專利名稱：：抑制骨損失和降低血清膽固醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用低劑量的特定2-苯基-3-芳?；讲⑧绶砸种乒菗p失和降低血清膽固醇的方法。I.骨損失(boneloss)目前為公眾關(guān)心的主要骨疾病或疾癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、卵巢切除術(shù)患者、老年骨質(zhì)疏松、長期進(jìn)行皮質(zhì)類固醇治療的患者、糖皮質(zhì)激素或類固醇治療的副作用、庫欣綜合征患者、性腺發(fā)育不全、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)周圍糜爛、骨關(guān)節(jié)炎、佩吉特病、骨質(zhì)缺乏、骨軟化、惡性高鈣血、因骨轉(zhuǎn)移所致骨質(zhì)減少、牙周病和甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)。所有這些病癥的特征都是骨損失，是由于骨降解(骨吸收)與健康的新骨形成失調(diào)造成的。這種骨倒轉(zhuǎn)(Turnoverofbone)正常情況下持續(xù)一生，并且骨以這種機(jī)制再生。但是，上述疾病將使該平衡傾向于骨損失，這樣，骨吸收的量不能充分地被新骨補(bǔ)充，于是造成凈的骨損失。一種最常見的骨疾病是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，僅在美國就有大約2000-2500萬婦女患有此病。隨著循環(huán)雌激素含量下降，絕經(jīng)后婦女的骨倒轉(zhuǎn)速度增加，由此導(dǎo)致凈的骨損失。不同骨的骨倒轉(zhuǎn)速度不同，在富集小梁骨的部位，例如椎骨和股骨頭處骨倒轉(zhuǎn)速度最快。緊接著絕經(jīng)之后，這些部位骨損失的量可能為4-5％。所造成的骨量減少和骨空間增大導(dǎo)致骨折的危險升高，因?yàn)楣堑牧W(xué)完整性迅速衰退。目前在美國，由于骨質(zhì)疏松使得2000萬人患有可檢測的椎骨骨折，并且因?yàn)楣琴|(zhì)疏松每年有250,000人髖骨骨折。后一種情況在頭兩年死亡率為12％，并且30％這樣的患者在骨折后需要家庭護(hù)理。因此，骨疾病的特征是顯著的死亡率、幸存者生活質(zhì)量大大下降以及給家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。幾乎上述所有疾癥都可得益于用抑制骨吸收的藥物治療。骨吸收是通過特定的所謂破骨細(xì)胞的活性而進(jìn)行。破骨細(xì)胞的獨(dú)特性在于它既能夠吸收骨的羥磷灰石礦物質(zhì)，也能吸收骨的有機(jī)基質(zhì)。它們與以前稱為破軟骨細(xì)胞的軟骨吸收細(xì)胞等同。由于這一原因，折骨骨吸收的有效抑制劑也將抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及骨關(guān)節(jié)炎中所出現(xiàn)的細(xì)胞介導(dǎo)的軟骨降解。旨在阻止凈骨損失的治療包括使用雌激素。已經(jīng)清楚地表明，雌激素終止了絕經(jīng)后出現(xiàn)的骨損失，并且限制了骨質(zhì)疏松的發(fā)展；但是患者不愿配合，因?yàn)榇萍に赜懈弊饔?。這些副作用包括月經(jīng)恢復(fù)、乳房痛、患子宮癌的危險增加，以及可能增加患乳腺癌的危險。另外也已采用降鈣素來治療骨質(zhì)疏松患者。橙紅色的降鈣素直接抑制哺乳動物破骨細(xì)胞的吸收活性，在意大利和日本它已經(jīng)被普遍地處方使用。但是，對于多數(shù)人來說降鈣素過于昂貴，實(shí)際上無法使用，并且效力也短暫。也說是說破骨細(xì)胞通過下調(diào)降鈣素受體能夠“逃避”降鈣素的吸收抑制作用。因此，目前的臨床數(shù)據(jù)表明，用降鈣素進(jìn)行長期治療對于終止絕經(jīng)后的骨損失不可能長期有效。II.血清膽固醇所有的哺乳動物細(xì)胞均需要膽固醇作為其細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，并用于非甾醇最終產(chǎn)物。甾類激素合成也需要膽固醇。但是膽固醇的性質(zhì)，即其在水中的不可溶性，既使膽固醇在細(xì)胞膜中是有用的，也使得它可能成為致死性因子。如果膽固醇聚集在錯誤的地方，例如在動脈壁內(nèi)，那么它不能容易地移動，它的存在會導(dǎo)致形成動脈粥樣硬化的斑塊。已經(jīng)證明，與低密度脂蛋白相關(guān)連的血清膽固醇濃度增高是動脈粥樣硬化形成和發(fā)展的主要因素。在哺乳動物中，血清脂蛋白是由膽固醇和膽固醇酯類、甘油三酯類、磷脂類和脫輔基蛋白類組成。血清或血漿脂蛋白包括幾部分。血漿脂蛋白的主要組成部分或種類有極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)以及高密度脂蛋白(HDL)。這些脂蛋白在大小、密度以及核心中甘油三酯類與膽固醇酯類的相對比例等方面都各不相同，并且其表面的脫輔基蛋白類的性質(zhì)也是相互有區(qū)別的。在哺乳動物中，血清膽固醇既從外源飲食來源得到，也通過內(nèi)源合成得到。膽固醇的內(nèi)源合成包括一套復(fù)雜的酶催化反應(yīng)和通常稱之為甲羥戊酸酯途徑的調(diào)控機(jī)制。由于膽固醇(甲羥戊酸酯代謝的主要最終產(chǎn)物)衍生自由受體介導(dǎo)的胞內(nèi)作用而進(jìn)入細(xì)胞的血漿低密度脂蛋白，并還衍生自在細(xì)胞內(nèi)的合成作用，因此，細(xì)胞在調(diào)節(jié)甲羥戊酸酯合成中面臨復(fù)雜的問題。每個細(xì)胞必須平衡這些外部和內(nèi)部的來源，以便維持甲羥戊酸酯合成，同時避免甾醇過分聚積。這種平衡是通過甲羥戊酸酯合成中至少2個連續(xù)作用的酶(3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A(HMG-CoA)合成酶和HMG-CoA還原酶)以及LDL受體的反饋調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。在沒有LDL的情況下，哺乳動物細(xì)胞保持上述2種酶的高活性，以此合成用于產(chǎn)生膽固醇和非甾醇產(chǎn)物的甲羥戊酸酯。如果有LDL存在(來自于外源性來源)，那么HMG-CoA合成酶和還原酶活性受到抑制，并且細(xì)胞產(chǎn)生較少量甲羥戊酸酯用于生成非甾醇最終產(chǎn)物。大量的證據(jù)表明治療高血脂蛋白可以降低或預(yù)防動脈粥樣硬化并發(fā)癥。除了維持正常體重和使血漿中類脂類濃度降至最低的飲食之外，治療策略還包括消除使高血脂蛋白加重的因素，以及服用降低脂蛋白血漿濃度的治療劑，其方法是通過減少脂蛋白的產(chǎn)生，或者通過提高脂蛋白從血漿中清除的效率。目前出售的治療血膽固醇過多的最有希望的一類藥物是通過抑制HMG-CoA還原酶而起作用，此酶是內(nèi)源性膽固醇合成的限速酶。該類藥物可競爭性地抑制上述酶的活性。最后，降低了膽固醇的內(nèi)源合成，并且通過正常的體內(nèi)平衡機(jī)制，血漿膽固醇通過LDL受體而被吸收，結(jié)果恢復(fù)了細(xì)胞內(nèi)膽固醇的平衡。相對體內(nèi)的其他細(xì)胞，肝細(xì)胞在維持血清膽固醇體內(nèi)平衡方面起著關(guān)鍵性作用，它通過釋放LDL的前體和通過受體介導(dǎo)作用從血清中吸收LDL。在人和動物模型中，在肝臟LDL受體和LDL-相關(guān)的血清膽固醇含量之間似乎存在相反的關(guān)系。一般來講，較高的肝細(xì)胞受體數(shù)量導(dǎo)致較低的LDL-相關(guān)的血清膽固醇含量。釋放到肝細(xì)胞中的膽固醇可以以膽固醇酯類的形式貯存，轉(zhuǎn)變成膽汁酸類并釋放到膽小管中，或者進(jìn)入羥膽固醇庫內(nèi)。據(jù)信，正是該羥膽固醇庫與LDL受體的基因和包含在膽固醇合成途徑中的酶的最終產(chǎn)物阻遏作用有關(guān)。已知當(dāng)細(xì)胞有過量的膽固醇(或許以羥膽固醇的形式)供給時，那么LDL受體基因的轉(zhuǎn)錄作用會被阻遏。在LDL受體啟動子區(qū)內(nèi)的被稱為甾醇應(yīng)答元素的DNA序列，似乎與這種甾醇最終產(chǎn)物阻遏作用有關(guān)。該甾醇應(yīng)答元素已被廣泛地研究(Brown，Goldstein和Russell，美國專利4,745,060和4,935,363)，并且看來象是由存在于LDL受體編碼區(qū)5′端上的16個堿基對序列組成。該甾醇應(yīng)答元素可以插進(jìn)通常對膽固醇不產(chǎn)生應(yīng)答的基因中，因而把甾醇最終產(chǎn)物阻遏作用賦予該嵌合基因。這種阻遏作用的確切機(jī)理尚不清楚。但是有大量的證據(jù)表明，膽固醇生物合成中的極性中間體和天然存在的以及合成的羥基甾醇類可阻遏含有甾醇應(yīng)答元素的基因。有人認(rèn)為，羥基膽固醇結(jié)合蛋白起受體的作用。當(dāng)該受體與羥基甾醇結(jié)合時，它對甾醇應(yīng)答元素起作用，通過類似于甾類激素受體超基因家庭成員的作用機(jī)理控制轉(zhuǎn)錄作用。在其中冠狀動脈心臟病是主要健康問題的人群中，婦女的發(fā)病率明顯地低于男人。在較年青年齡組，例如在35和44歲之間的男人和婦女中，這是特別肯定的事實(shí)。一般來講，血漿脂蛋白代謝受性腺類固醇的循環(huán)濃度的影響。由于性腺狀況的變化或由于服用外源的性腺類固醇而引起的血清雌激素和雄激素濃度的改變是與血清脂蛋白含量的改變相關(guān)連的。受雌激素和雄激素影響的該變化一般支持下述看法即脂蛋白的性別差異是由于男人和婦女之間激素不同所造成的。性腺類固醇與血漿脂蛋白之間的通常被人們接受的關(guān)系是雄激素降低HDL濃度而提高LDL，因此成為男人與婦女相比HDL含量低和LDL含量高的原因。而認(rèn)為雌激素對脂蛋白有相反的影響，也就是使HDL上升并使LDL降低。這些性類甾醇引起的脂蛋白濃度的差異被認(rèn)為是與男人相比，婦女的心血管疾病發(fā)生率較低的原因。在絕經(jīng)之后，婦女喪失了雌激素的保護(hù)作用，使心血管疾病的發(fā)生率增加到男性的水平。絕經(jīng)后服用雌激素的婦女，與同年齡不服用雌激素的婦女相比較，一般患心血管疾病的比例較低。雌激素(特別是口服時)可降低血漿LDL含量并提高血漿HDL含量。雌激素降低LDL含量和提高HDL含量的機(jī)理尚不清楚。一般來講，脂蛋白血漿濃度的變化是由于其合成速度或其分解代謝速度的變化引起的。例如，雌激素可通過提高從血漿中清除LDL的程度來降低LDL含量，因?yàn)樵趧游镏写萍に乜稍黾痈闻KLDL受體的數(shù)量。雖然雌激素對血清LDL具有有益的作用，甚至在極低濃度時也有這種有益作用，但是長期用雌激素治療與多種疾病有連帶關(guān)系，包括增加了患子宮癌，或許還有乳腺癌的危險，從而使許多婦女避免接受這種治療。近來建議的設(shè)法減少引起患上述癌危險的治療方案，例如服用孕激素與雌激素的組合物，使患者經(jīng)受定期(子宮)出血，這對大多數(shù)年齡較大的婦女來說是不愿接受的。此外，合并應(yīng)用孕酮和雌激素看來要減弱雌激素引起的血清膽固醇降低作用。對于用與雌激素治療有關(guān)的明顯不希望產(chǎn)生的副作用的關(guān)切，支持了需要研究另一治療高血膽固醇的方法，該方法應(yīng)對血清LDL具有所希望的作用，但是不引起不希望有的作用。通過應(yīng)用通常稱為抗雌激素的化合物以滿足上述要求的努力得到了有限的成功，這或許是由于這些化合物通常顯示出激動劑/拮抗劑的混合性作用，這些抗雌激素化合物能與雌激素受體相互作用，和/或與已稱為抗雌激素結(jié)合位點(diǎn)(AEBS)的部位相結(jié)合。也就是說，雖然這些化合物可以拮抗雌激素與受體之間的相互作用，但是這些化合物本身可以對具有雌激素受體的那些組織(如子宮)引起雌激素應(yīng)答。因此，某些抗雌激素劑如三苯氧胺能引起與雌激素治療有關(guān)的同樣不良反應(yīng)。本發(fā)明提供抑制骨吸收和骨損失的方法，該方法包括以約50-150mg/天的量給需要該治療的人施用式I化合物及其可藥用鹽和溶劑化物，本發(fā)明還包括降低血清膽固醇的方法，該方法包括以約50-150mg/天的量施用式I化合物。本發(fā)明還包括劑量單位形式的藥物制劑，每一劑量含有約50-150mg式I化合物。本發(fā)明涉及下述發(fā)現(xiàn)約50-150mg/天劑量的式I化合物可用于降低血清膽固醇含量和抑制骨吸收及骨損失。本發(fā)明提供的治療方法是以約50-150mg/天的量給需要該治療的人施用式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，以降低血清膽固醇含量或抑制骨損失或吸收。術(shù)語“抑制”定義為包括其通?？山邮艿暮x，包括阻止、防止、遏制和減緩、終止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程、嚴(yán)重程度、控制和/或治療已有的狀況。本發(fā)明方法包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)療和/或(如果需要)預(yù)防治療。一般來講，可以將本發(fā)明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起進(jìn)行配制并壓成常用的口服給藥的片劑，或者配制成酏劑或溶液劑；或者通過肌內(nèi)或靜脈途徑給藥。本發(fā)明化合物可以經(jīng)皮給藥，還適于配制成持續(xù)釋放等劑型。本發(fā)明方法適用于男性和女性。實(shí)際上缺乏雌激素應(yīng)答的男性可以使用本發(fā)明方法，而不會出現(xiàn)雌激素或雌激素興奮劑女性化應(yīng)答，例如男子女性型乳房。但是，本發(fā)明方法優(yōu)選用于婦女，特別是雌激素缺乏的婦女。本發(fā)明方法中的活性成分2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩化合物最早由C.DavidJones和TulioSuarez制成，用作抗受精劑(antifertilityagent)(USPatent4,133,814,1979年1月9日出版)。已發(fā)現(xiàn)該組中的某些化合物適用于抑制乳腺癌的生長。之后Jones發(fā)現(xiàn)了一組適用于抗雌激素治療和抗雄激素治療、特別是治療乳腺癌和前列腺癌的相關(guān)化合物(USPatent4,418,068,1983年11月29日出版)。對這些化合物之一，即式I化合物的鹽酸鹽進(jìn)行短時間的治療乳腺癌臨床試驗(yàn)。該化合物稱為雷洛昔芬，以前稱作Keoxifene。雷洛昔芬目前在人體臨床實(shí)驗(yàn)上用于骨質(zhì)疏松和降脂。Draper等人(“EffectsofRaloxifeneonBiochemicalMarkersofBoneandLipidMetabolisminHealthyPost-MenopausalWonen，”FourthInternationalSymposiumonOsteoporosis，HongKong，1993年3月29日)討論了雷洛昔芬可用于抑制骨吸收和降低血清膽固醇方面的某些有益發(fā)現(xiàn)。試驗(yàn)劑量為200mg/天和600mg/天。如EP-A-584952(1994年3月2日公開)所示(相應(yīng)于美國申請07/920933，1992年7月28日申請，(docketX-7947))，優(yōu)選的范圍是200mg-600mg/天。盡管200-600mg/天的劑量范圍提供了足夠的應(yīng)答并且是可藥用的，但是目前發(fā)現(xiàn)，與較高的劑量范圍相比，約50mg/天至約150mg/天的較低劑量范圍出人意料地得到了等價的效果。雷洛昔芬已表明與雌激素受體結(jié)合，并且最初被認(rèn)為是這樣一種分子即從其功能和藥理學(xué)上說，它是抗雌激素，因?yàn)樗钄啻萍に丶せ钭訉m組織和雌激素依賴型乳腺癌的能力。在某些細(xì)胞中雷洛昔芬的確阻斷了雌激素的作用；然而在其他各類細(xì)胞中，雷洛昔芬和雌激素一樣，激活相同基因并顯示同樣藥理學(xué)(例如骨質(zhì)疏松、高脂血)。與雌激素-雌激素受體復(fù)合物對基因的活化作用和/或抑制作用相反，雷洛昔芬所顯示的不同于雌激素的獨(dú)特特征目前被認(rèn)為是由于雷洛昔芬-雌激素受體復(fù)合物對各種基因功能的獨(dú)特活化和/或抑制作用。因此，盡管雷洛昔芬和雌激素使用且競爭同樣的受體，但是它們調(diào)節(jié)基因和藥理學(xué)結(jié)果是難以預(yù)見的并且是彼此不同的。一般而言，該化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體配制，并壓成片或配成便于口服的酏劑或溶液劑，或通過肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。該化合物可經(jīng)皮或陰道內(nèi)給藥，并可制成持續(xù)釋放等劑型。本發(fā)明方法中所使用的化合物可以按既定的方法(例如US4,133,814、4,418,068和4,380,635中所述的方法，這些專利引入本文作為參考)制備。一般，該方法用具有6-羥基和2-(4-羥苯基)的苯并[b]噻吩開始。將起始化合物的羥基保護(hù)、將3位?；⑹巩a(chǎn)物脫保護(hù)，得到式I化合物。在上述美國專利中提供了這些化合物的制備實(shí)例。用于本發(fā)明方法的化合物可以與各種有機(jī)和無機(jī)酸和堿反應(yīng)生成藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽，藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽包括通常用于藥物化學(xué)中的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發(fā)明的一部分。生成所述鹽的常用無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可用由有機(jī)酸得到的鹽，可以應(yīng)用的有機(jī)酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因而所述藥學(xué)上適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羰基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽(Teraphthalate)、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選鹽酸鹽。藥學(xué)上適用的酸加成鹽通常由式I化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)而制得。通常使反應(yīng)物于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行混合。鹽通常約在約1小時至10天內(nèi)從溶液中折出，可經(jīng)過濾分離，或按常規(guī)方法除去溶劑。通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨，堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及脂肪族伯、仲和叔胺，脂肪族二胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺和環(huán)己胺。與衍生它們的化合物比較，藥學(xué)上適用的鹽通常具有增強(qiáng)的溶解性性能，因此常常更適用于配制如液體劑或乳劑。藥用制劑可按本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的方法制備。例如，可將該化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體進(jìn)行配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉；溶解阻滯劑如石蠟；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油脂；吸附載體如高嶺土和膨潤土；潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態(tài)聚乙基乙二醇。該化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液劑、或適于非腸道給藥的溶液劑，例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑給藥。此外，該化合物也非常適合配制成持續(xù)釋放等劑型。該制劑也可這樣構(gòu)成，使他們僅僅或最好在腸道的特定部位，可能在一定的時間內(nèi)釋放活性成分。包衣、包膜和保護(hù)基質(zhì)可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制成。本發(fā)明的劑量范圍是約50-150mg/天，優(yōu)選60-150mg/天，最優(yōu)選60-100mg/天。本發(fā)明具體的劑量是50、55、60、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145和150mg/天。該組合物優(yōu)選配制成單位劑量形式，每一劑量含有約50-150mg，優(yōu)選上面所列出的量。術(shù)語“單位劑量形式”是指可物理分離的單位，例如片劑和膠囊，它適于作為單元劑量、特別是單元日劑量，供人或其他哺乳動物使用，每一單位含有與合適的藥物賦形劑結(jié)合的預(yù)定量的活性物質(zhì)，其量可產(chǎn)生所需的療效。給人施用約50-150mg/天劑量的用藥時間取決于疾病的嚴(yán)重程度、病人健康狀況和有關(guān)因素，這些將由主治醫(yī)生確定。期望的療程為至少6個月，更通常為至少一年，優(yōu)選連續(xù)用藥。采用下列劑量范圍的制劑實(shí)施例制劑制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊將各成分混合，通過美國45號篩，裝填入硬明膠膠囊。膠囊制劑實(shí)施例包括下述制劑制劑2雷洛昔芬膠囊制劑3雷洛昔芬膠囊成分用量(mg/膠囊)雷洛昔芬100淀粉，NF103可流動的淀粉粉末225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5雷洛昔芬膠囊制劑6雷洛昔芬膠囊根據(jù)所提供的合理變化，可以對上述具體制劑進(jìn)行改變。用下列成分制備片劑制劑7片劑成分用量(mg/片)雷洛昔芬60微晶纖維素0-650煅制的二氧化硅0-650硬脂酸0-15制劑8片劑制劑9片劑制劑11片劑將各成分混合并壓成片。另外，如下制備每片含50-150mg活性成分的片劑制劑12片劑制劑13片劑制劑14片劑制劑15片劑制劑16片劑將活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然后通過美國14號篩。將制備的顆粒于50°-60℃干燥，并通過美國18號篩。然后將預(yù)先通過美國60號篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合后將顆粒在壓片機(jī)上壓片，得到片劑。每5ml含50-150mg藥物的懸浮液如下制備制劑17懸浮液制劑18懸浮液制劑19懸浮液制劑20懸浮液制劑21懸浮液<>將藥物通過美國45號篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成調(diào)勻的糊狀物。苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑用一部分水稀釋，并在攪拌下加入糊狀物中。然后加入足夠的水至所需體積。下列實(shí)施例說明本發(fā)明所用化合物的制備。實(shí)施例16-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩將4g6-甲磺酰氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽與100ml變性乙醇和10ml5N氫氧化鈉混合，在氮?dú)夥障聰嚢杌亓?.5小時。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干，將殘余物溶于200ml水中，并用300ml乙醚洗滌。將水層真空脫氣，然后鼓泡通入氟，排出所有微量的乙醚。用1N鹽酸酸化混合物，然后用過量碳酸氫鈉堿化。過濾收集沉淀，用冷水洗滌，得到2.4g粗產(chǎn)品。將其在2×30cm硅膠柱上純化，先用700ml55％甲醇的氯仿溶液洗脫，然后用1升10％甲醇的氯仿溶液洗脫。首先洗出雜質(zhì)，合并含有產(chǎn)物的餾份并真空蒸發(fā)，得到1.78g黃色油狀物。將此油狀物溶于6ml丙酮中，接種晶種并在冷凍機(jī)中激冷，得到1.2g純產(chǎn)物，m.p.(熔點(diǎn))143-147℃。該產(chǎn)物的特性證實(shí)如下nmr譜(100mHz，在dmso-d6中)δ1.20-1.65(6H，m，N(CH2CH2)2CH2)；2.30-2.45(4H，m，N(CH2CH2)2CH2)；2.60(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2N)；4.06(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2N)；6.68(2H，d，J＝9H，芳族O至OH)；6.85(1H，q，JH4-H5＝9Hz，JH5-H7＝2Hz，H5，苯并噻吩環(huán))6.90(2H，d，J＝9Hz，芳族o至OCH2CH2N)；7.18(2H，d，J＝9Hz，芳族m至OH)；7.25(1H，d，J＝9Hz，H4，苯并噻吩環(huán))；7.66(2H，d，J＝9Hz，芳族o至CO)9.72(2H，寬s，OH)。在乙醇中的紫外譜λmax(ε)290nm(34,000)。電子碰撞質(zhì)譜Mtm/e473。實(shí)施例26-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩將3.6g6-甲磺酰氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩溶于100ml四氫呋喃和40ml甲醇中，加入10ml5N氫氧化鈉。在室溫下攪拌該混合物16小時，然后按上述實(shí)施例1的方法操作，得到3.5g黃色固體。不純產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用5％甲醇-30％甲醇的氯仿溶液梯度洗脫。蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾份，得到1.85g油狀產(chǎn)物，用丙酮重結(jié)晶，得到1.25g純產(chǎn)物，m.p.141-144℃。實(shí)施例36-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽在氮套中，將3g4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽、2滴二甲基甲酰胺、2.5ml亞硫酰氯和40ml氯苯的混合物在70-75℃加熱約1小時。蒸掉過量的亞硫酰氯和15-20ml溶劑。將剩余的懸浮液冷卻至室溫，向其中加入100ml二氯甲烷、2.7g6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和10g氯化鋁。攪拌該溶液約1小時，加入7.5ml乙硫醇，再攪拌該混合物45分鐘。加入40ml四氫呋喃，然后加入15ml20％鹽酸。放熱回流。加入50ml水和25ml飽和氯化鈉水溶液。攪拌該混合物并使其冷卻至室溫。過濾收集沉淀，相繼用30ml水、40ml25％四氫呋喃水溶液和35ml水洗滌。在40℃將固體真空干燥，得到5.05g產(chǎn)物，用核磁共振進(jìn)行鑒定。δ1.7(6H，m，N(CH2CH2)2CH2)；2.6-3.1(2H，m，NCH2)；3.5-4.1(4H，m，NCH2)4.4(2H，m，OCH2)；6.6-7.4(9H，m，芳族)；7.7(2H，d，芳族o至CO)；9.8(2H，m，OH)。試驗(yàn)結(jié)果對大約160名健康的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行8周平行、雙盲對照研究。本研究中所用雷洛昔芬的劑量是10、50和200mg。10mg劑量對任何骨標(biāo)記都沒有顯著活性(見表I)。由于經(jīng)過一段時間許多骨標(biāo)記出現(xiàn)，所以當(dāng)在長期研究中進(jìn)行評估時，50mg/天劑量的雷洛昔芬很可能有足夠的活性。表I骨代謝標(biāo)記的基線值和基線至終點(diǎn)的組平均(±SEM)變化(GGGC)</table></tables>縮寫n＝任何一種標(biāo)記的受試患者最大數(shù)；SEM＝標(biāo)準(zhǔn)平均誤差。*與對照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著(p＜0.0051)差異(雙尾(two-tailed)比較)。血清脂含量受50和200mg雷洛昔芬劑量影響(表II)。在50mg雷洛昔芬治療的患者中觀察到與200mg劑量治療患者中可比的LDL膽固醇下降。用雷洛昔芬治療的患者的HDL含量無變化。在50mg和200mg劑量雷洛昔芬治療患者中都觀察到HDL∶LDL比例和總血清膽固醇含量的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著下降。表II血清脂的基線值和基線至終點(diǎn)的組平均(±SEM)變化(GGGC)縮寫LDL-C＝低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C＝高密度脂蛋白膽固醇；n＝任何一種標(biāo)記的受試者最大數(shù)；SEM＝標(biāo)準(zhǔn)平均誤差。#統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著(p＜0.050)大于其他所有治療(雙尾(two-tailed)比較)。*與對照組相比統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著(p＜0.050)差異(雙尾比較)。權(quán)利要求1.藥物制劑，含有式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物作為活性成分，所述藥物制劑適用于抑制骨損失或骨吸收，即以約50-150mg/天的劑量施用所述式I化合物。2.按權(quán)利要求1的制劑，其中所述化合物是鹽酸鹽。3.藥物制劑，含有式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物作為活性成分，所述藥物制劑適用于降低血清膽固醇含量，即以約50-150mg/天的劑量施用所述式I化合物。4.按權(quán)利要求3的制劑，其中所述化合物是鹽酸鹽。全文摘要本發(fā)明公開了抑制骨損失或吸收及降低血清膽固醇的方法，該方法包括給需要治療的人施用低劑量式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明還包括單位劑型的藥物制劑，每一單位劑量含有低劑量活性成分。文檔編號A61K9/48GK1119530SQ9510002公開日1996年4月3日申請日期1995年3月1日優(yōu)先權(quán)日1994年3月2日發(fā)明者M(jìn)·W·德雷帕申請人:伊萊利利公司