專利名稱：適用作過氧化物酶體增生物激活受體(ppar)雙重激動劑的苯氧基乙酸衍生物的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求申請日為2003年10月31日的美國臨時申請No.60/516,561的優(yōu)先權(quán)。
關(guān)于聯(lián)邦資助研究開發(fā)的聲明下述本發(fā)明的研究開發(fā)不是由聯(lián)邦資助的。
背景技術(shù)：
本發(fā)明特征為4-((苯氧基烷基)硫基)-苯氧基乙酸和類似物，包含它們的組合物以及使用它們的方法。
細胞核受體家族(一組配體激活的轉(zhuǎn)錄因子)成員，過氧化物酶體增生物激活受體α(PPARα)是調(diào)節(jié)與脂肪酸代謝和胰島素作用相關(guān)基因的必要的轉(zhuǎn)錄因子。
PPARα受體主要在肝中發(fā)現(xiàn)。由PPARα調(diào)節(jié)的基因包括涉及脂肪酸β-氧化的酶、肝脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白和高密度脂蛋白(HDL)的重要組分apo A1。選擇性、高親和性PPARα激動劑增加肝脂肪酸的氧化，這依次降低甘油三酯和游離脂肪酸的循環(huán)。已知可用于治療高血脂癥的貝特類(fibrates)藥物是弱的PPARα激動劑。
各種用于治療高血脂癥、糖尿病或動脈粥樣硬化的已知的PPARα激動劑的實例包括貝特類如非諾貝特(Foumier)、吉非羅齊伊(Parke-Davis/Pfizer、Mylan、Watson)、氯苯丁酯(Wyeth-Ayerst、Novopharm)、扎貝特和環(huán)丙貝特，以及脲基貝特類如GW7647、GW9578和GW9820(GlaxoSmithKline)。
糖尿病是由多因素引起或促進的疾病，特征在于高血糖，其與死亡率增加和過早死亡相關(guān)，因為增加了患微血管和大血管(macrovascular)疾病如腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、多囊卵巢綜合癥(PCOS)、高血壓、缺血、中風(fēng)和心臟病的危險。I型糖尿病(IDDM)是由胰島素遺傳缺陷引起的，該激素調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。已知II型糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，起因于在主要的胰島素-敏感組織即肌肉、肝和脂肪組織內(nèi)對于胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝的作用產(chǎn)生深度抗性。該胰島素抗性或降低的胰島素敏感性導(dǎo)致肌肉內(nèi)胰島素對于葡萄糖攝取、氧化和儲存的活性不足以及脂肪組織內(nèi)對于脂解和肝內(nèi)對于葡萄糖產(chǎn)生和分泌的遏制作用不足。許多II型糖尿病人也是肥胖的，肥胖被認為引起和/或加重許多健康和社會問題如冠心病、中風(fēng)、阻塞性睡眠呼吸暫停、痛風(fēng)、高脂血癥、骨關(guān)節(jié)炎、生育能力降低和心理社會功能損害。
已表明一類噻唑烷二酮化合物(glitazones)通過結(jié)合受體家族中的過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)可改善NIDDM的許多癥狀。它們在若干NIDDM動物模型中提高了肌肉、肝和脂肪組織內(nèi)的胰島素敏感性，導(dǎo)致校正了提高的葡萄糖、甘油三酯和非酯化游離脂肪酸的血漿水平，而沒有出現(xiàn)任何低血糖。但是，在動物和/或人研究中出現(xiàn)了不期望的作用，包括肥大、血液稀釋和肝毒性。
目前開發(fā)的許多PPARγ激動劑具有噻唑烷二酮環(huán)作為共有結(jié)構(gòu)單元。已證明PPARγ激動劑對于治療NIDDM和涉及胰島素抗性的其它紊亂非常有效。在美國已批準曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮用于治療II型糖尿病。還指示了包含苯并咪唑的噻唑烷二酮衍生物可用于治療過敏性腸紊亂(IBD)、炎癥和白內(nèi)障(JP 10195057)。
心血管疾病(CVD)是世上的普遍疾病并經(jīng)常與其它病情如糖尿病和肥胖癥相關(guān)。進行了許多人口研究以試圖確定CVD的危險因子；其中，高血漿濃度的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高血漿濃度的甘油三酯(＞200mg/dl)和低水平的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)被認為是最重要的。目前幾乎沒有瞄向低HDL-C和甘油三酯的療法。
過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)是調(diào)節(jié)涉及葡萄糖和脂質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的基因表達的代謝敏感子。PPARα亞型激動劑如LOPID(吉非貝齊)和TRICOR(非諾貝特)以及PPARγ亞型激動劑如AVANDIA(羅格列馬來酸鹽)分別被用于治療脂血障礙和肥胖癥。該核受體家族的另一成員過氧化物酶體增生物激活受體δ(PPARδ)也是必要的轉(zhuǎn)錄因子，已報道其涉及調(diào)節(jié)涉及脂質(zhì)代謝和能量消耗的基因。PPARδ還表現(xiàn)了“關(guān)口”受體作用，調(diào)節(jié)其它PPAR的表達(Shi et al.，2002，Proc Natl.Acad.Sci USA，99(5)2613-2618)。各受體亞型具有完全不同的組織分布1)PPARα表明在肝中最高表達，2)PPARγ主要出現(xiàn)在脂肪組織中，以及3)PPARδ在成年大鼠中具有最廣泛的分布——無所不在(Braissant et al.，1996，Endocrinology 137(1)354-366)并存在迄今所測試的所有人體組織包括肝、腎、腹部脂肪和骨骼肌內(nèi)(Auboeuf et al.，1997，Diabetes 46(8)1319-1327)。
最近，報道了PPARδ的蛋白配體，更好地理解了其在脂肪代謝中的功能。這些化合物在db/db小鼠(Leibowitz et al.，2000，F(xiàn)EBS Lett.473(3)333-336)和肥胖獼猴(Oliver et al.，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA98(9)5306-5311)中的主要作用是提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)并降低甘油三酯，對于葡萄糖(盡管降低了猴體內(nèi)的胰島素水平)幾乎沒有作用。HDL-C通過被稱為反向膽固醇轉(zhuǎn)運的過程從外周細胞除去膽固醇。第一步為限速步驟，將細胞膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)化為HDL的載脂蛋白A-l成分，該步驟由結(jié)合ATP的盒式轉(zhuǎn)運子A1(ABCA1)介導(dǎo)(Lawn et al.，1999，J.Clin.Investigation 104(8)R25-R31)。已表明PPARδ的激活通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)ABCA1而提高HDL-C水平(Oliver et al.，2001，Proc.Nati.Acad.Sci.USA 98(9)5306-5311)。通過誘導(dǎo)巨噬細胞內(nèi)ABCA1 mRNA表達，PPARδ激動劑可提高患者體內(nèi)HDL-C水平并從載滿脂質(zhì)的巨噬細胞除去過量膽固醇，由此抑制動脈粥樣硬化損傷的發(fā)生?，F(xiàn)有的高膽固醇血癥的療法包括他汀藥物，其降低LDL-C但對于HDL-C幾乎無效，以及貝特藥物，該PPARα激動劑具有低效力并僅誘發(fā)中等的HDL-C升高。此外，類似于貝特藥物PPARδ激動劑還可降低甘油三酯，其是心血管疾病和糖尿病的另一危險因子。升高的游離脂肪酸水平已表明有助于胰島素抗性和糖尿病的進程(Boden，G.PROCEEDINGS OF THEASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS(1999May-Jun)，111(3)，241-8)。
多樣適用于高脂血癥、糖尿病或動脈粥樣硬化的已知的PPARδ激動劑例如包括L-165041(Leibowitz et al.，2000)和GW501516(Oliverer al.，Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America(2001)，98(9)，5306-5311)。使用GW501516治療分化的THP-1單細胞誘發(fā)了ABCA1 mRNA表達并增加了膽固醇從這些細胞的外流。
發(fā)明簡介本發(fā)明特征為下面的式(I)化合物 其中m是1、2或3；n是0或1；X是S或O；Y是S、CH2或O；R1和R2獨立選自H、C1-4烷基、C1-3烷氧基、鹵素和-NRaRb，其中各Ra和Rb獨立選自H和C1-4烷基；各R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-3烷氧基和NRcRd，其中各Rc和Rd獨立選自H和C1-4烷基；且其中至少一個Rc和Rd不是H；以及各R5和R6獨立選自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-5環(huán)烷基、(C3-5環(huán)烷基)C1-3烷基和NReRf，其中各Re和Rf獨立選自H和C1-4烷基；或R5和R6一起形成螺C3-6環(huán)烷基，或具有1-3個選自O(shè)、S和N雜原子的螺5-或6-元雜環(huán)；以及各R7和R8獨立選自H、C1-5烷基和C3-5環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的特征還在于包括一種或多種式(I)化合物和藥物載體或賦形劑的組合物。
這些組合物和下面的方法可進一步包括其它藥物活性物，比如降脂藥或降壓藥或兩者。
本發(fā)明另一方面包括以多種方法應(yīng)用所公開化合物或組合物治療、預(yù)防或抑制直接或間接由PPARδ介導(dǎo)的病情進程的方法。所述病情包括但不限于糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊卵巢綜合癥、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、炎性腸紊亂、炎癥、白內(nèi)障、心血管疾病、新陳代謝X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、血脂障礙(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合血脂質(zhì)過多癥以及次-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化、肥胖癥以及與脂類代謝和能量體內(nèi)平衡并發(fā)癥相關(guān)的其它紊亂。
本發(fā)明的一個實施方案是治療PPAR介導(dǎo)的病情如PPARδ介導(dǎo)的病情和任選一種或多種PPARα或PPARγ介導(dǎo)的病情的方法，PPARα或PPARγ介導(dǎo)的病情可以與所述PPAR介導(dǎo)的病情相同或不同，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本文所述化合物或組合物。
本發(fā)明的另一實施方案是抑制PPARδ介導(dǎo)病情發(fā)作和/或抑制進程的方法，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本文所述化合物或組合物。
可以使用PPARδ激動劑治療的病情例如包括但不限于糖尿病、心血管疾病、新陳代謝X綜合征、高膽固醇血癥、次-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂障礙、動脈粥樣硬化和肥胖癥。血脂障礙包括高甘油三酯血癥和混合血脂質(zhì)過多癥。例如，血脂障礙(包括高脂血癥)可以是一種或多種下列病情低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)以及高LDL(＞150mg/dl)。
可以使用PPARα激動劑治療的病情例如包括綜合征X(或新陳代謝綜合征)、血脂障礙、高血壓、肥胖癥、受損的禁食葡萄糖(impairedfasting葡萄糖)、胰島素抗性、II型糖尿病、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和非醇性脂肪肝。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢可根據(jù)下面的詳細討論、實施例和權(quán)利要求而顯然得出。
發(fā)明詳述本發(fā)明特征為包含上面概述部分中式(I)化合物的組合物以及它們的使用方法。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是PPARδ激動劑，當給予高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低-HDL-C、肥胖癥、糖尿病和/或新陳代謝X綜合征患者時其具有至少一種且優(yōu)選兩種或三種下面特性1)提高HDL-C水平，2)降低甘油三酯，3)降低游離脂肪酸，以及4)降低胰島素水平。HDL-C和甘油三酯水平的改善有利于心血管健康。此外，甘油三酯和游離脂肪酸水平的降低有助于降低肥胖并改善和預(yù)防糖尿病。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明化合物是雙重PPAR化合物，換言之，它們既是PPARδ激動劑又是PPARα激動劑，優(yōu)選地，其化合物的EC50效力相對于PPARδ低于0.2μM且相對于PPARα的效力低于3μM。例如，更優(yōu)選的雙重PPARα-δ激動劑是相對于PPARδ的EC50效力低于0.03μM且相對于PPARα的效力低于1μM的那些化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明化合物是全-PPAR激動劑，即，化合物具有PPARα、PPARδ和PPARγ激動劑活性，優(yōu)選其EC50效力相對于PPARδ低于0.2μM；相對于PPARα的效力低于3μM；以及相對于PPARγ的效力低于1μM。更優(yōu)選地，全-PPAR激動劑的EC50效力相對于PPARδ低于0.03μM；相對于PPARα的效力低于1μM；以及相對于PPARγ的效力低于0.7μM。
PPARδ，其廣泛地被表達，起關(guān)口受體的作用，調(diào)節(jié)其它核受體如其它PPAR的表達/活性。例如，已證明PPARδ阻滯PPAR-介導(dǎo)的脂肪形成和乙酰-CoA氧化酶的表達；還證明了其與核受體輔阻遏物SMRT(類視色素和甲狀腺素受體的靜息介質(zhì))、SHARP(SMART和組蛋白脫乙酰酶相關(guān)的阻遏蛋白)以及HDACs(組蛋白脫乙酰酶)相關(guān)。由此，由這些核受體直接介導(dǎo)的病情如肥胖癥和II型糖尿病可由PPARδ間接介導(dǎo)(例如參見，Shi et al.，2002、Proc Natl.Acad.SciUSA，99(5)2613-2618)本發(fā)明的某些方面涉及治療高甘油三酯血癥，提高HDL水平，降低LDL水平和/和降低總膽固醇。優(yōu)選地，這些治療方法伴隨著副作用如水腫的程度、時間或等級的改善，這些副作用通常與其它現(xiàn)有療法相關(guān)。
本發(fā)明進一步描述如下。說明書排列如下A)術(shù)語；B)化合物；C)合成；D)制劑和給藥；E)應(yīng)用；F)生物實施例；G)其它實施方案；以及權(quán)利要求。
A.術(shù)語本文所用術(shù)語“受試者”是指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，其是治療、觀察或試驗的對象。
本文所用術(shù)語“治療有效量”意指在組織系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)產(chǎn)生研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床從業(yè)人員所尋找的生物或藥物應(yīng)答的活性化合物或藥物的量，其包括改善、預(yù)防、治療或延緩所治療疾病或紊亂癥狀的發(fā)作或進程。
直接或間接由PPAR介導(dǎo)的病情包括但不限于糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊卵巢綜合癥、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、炎性腸紊亂、炎癥、白內(nèi)障、心血管疾病、新陳代謝X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、血脂障礙(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合血脂質(zhì)過多癥以及次-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化、肥胖癥以及與脂類代謝和能量體內(nèi)平衡并發(fā)癥相關(guān)的其它紊亂。
為了治療的目的，本文所用術(shù)語“聯(lián)合有效量(jointly effectiveamount)”意指在組織系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)產(chǎn)生研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床從業(yè)人員所尋找的生物或藥物應(yīng)答的單獨或聯(lián)合使用的各活性化合物或藥物的量，其包括改善所治療疾病或紊亂的癥狀。為了預(yù)防目的(即，抑制紊亂的發(fā)作或進程)，術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指單獨或聯(lián)合使用的各活性化合物或藥物的量，其在受試者體內(nèi)治療或抑制研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床從業(yè)人員所尋找的紊亂的發(fā)作或進程。由此，本發(fā)明提供其中兩種或多種藥物的聯(lián)合，例如(a)各藥物以獨立治療或預(yù)防有效量給藥；(b)聯(lián)合中的至少一種藥物以低于單獨給藥時的治療或預(yù)防劑量給藥，但與根據(jù)本發(fā)明的第二種或其它藥物聯(lián)合給藥時，該量是治療或預(yù)防有效的；或者(c)全部兩種(或多種)藥物以低于單獨給藥時的治療或預(yù)防劑量給藥，但一起給藥時該量是治療或預(yù)防有效的。
除非另有說明，本文所用的以及單獨或作為取代基部分使用的“烷基”和“烷氧基”包括具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈，如C1-6、C1-4、C3-8、C2-5或其它范圍，以及除非另有說明，包括取代的和未取代的部分。例如C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基等。烷氧基由前述直鏈或支鏈烷基形成?！巴榛焙汀巴檠趸卑ㄎ慈〈幕蚓哂幸粋€或多個取代基的被取代的部分，如1-5、1-3或2-4個取代基。取代基可以相同(二羥基、二甲基)、相似(氯、氟)或不同(氯代芐基-或氨基甲基-取代)。取代的烷基例如包括鹵代烷基(如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、三氟甲基以及3-碘環(huán)戊基)、羥基烷基(如羥甲基、羥乙基、2-羥基丙基)、氨基烷基(如氨甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基以及2-氨基丙基)、烷氧基烷基、硝基烷基、烷基烷基、氰基烷基、苯基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、苯氧基烷基、雜芳氧基烷基(如2-吡啶氧基烷基)、雜環(huán)氧基-烷基(如2-四氫吡喃氧基-烷基)、硫烷基烷基(如MeS-烷基)苯硫基烷基(如phS-烷基)、羧烷基，等等。二(C1-3烷基)氨基基團除了具有兩個相同烷基的二烷基氨基如二甲基氨基或二乙基氨基外，還包括獨立選擇的烷基以形成例如甲基丙基氨基和異丙基甲基氨基。
術(shù)語“鏈烯基”包括具有至少一個碳-碳雙鍵(sp2)的上述任選取代的直鏈和支鏈烴基。鏈烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、異丙烯基(或1-甲基乙烯)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有雙鍵和三鍵混合的烴基(如2-戊烯-4-炔基)在此歸類于炔基中。鏈烯基包括環(huán)烯基。順式和反式或(E)和(Z)形式也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?！版溔不笨杀灰粋€或多個取代基取代，包括但不限于羥基鏈炔基以及硫代鏈炔基。
術(shù)語“鏈炔基”包括具有至少一個碳-碳雙鍵(sp)的上述任選取代的直鏈和支鏈烴基。鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有雙鍵和三鍵混合的烴基(如2-戊烯-4-炔基)在此歸類于炔基中。炔基不包括環(huán)炔基。
如本文所用，術(shù)語“Ac”，無論單獨使用或作為取代基的部分，意指乙?；?CH3CO)。本文所用術(shù)語“?；笔侵妇哂恤驶?C＝O)和一個或多個烷基或亞烷基的取代基。例如C2-4?；ǖ幌抻冢阴；?、CH3CH2-(C＝O)-CH2-以及CH3CH2CH2(C＝O)-。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”應(yīng)包括碘、溴、氯和氟。
如本文所用，術(shù)語“芳基”或“Ar”是指未取代或取代的芳香烴環(huán)系如苯基或萘基。當Ar或芳基被取代時，其可具有1-3個獨立選自下列的取代基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基(如三氟甲基)、氟代C1-C8烷氧基(如三氟甲氧基)、鹵素、氰基、C1-C8烷基羰基如乙酰基、羧基、羥基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基(即，-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即，-N-[C1-C4烷基]2其中烷基可以相同或不同)、或未取代、單-、二-或三-取代的苯基，其中苯基上的取代基獨立選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基、氟代C1-C8烷氧基、鹵素、氰基、乙酰基、羧基、羥基、氨基、硝基、二烷基氨基或具有1-3個選自N、O和S的五或六元雜芳基。
本文所用術(shù)語“雜芳基”代表穩(wěn)定的、未取代的或取代的5或6元單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)系，其由碳原子或1-3各選自N、O和S的雜原子組成。雜芳基可以在導(dǎo)致形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任一雜原子或碳原子處連接。雜芳基例如包括但不限于苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并唑基、吡喃基、furazanyl、呋喃基、咪唑基、吲唑基、中氮茚基(indolizinyl)、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、quinolinyl、喹啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基。當雜芳基被取代時，該雜芳基可以具有1-3個取代基，包括但不限于C1-C8烷基、鹵素和芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基”包括任選取代的在環(huán)中具有碳原子和至少一個雜原子(O、S、N)或雜原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的非芳香環(huán)。雜環(huán)基可以是飽和的、部分飽和的、非芳香的或稠合的。雜環(huán)例如包括環(huán)己基亞胺、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基以及噻吩基。
除非另有說明，雜芳基和雜環(huán)基可具有通過碳原子如2-呋喃基或2-咪唑基或者通過雜原子如N-哌啶基或1-吡唑基使其與分子其它部分相連的價鍵。優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)具有5-7個環(huán)原子或5-6個環(huán)原子；在環(huán)內(nèi)可有1-5個雜原子或雜原子部分，優(yōu)選1-3個或1-2個雜原子或雜原子部分。
雜環(huán)基和雜芳基還包括稠合環(huán)如雙環(huán)，如任選與任選取代的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán)稠合的環(huán)。例如，“雜芳基”包括包含1、2或3個氮原子的任選取代6-元雜芳環(huán)與任選取代的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán)稠合。與所述5-或6-元芳環(huán)稠合的所述5-或6-元雜環(huán)芳環(huán)是6元環(huán)時可包含1、2或3個碳原子，或是5元環(huán)時可包含1、2或3個選自氧、氮和硫的雜原子。
應(yīng)理解為，分子中特定位置的任何取代基和變量的定義獨立于該分子中其它位置的定義。應(yīng)理解為，本發(fā)明化合物的取代基和取代模式可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員選擇，以提供化學(xué)穩(wěn)定且易于通過本領(lǐng)域已知技術(shù)以及本文所述方法合成的化合物。
當化學(xué)部分相組合時，如乙氧基甲基和苯基乙基，以外周朝向分子其它部分連接點的方向描述該術(shù)語。例如，乙氧基甲基是CH3CH2OCH2-以及苯基乙基是由-CH2CH2-連接于分子其它部分的苯基(而非苯基連接于分子并在苯基上具有CH3CH2基團作為取代基)。當使用括弧時，它們表示外周取代。
如本文所用，術(shù)語“組合物”意在包括以特定量含有特定成分的產(chǎn)品以及由特定量的特定組分組合而直接或間接得到的產(chǎn)品。
本發(fā)明的化合物在下一部分進一步描述。
B.化合物本發(fā)明的特征在于包含如上所述式(I)化合物的組合物以及其使用方法。除非另有說明，在式(I)中，各烴基(烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基，等等)或雜烴基(heterocarbyl)(雜環(huán)基、雜芳基、雜原子部分如磺?；被?、酰胺基，等等)可以是取代的或未取代的，例如“烷基”包括取代的或未取代的烷基，“雜環(huán)基”和“芳基”以及“烷氧基”等也可以是取代的或未取代的。例如，當R4是“甲基或甲氧基”時，除非另有說明，這些術(shù)語整體上包括甲基、甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、氯二氟甲基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲基以及二氯氟甲氧基，等等。
本發(fā)明化合物例如包括式(I)化合物，其中(a)m是1或2；(b)m是1；(c)n是1；(d)X是O；Y是S或O；(e)Y是S；(f)R1選自H、C1-2烷基、C1-2烷氧基以及鹵素；(g)R1選自鹵素、甲基和甲氧基，以及如果是甲基或甲氧基，R1可以被取代或未取代；(h)R2是H、鹵素、甲氧基或甲基；(i)R2是H、氟或氯；(j)各R3和R4獨立選自H、鹵素、C1-4烷基、C1-3烷氧基和NRcRd；(k)各R3和R4獨立選自H、氟、氯、C1-2烷基和C1-2烷氧基；(I)各R3和R4獨立選自H、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、三氟乙基和三氟乙氧基；(m)各R5和R6獨立選自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基；(n)至少一個R5和R6是甲基、甲氧基、乙基和乙氧基；另一個選自H、甲氧基、甲基、乙基和乙氧基；(o)各R7和Rs獨立選自H和C1-3烷基；(p)R7和R8之一是H且另一個是H、甲基、或乙基；(q)各R7和R8是H；(r)X是O；Y是S或O；R1選自H、C1-2烷基、C1-2烷氧基和鹵素；各R5和R6獨立選自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基；以及各R7和R8獨立選自H和C1-3烷基；(s)m是1或2且n是1；(t)各R3和R4獨立選自H、氟、氯、C1-2烷基和C1-2烷氧基；以及R1選自H、C1-2烷基、C1-2烷氧基和鹵素；(u)各R3和R4獨立選自H、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙基和三氟乙氧基；或上述的組合。
式(I)化合物例如還可包括下列化合物，其中(V)m是1或2；n是0或1；X是S或O；Y是S、CH2或O；R1和R2獨立選自H、C1-4烷基、C1-3烷氧基、鹵素和-NRaRb，其中各Ra和Rb獨立選自H和C1-4烷基；各R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-3烷氧基和NRcRd，其中各Rc和Rd獨立選自H和C1-4烷基；以及其中至少一個R3和R4不是H；以及各R5和R6獨立選自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-5環(huán)烷基、(C3-5環(huán)烷基)C1-3烷基和NReRf，其中各Re和Rf獨立選自H和C1-4烷基；或R5與R6一起形成螺C3-6環(huán)烷基；以及各R7和R8獨立選自H和C1-2烷基。
式(I)化合物例如還可包括下列化合物，其中(w)m是1或2；n是0或1；X是S或O；Y是S或O；R1和R2獨立選自H、C1-2烷基、C1-2烷氧基、鹵素和-NRaRb，其中各Ra和Rb獨立選自H和C1-4烷基；各R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-3烷氧基和NRcRd，其中各Rc和Rd獨立選自H和C1-4烷基；以及其中至少一個R3和R4不是H；以及各R5和R6獨立選自H、C1-3烷基、C1-2烷氧基；以及各R7和R8是H。
式(I)化合物的具體例子包括2-甲基-2-[2-甲基-4-(3-對-甲苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基)-苯氧基]-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；1-[2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-環(huán)戊酸；1-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-環(huán)戊酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；2-{4-[5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[5-(4-異丙基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；2-{4-[5-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；以及2-甲基-2-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸。
根據(jù)一方面，優(yōu)選化合物包括2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯基硫烷基}-丙酸；2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(4-叔-丁基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基}-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸。
根據(jù)另一方面，優(yōu)選化合物包括2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-苯氧基)-丙酸2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸2-(4-{2-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸2-(4-{2-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]乙基硫烷基}-苯氧基)-丙酸2-(4-{2-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸2-(4-{2-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯基硫烷基}-丙酸2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基}-2-甲基-丙酸2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基}-2-甲基-丙酸2-{4-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基}-2-甲基-丙酸。
最優(yōu)選的化合物例如包括2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，以及2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
其它優(yōu)選的化合物包括2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸2-(4-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙氧基}-苯基硫烷基)-丙酸2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙氧基]-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸2-(4-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-苯基硫烷基)-丙酸2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸2-(4-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸。
本發(fā)明的藥物化合物包括藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和如附錄的權(quán)利要求1、20、22、24、25、26、27或28所述的化合物。
當本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心時，它們由此可以以對映體存在。當這些化合物具有兩個或多個手性中心時，它們還可以以非對映異構(gòu)體存在?？衫斫馑羞@些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。而且，一些結(jié)晶形態(tài)的化合物可以以多晶型物存在，且這些多晶型物同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，一些化合物可與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物，且這些溶劑化物也將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
發(fā)明提供所公開的化合物以及所公開的化合物的緊密相關(guān)的藥學(xué)上可接受的形式，如其鹽、酯、酰胺、酸、水合物或溶劑合物形式；被屏蔽或被保護的形式；以及外消旋混合物，或?qū)τ丑w純或光學(xué)純的形式。
藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺包括羧酸鹽(如C1-8烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和非芳香雜環(huán))、氨基酸加成鹽、酯和酰胺，它們具有合理的利益/風(fēng)險比，藥理學(xué)上有效并適于與患者的組織接觸，同時沒有不適當?shù)亩拘?、刺激性或過敏性反應(yīng)。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽(naphdlylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和十二烷基磺酸鹽。鹽可包括堿金屬和堿土金屬陽離子(如鈉、鉀、鈣和鎂)以及非毒性的銨、季銨和胺陽離子如四甲基銨、甲胺、三甲胺和乙胺。例如參見S.M.Berge，et al.、″Pharmaceutical Salts、″J.Pharm.Sci.，1977，661-19，其結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。本發(fā)明代表性的藥學(xué)上可接受的酰胺包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些酰胺。仲胺包括含有至少一個氮原子和任選1-2個其它雜原子的5-或6-元雜環(huán)或雜芳環(huán)部分。優(yōu)選的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。本發(fā)明代表性的藥學(xué)上可接受的酯包括C1-7烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基和苯基(C1-6)烷基酯。優(yōu)選的酯包括甲酯。
本發(fā)明還包括具有一個或多個被保護基掩蔽的功能基(如氨基或羧基)的公開化合物。一些這樣掩蔽或保護的化合物是藥學(xué)上可接受的；其它將用作中間體。本文公開的合成中間體和方法以及其輕微的改變也將在本發(fā)明范圍內(nèi)。
羥基保護基羥基的保護包括甲基醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的芐基醚以及甲硅烷基醚。
取代的甲基醚取代的甲基醚例如包括甲氧基甲基、甲基硫基甲基、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對-甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基S，S-二氧代、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃-2-基。
取代的乙基醚取代基的乙基醚例如包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對-氯苯基、對-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和芐基。
取代的芐基醚取代的芐基醚例如包括對-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、對-鹵素芐基、2，6-二氯芐基、對-氰基芐基、對-苯基芐基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧代、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對-甲氧基苯基二苯基甲基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲?；趸交?甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧基)蒽基、1，3-苯并dithiolan-2-基和芐基異噻唑基S，S-二氧代。
甲硅烷基醚甲硅烷基醚例如包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯除了醚外，羥基可被保護為酯。酯例如包括甲酯、苯甲酰甲酯、乙酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對-氯苯氧基乙酸酯、對-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(乙撐基二硫代)戊酸酯、辛戊酸酯、金剛烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)。
碳酸酯碳酸酯例如包括甲基、甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺?；?乙基、2-(三苯基磷基)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、對-硝基苯基、芐基、對-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、S-芐基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。
輔助斷裂輔助斷裂例如包括2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
混雜酯混雜酯例如包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-三甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(tigloate)、鄰-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、對-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基磷酸二胺酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和2，4-二硝基苯基苯磺酸酯。
磺酸酯磺酸酯例如包括硫酸酯、甲磺酸酯、芐基磺酸酯和對甲苯磺酸酯。
氨基保護基氨基的保護包括氨基甲酸酯、酰胺和特別的-NH保護基。
氨基甲酸酯例如包括氨基甲酸甲酯和乙酯、取代的氨基甲酸乙酯、輔助斷裂的氨基甲酸酯、光解斷裂的氨基甲酸酯、脲型衍生物和混雜的氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯氨基甲酸酯的甲基和以及例如包括甲基和乙基、9-芴基甲基、9-(2-硫代)芴基基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧基-10，10，10，10-四氫硫基呫噸基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代的乙基取代的氨基甲酸乙酯例如包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-鹵素乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-二苯基基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′吡啶基)乙基、2-(N，N-二環(huán)己基氨甲酰基)乙基、叔丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂酰基、4-硝基肉桂?；?、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、烷基二硫基、芐基、對-甲氧基芐基、對-硝基芐基、對-溴芐基、對-氯芐基、2，4-二氯芐基、4-甲基亞磺?；S基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
輔助斷裂輔助斷裂例如包括2-甲基硫基乙基、2-甲基磺?；一?、2-(對-甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-dithianyl)]甲基、4-甲基硫基苯基、2，4-二甲基硫基苯基、2-磷基乙基、2-三苯基磷基異丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、間-氯-對-乙酰氧基芐基、對-(二羥基硼烷基)芐基、5-苯并異唑甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮甲基。
光解光解例如包括間-硝基苯基、3，5-二甲氧基芐基、硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基和苯基(鄰-硝基苯基)甲基。
脲型衍生物脲型衍生物例如包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-對-甲苯磺?；被驶蚇′-苯基氨基硫基羰基。
混雜碳酸酯混雜碳酸酯例如包括叔-戊基、S-芐基硫代碳酸酯、對-氰基芐基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、對-癸氧基芐基、二異丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、鄰-(N，N-二甲基氨基甲酰基)芐基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-吡喃基甲基、2-碘乙基、異龍腦基、異丁基、異煙醇基、p-(p′-甲氧基苯基偶氮)芐基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基-1-環(huán)丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(對-苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對-(苯基偶氮)芐基、2，4，6-三-叔丁基苯基、4-(三甲基銨)芐基和2，4，6-三甲基芐基。
酰胺的例子包括酰胺N-甲?；-乙?；-氯乙?；?、N-三氯乙?；?、N-三氟乙?；苯基乙?；?、N-3-苯基丙?；?、N-picolinoyl、N-3-吡啶基氨基甲?；?、N-苯甲?；交鶅?nèi)氨酰衍生物、N-苯甲?；?、N-對-苯基苯甲酰基。
輔助斷裂N-鄰-硝基苯基乙?；?、N-鄰-硝基苯氧基乙?；-乙酰乙?；?N′-二硫基芐氧基羰基氨基)乙?；?、N-3-(對-羥基苯基)丙酰基、N-3-(鄰-硝基苯基)丙?；?、N-2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(鄰-苯基偶氮苯氧基)丙?；-4-氯丁酰、N-3-甲基-3-硝基丁酰、N-鄰-硝基肉桂烯醛基、N-乙?；鞍彼嵫苌?、N-鄰-硝基苯甲酰基、N-鄰-(苯甲?；趸谆?苯甲酰基和4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮。
環(huán)亞胺衍生物N-酞酰亞胺、N-二硫代琥珀?；-2，3-二苯基馬來?；?、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加成物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮、5-取代的1，3-二芐基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮。
特別的NH保護基特別的NH保護基例如包括N-烷基和N-芳基胺N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧基-3-吡咯啉-3-基)、季銨鹽、N-芐基、N-di(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并環(huán)庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基甲撐基、N-二茂鐵基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。
亞胺衍生物N-1，1-二甲基硫基甲撐基、N-亞芐基、N-對-甲氧基亞芐基、N-二苯基甲撐基、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]甲撐基和N-(N′，N′-二甲基氨基甲撐基)。
羧基保護基酯酯例如包括甲酸酯、苯甲?；姿狨?、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對-氯苯氧基乙酸酯、苯甲酸酯。
取代的甲酯取代的甲酯例如包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、四氫吡喃基、四氫吡喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐氧基甲基、苯甲酰甲基、對-溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、對-甲氧基苯甲酰甲基、氨基甲?；谆蚇-酞酰亞胺甲基2-取代的乙酯2-取代的乙酯例如包括2，2，2-三氯乙基、2-鹵素乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫基乙基、1，3-dithianyl-2-甲基、2-(對-硝基苯基亞磺酰)乙基、2-(對甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂?；ⅵ?甲基肉桂?；⒈交?、對-(甲基硫基)苯基和芐基。
取代的芐酯取代的芐酯例如包括三苯基甲基、二苯基甲基、二(鄰-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧)蒽基甲基、5-二苯并環(huán)庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-鉻酰甲基、2，4，6-三甲基芐基、對-溴芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺酰基)芐基、4-硫代芐基、胡椒基、4-吡啶甲基和對-P-芐基甲硅烷基酯甲硅烷基酯例如包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基。
活化酯活化酯例如包括硫醇。
混雜衍生物混雜衍生物例如包括唑、2-烷基-1，3-唑啉、4-烷基-5-氧基-1，3-唑啉、5-烷基-4-氧基-1，3-二氧戊烷、原酯、苯基和五氨基鈷(III)復(fù)合物。
甲錫烷酯甲錫烷酯例如包括三乙基甲錫烷基和三正丁基甲錫烷基。
C.合成發(fā)明提供根據(jù)傳統(tǒng)有機合成方法以及矩陣或組合合成法制備所述公開的化合物的方法。流程A-G描述所提出的合成路線。采用這些流程、以下的指導(dǎo)原則以及實施例化合物1-28，本領(lǐng)域技術(shù)人員可研發(fā)出本發(fā)明范圍之內(nèi)所給出的化合物的同型的或類似的方法。這些方法是代表性的優(yōu)選合成流程，但不意在限制本發(fā)明的范圍。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到本發(fā)明化合物的合成可能受到購買在此公開的任何流程中所述的中間體或被保護的中間體化合物的影響。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到在制備本發(fā)明化合物的任何過程中，可能必須和/或需要對任何有關(guān)分子上的敏感或活性基團進行保擴。這可通過常規(guī)的保護基(例如在″Protective Groups in OrganicSynthesis″、John Wiley&Sons、1991中公開的那些保護基)完成。這些保護基團可以在方便的階段采用本領(lǐng)域已知的方法除去。
當本發(fā)明化合物制備方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物時，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)如制備色譜法分離?；衔锟梢灾苽錇橥庀w，或通過對映有擇(enantiospecific)合成或經(jīng)拆分制備各對映體。例如通過常規(guī)技術(shù)可將化合物拆分成它們的組分對映體，如通過成鹽形成非對映體對。還可通過形成非對映酯或酰胺而拆分化合物，隨后經(jīng)色譜分離并除去手性助劑?？晒┻x擇地，使用手性HPLC柱可拆分化合物。
所述合成路線的實例包括合成實施例1-38。與這些實施例的目標化合物類似的化合物可以根據(jù)并在很多情況下已根據(jù)類似的路線制備。這些公開的化合物可用于基礎(chǔ)研究并可作為在下一部分中所述的藥物。
通用指導(dǎo)流程

圖1中間體1-D的合成 根據(jù)流程圖1，其中R1、R2、R5和R6如上定義(除了R5和R6不形成螺C3-6環(huán)烷基或螺5-6-元雜環(huán))，可購得的許多苯酚1-A(如3-甲基苯酚、2-乙基苯酚、2-丙基苯酚、2，3-二甲基苯酚、2-氯苯酚、2，3-二氯苯酚、2-溴苯酚和2-氨基苯酚)通過與適當?shù)柠u乙酸酯如溴乙酸乙酯或2-溴-2-甲基丙酸乙酯在適當堿如CS2CO3、K2CO3或NaH存在下、在適當溶劑如CH3CN或THF存在下經(jīng)烷基化形成苯氧基乙酸乙酯1-B。使用適當?shù)幕酋；噭┤缏然撬釋τ诒窖跻宜嵋阴サ幕酋；x擇性發(fā)生在對位，得到4-氯磺?；窖跻宜狨?-C。使用金屬作為還原劑，如錫或鋅，在酸性介質(zhì)如乙醇或二氧六環(huán)存在下，實現(xiàn)磺酰氯1-C向苯硫醇1-D的轉(zhuǎn)化。
流程圖2化合物2-F的合成 在流程圖2中，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定義(除了R5和R6不形成螺C3-6環(huán)烷基或螺5-或6-元雜環(huán)基)，苯基噻唑酮2-B通過可購得的許多芐酰胺(如R3＝CF3，或R4＝-OCF3、CF3、OCH3、Cl、Br或1，或R3＝R4＝Cl)與氯羰基亞磺酰氯在適當溶劑如甲苯中反應(yīng)而形成。在適當?shù)母叻悬c溶劑如氯苯或1，2-二氯苯中熱解噻唑酮2-B并使用氰甲酸乙酯俘獲所產(chǎn)生的氰苯硫化物，得到苯基-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯2-C。使用適當還原劑如硼氫化鈉、氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁將噻二唑羧酸酯2-C還原為相應(yīng)的醇2-D。可以通過兩步獲得苯氧基乙酸乙酯2-E(1)在標準條件下通過使用甲磺酰氯和三乙胺在適當溶劑如CH2Cl2中將醇2-D轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯，或在三苯基膦和四溴化碳或四氯化碳存在下將醇2-D轉(zhuǎn)化為溴化物或氯化物，(2)在氮氣下，在適當溶劑如CH3CN、DMF或THE中，使用適當堿如CS2CO3、K2CO3或NaH用甲磺酸酯、溴化物或氯化物中間體制備烷基化根據(jù)上面流程圖1制備的苯硫醇1-D?？晒┻x擇地，苯氧乙酸乙酯2-E的合成在標準Mitsunobu條件下經(jīng)一步就可實現(xiàn)。優(yōu)選條件包括使用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二酮基試劑如偶氮二羧酸二乙酯，在適宜溶劑如THF中。在標準皂化條件下苯氧基乙酸乙酯2-E在氮氣中轉(zhuǎn)化為酸2-F。優(yōu)選的水解條件包括在含水醇溶劑體系如水-甲醇中使用NaOH作為堿或在水-THF更溫和體系中使用LiOH作為堿。
流程圖3化合物2-F的合成 可供選擇地，可如流程圖3中所示進行[1，2，4]噻二唑苯氧基乙酸2-F的合成，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定義(除了R5和R6不形成螺C3-6環(huán)烷基或螺5-或6-元雜環(huán)基)，在合成的較后步驟中裝備取代的乙酸側(cè)鏈?；衔?-B可通過兩步獲得(1)在標準條件下通過在適當溶劑如CH2Cl2中使用甲磺酰氯和三乙胺將醇2-D轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯，(2)使用適當堿如CS2CO3、K2CO3或NaH在適當溶劑如CH3CN、DMF或THE，在氮氣下使得4-巰基苯酚3-A和甲磺酸酯中間體選擇性烷基化?？晒┻x擇地，化合物3-B的合成在標準Mitsunobu條件下經(jīng)一步就可實現(xiàn)。優(yōu)選條件包括使用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二酮基試劑如偶氮二羧酸二乙酯，在適宜溶劑如THF中。在適當堿如CS2CO3或NaH存在下，使用適當取代的holoacetic acid如2-溴異丁酸或holoacetic acid酯如2-溴異丁酸叔丁酯經(jīng)烷基化3-B的苯酚基而裝備取代的乙酸側(cè)鏈，得到3-C。當3-C中的側(cè)鏈是乙酸酯時，使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)反應(yīng)可釋放羧基。例如通過使用適當強酸如三氟乙酸在適當溶劑如二氯甲烷中將3-C的叔丁酯衍生物轉(zhuǎn)化為酸2-F。
流程圖4中間體4-F的合成 根據(jù)流程圖4，其中R1和R2如上式(1)定義，在強酸如氯磺酸存在下使用溴溴化環(huán)戊酸4-A隨后在回流甲醇中甲基化制備1-溴環(huán)戊酸甲酯4-B。通過使用適當堿如CS2CO3用1-溴環(huán)戊酸甲酯4-B烷基化苯酚4-C得到1-苯氧基環(huán)戊酸甲酯4-D。在適當溶劑如CH3CN中使用N-溴代丁二酰亞胺芳香溴化4-D得到溴化物4-E。在適當堿如NaH和鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀存在下通過溴化物4-E與三異丙基甲硅烷基硫醇反應(yīng)得到三異丙基甲硅烷基硫化物4-F。
流程圖5化合物5-C的合成
在流程圖5中，其中R1、R2、R3和R4如上式(1)定義，在三苯基膦和四溴化碳存在將醇2-D轉(zhuǎn)化為溴化物5-A。在適當溶劑如CH3CN、DMF或THF存在下，使用適當堿如CS2CO3或四丁基氟化銨，通過溴化物5-A與上面流程圖4制備的三異丙基甲硅烷基硫化物4-F反應(yīng)得到苯氧基環(huán)戊酸甲酯5-B。在標準皂化條件下，甲酯5-B在氮氣中轉(zhuǎn)化為羧酸5-C。優(yōu)選的水解條件包括在含水醇溶劑體系如水-甲醇中使用NaOH作為堿或在水-THF更溫和體系中使用LiOH作為堿。
流程圖6化合物6-G的合成 根據(jù)流程圖6，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上式(1)定義，在適當溶劑如甲苯中通過氨基草酸乙酯6-A與氯羰基亞磺酰氯反應(yīng)形成噻唑酮6-B。在適當?shù)母叻悬c溶劑如氯苯或1，2-二氯苯中熱解噻唑酮6-B并使用氰苯6-C俘獲所產(chǎn)生的氰苯硫化物，得到苯基-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯6-D。使用適當還原劑如硼氫化鈉、氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁將噻二唑羧酸酯6-D還原為相應(yīng)的醇6-E?？梢酝ㄟ^兩步獲得苯氧基乙酸乙酯6-F(1)在或在三苯基膦和四溴化碳或四氯化碳存在下將醇6-E轉(zhuǎn)化為溴化物或氯化物，(2)在氮氣下，在適當溶劑如CH3CN、DMF或THE中，使用適當堿如CS2CO3、K2CO3或NaH用甲磺酸酯、溴化物或氯化物中間體制備烷基化根據(jù)上面流程圖1制備的苯硫醇1-D。在標準皂化條件下苯氧基乙酸乙酯6-F在氮氣中轉(zhuǎn)化為酸6-G。優(yōu)選的水解條件包括在含水醇溶劑體系如水-甲醇中使用NaOH作為堿或在水-THF更溫和體系中使用LiOH作為堿。
流程圖7化合物7-G的合成 根據(jù)流程圖7，其中R3和R4如上式(I)定義，7-A和7-B反應(yīng)得到7-C，其經(jīng)mCPBA氧化得到7-D。7-D經(jīng)水解得到7-E。使用化合物如D39、D44和D34處理得到7-F，進一步水解得到化合物7-G。
實施例實施例1
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸流程圖A1 (4-氯磺酰-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯于4℃向包含氯磺酸(15.0mL，226mmol)的燒瓶中緩慢加入(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯A1a(10.0g，51.6mmol)。于4℃攪拌該混合物30分鐘并室溫攪拌2小時，然后傾入冰水中。沉淀的白色固體經(jīng)過濾，水洗滌，真空干燥過夜得到14.0g(93％)A1b，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.84(m，2H)，6.80(d，J＝9.5Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)MS(ES)m/z315(M+Na+)。
(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯向A1b(4.70g，16.1mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入4.0MHCl的二氧六環(huán)(20mL)溶液，隨后逐份加入100目錫粉(9.80g，82.6mmol)。該混合物回流2小時，傾入CH2Cl2/冰(100mL)中并過濾。分離濾液，水層經(jīng)CH2Cl2萃取。用水洗滌合并的有機相，干燥，濃縮得到3.56g(98％)A1c，為黃色油狀物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.03(m，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。
流程圖A2 5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]噻唑-2-酮將4-三氟甲基苯甲酰胺A2a(2.57g，13.6mmol)、氯羰基亞磺酰氯(3.57g，27.2mmol)在甲苯(35mL)中的混合物于60℃加熱15小時并濃縮。加入CH2Cl2并過濾混合物。白色固體經(jīng)CH2Cl2洗滌并于高真空干燥得到922mg(36％)的4-三氟甲基苯甲酰胺A2a，為回收的起始原料。濾液經(jīng)濃縮和柱層析得到1.31g(39％)的A2b，為白色結(jié)晶；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)。
3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯A2b(448mg，1.81mmol)和氰基甲酸乙酯(722mg，7.29mmol)在1，2-二氯苯(7mL)中的反應(yīng)混合物于160℃加熱20小時。冷至室溫后，反應(yīng)混合物經(jīng)柱色譜法純化得到505mg(92％)的A2c，為黃色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，4.57(q，J＝7.1Hz，2H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z303(M+H+)。
[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇室溫下，向A2c(200mg，0.662mmol)的EtOH(10mL)溶液加入NaBH4(64mg，1.7mmol)。攪拌2小時后，加入幾滴水以猝滅過量的氫化物。蒸發(fā)EtOH，殘留物在CH2Cl2和水之間分配。干燥有機相并濃縮得到167mg(97％)的A2d，為灰白色結(jié)晶；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，5.20(s，2H)，2.65(brs，1H)；MS(ES)m/z261(M+H+)。

{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸乙酯室溫攪拌A2d(88mg，0.34mmol)，甲磺酰氯(58mg，0.51mmol)和三乙胺(70mg，0.69mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物1.5小時。該混合物經(jīng)水洗滌，有機相再用CH2Cl2萃取。干燥合并的有機層并濃縮得到111mg甲磺酸酯，為黃色固體。
粗甲磺酸酯(111mg)和(4-巰基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(111mg，0.491mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物在N2下脫氣約15分鐘。加入CS2CO3(214mg，0.656mmol)后，該混合物于N2下攪拌過夜，經(jīng)珠色譜法(EtOAc/己烷)純化得到102mg(64％，3步)的A2e，為白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝1.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.41(s，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z491(M+Na+)。
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸A2e(77mg，0.16mmol)和2M NaOH(0.30mL，0.60mmol)在MeOH(4mL)中的混合物于N2下攪拌30分鐘并濃縮。加入EtOAc和水，該混合物經(jīng)濃HCl酸化。分離有機相并使用EtOAc萃取水相。合并的有機層經(jīng)干燥濃縮得到70mg(97％)目標化合物，化合物1，為灰白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.26(m，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.53(s，2H)，2.20(s，3H)；MS(ES)m/z441(M+H+)；FAB-HRMS(M+)。計算值為440.0476，測定值為440.0465。
實施例2 2-甲基-2-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸流程圖B 4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯酚于0℃向A2d(795mg，3.06mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液加入甲磺酰氯(518mg，4.52mmol)和三乙胺(617mg，6.11mmol)。該混合物于室溫攪拌1小時并在水和CH2Cl2(80mL)之間分配。有機層經(jīng)鹽水洗滌，干燥，濃縮，并經(jīng)柱色譜法(EtOAc/己烷)得到859mg(83％)甲磺酸酯，為白色固體。
甲磺酸酯(210mg，0.621mmol)與4-巰基苯酚(113mg，0.897mmol)in CH3CN(8mL)的混合物在N2下脫氣約10分鐘。加入CS2CO3(242mg，0.742mmol)后，該混合物于室溫攪拌40分鐘，濃縮并經(jīng)柱色譜法(EtOAc/己烷)純化得到228mg(100％)的B1，為白色結(jié)晶固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.97(s，1H)，4.40(s，2H)；MS(ES)m/z369(M+H+)。
2-甲基-2-f4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸叔丁酯向包含NaH(36mg，0.90mmol；60％于礦油中)的三頸瓶中加入B1(220mg，0.598mmol)的THF溶液。于0℃向混合物中加入2-溴異丁酸叔丁酯(287mg，1.29mmol)。于70℃加熱2小時后，加入更多的2-溴異丁酸叔丁酯(215mg，0.970mmol)并持續(xù)加熱過夜。該混合物經(jīng)水(0.1mL)猝滅，濃縮并經(jīng)色譜法(EtOAc/己烷)得到81mg(27％)的B2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，1.55(s，6H)，1.38(s，9H)；MS(ES)m/z511(M+H+)。
2-甲基-2-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸室溫攪拌B2(80mg，0.16mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液和三氟乙酸(0.5mL)的混合物1.5小時，濃縮，并經(jīng)兩次柱色譜法(EtOAc/己烷，CH2Cl2/MeOH)得到40mg(56％)目標化合物，化合物2，為淺黃色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.45(s，2H)，1.59(s，6H)；MS(ES)m/z453(M-H+)。
實施例3 2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸流程圖C
2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯酚使用4-巰基-2-甲基苯酚替代4-巰基苯酚并根據(jù)制備B1中相同的方法得到C1(95％，白色結(jié)晶固體)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.20(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.40(s，2H)，2.21(s，3H)；MS(ES)m/z383(M+H+)。
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸向C1(39mg，0.10mmol)的THF(1mL)溶液加入NaH(20mg，0.50mmol；60％于礦油中)并于60℃加熱該混合物30分鐘，期間溶液變?yōu)樗{色然后變?yōu)楹稚?。加?-溴異丁酸(34mg，0.20mmol)并于同樣溫度加入該混合物1小時，用1N HCl酸化并用CH2Cl2稀釋。分離有機相，經(jīng)鹽水洗滌，干燥，濃縮并經(jīng)柱色譜法(EtOAc/己烷)分離出10mg(21％)目標化合物，化合物3，為黃色油狀物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，4.43(s，2H)，2.20(s，3H)，1.61(s，6H)；MS(ES)m/z469(M+H+)。C21H19F3N2O3S20.30H2O的元素分析計算值C，53.22；H，4.17；N，5.91。測定值C，53.36；H，3.88；N，5.62。
實施例4 2-甲基-2-{2-甲基-4[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑基-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸流程圖D1
2-甲基-2-鄰-甲苯氧基-丙酸乙酯向2-溴-2-甲基丙酸乙酯(8.27mL，64.0mmol)和2-甲基苯酚(7.60g，70.2mmol)在二氧六環(huán)中(100mL)的混合物加入CS2CO3(31.3g，96.0mmol)。該混合物于100℃回流4小時后允許冷至室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物在Et2O中溶解并使用1N NaOH洗滌，干燥，濃縮得到9.69g(68％)的D1a；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(t，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.59(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz)。
2-(4-氯磺?；?2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯于0℃向包含D1a(11.3g，0.0510mol)的燒瓶中緩慢加入CISO3H(15.2mL，0.229mol)。允許升至室溫并攪拌溶液1小時。攪拌后，將反應(yīng)混合物傾入冰中。過濾固體，經(jīng)水洗滌，真空干燥得到7.7g(47％)的D1b；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.70(s，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/z343(M+Na+)。
2-(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯向D1b(2.00g，6.25mmol)的EtOH(7.8mL)溶液加入HCl的二氧六環(huán)(4.0M，7.8mL，31mmol)溶液和錫粉(3.70g，31.2mmol)?；亓髟摶旌衔?小時，傾入冰中，使用CH2Cl2(50mL×3)萃取。合并有機層冰經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后，濃縮濾液得到3.37g(100％)的D1c；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31(s，1H)，2.18(s，3H)，1.57(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/z255(M+H+)。
流程圖D2 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯根據(jù)與制備A2c相同的方法得到D2b(白色固體，97％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(m，2H)，7.33(dd，J＝8.9，0.8Hz，2H)，4.56(q，J＝7.1Hz，2H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)。
[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇根據(jù)與制備A2d相同的方法得到D2b(白色固體，97％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(m，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，5.17(d，J＝5.8Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，1H)；MS(ES)m/z277(M+H+)。
5-溴甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，24]噻二唑向D2c(679mg，2.46mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入四溴化碳(896mg，2.70mmol)和三苯基膦e(707mg，2.70mmol)。于0℃攪拌該混合物1小時室溫攪拌1小時，濃縮，經(jīng)柱色譜法純化得到678mg(81％)的D2d，為白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(m，2H)，7.31(dd，J＝8.9，0.8Hz，2H)，4.82(s，2H)；MS(ES)m/z339(M+H+)。
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯向D2d(73mg，0.22mmol)和2-(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯D1c(52mg，0.21mmol)在CH3CN(1.5mL)和DMF(0.1mL)中的混合物加入CS2CO3(100mg，0.31mmol)。室溫攪拌15分鐘后，濃縮該混合物。殘留物經(jīng)EtOAc稀釋，水和鹽水洗滌，干燥，濃縮，并經(jīng)柱色譜法得到82mg(78％)的D2e；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(dd，J＝8.9，0.9Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.13(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.58(s，6H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z513(M+H+)。C23H23F3N2O4S2的元素分析計算值C，53.90；H，4.52；N，5.47。測定值C，54.25；H，4.37；N，5.40。
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸D2e(80mg，0.16mmol)的MeOH(1.0mL)和THF(1.0mL)溶液經(jīng)2N NaOH(1.0mL，2.0mmol)處理4小時并濃縮。殘留物經(jīng)EtOAc和水稀釋，經(jīng)HCl濃酸化。分離有機層并用EtOAc萃取水層。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌，干燥，濃縮，并經(jīng)柱色譜法得到71mg(95％)的4，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30-7.23(m，3H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.42(s，2H)，2.20(s，3H)，1.60(s，6H)；MS(ES)m/z507(M+Na+)。C21H19F3N2O4S2的元素分析計算值C，52.06；H，3.95；N，5.78。測定值C，52.38；H，3.74；N，5.52。
實施例5
5-對-甲苯基-[1，3，4]噻唑-2-酮根據(jù)與制備A2b相同的方法得到D1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，2.43(s，3H)。
3-對-甲苯基-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯根據(jù)與制備A2c相同的方法得到D2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，4.55(q，J＝7.1Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)。
(3-對-甲苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-甲醇根據(jù)與制備A2d相同的方法得到D3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，5.16(s，2H)，2.69(brs，1H)，2.41(s，3H)；MS(ES)m/z207(M+H+)。
5-溴甲基-3-對-甲苯基-[1，2，4]噻二唑根據(jù)與制備D2d相同的方法得到D4；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，4.82(s，2H)，2.42(s，3H)；MS(ES)m/z271(M+H+)。
2-甲基-2-[2-甲基-4-(3-對-甲苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基)-苯氧基]-丙酸乙酯根據(jù)與制備D2e相同的方法得到D5；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27-7.24(m，3H)，7.14(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)；6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.18(s，3H)，1.58(s，6H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z443(M+H+)。
2-甲基-2-[2-甲基-4-(3-對-甲苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基)-苯氧基]-丙酸根據(jù)與制備化合物4相同的方法得到化合物5；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28-7.24(m，3H)，7.17(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，4.42(s，2H)，2.40(s，3H)，2.05(s，3H)，1.59(s，6H)；MS(ES)m/z415(M+H+)。
實施例6 5-(4-叔丁基-苯基)-[1，3，4]噻唑-2-酮D6(澄清油狀物，70％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(m，2H)，7.50(m，2H)，1.35(s，9H)。
3-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯D7(黃色結(jié)晶，81％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(m，2H)，7.51(m，2H)，4.55(q，J＝7.1Hz，2H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(s，9H)；MS(ES)m/z291(M+H+)。
[3-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇
D8(100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(m，2H)，7.50(m，2H)，5.16(s，2H)，1.36(s，9H)；MS(ES)m/z249(M+H+)。
5-溴甲基-3-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]噻二唑D9(白色結(jié)晶，55％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(m，2H)，7.49(m，2H)，4.82(s，2H)，1.36(s，9H)；MS(ES)m/z313(M+H+)。
2-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯D10(淺黃色油狀物，58％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(m，2H)，7.47(m，2H)，7.26(m，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.57(s，6H)，1.35(s，9H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z485(M+H+)。

2-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物6(黃色膠狀物，81％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(m，2H)，7.47(m，2H)，7.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43(s，2H)，2.19(s，3H)，1.60(s，6H)，1.35(s，9H)；MS(ES)m/z457(M+H+)C24H28N2O3S2的元素分析計算值C，62.27；H，6.25；N，6.05。測定值C，62.48；H，6.11；N，5.83。
實施例7 D115-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噻唑-2-酮D11(淺褐色結(jié)晶固體，63％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)。
3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯D12(白色固體，94％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(m，2H)，7.47(m，2H)，4.55(q，J＝7.1Hz，2H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z269(M+H+)。
[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇D13(灰白色固體，87％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(m，2H)，7.45(m，2H)，5.17(s，2H)；MS(ES)m/z227(M+H+)。
5-溴甲基-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑D14(白色固體，65％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(m，2H)，7.45(m，2H)，4.81(s，2H)。
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯D15(淺黃色油狀物，92％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(m，2H)，7.42(m，2H)，7.26(m，1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.58(s，6H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z463(M+H+)。
2-14-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物7(淺黃色固體，70％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(m，2H)，7.42(m，2H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.42(s，2H)，2.19(s，3H)，1.61(s，6H)；MS(ES)m/z435(M+H+)。C20H19ClN2O3S2的元素分析計算值C，55.23；H，4.40；N，6.44。
測定值C，54.87；H，4.20；N，6.24。
實施例8 5-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻唑-2-酮D16(淺褐色固體，88％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.6，1.1，1H)。
3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯
D17(白色結(jié)晶，36％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，1.4，1H)，4.56(q，J＝7.1Hz，2H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z375(M+Na+)。
[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇D18(淺褐色固體，93％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，1.4，1H)，5.18(s，2H)。
5-溴甲基-3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑D19(65％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，1.5，1H)，4.81(s，2H)。

2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯D20(淺黃色油狀物，90％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.58(s，6H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z547(M+H+)。
2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物8(淺黃色膠狀物，34％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.42(s，2H)，2.20(s，3H)，1.61(s，6H)；MS(ES)m/z519(M+H+)。
實施例9 5-(3，4-二氯-苯基)-[1，3，4]噻唑-2-酮
D21(灰白色固體，94％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4，1H)。
3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯D22(黃色固體，91％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4，1H)，4.56(q，J＝7.1Hz，2H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z303(M+H+)。
[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇D23(淺黃色固體，86％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝1.9Hz，1H)，8.15(m，1H)，7.82(d，J＝8.4，1H)，4.99(s，2H)。
5-溴甲基-3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑
D24(白色固體，57％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4，1H)，4.81(s，2H)。
2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯D25(淺黃色油狀物，99％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.58(s，6H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z497(M+H+)。
2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物9(淺黃色固體，82％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(s，2H)，2.20(s，3H)，1.61(s，6H)；MS(ES)m/z469(M+H+)。C20H18Cl2N2O3S20.10H2O的元素分析計算值C，50.98；H，3.89；N，5.94。測定值C，50.60；H，3.53；N，5.71。
實施例10 5-(2，4-二氯-苯基)-[1，3，4]噻唑-2-酮D26(灰白色固體，54％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(m，1H)。
3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯D27(淺褐色固體，55％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.56(q，J＝7.1Hz，2H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z303(M+H+)。
[3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇D28(白色固體，56％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，5.20(s，2H)；MS(ES)m/z261(M+H)+。
5-溴甲基-3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑D29(白色固體，87％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，4.84(s，2H)；MS(ES)m/z325(M+H+)。
2-{4-[3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯D30(澄清油狀物，88％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.15(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.59(s，6H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z497(M+H+)。
2-{4-[3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物10(淺黃色固體，81％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，4.44(s，2H)，2.20(s，3H)，1.61(s，6H)；MS(ES)m/z469(M+H+)。C20H18Cl2N2O3S2的元素分析計算值C，51.17；H，3.87；N，5.97。測定值C，50.80；H，3.53；N，5.72。
實施例11 5-(3，4-二甲基-苯基)-[1，3，4]噻唑-2-酮D31(白色固體，47％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，2.33(s，6H)。
3-(3，4-二甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯D32(棕色結(jié)晶，47％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(m，1H)，4.55(q，J＝7.1Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z263(M+H+)。
[3-(3，4-二甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇D33(白色固體，85％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，5.17(s，2H)，2.62(brs，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)；MS(ES)m/z221(M+H+)。
5-溴甲基-3-(3，4-二甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑D34(白色固體，91％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，4.82(s，2H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)；MS(ES)m/z285(M+H+)。
2-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯D35(澄清油狀物，97％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，2.19(s，3H)，1.58(s，6H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z457(M+H+)。
2-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物11(淺黃色固體，76％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.94(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝1.9Hz，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，4.42(s，2H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，2.19(s，3H)，1.59(s，6H)；MS(ES)m/z429(M+H+)。
化合物12 5-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，3，4]噻唑-2-酮D36(淺棕色固體，57％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)#7.96(d，J＝1.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)。
3-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯D37(白色固體，87％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝1.7Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，4.55(q，J＝7.1Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z283(M+H+)。
[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇D38(白色固體，90％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝1.7Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17(s，2H)，2.44(s，3H)；MS(ES)m/z241(M+H+)。
5-溴甲基-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑D39(白色固體，75％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝1.7Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.44(s，3H)；MS(ES)m/z305(M+H+)。
2-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯D40(白色固體，98％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.18(s，3H)，1.58(s，6H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z477(M+H+)， 2-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物12(淺黃色固體，75％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(s，2H)，2.42(s，3H)，2.19(s，3H)，1.59(s，6H)。
實施例13
5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]噻唑-2-酮D41(灰白色固體，96％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝10.6Hz，1H)，7.77(m，1H)。
3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯D42(棕色結(jié)晶，69％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝11.2Hz，1H)，7.74(t，J＝7.6Hz，1H)，4.57(q，J＝7.1Hz，2H)，1.50(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z321(M+H+)。
[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇D43(黃色油狀物，88％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(d，J＝11.6Hz，1H)，7.71(m，1H)，5.19(s，2H)；MS(ES)m/z279(M+H+)。
5-溴甲基-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑D44(白色固體，66％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(d，J＝11.5Hz，1H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，4.82(s，2H)；MS(ES)m/z343(M+H+)。
2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯D45(澄清油狀物，79％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝11.3Hz，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.58(s，6H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z515(M+H+)。
2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物13(黃色油狀物，99％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(d，J＝11.3Hz，1H)，7.69(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.17(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.42(s，2H)，2.20(s，3H)，1.61(s，6H)；MS(ES)m/z487(M+H+)。
實施例14 1-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-環(huán)戊酸流程圖E1 1-溴-環(huán)戊酸甲酯向環(huán)戊酸(1.14g，10.0mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入溴(1.60g，10.0mmol)和氯磺酸(1.17g，10.0mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時并濃縮。在MeOH(30mL)中溶解殘留物并回流該混合物過夜。除去溶劑后，殘留物經(jīng)Et2O稀釋，水(x2)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到79g(86％)的Ela；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，2.33-2.28(m，4H)，2.03-1.95(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)。
1-鄰-甲苯氧基-環(huán)戊酸甲酯向2-甲基苯酚(90mg，0.83mmol)的CH3CN(2mL)溶液中加入CS2CO3(678mg，2.08mmol)隨后加入Ela(207mg，1.00mmol)。于70℃加熱該混合物4.5小時，經(jīng)水稀釋，Et2O稀釋。萃取物經(jīng)干燥，濃縮和柱層析法(EtOAc/己烷1/12)得到52mg(22％)的E1b；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.83(td，J＝7.4，0.7Hz，1H)，6.45(d，J＝8.1Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.29-2.17(m，4H)，2.23(s，3H)，1.84-1.76(m，4H)；MS(ES)m/z235(M+H+)。
1-(4-溴-2-甲基-苯氧基)-環(huán)戊酸甲酯向E1b(76mg，0.32mmol)的CH3CN(1.5mL)溶液中加入N-溴丁二酰亞胺(63mg，0.35mmol)。室溫攪拌1.5小時后，加入其它的N-溴丁二酰亞胺(29mg，0.16mmol)并再攪拌混合物1小時。減壓除去溶劑后，殘留物經(jīng)柱層析純化(CH2Cl2/己烷1/1)生成95mg(95％)的E1c；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝0.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝8.7Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.28-2.12(m，4H)，2.19(s，3H)，1.82-1.77(m，4H)；MS(ES)m/z314(M+H+)。
1-(2-甲基-4-三異丙基硅烷硫烷基-苯氧基)-環(huán)戊酸甲酯向NaH(17mg，0.43mmol；60％于礦油中)在甲苯(1.5mL)中的懸浮液加入三異丙基硅烷硫醇(82mg，0.43mmol)。室溫攪拌30分鐘后，向該混合物中加入E1c(122mg，0.390mmol)的THF(1mL)溶液和四(三苯基膦)鈀(45mg，0.039mmol)混合物，該混合物于N2下脫氣。于90℃加熱4小時后，蒸發(fā)溶劑并經(jīng)柱色譜法(EtOAc/己烷1/8)純化殘留物得到135mg(82％)ofE1d；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.32(d，J＝8.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.25-2.13(m，4H)，2.16(s，3H)，1.82-1.77(m，4H)，1.27-1.19(m，3H)，1.07(s，9H)，1.04(s，9H)；MS(ES)m/z423(M+H+)。
流程圖E2
5-氯甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑于0℃，向D2c(483mg，1.75mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入甲磺酰氯和三乙胺(886mg，8.77mmol)。該混合物于室溫攪拌23小時并在水和CH2Cl2之間分配。有機相經(jīng)鹽水洗滌，干燥，濃縮并經(jīng)柱色譜法得到197mg(38％)的E2a，為淺黃色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(m，2H)，7.32(dd，J＝8.9，0.9Hz，2H)，4.99(s，2H)；MS(ES)m/z295(M+H+)。
1-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-環(huán)戊酸甲酯0℃下，向E2a(53mg，0.18mmol)和E1d(76mg，0.18mmol)在THF(0.5mL)的混合物逐滴加入0℃1.0M四丁基氟化銨ammonium fluorid(0.18mL，0.18mmol)的THF溶液。在相同的溫度攪拌15分鐘后，濃縮混合物并經(jīng)柱層析法純化得到88mg(94％)E2b，為澄清油狀物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30-7.26(m，3H)，7.14(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.37(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.70(s，3H)，2.27-2.12(m，4H)，2.18(s，3H)，1.80-1.76(m，4H)；MS(ES)m/z525(M+H+)。
1-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-環(huán)戊酸化合物14(68％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，7.17(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，2.36-2.27(m，2H)，2.21-2.15(m，2H)，2.18(s，3H)，1.82-1.78(m，4H)。C23H21F3N2O4S2的元素分析計算值C，54.11；H，4.15；N，5.49。測定值C，53.98；H，4.15；N，5.29。
實施例15 1-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-環(huán)戊酸甲酯E2c(淺黃色油狀物，93％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.37(d，J＝8.5Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.70(s，3H)，2.28-2.12(m，4H)，2.18(s，3H)，1.81-1.76(m，4H)；MS(ES)m/z509(M+H+)。
1-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-環(huán)戊酸化合物15(淺黃色油狀物，35％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，2.36-2.27(m，2H)，2.21-2.15(m，2H)，2.17(s，3H)，1.82-1.79(m，4H)；MS(ES)m/z495(M+H+)。
實施例16 2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸流程圖F
2-氧基-[1，3，4]噻唑-5-羧酸乙酯向草氨酸乙酯(8.80g，75.2mmol)的甲苯(75mL)懸浮液加入氯羰基亞磺酰氯(8.85g，67.5mmol)。回流混合物7小時然后室溫攪拌過夜。未反應(yīng)的草氨酸乙酯為白色沉淀，經(jīng)過濾除去，濃縮濾液。殘留物溶解于甲苯中，經(jīng)飽和NaHCO3洗滌，MgSO4洗滌，濃縮得到8.02g(61％)的F2，為淺棕色油狀物，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)。
5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-羧酸乙酯于160℃加熱F2(1.77g，10.1mmol)和4-三氟甲基芐腈(8.63g，50.5mmol)的1，2-二氯苯(10mL)溶液4天。冷至室溫后，該混合物經(jīng)柱色譜法純化得到120mg(3.9％)的F3，為淺棕色結(jié)晶；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，4.56(q，J＝7.1Hz，2H)，1.50(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z303(M+H+) [5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基]-甲醇根據(jù)制備A2d相同的方法得到F4(黃色固體，93％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，5.01(s，2H)；MS(ES)m/z261(M+H+)。
3-溴甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑根據(jù)制備D2d相同的方法得到F5(淺黃色油狀物，72％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，4.71(s，2H)；MS(ES)m/z323(M+H+)。
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯根據(jù)制備D2e相同的方法得到F6(澄清油狀物，88％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.58(s，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z497(M+H+)。
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸化合物16(56％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，4.37(s，2H)，2.19(s，3H)，1.60(s，6H)；MS(ES)m/z469(M+H+)。C21H19F3N2O3S2的元素分析計算值C，53.84；H，4.09；N，5.98。測定值C，54.26；H，4.12；N，5.68。
實施例17 5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-羧酸乙酯F7(白色固體，34％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(m，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，4.55(q，J＝7.1Hz，2H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z319(M+H+)。
[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基]-甲醇F8(白色固體，94％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(m，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，4.99(s，2H)，2.70(brs，1H)。
3-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑F9(澄清油狀物，87％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(m，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，4.69(s，2H)；MS(ES)m/z341(M+H+)。
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯F10(澄清油狀物，92％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(m，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.57(s，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z513(M+H′)。
2-甲基-2-{2-甲基-4[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸化合物17(澄清膠狀物，80％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(m，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，4.35(s，2H)，2.19(s，3H)，1.60(s，6H)；MS(ES)m/z485(M+H+)。C21H19F3N2O4S2的元素分析計算值C，52.06；H，3.95；N，5.78。測定值C，52.16；H，3.70；N，5.63。
實施例18 5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-羧酸乙酯F11(淺褐色固體，13％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，4.55(q，J＝7.1Hz，2H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z269(M+H+)。
[5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基]-甲醇
F12(97％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，4.98(s，2H)；MS(ES)m/z227(M+H+)。
3-溴甲基-5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑F13(白色固體，84％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，4.68(s，2H)；MS(ES)m/z289(M+H+)。
2-{4-[5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯F14(澄清油狀物，83％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.47(m，2H)，7.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.58(s，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z463(M+H+)。

2-{4-[5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物18(澄清膠狀物，55％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.47(m，2H)，7.27(m，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，4.34(s，2H)，2.19(s，3H)，1.60(s，6H)；MS(ES)m/z435(M+H+)。
實施例19 5-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-羧酸乙酯F15(灰白色固體，31％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55(q，J＝7.1Hz，2H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z305(M+H+)。
[5-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基]-甲醇F16(白色固體，84％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.99(s，2H)；MS(ES)m/z261(M+H+)。
3-溴甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑F17(白色固體，83％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，4.61(s，2H)；MS(ES)m/z349(M+Na+)。
2-{4-[5-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯F18(澄清油狀物，79％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.58(s，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z497(M+H+)。
2-{4-[5-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物19(白色膠狀物，86％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.16(m，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.34(s，2H)，2.20(s，3H)，1.60(s，6H)；MS(ES)m/z469(M+H+)。C20H18Cl2N2O3S2的元素分析計算值C，51.17；H，3.87；N，5.97。測定值C，51.06；H，3.68；N，5.63。
實施例20 2-(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯如上流程圖7中所示，化合物7-A(7.93g，40.65mmol)、7-B(6.10g，40.65mmol)和碳酸銫(13.2g，40.65mmol)的混合物在二氧六環(huán)(100mL)中回流18小時。冷卻后，該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥有機層并濃縮。經(jīng)柱色譜法(EtOAc/己烷)純化得到化合物7-C(6.169g，57％)為無色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝1.5Hz，1H)，7.67-7.70(dd，J＝2.1，8.6Hz，1H)，6.60-6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，4.19-4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.27(s，3H)，1.66(s，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z265(M+H+)。
實施例21 2-(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯將化合物7-C(2.14g，8.10mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)中。加入mCPBA(77wt％，3.18g，14.17mmol)和TsOH單水合物(154mg，0.81mmol)?；亓鲾嚢柙摶旌衔?小時并冷卻。加入固體Na2S2O3，隨后加入飽和Na2S2O3、NaHCO3和鹽水。干燥有機相并蒸發(fā)。經(jīng)柱色譜法純化(使用EtOAc/己烷洗脫)得到化合物7-D(1.858g，82％)，為淺黃色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74-6.78(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20-4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，1.58(s，6H)，1.23-1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z298(M+H+)。
實施例22 2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯化合物7-D(1.858g，6.63mmol)與THF(10mL)混合。加入NaOEt的EtOH(2.68M，6.63mmol)溶液。室溫攪拌該混合物2小時并濃縮。殘留物在EtOAc和H2O之間分配。干燥有機相并濃縮。經(jīng)柱色譜法純化(使用EtOAc/己烷洗脫)得到化合物7-E(1.28g，81％)，為淺黃色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.62-6.65(m，2H)，6.48-6.52(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.22-4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.53(s，6H)，1.26-1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z261(M+Na)實施例23
2-(4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯化合物7-E(124mg，0.521mmol)和化合物D39(157mg，0.521mmol)與MeCN混合。加入碳酸銫(340mg，1.04mmol)后，室溫攪拌該混合物2小時并在和水之間分配。干燥有機相并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱色譜法純化(使用EtOAc/己烷洗脫)得到化合物7F1(198mg，83％)，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝1.6Hz，1H)，8.06-8.08(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.71(s，2H)，5.44(s，2H)，4.23-4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.24(s，3H)，1.55(s，6H)，1.26-1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z461(M+H+)。
實施例24 2-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸向化合物7F1(183mg，0.398mmol)的THF(2.0mL)和MeOH(1.0mL)溶液加入2N NaOH。室溫攪拌所得紅色溶液5.5然后用1NHCl酸化?；旌衔锝?jīng)EtOAc萃取，干燥有機萃取液并濃縮。經(jīng)經(jīng)柱色譜法純化(使用CH2Cl2/MeOH洗脫)得到化合物7G1(化合物20，71mg，41％)，為淺黃色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.72(s，1H)，6.57(d，J＝7.9Hz，1H)，5.89(d，J＝7.7Hz，1H)，5.40(s，1H)，5.26-5.33(m，2H)；4.0(d，J＝1.5Hz，2H)，1.77(s，6H)，0.90(s，3H)，0.70(s，3H)；MS(ES)m/z433(M+H+)。Anal.Calcd.for C21H21ClN2O4SC，58.26；H，4.89；N，6.47；測定值C，57.85；H，4.86；N，6.46。
實施例25 2-{4-[3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-m乙基-丙酸乙酯根據(jù)化合物7F1所述的相同方法制備化合物7F2(78％)，為無色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12-8.20(m，2H)，7.69-7.75(t，J＝6.6Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.71(s，2H)，5.45(s，2H)，4.22-4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.56(s，6H)，1.25-1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z499(M+H+)。
實施例26 2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸根據(jù)化合物7G1所述的相同方法制備化合物7G2(化合物21)(78％)，為無色油狀物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.26(m，2H)，7.99-8.03(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝3.0Hz，1H)，6.87-6.90(m，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，5.66(s，2H)，2.17(s，3H)，1.46(s，6H)；MS(ES)m/z471(M+H+)，469(M-H+)；HRMS for C21H18F4N2O4SFound 470.0914(calcd.470.0923)。
實施例27 2-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯根據(jù)化合物7F1所述的相同方法制備化合物7F3(77％)，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.85(s，1H)，6.70(d，J＝1.3Hz，2H)，5.45(s，2H)，4.22-4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.34(d，J＝7.1Hz，6H)，2.24(s，3H)，1.53(s，6H)，1.25-1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z441(M+H+)。
實施例28 2-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸根據(jù)化合物7G1所述的相同方法制備化合物7G3(化合物22)，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.85-6.91(m，2H)，6.75-6.79(dd，J＝3.2，8.7Hz，1H)，5.48(s，2H)，2.34(d，J＝7.0Hz，6H)，2.26(s，3H)，1.57(s，6H)；MS(ES)m/z411(M-H+)，413(M+H+)；C22H24N2O4S的HRMS(M+H+)413.1533(計算值413.1535)。
實施例29 2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯根據(jù)化合物7F1所述的相同方法制備化合物7F4(72％)，為白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，6.88(s，1H)，6.70(s，2H)，5.45(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.56(s，6H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z481(M+H+)。
實施例30 2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸根據(jù)化合物7G1所述的相同方法制備化合物7G4(化合物23)，為白色固體；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.83(s，2H)，5.56(s，2H)，2.23(s，3H)，1.54(s，6H)；MS(ES)m/z453(M+H+)。C21H19F3N2O4S的元素分析計算值C，55.75；H，4.23；N，6.19。測定值C，55.57；H，4.00；N，6.03。
實施例31 2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-yi甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯根據(jù)化合物7F1所述的相同方法制備化合物7F5(92％，白色結(jié)晶樣固體)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(d，J＝8.9Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.71(s，2H)，5.45(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.56(s，6H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z497(M+H+)。
實施例32 2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸根據(jù)化合物7G1所述的相同方法制備化合物7G5(化合物24)(78％，白色結(jié)晶狀固體)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.83(m，2H)，5.54(s，2H)，2.23(s，3H)，1.53(s，6H)；MS(ES)m/z469(M+H+)。Anal.Calcd.For C21H19F3N2O5SC，53.84；H，4.09；N，5.98。FoundC，53.69；H，3.91；N，5.82。
實施例33 2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯根據(jù)化合物7F1所述的相同方法制備化合物7F6(90％，白色結(jié)晶樣固體)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6，1H)，6.81(s，1H)，6.70(s，2H)，5.41(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.55(s，6H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z531(M+H+)。
實施例34 2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸根據(jù)化合物7G1所述的相同方法制備化合物7G6(化合物25)(88％，白色結(jié)晶樣固體)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.83-6.82(m，2H)，5.55(s，2H)，2.23(s，3H)，1.53(s，6H)；MS(ES)m/z503(M+H+)。C21H18ClF3N2O5S的元素分析計算值C，50.16；H，3.61；N，5.57。測定值C，50.16；H，3.33；N，5.43。
實施例35 2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯根據(jù)化合物7F1所述的相同方法制備化合物7F7(76％，白色結(jié)晶樣固體)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.71(m，2H)，5.42(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.55(s，6H)；MS(ES)m/z481(M+H+)。
實施例36 2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸根據(jù)化合物7G1所述的相同方法制備化合物7G7(化合物27)(35％，白色結(jié)晶樣固體)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.53(s，2H)，2.23(s，3H)，1.52(s，6H)；MS(ES)m/z453(M+H+)。
實施例37 2-(4-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 噻二唑-5-基]-乙酸乙酯將D21(1g，4.03mmol)和氰基乙酸乙酯(1.8g，16.1mmol)在1，2-二氯苯(18mL)中的反應(yīng)混合物于160℃加熱20小時。冷至室溫后，反應(yīng)混合物經(jīng)柱色譜法純化得到180mg(14％)的8A，為白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝1.9Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.25(s，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z317(M+H+)。
2-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙醇室溫下向8A(180mg，0.57mmol)的EtOH-THF(8mL-2mL)溶液加入NaBH4(136mg，3.6mmol)。攪拌20小時后，加入幾滴水以猝滅過量的氫化物。蒸發(fā)溶劑，殘留物在CH2Cl2和水之間分配。干燥有機相并濃縮。粗混合物經(jīng)柱色譜法純化得到100mg(64％)的8B，為白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41(t，J＝5.6Hz，2H)。
5-(2-溴-乙基)-3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑0℃下，向8B(100mg，0.36mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液加入CBr4(157mg，0.47mmol)和PPh4(124mg，0.47mmol)。室溫攪拌20小時后，蒸發(fā)溶液，殘留物經(jīng)柱色譜法純化得到106mg(86％)的8C，為白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，3.83-3.78(m，2H)，3.73-3.69(m，2H)。
2-(4-{2-[3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯向8C(106mg，0.314mmol)和(4-巰基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(84mg，0.330mmol)的CH3CN(4mL)混合物中加入CS2CO3(154mg，0.472mmol)，該混合物在N2下攪拌1小時，濃縮，經(jīng)柱色譜法(EtOAc/己烷)純化得到140mg(87％)的8D，為白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5Hz，2.1Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1，2H)，3.37(t，J＝6.4Hz，2H)，3.26(t，J＝6.3Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.60(s，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z511(M+H+)。
2-(4-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸將8D(37mg，0.072mmol)和6N HCl(2mL)在1，4-二氧六環(huán)(1mL)中的混合物于100℃加熱24小時。冷卻后，該反應(yīng)混合物經(jīng)乙醚萃取(5mL×3)。干燥合并的有機層，濃縮并經(jīng)柱色譜法純化得到20mg(40％)目標化合物8E(化合物27)，為白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.4Hz，1.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.3Hz，1.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，3.38(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31(m，2H)，2.15(s，3H)，1.56(s，6H)；MS(ES)m/z483(M+H+)。HRMS/z calcd for C21H20Cl2N2O3S2482.0292；測定值482.0302。
實施例38 9A[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙酸乙酯使用A2b替代D21并根據(jù)制備8A同樣的方法得到9A(12％，白色結(jié)晶樣固體)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27(s，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z317(M+H+)。
5-(2-溴-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑室溫下向8A(220mg，0.696mmol)的EtOH-THF(3mL-2mL)溶液加入NaBH4(136mg，3.6mmol)。攪拌20小時后，加入幾滴水猝滅過量的氫化物。蒸發(fā)溶劑，殘留物在CH2Cl2和水之間分配。干燥有機相并濃縮得到190mg粗醇。于0℃向上述粗中間體的CH2Cl2(4mL)溶液加入CBr4(299mg，0.901mmol)和PPh4(236mg，0.901mmol)。室溫攪拌20小時后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱色譜法純化得到100mg(44％，2步)9C，為白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，3.84-3.80(m，2H)，3.76-3.71(m，2H)。
2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-苯氧基)-丙酸乙酯使用9C替代8D并根據(jù)制備8E相同的方法得到9D(100％，白色固體)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.16(dd，J＝8.5Hz，2.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1，2H)，3.40(t，J＝6.4Hz，2H)，3.28(t，J＝6.4Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.59(s，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z511(M+H+)。
2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-苯氧基)-丙酸使用9D替代8D并根據(jù)制備8E相同的方法得到9E(化合物28，40％，白色固體)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，3.43(t，J＝6.1Hz，2H)，3.30(m，2H)，2.16(s，3H)，1.54(s，6H)；MS(ES)m/z481(M-H+)。C21H2OCl2N2O3S2的HRMS/z計算值482.0946；測定值482.0952。
D.制劑和給藥本發(fā)明化合物為PPARδ激動劑，因此可用于治療或抑制PPARδ介導(dǎo)的疾病的進程，這些疾病如心血管疾病、新陳代謝X綜合征、高膽固醇血癥、次-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、脂血障礙、動脈粥樣硬化、肥胖癥及其并發(fā)癥。例如，肥胖癥并發(fā)癥包括如神經(jīng)病、腎病和視網(wǎng)膜病。
本發(fā)明的特征在于提供一種治療患有PPARδ介導(dǎo)的疾病的患者的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥用組合物。本發(fā)明還提供一種治療或抑制患者體內(nèi)糖尿病或損害的葡萄糖耐受性的進程的方法，其中該方法包括給予所述患者治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥用組合物。
可將本發(fā)明化合物配制成供多種給藥目的的藥用形式。為制備這些藥用組合物，將有效量的作為活性組分的堿或酸加成鹽形式的具體化合物與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合。
依據(jù)所要求給藥的制劑的形式，載體可采用多種不同的形式。這些藥用組合物理想上采用適合于(優(yōu)選)口服給藥或非腸道給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型的組合物中，可采用任何常用的藥用介質(zhì)。在口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑中，這些介質(zhì)包括水、二醇類、油類、醇類等；或者在粉末劑、丸劑、膠囊劑和片劑中的固體載體，諸如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。從給藥難易上看，片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑型，其中通常使用固體藥用載體。對于胃腸外組合物，雖然可包括例如幫助溶解的其它組分，但載體通常包括至少大部分的無菌水。例如，可制備注射溶液劑，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合液。也可制備注射用混懸劑，其中可使用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，所述載體任選包括滲透增強劑和/或適當?shù)臐駶檮芜x與極小比例的適合的任何性質(zhì)的添加劑組合，所述添加劑對皮膚不引起明顯的不良作用。這些添加劑可促使對皮膚的給藥和/或可有助于制備所要求的組合物。這些組合物可以以各種途徑，諸如經(jīng)皮貼劑、局部貼劑(spot-on)、軟膏劑形式給藥。式I化合物的酸加成鹽由于比其對應(yīng)的堿的形式能增加水溶性，所以更適于制備水溶性組合物。
特別適于將上述的藥用組合物配制成易于給藥和均勻劑量的劑量單位形式。本說明書中所用的劑量單位形式指單一劑量的適合的物理上分散的單位形式，各單位包含經(jīng)計算能產(chǎn)生所要求的治療效應(yīng)的預(yù)定量的活性成分和與之混和的所需要的藥用載體。這些劑量單位形式的實例為片劑(包括刻紋片劑或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末袋裝劑、包藥干糊片劑、注射用溶液劑或混懸劑、匙量散劑、匙量片劑等及其單獨的多劑量形式。
藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括所公開的化合物能形成的治療活性的無毒的酸加成鹽形式。后者一般可通過將所述堿用適當?shù)乃崽幚慝@得。適當?shù)乃岚ɡ鐭o機酸，諸如氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸硫酸；硝酸；磷酸等酸；或有機酸，諸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、棕櫚酸等酸。術(shù)語加成鹽還包括所公開組分及其鹽能形成的溶劑化物。這些溶劑化物是例如水合物、醇合物等?？赏ㄟ^用堿處理，將所述鹽的形式可逆地轉(zhuǎn)化為游離堿的形式。
立體異構(gòu)體形式的定義包括式(1)化合物可具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除另有提出或指明，各化合物的化學(xué)名稱指所有可能的立體化學(xué)上的異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包括該堿性分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和對映體形式。更具體的講，立體中心可具有(R)-或(S)-構(gòu)型；雙價環(huán)狀飽和基團上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。本發(fā)明包括立體化學(xué)上的異構(gòu)體形式，包括非對映異構(gòu)體及其所公開化合物的任何比例的混合物。所公開的化合物還可以以其互變異構(gòu)體形式存在。這些形式雖然在上文或下式中未明確指明，但都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
治療由PPARδ介導(dǎo)的疾病或病癥中的本領(lǐng)域技術(shù)人員從下文提供的實驗結(jié)果和其它信息中，可以很容易地確定有效日劑量。一般認為治療有效量將為0.001mg-5mg/kg體重，更優(yōu)選0.01mg/kg-0.5mg/kg體重?？梢栽谌飚斨虚g以適宜的時間間隔，將治療有效劑量分成2次、3次、4次或更多次的分劑量給藥?？蓪⒃搧唲┝颗渲瞥蓡挝粍┬?，例如每單位劑型含有0.05mg至250mg或750mg，尤其是0.5-50mg的活性組分。實例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg劑型。也可將本發(fā)明的化合物制成定時釋放或皮下或透皮貼劑的制劑。還可將所公開的化合物配制成噴霧劑或其它局部或可吸入的制劑。
確切的給藥劑量和頻率依據(jù)所使用的具體式(1)化合物、被治療的具體病癥、被治療的病癥的嚴重性、具體患者的年齡、體重和總體健康狀況以及病人可能正服用的其它藥物而決定，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。此外，很明顯，依據(jù)被治療的患者反應(yīng)不同和/或主治醫(yī)生對開出本發(fā)明化合物處方的評估不同，可降低或增加該有效的日劑量。因此，此處所提到的有效日劑量的范圍只是作為一個指導(dǎo)。
下一部分包括涉及所公開的化合物和組合物的使用的詳細信息。
E.用途本發(fā)明的化合物具有藥物活性，例如可作為PPARδ激動劑并優(yōu)選作為PPARα/δ雙重激動劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，優(yōu)選所述化合物是選擇性PPARδ激動劑，具有10或者10以上，優(yōu)選15，25，30，50，100或更高的活性指標(例如PPARδ的效價比PPARα/γ的效價高)。根據(jù)另一方面，這些化合物是雙重的PPARα和PPARδ激動劑。
根據(jù)本發(fā)明，公開的化合物和組合物適用于緩解與下面病情或疾病相關(guān)的癥狀、適用于治療或預(yù)防這些疾病I期高脂血癥、臨床前高脂血癥、II期高脂血癥、高血壓、CAD(冠狀動脈疾病)、動脈粥樣硬化、冠心病、心血管疾病、高膽固醇血癥、以及高甘油三酯血癥、II型糖尿病、胰島素抗性、受損的葡萄糖耐受、脂血障礙以及低HDL-C。本發(fā)明優(yōu)選的化合物適用于降低低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和/或小密度LDL以及其它atherogenic分子或引起動脈粥樣硬化樣并發(fā)癥的分子的血漿水平，由此降低心血管并發(fā)癥。優(yōu)選的化合物還適用于升高高密度脂蛋白(HDL)血漿水平，降低甘油三酯、LDL和/或游離脂肪酸的血漿水平。還合意地降低禁食血漿葡萄糖(FPG)HbA1c。
PPARα介導(dǎo)的疾病包括綜合征X(或新陳代謝綜合征)、脂血障礙、高血壓、肥胖癥、胰島素抗性、受損的禁食葡萄糖、II型胰島素、動脈粥樣硬化、非醇性steatohepatitis、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和低HDL-C。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，公開的化合物可用于治療或抑制PPAR-δ介導(dǎo)的病情以及任選地額外的PPAR-α介導(dǎo)病情的方法，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明另一方面是使用方法，其中PPARδ介導(dǎo)的病情選自高脂血癥、動脈粥樣硬化、心血管疾病、高膽固醇血癥、II型糖尿病、胰島素抗性、和受損的葡萄糖耐受以及本文公開的其它病情，PPARα介導(dǎo)的病情選自X綜合征(或新陳代謝綜合征)、脂血障礙、高血壓、肥胖癥、以及受損的禁食葡萄糖、胰島素抗性、II型糖尿病以及本文公開的其它病情。
本發(fā)明另一方面是治療患者體內(nèi)至少一種PPARδ介導(dǎo)的病情和至少一種PPARα介導(dǎo)的病情的方法，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的特點還在于藥物組合物，其包括，但非限制，一種或多種公開的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
1.劑量根據(jù)抑制方法，考慮如年齡、體重、總體健康、所需治療癥狀的類型等因素，本領(lǐng)域技術(shù)人員將可確定用于患者的適當劑量。一般地，有效量將為0.1mg-1000mg/kg每天，優(yōu)選1-300mg/kg體重，對于正常體重的成年受試者，日劑量將為10-5000mg。膠囊、片劑或其它劑型(如液體或膜包衣片)可以為5-200mg，如10、15、25、35、50mg、60mg以及100mg并可根據(jù)公開的方法給藥。
2.制劑單位劑型包括片劑、膠囊、丸劑、粉劑、粒劑、含水和非水口服溶液和懸浮液、以及包裝在適于亞分為個體劑量的容器中的胃腸外溶液。
單位劑型還適用于各種給藥方法，包括控釋制劑比如皮下注射植入物。給藥方法包括口服、直腸、腸胃外(靜脈注射，肌肉注射，皮下注射)、腦池內(nèi)、葉鞘內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(滴劑、粉劑、軟膏劑、凝膠劑或乳劑)，以及通過吸入(口腔或鼻噴入法)。腸胃外制劑包括藥學(xué)上可接受的含水或非水溶液、分散液、懸浮液、乳劑，及其制劑的無菌粉劑。載體例如包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油以及可注射的有機酯比如油酸乙酯。通過使用涂層比如卵磷脂、表面活性劑、或維持適當?shù)牧娇删S持流動性。固體劑型的載體包括(a)填料或膨脹劑，(b)粘合劑，(c)濕潤劑，(d)崩解劑，(e)溶液緩凝劑，(f)吸收促進劑，(g)吸附劑，(h)潤滑劑，(i)緩沖劑，以及(j)氣霧劑基質(zhì)。
組合物還可包含助劑比如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分配劑；抗菌劑比如parabens、氯丁醇、苯酚以及山梨酸；等滲劑比如糖或氯化鈉；吸收-延長劑比如單硬脂酸鋁和明膠；和吸收-增強劑。
3.聯(lián)合療法本發(fā)明的化合物可以與其它藥學(xué)上的活性藥物聯(lián)合使用。這些藥物包括降脂藥和降壓藥如他汀類藥物和貝特類藥物。
所公開的藥用組合物或所公開的聯(lián)合藥物，無論是否是配制于同一組合物之中的制劑，確定其用于治療和預(yù)防目的的有效劑量的方法在本領(lǐng)域是已知的。用于治療目的時，本文所用術(shù)語“聯(lián)合有效量”意指在組織系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)產(chǎn)生研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床從業(yè)人員所尋找的生物或藥物應(yīng)答的單獨或聯(lián)合使用的各活性化合物或藥物的量，其包括改善所治療疾病或紊亂的癥狀。為了預(yù)防目的(即，抑制紊亂的發(fā)作或進程)，術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指單獨或聯(lián)合使用的各活性化合物或藥物的量，其在受試者體內(nèi)治療或抑制研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床從業(yè)人員所尋找的紊亂的發(fā)作或進程。由此，本發(fā)明提供其中兩種或多種藥物的聯(lián)合，例如(a)各藥物以獨立治療或預(yù)防有效量給藥；(b)聯(lián)合中的至少一種藥物以低于單獨給藥時的治療或預(yù)防劑量給藥，但與根據(jù)本發(fā)明的第二種或其它藥物聯(lián)合給藥時，該量是治療或預(yù)防有效的；或者(c)全部兩種(或多種)藥物以低于單獨給藥時的治療或預(yù)防劑量給藥，但一起給藥時該量是治療或預(yù)防有效的。
抗糖尿病藥包括噻唑烷二酮類和非噻唑烷二酮類胰島素敏化劑，其可以通過在靶器官或靶組織中增強胰島素的作用而降低外周胰島素抗性。
以下一些藥物已知能結(jié)合并激活細胞核受體過氧化物酶體增殖體激活的受體-γ(PPARγ)，PPARγ增加特定胰島素響應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。PPARγ激動劑的實例是噻唑烷二酮類，例如(1)羅格列酮(2，4-噻唑烷二酮、5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-、(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，被稱為AVANDIA；還被稱為BRL49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232或馬來酸羅格列酮)；(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮、5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，單鹽酸鹽，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，被稱為ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；還被稱為AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、吡格列酮鹽酸鹽(USAN))；(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，被稱為NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；還被稱為CI 991、CS 045、GR 92132、GR 92132X)；
(4)伊格列酮(isaglitazone)((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟芐氧基)萘-2-甲基)噻唑烷-2，4-二酮，還被稱為MCC-555或尼格列酮(neoglitazone))；以及(5)5-BTZD。
此外，用作胰島素敏化劑的非噻唑烷二酮類包括但不限于(1)JT-501(JTT501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716異唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-唑基)乙基苯基-4)甲基-)；(2)KRR-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)芐基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；以及(3)法格列酮(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-鄰-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-或N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。
其它藥物也顯示具有PPAR調(diào)節(jié)劑活性如PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激動劑活性。實例如下(1)AD 5075；(2)R1197025-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑基-2-甲氧基)芐基)噻唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽，或CI 1037或CS 011)；(3)CLX-0940(過氧化物酶體增生物激活受體α激動劑/過氧化物酶體增生物激活受體γ激動劑)；(4)LR-90(2，5，5-四(4-氯苯基)-1，3-二氧六環(huán)-2-羧酸，PPARδ/激動劑)；(5)Tularik(PPARγ激動劑)；(6)CLX-0921(PPARγ激動劑)；(7)CGP-52608(PPAR激動劑)；(8)GW-409890(PPAR激動劑)；(9)GW-7845(PPAR激動劑)；
(10)L-764406(PPAR激動劑)；(11)LG-101280(PPAR激動劑)；(12)LM-4156(PPAR激動劑)；(13)利沙司他(CT-112)；(14)YM 440(PPAR激動劑)；(15)AR-H049020(PPAR激動劑)；(16)GW 0072(4-(4-((2S、5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧基-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；(18)NN 2344(DRF 2593)；(19)NN 622(DRF2725)；(20)AR-H039242(AZ-242)；(21)GW 9820(fibrate)；(22)GW 1929(N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，被稱為GW 2331、PPARα/激動劑)；(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4-(2-(2-苯并唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPARα/激動劑)；(24)L-796449(PPARα/γ激動劑)；(25)非諾貝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基酯，被稱為TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARα激動劑)；(26)GW-9578(PPARα激動劑)；(27)GW-2433(PPABα/激動劑)；(28)GW-0207(PPARy激動劑)；(29)LG-100641(PPARγ激動劑)；(30)LY-300512(PPARy激動劑)；
(31)NID525-209(NID-525)；(32)VDO-52(VD鄰-52)；(33)LG 100754(過氧化物酶體增生物激活受體激動劑)；(34)LY-510929(過氧化物酶體增生物激活受體激動劑)；(35)貝沙羅汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，被稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；還被稱為LGD 1069、LG 100069、LG1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；以及(36)GW-1536(PPARα/激動劑)。
(B)其它的胰島素敏化劑包括但不限于(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羥基環(huán)己烷)；(2)蛋白酪氨酸磷酯酶1B(PTP-1B)抑制劑；(3)糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；(4)β腎上腺素受體激動劑如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，也被稱為ICID 2079)或AZ 40140；(5)糖原磷酸化酶抑制劑；(6)果糖-1，6-二磷酸酯酶抑制劑；(7)吡啶甲酸鉻，硫酸氧釩(氧基硫酸釩)；(8)KP 102(有機-釩化合物)；(9)多聚煙酸鉻；(10)鉀通道激動劑NN 414；(11)YM268(5，5′-甲撐基-二(1，4-亞苯基)二甲撐基二(噻唑烷-2，4-二酮)；(12)TS 971；(13)T174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘甲基)苯并唑)；(14)SDZ PGU 693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氫吡咯并(2，1-b)唑-5(6H)-酮)；(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙?；?氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16)AZM 134(Alizyme)；(17)ARIAD；(18)R 102380；(19)PNU 140975(1-(肼基亞胺甲基)肼基)乙酸；(20)PNU 106817(2-(肼基亞胺甲基)肼基)乙酸；(21)NC 2100(5-(7-(苯基甲氧基)-3-喹啉)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；(22)MXC 3255；(23)MBX 102；(24)ALT 4037；(25)AM 454；(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基)芐基)-丙二酸二甲酯)；(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸，還被稱為(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(對-氯苯基)十二烷酸)；(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩)唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(30)BM131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(31)CRE 16336(EML 16336)；(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(34)DRF 554158；(35)DRF-NPGC；(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；(37)IkappaB Kinase(IKK B)抑制劑；(38)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑；p38 MAPK刺激劑；
(39)磷脂酰-肌醇(inositide)三磷酸酯；(40)胰島素再循環(huán)受體抑制劑；(41)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4調(diào)節(jié)劑；(42)TNF-α拮抗劑；(43)血漿細胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑；(44)脂肪脂質(zhì)-結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑；(45)磷酸多糖素(46)Galparan；(47)Receptron；(48)胰島細胞成熟因子；(49)胰島素增強因子(IPF或胰島素增強因子-1)；(50)偶合結(jié)合蛋白的生長調(diào)節(jié)素C(也被稱為IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)；(51)Diab II(被稱為V-411)或Glucanin，由Biotech HoldingsLtd.或Volque Pharmaceutical生產(chǎn)；(52)葡萄糖-6磷酸酯酶抑制劑；(53)脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白；(54)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；以及(55)谷氨酸果糖-6-磷酸鹽酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)調(diào)節(jié)劑。
(C)雙胍類，其減少肝中葡萄糖的產(chǎn)生并增加葡萄糖的攝取。實例包括二甲雙胍，如(1)1，1-二甲雙胍(例如，Metformin-DepoMed、Metformin-Biovail Corporation或METFORMIN GR(二甲雙胍胃潴留聚合物))；以及(2)鹽酸二甲雙胍(N，N-二甲基亞酰胺二碳酰亞酰胺基二酰胺一鹽酸鹽，也被稱為LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGE XR。
(D)α-葡萄糖苷酶抑制劑，其抑制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，由此延緩碳水化合物的消化。未被消化的碳水化合物隨后在腸中降解，降低了餐后的葡萄糖峰值。實例包括但不限于(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脫氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-素羥基-3-(羥基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，還被稱為AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基-3，4，5-哌啶三醇，還被稱為BAY1099、BAY M1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；(3)CKD-711(0-4-脫氧-4-((2，3-環(huán)氧-3-羥基甲基-4，5，6-三羥基環(huán)己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，還被稱為BAYo 1248或MKC 542)；(5)MOR 14(3，4，5-哌啶etriol、2-(羥基甲基)-1-甲基-(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也被稱為N-甲基脫氧nojirimycin或N-甲基脫二氧亞胺基葡萄糖醇(methylmoranoline))；(6)伏格列波糖(3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-，還被稱為A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
(E)胰島素素包括常規(guī)或短期起效的、立即起效的和長效的胰島素、非注射或可吸入的胰島素、組織選擇性胰島素、葡萄糖磷酸化激肽(D-chiroinositol)，胰島素類似物(如在天然氨基酸序列上帶有微小差異的胰島素分子和胰島素的小分子模擬物(胰島素模擬劑))以及核內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。實例包括但不限于(1)Biota；(2)LP 100；
(3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷二硫代甲酸酯-S，S′)釩；(4)天冬胰島素(人胰島素(28B-L-天冬氨酸)或B28-天冬氨酸-胰島素，還被稱為胰島素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG)；(5)地特胰島素(人29B-(N6-(1-氧代四癸基)-L-賴氨酸)-(1A-21A)、(1B-29B)-胰島素或NN 304)；(6)賴脯胰島素(″28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素，或賴氨酸(B28)，脯氨酸(B29)人胰島素類似物，也被稱為賴氨酸-脯氨酸胰島素、LY 275585、HUMALOG、HUMALOG MIX75/25或HUMALOG MIX 50/50)；(7)甘胰島素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰島素HOE 901，也被稱為LANTUS、OPTISULIN)；(8)胰島素鋅混懸液，長效的(Ultralente)，也被稱為HUMULIN U或ULTRALENTE(9)胰島素鋅混懸液(Lente)，70％結(jié)晶30％無定型胰島素混懸液，也被稱為LENTEILETIN II、HUMULIN L或NOVOLIN L；(10)HUMULIN 50/50(50％中性精蛋白鋅胰島素和50％胰島素注射液)；(11)HUMULIN 70/30(70％中性精蛋白鋅胰島素NPH和30％胰島素注射液)，也被稱為NOVOLIN 70/30、NOVOLIN70/30 PenFill、NOVOLIN 70/30 Prefilled；(12)中性精蛋白鋅胰島素混懸液，如NPHILETIN II、NOVOLIN N、NOVOLINN PenFill、NOVOLINNPrefilled、HUMULIN N；(13)常規(guī)胰島素注射液，如ILETIN II Regular、NOVOLINR、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLINRPrefilled、HUMULIN R或Regular U-500(Concentrated)；(14)ARIAD；(15)LY 197535；(16)L-783281；以及
(17)TE-17411。
(F)胰島素分泌調(diào)節(jié)劑，如(1)胰高血糖樣肽-1(GLP-1)及其模擬物；(2)葡萄糖-胰島素釋放肽(GIP)及其模擬物；(3)腸促胰島素肽(exendin)及其類似物；(4)二肽基蛋白酶(DPP和DPPIV)抑制劑如(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙?；?，被稱為NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊?；?-1，3-噻唑烷)富馬酸酯)；(4c)TSL 225(色胺?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸)；(4d)纈氨酸吡咯烷(Valine pyrrolidide)(valpyr)；(4e)1-氨基烷基異喹啉-4-羧酸酯及其類似物；(4f)SDZ 272-070(1-(L-纈氨?；?吡咯烷)；(4g)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；(4h)二肽腈(2-氰基吡咯烷)(pyrrolodides)；(4i)CD26抑制劑；以及(4j)SDZ 274-444；(5)胰高血糖素拮抗劑如AY-279955；以及(6)淀粉不溶素(amylin)激動劑，其包括但不限于普蘭林肽(AC-137，Symlin、tripro-淀粉不溶素或普蘭林肽乙酸鹽)。
本發(fā)明化合物也可以增加胰島素敏感性，并且發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)行使用的PPAR～激動劑相比，本發(fā)明化合物增加體重較小。口服抗糖尿病藥物可包括胰島素、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、AGI′s、PPARα激動劑、PPARγ激動劑和雙重PPARα/γ激動劑。
本發(fā)明化合物還可增加脂肪和/或脂質(zhì)代謝，提供了減輕體重、減輕脂肪重量、降低體重指數(shù)、降低脂質(zhì)(如降低甘油三酯)或治療肥胖癥或過重病情的方法。降脂藥例如包括膽酸多價螯合劑、脂肪酸衍生物、煙酸和HMGCoA還原酶抑制劑。具體實例包括他汀類如LIPITOR、ZOCOR、PRAVACHOLLESCOL和MEVACOR、匹伐他汀(nisvastatin)(Nissan，Kowa Kogyo，Sankyo，Novartis)及其緩釋劑型如ADX-159(緩釋洛伐他汀)以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和Tricor。
降血壓藥物例如包括抗高血壓藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)移酶(ACE)抑制劑(喹那普利、雷米普利、卡托普利、洛汀新、群多普利片、蒙諾、賴諾普利片、鹽酸莫昔普利片、馬來酸依那普利和捷賜瑞)、腎上腺素能阻斷劑(如卡度雷、臺苯齊林、硫酸胍那決爾、高特靈、鹽酸哌唑嗪和鹽酸哌唑嗪-泊利噻嗪制劑)、α/β腎上腺素能阻斷劑(如卡維地洛、鹽酸拉貝洛爾和拉貝洛爾)、鈣通道阻斷劑(如硝苯吡啶、卡蘭、卡地尼、鹽酸地爾硫草、鹽酸維拉帕米延遲釋放片、鹽酸地爾硫草緩釋膠囊劑、伊拉地平、異博定、尼莫通、Norvace、波依定、心痛定、心痛定XL、Sula、鹽酸地爾硫草緩釋膠囊劑，伐斯可和鹽酸維拉帕米緩釋膠囊劑)、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑(如坎地沙坦，Avapro、科素亞和代文)、p腎上腺素能阻斷劑(如鹽酸索他洛爾制劑、Blocadren、艾司洛爾、卡替洛爾制劑、普萘洛爾、卡爾倫、Lavatol、Lopressor，醋丁洛爾膠囊、天諾敏、琥珀酸美托洛爾控釋片劑和富馬酸比索洛爾)、血管擴張劑(如貼保寧、硝酸異山梨酯緩釋膠囊劑、鍶(SR)、依姆多、益辛保、硝酸異山梨酯制劑、硝酸異山梨酯劃痕片、硝酸異山梨酯片劑、硝酸甘油注射劑、硝酸甘油透皮釋放貼片、硝酸甘油舌下噴霧劑、耐絞寧和硝酸異山梨酯)及其聯(lián)合制劑(如馬來酸伊拉普利制劑、氨氯地平和鹽酸貝那普利膠囊劑、鹽酸維拉帕米和群多普利制劑、馬來酸伊拉普利和蘋果酸地爾硫草緩釋片劑、洛汀新HCT、賴諾普利和氫氯噻嗪片劑，Unitedc、馬來酸伊拉普利和氫氯噻嗪片劑、Zestoretic)。
F.生物學(xué)實施例使HK293細胞在添加了10％FBS和谷氨酰胺(Invitrogen)的DMEM/F12培養(yǎng)基中生長并于37℃在5％CO2孵育箱中孵育。用DMRIE-C試劑(Invitrogen)在不含血清的培養(yǎng)基(Opti-MEM，Invitrogen)中，用兩種哺乳動物表達質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染，一種包含編碼與酵母GAL4 DNA結(jié)合區(qū)域相融合的任一PPARa、g或d配體結(jié)合區(qū)域的DNA序列，另一種包含與熒火蟲熒光素酶cDNA報道基因相融合的酵母GAL4(UAS)的啟動子序列。次日，用補充有經(jīng)5％炭處理過的血清(Hyclone)和谷氨酰胺的DMEM/F12培養(yǎng)基替換該培養(yǎng)基。6小時后，細胞經(jīng)胰蛋白酶作用并以50,000個細胞/孔的密度接種于96孔培養(yǎng)板中，如上孵育過夜。細胞經(jīng)測試化合物或媒介物處理，并如上孵育18-24小時。采用Promega的Steady-Glo熒光素酶測定試劑盒來測定熒光素酶報道基因的活性。DMRIE-C試劑購自GIBCOCat.No.10459-014。OPTI-MEM I無血清培養(yǎng)基購于GIBCO(Cat.No.31985)。Steady-Glo熒光素酶測定試劑盒購于Promega(Part#E254B)。
制備并測試了許多實施例化合物，得到了大量體外結(jié)果。下面是例示性的化合物和數(shù)據(jù)，有時，當表示了多個EC50值時，進行了多次測量。當然，不同的式(I)化合物可具有不同于下面任一化合物的活性。
表1體外數(shù)據(jù)


表2中的化合物也是有意義的，其同樣地被制備并測試。
表2有意義化合物的體外數(shù)據(jù)
下面是這些有意義化合物的物理參數(shù)(a-g) 2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲亞磺?；鵠-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物a1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99-8.02(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.77-7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.84-5.05(dd，J＝3.6，8.6Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.46(s，3H)，1.40(s，3H)；MS(ES)m/z484(M+H+)；C20H18Cl2N2O4S2.0.40H2O的元素分析計算值C，48.76；H，3.85；N，5.69；測定值C，48.62；H，3.58；N，5.56。
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸化合物b1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.18(s，1H)，7.16(m，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.17(s，2H)，2.22(s，3H)；MS(ES)m/z440(M+H+)。C20H16F3NO3S2.0.6H2O的元素分析計算值C，53.35；H，3.85；N，3.11。測定值C，53.20；H，3.51；N，2.91。
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸化合物c1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.26(s，2H)，2.23(s，3H)；MS(ES)m/z440(M+H+)。C20H16F3NO3S2的元素分析計算值C，54.66；H，3.67；N，3.19。測定值C，54.30；H，3.52；N，3.06。
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸化合物d1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.56(s，1H)，7.75(s，4H)，7.01(s，1H)，6.99(m，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.10(s，2H)，2.14(s，3H)；MS(ES)m/z440(M+H+)。C20H16F3NO3S2的元素分析計算值C，54.66；H，3.67；N，3.19。測定值C，54.54；H，3.53；N，3.01。
{2-甲基-4[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸化合物e1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.67(brs，1H)，8.35(brs，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝1.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.08(s，2H)，2.15(s，3H)；MS(ES)m/z434(M+H+)。

{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸化合物f為白色固體；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.68(s，2H)，4.10(s，2H)，2.24(s，3H)；MS(ES)m/z446(M+Na+)。
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸化合物g為灰白色固體；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.65(s，2H)，4.05(s，2H)，2.22(s，3H)；MS(ES)m/z446(M+Na+)。C20H16F3NO4S的元素分析計算值C，56.73；H，3.81；N，3.31。測定值C，56.76；H，3.46；N，3.20。
G.其它實施方案本發(fā)明的特征和原理在此討論、實施例和權(quán)利要求書中得到了闡&。本發(fā)明的各種改變和改進對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講都是很顯而易見的，其它的實施方案也包括在該發(fā)明的范圍之內(nèi)。此處引用的公開發(fā)表物全部結(jié)合到本發(fā)明中作為參考
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中m是1、2或3；n是0或1；X是S或O；Y是S、CH2或O；R1和R2獨立選自H、C1-4烷基、C1-3烷氧基、鹵素和-NRaRb，其中各Ra和Rb獨立選自H和C1-4烷基；各R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-3烷氧基和NRcRd，其中各Rc和Rd獨立選自H和C1-4烷基；且其中至少一個Rc和Rd不是H；以及各R5和R6獨立選自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-5環(huán)烷基、(C3-5環(huán)烷基)C1-3烷基和NReRf，其中各Re和Rf獨立選自H和C1-4烷基；或R5和R6一起形成螺C3-6環(huán)烷基，或具有1-3個選自O(shè)、S和N雜原子的螺5-或6-元雜環(huán)；以及各R7和R8獨立選自H、C1-5烷基和C3-5環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m是1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m是1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是O。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是S或O。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是S。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是O。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H、C1-2烷基、C1-2烷氧基和鹵素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選鹵素、甲基和甲氧基，以及如果是甲基和甲氧基，R1可以是取代的或未取代的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H、鹵素、甲氧基或甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H、氟或氯。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中各R3和R4獨立選自H、鹵素、C1-4烷基、C1-3烷氧基和NRcRd。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中各R3和R4獨立選自H、氟、氯、C1-2烷基和C1-2烷氧基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中各R3和R4獨立選自H、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、三氟乙基和三氟乙氧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中各R5和R6獨立選自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中至少一個R5和R6是甲基、甲氧基、乙基和乙氧基；以及另一個選自H、甲氧基、甲基、乙基和乙氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中各R7和R8獨立選自H和C1-3烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7和R8之一是H以及另一個是H、甲基和乙基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7和R8是H。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是O；Y是S和O；R1選自H、C1-2烷基、C1-2烷氧基和鹵素；各R5和R6獨立選自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基；以及各R7和R8獨立選自H和C1-3烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m是1或2以及n是1。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中各R3和R4獨立選自H、氟、氯、C1-2烷基和C1-2烷氧基；以及R1選自H、C1-2烷基、C1-2烷氧基和鹵素。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中各R3和R4獨立選自H、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟乙氧基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m是1或2；n是0或1；X是S或O；Y是S、CH2或O；R1和R2獨立選自H、C1-4烷基、C1-3烷氧基、鹵素和-NRaRb，其中各Ra和Rb獨立選自H和C1-4烷基；各R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-3烷氧基和NRcRd，其中各Rc和Rd獨立選自H和C1-4烷基；且其中至少一個Rc和Rd不是H；各R5和R6獨立選自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-5環(huán)烷基、(C3-5環(huán)烷基)C1-3烷基和NReRf，其中各Re和Rf獨立選自H和C1-4烷基；或R5和R6一起形成螺C3-6環(huán)烷基；以及各R7和R8獨立選自H和C1-2烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m是1或2；n是0或1；X是S或O；Y是S或O；R1和R2獨立選自H、C1-2烷基、C1-2烷氧基、鹵素和-NRaRb，其中各Ra和Rb獨立選自H和C1-4烷基；各R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-3烷氧基和NRcRd，其中各Rc和Rd獨立選自H和C1-4烷基；且其中至少一個Rc和Rd不是H；各R5和R6獨立選自H、C1-3烷基、C1-2烷氧基；以及各R7和R8是H。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-[2-甲基-4-(3-對-甲苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基)-苯氧基]-丙酸；2-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；1-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-環(huán)戊酸；1-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-環(huán)戊酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；2-{4-[5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[5-(4-異丙基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；2-{4-[5-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；以及2-甲基-2-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯基硫烷基}-丙酸；2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(4-叔-丁基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基基}-2-甲基-丙酸；以及2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-苯氧基)-丙酸2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-苯氧基)-丙酸2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯基硫烷基}-丙酸；2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基-甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基-甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基}-2-甲基-丙酸；以及2-{4-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基-甲基硫烷基]-2-甲基-苯基硫烷基}-2-甲基-丙酸。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基-甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；以及2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基-甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
31.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，選自2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸；2-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-(4-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-苯氧基)-丙酸；2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙氧基}-苯基硫烷基)-丙酸；2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯基硫烷基)-丙酸；2-(4-{2-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸；以及2-(4-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸。
32.一種藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
33.一種藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求21的化合物。
34.一種藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求23的化合物。
35.一種藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求25的化合物。
36.一種藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求26的化合物。
37.一種藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求27的化合物。
38.一種藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求28的化合物。
39.一種藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求29的化合物。
40.一種藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求30的化合物。
41.一種治療或抑制PPARδ介導(dǎo)的病情或PPARα介導(dǎo)的病情或二者的進展的方法，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的權(quán)利要求31的組合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中PPARδ介導(dǎo)的病情選自高脂血癥、動脈粥樣硬化、心血管疾病、高膽固醇血癥、II型糖尿病、胰島素抗性、受損的葡萄糖耐受、脂血障礙、低-HDL-C、高甘油三酯血癥，以及PPARα介導(dǎo)的病情選自X綜合征(或新陳代謝綜合征)、脂血障礙、高血壓、肥胖癥、以及受損的禁食葡萄糖、胰島素抗性、II型糖尿病、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和低-HDL-C。
43.一種治療患者體內(nèi)至少一種PPARδ介導(dǎo)的病情和至少一種PPARα介導(dǎo)的病情的方法，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的權(quán)利要求32的組合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述方法進一步包括治療至少一種PPARγ介導(dǎo)的病情。
45.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述方法進一步包括治療至少一種PPARγ介導(dǎo)的病情。
全文摘要
本發(fā)明的特征在于式(I)的苯基氧基乙酸和類似物，包含它們的組合物以及使用它們作為PPAR調(diào)節(jié)劑治療或抑制例如脂血障礙的方法。
文檔編號C07D285/08GK1897939SQ200480038216
公開日2007年1月17日 申請日期2004年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月31日
發(fā)明者G·-H·擴, L·沈, A·王, Y·張 申請人:詹森藥業(yè)有限公司