，1478，1386，1339，1293，1220，1194，1126，1103，1087，1063，1042，835，777，758.MALDI-MS(C37H39F2NO8SSi)[M-H+2Na]+768.1851(計算值768.1851).
將該硅烷化磺酸鹽(74.2mg，62.5mmol)溶于0℃下無水THF(2.5ml，特氟隆瓶)，相繼加入無水吡啶(0.5ml)和HF·吡啶復(fù)合物(0.5ml)，并使該溶液緩慢溫暖至室溫。在15小時之后，加入NaHCO3飽和水溶液(15ml)，懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.4×2.0cm)在硅膠上以0-25％MeOH/EtOAc(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色固態(tài)磺酸鹽XVI(43.6mg，70％)。
Rf(1∶3MeOH/EtOAc(v/v))0.44；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.53(1H，d，J＝1.9Hz)，7.99(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，7.48(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35-7.28(6H，m)，7.07-6.97(5H，m)，4.93(1H，d，J＝2.5Hz)，4.62(1H，dd，J＝5.0，6.2Hz)，3.17-3.08(1H，m)，1.97-1.84(4H，m).13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ169.19，164.04，151.43，142.04，142.01，138.00(C)，137.35(CH)，134.92(C)，129.46，128.72，128.62，128.44，123.54，119.86，119.76，118.63，116.82，116.51，115.98，115.68(CH)，112.37(C)，73.73，61.65，61.39(CH)，37.49，26.18(CH2).MALDI-MS(C31H25F2NO8S)[M-H+2Na]+654.1000(計算值654.0986).
實施例13 將在步驟2a)中獲得的硅烷化吖丁啶酮酚VIa(80.3mg，0.153mmol)和醇XVIIa(根據(jù)Spak，S.J.；Martin，O.R.Tetrahedron 2000，56，217-224制備；101.5mg，0.103mmol)溶于0℃下無水THF(10ml)中，然后加入Bu3P(50mg，0.20mmol)和1，1’-(偶氮羰基)二哌啶(39.5mg，0.17mmol)，在幾個小時內(nèi)使懸浮液升溫到環(huán)境溫度。在室溫下攪拌26小時后，加入EtOAc/己烷(1∶4(v/v)，30ml)，通過硅藻土過濾懸浮液(2×10ml EtOAc/己烷(1∶4(v/v))洗滌)。濾液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.5×2.0cm)在硅膠上以0-25％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色泡沫狀的相應(yīng)C-葡糖苷和未反應(yīng)的酚VIa的混合物(49.7mg)。
Rf(1∶1EtOAc/己烷(v/v))0.64；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ167.39，163.27，160.31，158.82，157.09，140.54，140.49，139.05，138.37，138.29，138.19，137.85，133.78，133.73，129.40，128.96，128.23，128.12，128.04，127.94，127.86，127.73，127.63，127.57，127.49，127.41，127.20，127.10，126.87，118.30，118.19，116.01，115.78，115.49，115.30，114.99，114.71，102.41，85.35，84.84，82.70，79.29，78.01，77.82，77.19，75.64，75.25，75.10，75.02，74.96，74.81，73.84，73.26，68.99，68.15，67.49，61.07，60.44，38.09，25.90，24.72，18.25，-4.53，-4.83.MALDI-MS(C92H99F2NO13Si)[MNa]+1514.6763(計算值1514.6751).
然后將C-葡糖苷和酚VIa的混合物(49.7mg)溶于EtOH/EtOAc(10ml，1∶1(v/v))，加入Pd(OH)2/C(20％(w/w)，31mg)并用H2抽空該懸浮液4次，在H2氣氛下攪拌3小時。懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.6×2.0cm)在硅膠上以0-20％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的相應(yīng)脫芐基的C-葡糖苷(18.7mg，21％來自VIa)。
Rf(CH2Cl2中20％MeOH(v/v))0.44；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.23(6H，m)，7.04-6.94(6H，m)，4.71(1H，d，J＝1.9Hz)，4.41(1H，d，J＝7.5Hz)，4.12(1H，dd，J＝5.3，10.9Hz)，3.91-3.81(3H，m)，3.66(1H，d，J＝5.6，11.8Hz)，3.57-3.47(3H，m)，3.40-3.20(7H，m)，3.07(1H，t，J＝5.9Hz)，1.92-1.78(4H，m)，0.87(9H，s)，0.02(3H，s)，-0.18(3H，s).13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ169.71，160.66，145.96，142.43，131.16，131.05，128.89，128.80，128.62，120.00，119.89，116.83，116.54，116.41，116.02，115.74，115.58，104.65，80.78，80.43，79.64，78.16，77.90，75.13，74.99，71.43，62.50，62.08，61.29，38.96，26.38，25.75，19.06，-4.40.MALDI-MS(C43H57F2NO13Si)[MNa]+884.3668(計算值884.3465).
隨后，將脫芐基的C-葡糖苷(18.3mg，0.021mmol)溶于0℃下無水THF(2.5ml，特氟隆瓶)中，相繼加入無水吡啶(0.50ml)和HF·吡啶復(fù)合物(0.50ml)，并攪拌該溶液17小時。加入NaHCO3，懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.6×2.0cm)在硅膠上以0-20％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色固體狀的所需C-葡糖苷VIII(10.3mg，65％)。
Rf(CH2Cl2中20％MeOH(v/v))0.31；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33-7.24(6H，m)，7.05-6.94(6H，m)，4.78(1H，d，J＝1.9Hz)，4.60(1H，t，J＝4.4Hz)，4.41(1H，d，J＝7.5Hz)，4.30(1H，d，J＝10.0Hz)，4.12(1H，dd，J＝5.0，10.6Hz)，3.91-3.84(3H，m)，3.66(1H，d，J＝5.6，11.8Hz)，3.57-3.49(3H，m)，3.40-3.20(6H，m)，3.10-3.06(1H，m)，1.97-1.82(4H，m).13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ169.52，164.87，160.42，142.07，133.18(C)，131.03，130.87，128.68，128.59，128.47，123.36，119.86，119.74，116.69，116.38，116.25，116.22，115.96，115.88，115.68，104.54，80.71，80.36，79.58，78.11，77.85，74.94，73.70，71.38(CH)，69.02，62.47(CH2)，62.09(CH2+CH)，61.20(CH)，37.54，26.18(CH2).MALDI-MS(C37H43F2NO13)[MNa]+770.2589(計算值770.2600).
實施例14 將醇XVIIa(根據(jù)Spak，S.J.；Martin，R.Tetrahedron 2000，56，217-224制備；895.3mg，0.907mmol)溶于0℃下無水CH2Cl2(10ml)中，相繼加入無水吡啶(1.0ml)和MsCl(0.20ml，2.6mmol)，在攪拌1小時后，加入NaHCO3飽和水溶液(40ml)。層分離并用EtOAc(3×20ml)萃取水層。用NaHCO3飽和水溶液(20ml)和H2O(20ml)連續(xù)洗滌合并的有機層，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.2×3.3cm)在己烷中0-50％EtOAc(v/v)梯度洗脫的硅膠上純化，以產(chǎn)生白色固態(tài)的相應(yīng)的甲磺酸鹽(830.7g，86％)。
Rf(1∶1EtOAc/己烷(v/v))0.67；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.24(35H，m)，5.31(1H，d，J＝11.2Hz)，5.00(1H，d，J＝11.2Hz)，4.98-4.79(6H，m)，4.66-4.36(9H，m)，4.09(1H，t，J＝9.3Hz)，3.90(1H，dd，J＝2.8，10.9Hz)，3.83(1H，d，J＝10.0Hz)，3.75-3.62(5H，m)，3.55-3.39(5H，m)，2.97(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ138.97，138.37，138.21，138.04，137.61(C)，128.37，128.29，128.18，128.08，127.93，127.84，127.76，127.38，127.34，127.24，102.51，84.86，82.64，78.70，77.94，76.84，76.53，76.38，75.57(CH)，75.22，75.09(CH2)，74.96，74.78(CH2，CH)，73.21，73.02，69.22，68.89，67.76(CH2)，37.74(CH3).IR(cm-1)3063，3030，2867，1497，1454，1358，1277，1209，1174，1150，1092，1071，1028，984，922，812，737，698，527.MALDI-MS(C63H68O13S)[MNa]+1087.4284(計算值1087.4278).C63H68O13S分析計算值C，71.03；H，6.43.實測值C，70.94；H，6.62.
隨后，將該甲磺酸鹽(825mg，0.774mmol)溶于EtOH(20ml)中，加入KOSCMe(278mg，2.43mmol)、iPrOH(10ml)和THF(10ml)并回流攪拌該橙色溶液3小時(橙色沉淀)。再加入KOSCMe(512mg，4.48mmol)并回流攪拌該溶液16小時。冷卻后，加入50％的NaHCO3飽和水溶液(100ml)并用醚(4×30ml)萃取懸浮液。用NaHCO3飽和水溶液(50ml)和H2O(50ml)連續(xù)洗滌合并的有機層，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.2×3.3cm)在硅膠上以0-50％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生亮橙色固態(tài)的相應(yīng)的硫代乙酸鹽(637g，79％)。
Rf(1∶3EtOAc/己烷(v/v))0.45；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.19(35H，m)，5.22(1H，d，J＝11.2Hz)，4.92(1H，d，J＝11.2Hz)，4.88(1H，d，J＝11.2Hz)，4.87-4.71(5H，m)，4.62(1H，d，J＝12.5Hz)，4.60-4.43(5H，m)，4.41(1H，d，J＝11.8Hz)，4.06(1H，t，J＝9.3Hz)，3.86(1H，dd，J＝3.7，11.2Hz)，3.75(1H，dd，J＝1.6，10.9Hz)，3.69-3.55(5H，m)，3.51-3.31(6H，m)，3.05(1H，dd，J＝6.8，13.7Hz)，2.34(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ195.04，139.19，138.53，138.30，138.24，138.17，137.96(C)，128.33，128.26，128.20，128.04，127.79，127.71，127.63，127.55，127.47，127.29，127.19，102.40，85.12，84.88，82.71，79.85，79.30，78.05，77.87(CH)，75.62，75.18(CH2)，75.09(CH)，74.94，74.81，73.26，73.21，68.96，67.86，31.12(CH2)，30.49(CH3).IR(cm-1)3030，2868，1692，1496，1454，1358，1210，1067，1028，773，735，698，626.MALDI-MS(C64H68O11S)[MNa]+1067.4365(計算值1067.4380).C64H68O11S分析計算值C，73.54；H，6.56.實測值C，73.50；H，6.60.
將前面所得到的硫代乙酸鹽(631mg，0.604mmol)溶于AcOH(10ml)中，相繼加入KOAc(933mg，9.5mmol)和過硫酸氫鉀制劑(2KHSO5·KHSO4·K2SO4，1.179g，2.55mmol)，攪拌18小時后，小心加入Na2CO3飽和水溶液(50ml)和H2O(50ml)。在用CHCl3(4×25ml)萃取后，用Na2CO3飽和水溶液(25ml)洗滌混合有機層，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.1×3.3cm)在硅膠上以0-20％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的相應(yīng)的磺酸鹽(622mg，96％)。
Rf(CH2Cl2中10％MeOH(v/v))0.29；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.14(35H，m)，5.19-4.34(15H，m)，4.17-3.22(15H，m).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ138.97，138.32，138.21，138.06，137.88，137.84，128.70，128.36，128.18，128.05，127.86，127.76，127.63，127.57，127.44，127.29，127.20，126.94，84.53，84.45，82.01，79.48，77.96，77.75，76.06，76.01，75.46，74.94，74.79，74.67，74.57，73.28，73.08，73.02，53.42.IR(cm-1)3478，3063，3030，2870，1497，1454，1361，1315，1210，1174，1069，1048，1028，736，698，621.MALDI-MS(C62H65NaO13S)[MH]+1073.4098(計算值1073.4122)；[MNa]+1095.3926(計算值1095.3941).
最后，獲得的磺酸鹽(334mg，0.311mmol)懸浮于0℃下的無水乙腈/CH2Cl2(4ml，1∶1(v/v))中，然后加入Ph3P(264mg，1.01mmol)和亞硫酰氯(0.10ml。1.37mmol)，在室溫下攪拌該懸浮液6小時。加入EtOAc/己烷(1∶4(v/v)，30ml)，通過硅藻土過濾懸浮液(4×5ml EtOAc/己烷(1∶3(v/v))洗滌)，蒸發(fā)濾液并在真空下短暫干燥，以產(chǎn)生所需的淡黃色泡沫狀磺酰氯XVIIIa(220mg，66％)。
Rf(1∶3EtOAc/己烷(v/v))0.38；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.26(35H，m)，5.30(1H，d，J＝11.2Hz)，4.98(1H，d，J＝10.6Hz)，4.96-4.81(5H，m)，4.79(1H，d，J＝10.6Hz)，4.67-4.50(6H，m)，4.48(1H，d，J＝11.8Hz)，4.23-4.15(1H，m)，3.98-3.91(2H，m)，3.85-3.57(8H，m)，3.51-3.38(3H，m)，3.30(1H，t J＝9.0Hz).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ138.77，138.45，138.17，138.11，137.78，137.27(C)，128.63，128.38，128.31，128.18，128.12，127.94，127.78，127.70，127.63，127.55，127.42，127.29，102.32，84.98，84.80，82.66，79.23，77.95，77.82，75.78(CH)，75.60，75.38(CH2)，75.12(CH)，74.99，74.78，74.70(CH2)，74.21(CH)，73.24，68.95，67.35，66.79(CH2).IR(cm-1)3089，3063，3030，2868，1496，1454，1362，1313，1280，1209，1167，1091，1067，1028，913，771，736，698，601.MALDI-MS(C62H65ClO12S)[MNa]+1091.3767(計算值1091.3783).
將磺酰氯XVIIIa(271mg，0.253mmol)溶于無水CH2Cl2(3ml)中，相繼加入無水吡啶(0.5ml)和在步驟2a)中獲得的硅烷化吖丁啶酮酚VIa(75.7mg，0.145mmol)并攪拌該溶液38小時，用EtOAc(50ml)稀釋并隨后用NaHCO3飽和水溶液(15ml)和H2O(15ml)洗滌。在硅藻土上蒸發(fā)有機層并通過干柱真空色譜(4.5×3.3cm)在硅膠上以0-20％EtOAc/甲苯(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生白色泡沫狀的相應(yīng)磺酸鹽和未反應(yīng)的酚VIa的混合物(166mg，4∶1混合物)。
Rf(1∶1EtOAc/己烷(v/v))0.73；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.17(41H，m)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(2H，t，J＝8.1Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，5.31(1H，d，J＝11.2Hz)，5.01-4.74(7H，m)，4.65-4.45(8H，m)，4.21(1H，t，J＝9.3Hz)，4.02-3.96(2H，m)，3.86-3.60(6H，m)，3.53-3.47(4H，m)，3.33(1H，d，J＝9.3Hz)，3.26(1H，t，J＝9.0Hz)，3.19(1H，d，J＝9.3Hz)，3.06-3.00(1H，m)，2.06-1.84(4H，m)，0.96(9H，s)，0.10(3H，s)，-0.07(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ166.70，160.35，160.00，156.27，149.33，140.35，140.31，138.63，138.26，138.00，137.90，137.59，137.45，137.29，136.51，133.47(C)，128.82，128.73，128.34，128.19，128.08，127.98，127.85，127.66，127.56，127.45，127.30，127.25，127.12，127.01，125.10，123.32，118.11，118.01，115.91，115.60，115.00，114.93，114.72，102.39，84.93，84.80，82.56，78.82，78.55，77.95，75.99(CH)，75.60，75.31(CH2)，75.15(CH)，74.96，74.76(CH2)，74.23，73.77(CH)，73.21，73.08，68.97，67.62(CH2)，61.02，60.57，60.39(CH)，51.26，38.02(CH2)，25.85(CH3)，24.67(CH2)，18.19(C)，-4.56，-4.87(CH3).19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ-114.94(1F，七重峰，J＝4.3Hz)，-117.10(1F，七重峰，J＝4.3Hz).MALDI-MS(C92H99F2NO15SiS)[MNa]+1578.6365(計算值1578.6370).
隨后，將該磺酸鹽(166mg，4∶1混合物)溶于EtOH(5ml)中，加入Pd(OH)2/C(20％(w/w)，94mg)并用H2抽空該懸浮液4次，在H2氣氛下攪拌11.5小時。懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.3×2.0cm)在硅膠上以0-10％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀脫芐基的β-內(nèi)酰胺(69.5mg，52％來自酚VIa)。
Rf(CH2Cl2中20％MeOH(v/v))0.46；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.46-7.38(4H，m)，7.31-7.23(4H，m)，7.04-6.95(4H，m)，4.75-4.68(1H，m)，4.44(1H，d，J＝8.1Hz)，3.92-3.80(5H，m)，3.69-3.18(11H，m)，3.10-3.05(1H，m)，1.95-1.75(4H，m)，0.86(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.19(3H，s).13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ169.31，169.21，161.76，158.91，150.96，142.28，138.45，135.01，134.98，131.06，130.95(C)，128.83，124.50，119.92，119.83，116.99，116.68，116.10，116.04，115.81，115.74，104.54，80.33，80.10，78.11，77.81，77.72，76.30，75.13，74.89，73.61，71.38(CH)，62.47，61.63(CH2)，61.56，61.47(CH)，53.26，38.83(CH2)，26.38(CH3)，25.75(CH2)，19.04(C)，-4.40，-4.70(CH3).19F-NMR(282MHz，CD3OD)δ-117.94(1F，七重峰，J＝4.3Hz)，-120.10(1F，七重峰，J＝4.3Hz).MALDI-MS(C43H57F2NO15SiS)[MNa]+948.3088(計算值948.3084).
將該脫芐基的β-內(nèi)酰胺(59.5mg，0.073mmol)溶于無水THF(2.0ml，特氟隆瓶)，相繼加入無水吡啶(0.40ml)和HF·吡啶復(fù)合物(0.40ml)，攪拌該溶液14小時。加入NaHCO3飽和水溶液(5ml)，在硅藻土上蒸發(fā)懸浮液并通過干柱真空色譜(4.4×2.0cm)在硅膠上以10-20％MeOH/CH2Cl2(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生所需的白色固態(tài)β-內(nèi)酰胺XVIII(38.1mg，64％)。
Rf(CH2Cl2中10％MeOH(v/v))0.17(洗脫三次)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45(2H，t，J＝9.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33-7.24(4H，m)，7.02(2H，t，J＝8.1Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，4.90(1H，d，J＝1.9Hz)，4.60(1H，dd，J＝5.0，6.2Hz)，4.43(1H，d，J＝7.5Hz)，3.92-3.79(5H，m)，3.69-3.49(4H，m)，3.44-3.18(6H，m)，3.12-3.06(1H，m)，1.99-1.82(4H，m).13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ169.31，165.08，162.17，161.85，158.96，150.98，142.15，138.51，135.01(C)，128.88，128.76，124.46，119.97，119.86，116.99，116.68，116.13，115.84，104.54，80.35，80.06，78.11，77.81，77.71，76.31，74.91，73.77，73.63，71.39(CH)，62.45，61.50(CH2)，61.42(CH)，53.26，37.45，26.12(CH2).19F-NMR(282MHz，CD3OD)δ-118.08(1F，七重峰，J＝4.3Hz)，-120.21(1F，七重峰，J＝4.3Hz).MALDI-MS(C37H43F2NO15S)[MNa]+834.2223(計算值834.2219).
實施例15 在50ml Schlenk燒瓶中裝入Zn(OTf)2(12.647g，34.79mmol)并在高真空下(0.2托)加熱至120℃，持續(xù)3.5小時。冷卻后，加入(+)-N-甲基麻黃堿(6.595g，36.79mmol)并用Ar清洗燒瓶15分鐘。相繼加入無水甲苯(14ml)和Et3N(3.874g，38.3mmol)，攪拌3小時后，一次性加入苯甲基丙炔醚(根據(jù)Ren，X.F.；Turos，E.；Lake，C.H.；Churchill，M.R.J.Org.Chem.1995，60，6468-6483制備；5.556g，38.00mmol)。攪拌20分鐘后，將混合物轉(zhuǎn)移到預(yù)冷卻的丙酮浴中(8℃)，攪拌5分鐘并一次加入p-FC6H4CHO(3.632g，29.26mmol)。在9-12℃下攪拌15小時后，用EtOAc(125ml)稀釋該懸浮液并隨后用NH4Cl飽和水溶液(2×30ml)和鹽水(30ml)洗滌。在硅藻土上蒸發(fā)有機層并通過干柱真空色譜(5.4×5.5cm)在硅膠上以0-50％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生淡黃色油狀的炔丙醇X IXa(5.896g，75％)。
通過HPLC分析測定對映體過量96％ee；Rt20分鐘(R-X IXa)，28分鐘(S-X IXa)(纖維素酯(Chiracel OD-H 25cm，6％iPrOH/己烷，流速1.0ml/min，254nm)。
Rf(1∶3EtOAc/己烷(v/v))0.28；；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.38-7.32(5H，m)，7.06(2H，t，J＝8.7Hz)，5.48(1H，s)，4.60(2H，s)，4.26(2H，s)，2.84(1H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.01，160.75，136.95，136.04(C)，128.30，128.21，127.92，127.81，115.43，115.13(CH)，86.13，82.62(C)，71.74(CH2)，63.74(CH)，57.35(CH2).19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ-113.28(1F，sep-tet，J＝4.3Hz).IR(cm-1)3390，3066，3032，2859，1604，1508，1455，1413，1386，1355，1224，1158，1121，1096，1072，1028，1014，842，772，744，699，592，561，498.MALDI-MS(C17H15FO2)[MNa]+293.0947(計算值293.0954).C17H15FO2分析計算值C，75.54；H，5.59.實測值C，75.39；H，5.62.
隨后，將該炔丙醇(4.108g，15.20mmol)溶解于無水DMF(25ml)中，然后加入咪唑(2.123g，31.1mmol)和TBDMSCl(3.590mg，23.8mmol)并攪拌該溶液3.5小時，接著加入50％NaHCO3飽和水溶液(150ml)。用乙醚(4×50ml)萃取之后，用NaHCO3飽和水溶液(50ml)和H2O(50ml)連續(xù)洗滌合并的有機層，蒸發(fā)并在高真空下短暫干燥。將殘留物溶于EtOH(40ml)中，加入Na2CO3(3.229g，30.5mmol)和Pd/C(10％(w/w)，223mg)并用H2排空該懸浮液4次，在H2氣氛下攪拌19小時。用10％EtOAc/己烷(250ml(v/v))稀釋懸浮液，并經(jīng)過硅膠短管過濾(2×25ml 20％EtOAc/己烷洗滌(v/v))，蒸發(fā)并在高真空下短暫干燥。將殘留物溶于EtOH(40ml)中，加入Pd/C(10％(w/w)，142mg)并用H2排空該懸浮液4次，在H2氣氛下攪拌1小時。另外加入Pd/C(10％(w/w)，190mg)并用H2排空該懸浮液4次，在H2氣氛下攪拌1.25小時。懸浮液在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(5.2×5.5cm)在硅膠上以0-25％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生淺黃色油狀的相應(yīng)醇(3.643g，80％)。
Rf(1∶3EtOAc/己烷(v/v))0.37；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，6.97(2H，t，J＝8.7Hz)，4.69(1H，dt，J＝1.2，5.0Hz)，3.59(2H，dt，J＝1.2，6.2Hz)，2.18(1H，bs)，1.77-1.45(4H，m)，0.87(9H，s)，0.02(3H，s)，-0.15(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.37，160.13，140.96，140.91(C)，127.32，127.23，114.94，114.64，74.16(CH)，62.76，37.19，28.47(CH2)，25.76(CH3)，18.15(C)，-4.71，-5.05(CH3).IR(cm-1)3339，2954，2930，2885，2858，1606，1510，1472，1463，1362，1252，1223，1156，1092，1060，984，890，836，776，668，560.MALDI-MS(C16H27FO2Si)[MNa]+321.1643(計算值321.1662).C16H27FO2Si分析計算值C，64.39；H，9.12.實測值C，64.36；H，9.15.
將前面獲得的醇溶于CH2Cl2(50ml)中，加入Dess-Martin過碘烷(periodinane)(5.658g，13.3mmol)并在室溫下攪拌該乳液1.5小時。加入Na2SO3飽和水溶液(100ml)并攪渾各層直到固體溶解。分離層并用CH2Cl2(2×40ml)萃取水層?；旌嫌袡C層在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(5.1×5.5cm)在硅膠上以0-10％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生淡黃色油狀的相應(yīng)醛X IXb(2.093g，80％)。Rf(1∶3EtOAc/己烷(v/v))0.63；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.73(1H，d，J＝1.5Hz)，7.25(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，6.99(2H，t，J＝9.0Hz)，4.74(1H，dt，J＝5.0，6.8Hz)，2.52-2.35(2H，m)，2.06-1.88(2H，m)，0.88(9H，s)，0.02(3H，s)，-0.16(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ201.91(CH)，163.35，160.10，140.13(C)，127.20，127.10，115.04，114.75，73.03(CH)，39.69，33.11(CH2)，25.85(CH3)，18.21(C)，-4.61，-4.95(CH3).IR(cm-1)2955，2938，2888，2858，2720，1727，1606，1509，1472，1464，1412，1390，1362，1254，1223，1156，1090，1014，837，776，670，540.C16H25FO2Si分析計算值C，64.82；H，8.50.實測值C，64.95；H，8.36.
用加熱槍在高真空下短暫加熱LiCl(140.8mg，3.32mmol)，冷卻后，相繼加入無水CH3CN(5ml)、膦酸鹽X IXc(根據(jù)Melekhov，A.；Fallis，A.G.Tetrahedron Lett.1999，40，7867-7870制備；660mg，1.68mmol)和DBU(221mg，1.45mmol)。攪拌3分鐘后，加入醛X IXb(407.3mg，1.37mmol)并在室溫下攪拌該懸浮液2.5小時，接著加入50％NaHCO3飽和水溶液(60ml)。在用乙醚/己烷(1∶1(v/v)，4×25ml)萃取后，用鹽水(25ml)洗滌混合有機層，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.6×3.3cm)在硅膠上以0-20％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的烯烴X IXd(520.7mg，71％)。
Rf(1∶3EtOAc/己烷(v/v))0.43；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.10-6.94(3H，m)，6.53(1H，d，J＝14.9Hz)，4.65(1H，dd，J＝5.0，7.5Hz)，3.91(1H，dd，J＝5.6，6.8Hz)，3.50(1H，d，J＝13.7Hz)，3.42(1H，d，J＝13.7Hz)，2.30-2.23(2H，m)，2.09-2.02(2H，m)，1.90-1.70(5H，m)，1.43-1.30(2H，m)，1.15(3H，s)，0.95(3H，s)，0.85(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.20(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.88，163.39，160.14，150.06，140.63(C)，127.35，127.26，120.91，114.98，114.69，73.24，64.99(CH)，53.04(CH2)，48.33，47.67(C)，44.58(CH)，38.61，38.39，32.71，28.32，26.40(CH2)，25.72，20.72，19.78(CH3)，18.04(C)，-4.74，-5.10(CH3).IR(cm-1)2956，2885，2859，1684，1640，1605，1509，1472，1414，1374，1332，1295，1250，1220，1165，1134，1083，1049，995，970，860，836，774，544.MALDI-MS(C28H42FNO4SSi)[MNa]+558.2479(計算值558.2486).C28H42FNO4SSi分析計算值C，62.77；H，7.90；N，2.61.實測值C，62.84；H，7.78；N，2.58.
將烯烴X IXd溶于無水甲苯(2.0ml)中，加入TMSCHN2(己烷中2M，1.50ml，3.0mmol)并在室溫下攪拌該溶液64小時。在蒸發(fā)后，將殘留物溶于CH2Cl2(10ml)，加入TFA(202mg，1.77mmol)并攪拌該溶液20分鐘。加入NaHCO3飽和水溶液(1.5ml)，混合物在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.5×3.3cm)在硅膠上以0-40％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生淡黃色泡沫狀的相應(yīng)吡唑啉(468mg，84％)。
Rf(1∶3EtOAc/己烷(v/v))0.25；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，6.95(2H，t，J＝8.7Hz)，6.60(1H，s)，6.16(1H，d，J＝5.6Hz)，4.65(1H，t，J＝5.0Hz)，4.33(1H，dd，J＝5.9，9.7Hz)，3.87(1H，dd，J＝5.0，7.5Hz)，3.67-3.62(1H，bs)，3.53(1H，d，J＝13.7Hz)，3.44(1H，d，J＝13.7Hz)，2.15-1.99(2H，m)，1.91-1.86(3H，m)，1.66-1.51(3H，m)，1.47-1.21(3H，m)，1.14(3H，s)，0.95(3H，s)，0.86(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.17(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ167.96，163.12，159.89(C)，146.91(CH)，140.52，140.49(C)，127.15，127.05，114.83，114.54，73.37，66.44，65.09(CH)，52.81(CH2)，48.91(C)，48.04(CH)，47.79(C)，44.33(CH)，37.98，37.79，32.55，26.76，26.45(CH2)，25.82，20.68，19.84(CH3)，18.16(C)，-4.64，-4.90(CH3).IR(cm-1)3360，2955，2857，1700，1604，1509，1472，1390，1329，1273，1250，1236，1221，1166，1134，1086，1066，994，939，836，775，694，542.MALDI-MS(C29H44FN3O4SSi)[MNa]+600.2691(計算值600.2704).C29H44FN3O4SSi分析計算值C，60.28；H，7.67；N，7.27.實測值C，60.25；H，7.83；N，7.16.
將該吡唑啉(409.8mg，0.709mmol)、Cu(OAc)2(296mg，1.63mmol)和(p-FC6H4)3Bi(根據(jù)Banfi，A.；Barto-letti，M.；Bellora，E.；Bignotti，M.；Turconi，M.Synthesis1994，775-776制備；950mg，1.92mmol)溶于無水CH2Cl2(5ml)中，加入無水Et3N(165mg，1.63mmol)并在室溫下攪拌該暗綠色懸浮液12.5小時。在硅藻土上蒸發(fā)之后，殘留物通過干柱真空色譜(4.5×3.3cm)在硅膠上以0-30％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生淡黃色泡沫狀的N-芳化吡唑啉X IXe(320.8mg，63％)。
Rf(1∶3EtOAc/己烷(v/v))0.33；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(2H，dd，J＝5.3，8.4Hz)，7.01-6.94(4H，m)，6.89(2H，t，J＝8.7Hz)，6.68(1H，d，J＝1.9Hz)，5.05(1H，d，J＝3.7Hz)，4.62(1H，t，J＝5.3Hz)，3.85(1H，dd，J＝4.4，7.5Hz)，3.59(1H，d，J＝14.3Hz)，3.58(1H，d，J＝14.3Hz)，3.41-3.35(1H，m)，1.98-1.78(5H，m)，1.72-1.60(3H，m)，1.41-1.23(3H，m)，1.21(3H，s)，0.98(3H，s)，0.88(9H，s)，0.04(3H，s)，-0.17(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ169.54，163.38，160.14，158.46，155.30(C)，142.10(CH)，140.75(C)，127.32，127.22，115.71，115.40，114.96，114.67，114.22，114.12，73.99，65.48，64.93(CH)，53.02(CH，CH2)，49.05，47.77(C)，44.31(CH)，37.98，36.95，32.76，27.79，26.25(CH2)，25.75，20.37，19.77(CH3)，18.07(C)，-4.77，-5.01(CH3).19F(282MHz，CDCl3)δ-116.27(1F，m)，-125.73(1F，七重峰，J＝4.3Hz).IR(cm-1)2957，2857，1699，1606，1510，1471，1413，1362，1334，1268，1250，1221，1166，1136，1113，1088，1063，987，836，776，759，538.MALDI-MS(C35H47F2N3O4SSi)[MH-TBDMSOH]+540.2127(計算值540.2132)；[MNa]+694.2909(計算值694.2922).C35H47F2N3O4SSi分析計算值C，62.56；H，7.05；N，6.25.實測值C，62.37；H，7.05；N，6.03.
將N-芳化吡唑啉X IXe(101.5mg，0.151mmol)溶于-78℃的無水THF(5ml)，加入LiAlH4(33mg，0.87mmol)并在-78℃下攪拌該懸浮液4.5小時。加入NaHCO3飽和水溶液(1ml)，混合物在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.6×2.0cm)在硅膠上以0-30％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化兩次，以產(chǎn)生淡黃色油狀的相應(yīng)醇(52.7mg，76％)。
Rf(1∶3EtOAc/己烷(v/v))0.23；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.04-6.92(6H，m)，6.67(1H，d，J＝1.2Hz)，4.64(1H，t，J＝5.9Hz)，3.81(1H，dd，J＝4.0，11.5Hz)，3.68-3.58(2H，m)，3.12(1H，dd，J＝6.2，6.8Hz)，1.86(1H，bs)，1.77-1.67(2H，m)，1.58-1.48(2H，m)，0.86(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.17(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.47，160.22，158.83，155.68(C)，144.84(CH)，142.35，140.67，140.62(C)，127.26，127.16，115.75，115.46，115.11，115.06，114.96，114.83，73.76，66.81(CH)，62.37(CH2)，50.05(CH)，37.72，28.28(CH2)，25.75(CH3)，18.12(C)，-4.67，-5.01(CH3).19F(282MHz，CDCl3)δ-115.25(1F，七重峰，J＝4.3Hz)，-124.25(1F，七重峰，J＝4.3Hz).IR(cm-1)3401，2953，2930，2885，2858，1672，1605，1509，1472，1463，1416，1362，1296，1252，1223，1156，1086，1006，979，938，861，835，776，666，608，554.MALDI-MS(C25H34F2N2O2Si)[MH-CH2O]429.2175(計算值429.2174)；[M-H]+459.2279(計算值459.2279).
隨后，將該醇(70.8mg，0.154mmol)溶于無水CH2Cl2(5ml)中，加入無水Et3N(0.50ml，3.9mmol)、DMAP(6.8mg，0.056mmol)和TsCl(69mg，0.36mmol)并在室溫下攪拌該乳液12.5小時，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.4×2.0cm)在硅膠上以0-20％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的相應(yīng)甲苯磺酸鹽(78.4mg，83％)。
Rf(1∶3EtOAc/己烷(v/v))0.44；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(4H，t，J＝8.1Hz)，6.99(2H，t，J＝8.7Hz)，6.92-6.80(4H，m)，6.64(1H，d，J＝1.2Hz)，4.65(1H，dd，J＝4.4，6.8Hz)，4.12(1H，dd，J＝2.5，9.3Hz)，3.92-3.81(2H，m)，3.08-3.01(1H，m)，2.42(3H，s)，1.80-1.43(4H，m)，0.87(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.17(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.49，160.24，158.59，155.43，145.16(C)，143.40(CH)，140.54，132.21(C)，129.84，127.82，127.32，127.21，115.79，115.48，115.12，114.83，114.31，114.22，73.50(CH)，67.45(CH2)，62.42，50.74(CH)，37.35，27.87(CH2)，25.77，21.59(CH3)，18.10(C)，-4.67，-5.01(CH3).19F(282MHz，CDCl3)δ-116.01(1F，m)，-125.40(1F，七重峰，J＝4.3Hz).IR(cm-1)3055，3034，2953，2930，2886，2857，1603，1509，1472，1463，1365，1307，1294，1252，1223，1190，1177，1156，1096，979，862，835，775，666，608，555.MALDI-MS(C32H40F2N2O4SSi)[MH-TBDMSOH]+483.1559(計算值483.1554)；[MNa]+637.2330(計算值637.2344).
將上面獲得的甲苯磺酸鹽溶解于無水DMF(2.5ml)中，加入氫醌(263mg，2.39mmol)和Cs2CO3(102.1g，0.313mmol)并在80℃下攪拌該懸浮液12小時。加入EtOAc(30ml)并用NaHCO3飽和水溶液(10ml)和H2O(10ml)洗滌，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.5×2.0cm)在硅膠上以0-30％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的相應(yīng)的酚X IXf(70.9mg，86％)。
Rf(1∶3EtOAc/己烷(v/v))0.33；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(2H，dd，J＝5.3，8.4Hz)，7.06-6.93(6H，m)，6.75-6.68(5H，m)，4.67(1H，dd，J＝4.4，6.8Hz)，4.10-3.98(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝1.2，7.5Hz)，3.17-3.11(1H，m)，1.86-1.54(4H，m)，0.88(9H，s)，0.02(3H，s)，-0.15(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.32，160.08，158.48，155.35，152.31，149.86(C)，143.85(CH)，141.52，141.49，140.63(C)，127.23，127.12，115.99，115.73，115.51，115.44，115.04，114.75，114.67，114.57，73.78(CH)，67.79(CH2)，63.88，51.51(CH)，37.77，28.38(CH2)，25.89(CH3)，18.25(C)，-4.46，-4.80(CH3).19F(282MHz，CDCl3)δ-115.31(1F，m)，-124.71(1F，七重峰，J＝4.3Hz).IR(cm-1)3350，3056，2953，2930，2885，2858，1605，1509，1472，1462，1362，1297，1226，1156，1100，1086，1050，1006，939，828，776，667，609，553，518.MALDI-MS(C31H38F2N2O3Si)[MH-TBDMSOH]+421.1720(計算值421.1728)；[MH]+553.2677(計算值553.2698)；[MNa]+575.2505(計算值575.2517).
將酚X IXf(18.4mg，0.0333mmol)溶于0℃下的無水THF(1.0ml，特氟隆瓶)，相繼加入無水吡啶(0.20ml)和HF·吡啶復(fù)合物(0.20ml)，使該溶液在幾個小時被溫暖到室溫并在室溫下攪拌22小時，加入醚(20ml)并用NaHCO3飽和水溶液(2×5ml)洗滌該溶液，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.5×2.0cm)在硅膠上以0-60％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的所需二醇X IX(14.4mg，99％)。
Rf(1∶1EtOAc/己烷(v/v))0.27；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(2H，dd，J＝5.3，8.4Hz)，7.06-6.93(6H，m)，6.75-6.67(5H，m)，4.70(1H，t，J＝6.5Hz)，4.09-4.03(2H，m)，3.72(1H，t，J＝10.0Hz)，3.18(1H，dd，J＝4.4，6.2Hz)，1.99-1.50(4H，m).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.72，160.47，155.31，152.26，149.95(C)，143.53(CH)，141.41，139.78(C)，127.41，127.29，116.01，115.77，115.51，115.23，114.54，114.42，73.49(CH)，67.60(CH2)，63.67，51.35(CH)，35.89，28.70(CH2).19F(282MHz，CDCl3)δ-114.89(1F，七重峰，J＝4.3Hz)，-124.64(1F，七重峰，J＝4.3Hz).IR(cm-1)3320，2927，1604，1508，1453，1366，1225，1157，1102，1044，910，826，733，609.MALDI-MS(C25H24F2N2O3)[MH-H2O]+421.1717(計算值421.1728)；[M]+438.1755(計算值438.1755)；[MH]+439.1825(計算值439.1833)；[MNa]+461.1650(計算值461.1653).
實施例16 將在步驟15a)中獲得的酚X IXf(28.4mg，0.0514mmol)溶于無水CH2Cl2(2ml)中，加入無水吡啶(0.10ml)和MsCl(0.05ml，0.51mmol)并在室溫下攪拌該溶液22.5小時，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.5×2.0cm)在硅膠上以0-50％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的相應(yīng)甲磺酸鹽(29.2mg，90％)。
Rf(1∶1EtOAc/己烷(v/v))0.64；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.17(6H，m)，7.06-6.94(6H，m)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.71(1H，d，J＝1.2Hz)，4.66(1H，dd，J＝4.4，6.8Hz)，4.11(1H，dd，J＝4.0，9.0Hz)，4.04(1H，dt，J＝4.4，7.5Hz)，3.81(1H，dd，J＝7.5，8.7Hz)，3.11(3H，s)，3.19-3.08(1H，m)，1.85-1.52(4H，m)，0.87(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.16(3H，s).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ160.25，158.65，157.92，157.23，155.50(C)，143.67(CH)，142.93，141.52，140.67(C)，127.30，127.19，123.18，115.85，115.56，115.45，115.14，114.85，114.64，114.53，73.76(CH)，67.53(CH2)，63.54，51.60(CH)，37.75(CH2)，37.09(CH3)，28.29(CH2)，25.78(CH3)，18.13(C)，-4.63，-4.98(CH3).19F(282MHz，CDCl3)δ-116.00(1F，m)，-125.47(1F，七重峰，J＝4.3Hz).IR(cm-1)2930，2857，1605，1508，1472，1369，1299，1251，1223，1197，1168，1152，1086，1009，970，868，836，776，609，527.MALDI-MS(C32H40F2N2O5SSi)[MH-TBDMSOH]+499.1504(計算值499.1503)；[MNa]+653.2298(計算值653.2293).
將該甲磺酸鹽(29.0mg，0.0460mmol)溶于0℃下的無水THF(1.0ml，特氟隆瓶)，相繼加入無水吡啶(0.20ml)和HF·吡啶復(fù)合物(0.20ml)，使該溶液在幾個小時內(nèi)溫暖到室溫并在室溫下攪拌10小時，加入醚(20ml)稀釋并用NaHCO3飽和水溶液(2×5ml)洗滌該溶液，在硅藻土上蒸發(fā)并通過干柱真空色譜(4.6×2.0cm)在硅膠上以0-90％EtOAc/己烷(v/v)的梯度洗脫純化，以產(chǎn)生無色油狀的所需甲磺酸鹽XX(23.0mg，97％)。
Rf(1∶1EtOAc/己烷(v/v))0.18；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.18(2H，d，J＝9.3Hz)，7.06-6.94(6H，m)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.73(1H，d，J＝1.2Hz)，4.70(1H，dd，J＝5.6，6.8Hz)，4.14-4.07(2H，m)，3.84-3.77(1H，m)，3.19-3.14(1H，m)，3.10(3H，s)，1.94(1H，bs)，1.92-1.54(4H，m).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.72，160.47，158.50，157.04，155.35(C)，143.35(CH)，142.82，141.30，141.26，139.84(C)，127.36，127.26，123.11，115.81，115.52，115.41，115.25，114.52，114.42，73.44(CH)，67.37(CH2)，63.44，51.43(CH)，37.20(CH3)，35.97，28.73(CH2).19F(282MHz，CDCl3)δ-114.06(1F，m)，-124.49(1F，七重峰，J＝4.3Hz).IR(cm-1)3550，3404，2936，1604，1508，1366，1299，1249，1223，1196，1168，1151，1039，970，913，870，835，743，528.MALDI-MS(C26H26F2N2O5S)[MH-H2O]+499.1500(計算值499.1503)；[M]+516.1536(計算值516.1504)；[MH]+517.1606(計算值517.1609)；[MNa]+539.1428(計算值539.1428).
實施例17 將三乙胺(64.0ml，461mmol，5.00當(dāng)量)加入到酸X XIa(根據(jù)B.A.Shinkre，V.G.Puranik，B.M.Bhawal，A.Deshmukh，TetrahedronAsymmetry 2003，14，453制備；30.0g，102mmol，1.11當(dāng)量)的CH2Cl2(600ml)溶液中，然后加入亞胺X XIb(根據(jù)T.Kambara，K.Tomioka，J.Org.Chem.1999，64，9282制備；28.1g，92.1mmol，1.00當(dāng)量)，將該溶液冷卻到-20℃，用20分鐘的時間將50ml CH2Cl2中的三光氣(16.4g，55.8mmol)加入。在8小時的時間內(nèi)使該溶液升溫到23℃并在該溫度下再攪拌10小時。將溶液澆到600ml冰水和200ml CH2Cl2上。用CH2Cl2(3*100ml)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，在真空中干燥(Na2SO4)并濃縮。殘留物通過色譜法在用己烷/乙酸乙酯洗脫(3/2-1/2梯度)的硅膠上純化，然后通過色譜法在硅膠上用EtOAc/CH2Cl2洗脫(7/1-3/1梯度)純化，以產(chǎn)生產(chǎn)率為40％的無色固態(tài)β-內(nèi)酰胺X XIc以及產(chǎn)率為35％的所不希望的非對映異構(gòu)體。
mp132℃.Rf＝0.38(己烷/乙酸乙酯1/1).αD＝+77°，(CHCl3，c＝1.075，30.5℃).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.07(m，16H)，6.92-6.84(m，2H)，5.34(d，J＝5.3Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.95(d，J＝5.3Hz，1H)，4.60(d，J＝2.5Hz)，3.23-3.14(m，1H)，2.90(s，3H)，1.70(s，3H)，0.83(d，J＝6.2Hz).13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ165.4，165.0，159.3(J＝244Hz)，159.1，137.1(J＝5Hz)，133.7，129.9，128.9，128.6，128.3，128.0，127.7，125.7，119.0(J＝8Hz)，116.0(J＝23Hz)，115.1，100.1，76.9，71.2，70.1，62.2，59.0，33.8，23.6，12.4.IR(薄膜)2938，1756，1667，1612，1511，1382，1223，1177，1112，1092，834，734.HRMS(EI)(C35H33FN2O5+)計算值，580.2374，實測值，580.2369.
將p-甲苯磺酸水合物(55.7g，293mmol，10.0當(dāng)量)加入到β-內(nèi)酰胺X XIc(17.0g，29.0mmol，1.00當(dāng)量)的THF(242ml)和水(48ml)溶液中。加熱回流該溶液5小時。將該溶液濃縮為大約60ml然后澆到EtOAc(150ml)和水(250ml)上。用EtOAc(4*100ml)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，在真空中干燥(Na2SO4)并濃縮。殘留物通過色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯洗脫(3/2-2/3梯度)純化，以產(chǎn)生產(chǎn)率為51％的無色固態(tài)的相應(yīng)3-羥基-β-內(nèi)酰胺。
mp168℃.Rf＝0.26(己烷/乙酸乙酯3/2).αD＝-129°，(丙酮，c＝1.22，29.5℃).1H-NMR(300MHz，丙酮)δ7.50-7.47(m，2H)，7.42-7.29(m，5H)，7.10-7.01(m，4H)，5.33(d，J＝5.3Hz，1H)，5.27(dd，J＝7.2Hz，5.3Hz，1H)，5.11(s，2H)，5.07(d，J＝7.2Hz，1H).13C-NMR(75MHz，丙酮)，δ166.5，159.2，159.0(J＝241Hz)，137.7，134.7，129.6，128.6，128.0，127.8，118.9(J＝8Hz)，115.8(J＝23Hz)，114.8，78.0，69.8，62.3.IR(薄膜)3120，1756，1667，1612，1511，1382，1223，1177，1112，1092，834，734.HRMS(EI)(C22H18FNO3+)計算值，363.1271，，363.1268.C22H18FNO3分析計算值C，72.72；H，4.99；N，3.85；實測值C，77.73；H，5.20；N，3.91.
將甲氧基鈉(1.49g，27.5mmol，5.00當(dāng)量)加入到該3-羥基-β-內(nèi)酰胺(2.00g，5.50mmol，1.00當(dāng)量)的甲醇(55.0ml)懸浮液中。在23℃下攪拌該懸浮液2小時。將NH4Cl(s)加入所形成的溶液中并在真空中濃縮懸浮液。將EtOAc(50ml)和水(50ml)加入該固體。用EtOAc(3*20ml)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，在真空中干燥(Na2SO4)并濃縮。殘留物通過色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯洗脫(3/2-1/1梯度)純化，以產(chǎn)生產(chǎn)率為89％的無色固態(tài)的相應(yīng)氨基醇。
mp103℃.Rf＝0.45(己烷/乙酸乙酯3/2).αD＝+13.9°，(CH2Cl2，c＝1.10，25.3℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.24(m，4H)，6.97-6.91(m，2H)，6.84-6.76(m，2H)，6.53-6.46(m，2H)，5.02(s，2H)，4.81(s，1H)，4.60(s，1H)，4.46(m，1H)，3.79(s，3H)，3.07(d，J＝3.7Hz，1H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ158.2，155.8(J＝233Hz)，142.5，136.8，131.0，128.5，127.9，127.9，127.4，155.5(J＝22Hz)，114.9，114.8，74.6，70.0，59.1，53.1，114.8，78.0，69.8，62.3.IR(薄膜)3390，1737，1610，1510，1221，1113，823.MS(EI)306.1748(2.54％)，186.2356(18.8％，91.0908(100％).C23H22FNO4分析計算值C，69.86；H，5.61；N，3.54；實測值C，69.88；H，5.78；N，3.54.
將二異丙基乙胺(2.54ml，14.6mmol，3.00當(dāng)量)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(59.0mg，0.486mmol，0.10當(dāng)量)加入到前面獲得的氨基醇(1.92g，4.86mmol，1.00當(dāng)量)的CH2Cl2(24.0ml)溶液中。將該溶液冷卻到-78℃，用5分鐘的時間加入CH2Cl2(4.0ml)中的三光氣(1.44g，4.86mmol，1.00當(dāng)量)。在8小時的時間內(nèi)使該溶液升溫到23℃并在該溫度下再攪拌5小時。將水(50ml)和濃氫氧化銨水溶液(3ml)加入到該溶液中。用CH2Cl2(3*20ml)萃取水相。用鹽水洗滌混合有機相，在真空中干燥(Na2SO4)并濃縮。殘留物通過色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯洗脫(2/1-1/1梯度)純化，以產(chǎn)生產(chǎn)率為82％的無色固態(tài)甲酯X XId。
mp118℃.Rf＝0.54(己烷/乙酸乙酯3/2).αD＝+18°，(CHCl3，c＝1.10，29.3℃).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，7H)，7.29-7.22(m，2H)，6.98-6.93(m，4H)，5.33(d，J＝4.4Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.73(d，J＝4.4Hz，1H)，3.89(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ168.9，160.1(d，J＝244Hz)，159.7，154.3，136.7，132.7，129.5，128.9，128.4，127.8，127.7，123.2(d，J＝8Hz)，116.1(d，J＝22Hz)，116.0，77.9，70.3，36.6，53.5.IR(薄膜)1769，1552，1388，1227，1099，834.HRMS(MALDI)(C24H20FNO5Na+)計算值，444.1224，實測值，444.1224.C24H20FNO5分析計算值C，68.40；H，4.78；N，3.32；實測值C，68.18；H，4.91；N，3.38.
在23℃下將硼氫化氰鈉(226mg，5.98mmol，1.50當(dāng)量)加入到甲酯X XId(1.68g，3.99mmol，1.00當(dāng)量)的乙醇(27.0ml)懸浮液中。在該溫度下攪拌懸浮液2小時，所有固體均溶解。將NH4Cl(s)加入該溶液中并在真空中濃縮為5ml。將水(50ml)和EtOAc(50ml)加入該懸浮液中。用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并有機相，在真空中干燥(Na2SO4)并濃縮。殘留物通過色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯洗脫(1/1-2/3梯度)純化，以得到產(chǎn)率為92％的無色固態(tài)的相應(yīng)醇。
mp143℃.Rf＝0.40(己烷/乙酸乙酯2/3).αD＝-16°，(CHCl3，c＝1.54，32.4℃).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.19(m，9H)，6.97-6.90(m，4H)，5.26(d，J＝6.5Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.39(m，1H)，3.99(d，J＝12.5Hz，1H)，3.74(d，J＝12.5Hz，1H)，2.77(s，1H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ159.7(d，J＝245Hz)，159.0，136.4，132.7，129.4，128.5，128.0，127.9，127.4，123.6(d，J＝8Hz)，115.6(d，J＝22Hz)，115.6，82.0，70.1，61.6，61.2.IR(薄膜)3418，2930，2871，1748，1611，1512，1394，1234.HRMS(EI)(C23H20FNO4+)計算值，393.1376，實測值，393.1389.C23H20FNO4分析計算值C，70.22；H，5.12；N，3.56；實測值C，70.26；H，5.21；N，3.61.
將二甲基亞砜(0.355ml，5.00mmol，2.50當(dāng)量)加入-78℃下的草酰氯(508mg，4.00mmol，2.00當(dāng)量)的CH2Cl2(15.0ml)溶液中。10分鐘之后，用5分鐘的時間將上面獲得的CH2Cl2(15.0ml)中的醇(787mg，2.00mmol，1.00當(dāng)量)在-78℃下加入。在該溫度下再經(jīng)過5分鐘，然后加入三乙胺(1.41ml，8.00mmol，8.00當(dāng)量)。5分鐘之后，加入1-(4-氟-苯基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)-乙酮，將所產(chǎn)生的懸浮液溫暖到20℃并再攪拌30分鐘。將Na2HCO3飽和水溶液加入該溶液。用CH2Cl2萃取水相。用鹽水洗滌混合有機相，在真空中干燥(Na2SO4)并濃縮。殘留物通過色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯洗脫(2/1-1/1梯度)純化，以產(chǎn)生產(chǎn)率為89％的無色固態(tài)的相應(yīng)烯酮。
mp152℃.Rf＝0.56(己烷/乙酸乙酯3/2).αD＝+100°，(CHCl3，c＝0.60，25.6℃).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-7.99(m，2H)，7.42-7.06(m，14H)，7.00-6.92(m，4H)，5.05-5.00(m，4H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ187.1，165.9(d，J＝254Hz)，159.8(d，J＝243Hz)，159.4，154.8，140.0，136.2，133.2，132.3，131.4(d，J＝9Hz)，128.6，128.1，128.1，127.9，127.4，125.8，123.5(d，J＝9Hz)，115.9(d，J＝24Hz)，115.8(d，J＝24Hz)，115.8，80.5，70.2，66.0.IR(薄膜)1760，1675，1597，1511，1385，1227.HRMS(MALDI)(C31H23F2NO4Na+)計算值，534.1493，實測值，534.1482.C31H23F2NO4分析計算值C，72.79；H，4.53；N，2.74；實測值C，72.51；H，4.78；N，2.73.
將碳上的鈀(10％)(100mg)加入到23℃下乙醇(15.0ml)中的這種烯酮(910mg，1.78mmol，1.00當(dāng)量)中。在1個大氣壓的氫氣下激烈攪拌該懸浮液3小時。懸浮液經(jīng)過用濃EtOAc洗脫的硅藻土塊過濾，殘留物通過色譜法在用己烷/乙酸乙酯洗脫(2/1-1/1梯度)的硅膠上純化。將一部分所產(chǎn)生的苯甲基醚(310mg，0.604mmol，1.00當(dāng)量)溶于CH2Cl2中并冷卻到-20℃。相繼加入(R)-3，3-二苯基-1-甲基四氫-3H-吡咯并唑硼烷(oxazaborole)2-甲基-oxazaborolidin(甲苯溶液(0.5M)0.600ml，0.302mmol，0.50當(dāng)量)和硼烷二甲基硫化物復(fù)合物(0.080ml，0.905mmol，1.50當(dāng)量)。在-20℃下攪拌該溶液2小時，然后升溫到0℃并用甲醇驟冷。將Na2HCO3飽和水溶液和CH2Cl2加入該溶液。用CH2Cl2萃取水相。用鹽水洗滌混合有機相，在真空中干燥(Na2SO4)并濃縮。殘留物通過色譜法在用己烷/乙酸乙酯洗脫(3/2-1/1梯度)的硅膠上純化，將一部分所產(chǎn)生的醇(53mg，0.10mmol，1.0當(dāng)量)溶于乙醇中并加入吸附于碳上的鈀(10mg)。在氫氣氣氛下激烈攪拌該懸浮液2.5小時。懸浮液經(jīng)過用EtOAc洗脫的硅藻土塊過濾，殘留物通過色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯洗脫(1/1-2/1梯度)純化，從而從原料烯酮產(chǎn)生產(chǎn)率為57％的無色固態(tài)的所需[唑烷酮X XI。
mp98℃.Rf＝0.41(己烷/乙酸乙酯2/3).αD＝-1°，(CHCl3，c＝0.84，27.6℃).1H-NMR(300MHz，丙酮d6)δ7.47-7.35(m，4H)，7.29-7.24(m，2H)，7.09-6.97(m，4H)，6.85-6.79(m，2H)，5.15(d，J＝6.7Hz，1H)，4.76-4.68(m，1H)，4.43-4.34(m，2H)，2.02-1.76(m，4H).13C-NMR(75MHz，丙酮d6)δ162.0(d，J＝243Hz)，159.5(d，J＝242Hz)，157.9，155.3，142.2(d，J＝3Hz)，134.3(d，J＝2Hz)，129.1，128.7，127.8(d，J＝8Hz)，123.8(d，J＝9Hz)，116.1，115.2(d，J＝23Hz)，114.9(d，J＝21Hz)，82.4，72.3，65.6，35.0，30.3.IR(薄膜)3316，2925，1726，1603，1511，1224，835.HRMS(MALDI)(C24H21F2NO4Na+)計算值，448.1337，實測值，448.1326.
實施例18通過成熟方法測定本發(fā)明的化合物和ezetimibe(購買或根據(jù)Wu，G.Z.et al.，J.Org.Chem.1999制備)以及作為合適參比化合物的葡糖苷酸(ezetimibe的代謝物，根據(jù)Vaccaro，W.D.；Davis，H.R.Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，313-318制備)在兔刷緣膜泡囊(BBMV)中膽固醇攝取的抑制，從而進行評價(表1)。簡單地說，在本發(fā)明的各種化合物和適當(dāng)參比化合物存在下，測量從負載供體顆粒進入到BBMV雙分子層的放射標(biāo)記膽固醇酯的清道夫受體介導(dǎo)吸收(Hauser，H.et al.Biochemistry 1998，37，17843-17850；Werder，M.et al.Biochemistry 2001，40，11643-11650；Boffelli，D.et al.，F(xiàn)EBS Lett.1997，411，7-11.)。
表1

權(quán)利要求
1.根據(jù)式I的化合物 其中P代表-N＜或-C＝，X各自獨立地代表-CH2-、CR1(sp2-雜化)、O、-NH-、＝N-、-CO-或-CS-，其中R1代表H或NR2，其中R2代表H或低級烷基，其任選地與Z鍵合從而形成雙環(huán)結(jié)構(gòu)；n代表1或2，Ra代表H、低級烷基、-OR3、-O(CO)R3、-O(CO)OR3、-O(CO)NR3R4、-NR3R4、NR3(CO)R4、-COOR3、-CONR3R4、-CH＝CHCOOR3、-CF3、-CN、-NO2、SO3H、PO3H或鹵素，其中R3和R4代表H或低級烷基，Rb代表H、OH、-OSO2Me、-OSO2W，其中W代表任選取代的芳基或雜芳基、-OCO(CHOH)2COOR5，其中R5代表H或低級烷基；或代表式-Sp3-R6，其中Sp3代表共價鍵、-O-、-OCH2-、-OSO2CH2-、-OSO2-、-OSO2-(p)C6H4O-且R6代表碳水化合物結(jié)構(gòu)A-D中的一個 其中R7、R8、R9、R11、R12、R13和R14各自獨立地代表H、低級烷基、芳基(低級烷基)、-CO-低級烷基、-CO-芳基、-SO3-或-PO3-，R10代表-CH2OR16或-COOR17，和R15代表-CH2OR16、-COOR17、-CH2NH2、-CH2OPO3-或-CH2OSO3-，其中R16和R17各自獨立地代表H、低級烷基、芳基(低級烷基)、-CO-低級烷基、-CO-芳基、-SO3-或-PO3-，Z代表任選取代的芳基或雜芳基，Sp1代表間隔單元例如直鏈或支化低級烷基-(CH2)p-，其中p是2-6，該-(CH2)p-是未取代的、由-OH、-OR18、鹵素或氰基基團單取代或多取代的，其中一個或多個-CH2-基團可獨立地被-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR19-、-NR19-CO-、-CO-NR19-、-CH＝CH-、-C≡C-取代，其中R18和R19代表氫原子或低級烷基；Sp2代表任選的間隔單元，例如共價鍵或者直鏈或支化低級烷基-(CH2)q-，其中q是1-6，該-(CH2)p-是未取代的、由-OH、-OR20、鹵素或氰基基團單取代或多取代的，其中一個或多個-CH2-基團可獨立地被-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR21-、-NR21-CO-、-CO-NR21-、-CH＝CH-、-C≡C-取代，其中R20和R21代表氫原子或低級烷基；Y代表任選取代的芳基或雜芳基，限制性條件是如果P＝-N＜、n＝1、X＝-CO-以及Sp2代表共價鍵，則Sp3＝-O-時R6不可代表碳水化合物結(jié)構(gòu)A或D并且Sp3＝-OCH2-時R6不可代表碳水化合物B。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，限制性條件是如果P＝-N＜、n＝1、X＝-CO-以及Sp2代表共價鍵，則Rb不可代表H或OH并且Sp3不可代表共價鍵、-O-或-OCH2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中P＝-N＜、n＝1以及X＝-CO-、-CS-、-CH2-或-NH-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中P＝-N＜、n＝1以及X＝-CS-、-CH2-或-NH-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中P＝-N＜以及-(X)n-＝-OOC-、-COO-、-CONH-、-CH＝N-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中P＝-C＝以及-(X)n-＝-NH-N＝或-O-N＝。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，具有化學(xué)式IVa 其中Ra、Rb、Sp1、Sp2、P、X、Y、Z和n如權(quán)利要求1或2中所限定。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，具有化學(xué)式IVb 其中Ra、Rb、Sp1、P、X和n如上文所限定，并且其中R21和R22代表H、低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其中P＝-N＜、n＝1以及X＝-CO-、-CS-、-CH2-或-NH-。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其中P＝-N＜、n＝1以及X＝-CS-、-CH2-或-NH-。
11.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其中P＝-N＜以及-(X)n-＝-OOC-、-COO-、-CONH-、-CH＝N-。
12.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其中P＝-C＝以及-(X)n-＝-NH-N＝或-O-N＝。
13.一種藥物組合物，包含治療有效量的任意前述權(quán)利要求的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化或用于降低膽固醇水平。
15.包含根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物的藥盒，所述藥盒用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化或用于降低膽固醇水平。
16.一種治療或預(yù)防動脈粥樣硬化或降低膽固醇水平的方法，包括給需要這種治療的對象施加有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-12的化合物的用途，用于制造治療或預(yù)防動脈粥樣硬化或降低膽固醇水平的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于治療和預(yù)防動脈粥樣硬化和降低膽固醇水平的式(I)的新型低膽固醇血化合物，本發(fā)明還涉及僅僅包含所述化合物或與其它活性藥劑組合而包含所述化合物的藥物組合物。
文檔編號C07H15/00GK1878770SQ200480033017
公開日2006年12月13日 申請日期2004年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月7日
發(fā)明者埃里克·卡雷拉, 赫爾穆特·豪澤, 利斯貝特·克韋爾諾, 托比亞斯·里特爾, 莫里茨·韋爾德 申請人:利皮德翁生物技術(shù)股份有限公司