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      2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶及其制備方法

      文檔序號(hào):3532567閱讀:346來源:國知局
      專利名稱:2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶及其制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種含氟噁唑并吡啶及其制備方法,特別是2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶及其制備方法。
      背景技術(shù)
      帶有吡啶環(huán)的化合物廣泛存在于生物中,并且大部分都有強(qiáng)烈的活性。吡啶環(huán)在一些生物體的生物過程中起著極為重要的作用,如煙酸,它在生物體中由色氨酸衍生出來,它參與動(dòng)物體中的組織的氧化還原過程,有促進(jìn)細(xì)胞的新陳代謝的功能。同時(shí),煙酸與煙酰胺都是人體中不可缺少的維生素,屬B族維生素類。醫(yī)藥上用于治療糙皮病和其它類似的維生素缺乏癥。吡哆素(維生素B6)作為氨基轉(zhuǎn)移酶的輔酶起著重要作用。煙堿俗稱尼古丁,是煙草中的主要活性物質(zhì)是高毒的生物堿,也是已知最使人成癮的藥物。
      許多合成的吡啶衍生物由于作為醫(yī)療制劑顯得非常重要,如,異煙肼(雷米封)是主要的抗結(jié)核藥,磺胺吡啶是抗菌的磺酰胺類藥劑,Prialdoxime是有機(jī)磷酸鹽中毒的解毒劑,Amlodipine是幾種抗高血壓藥劑1,4-二氫吡啶之一。一些除草劑(Paraquat)和殺菌劑(Davicil)也是吡啶的衍生物。
      一般而言,化合物中引入的氟原子后,由于產(chǎn)生的偽擬效應(yīng)和代謝過程中的阻斷效應(yīng),其物理、化學(xué)性質(zhì)和生理活性等都會(huì)有很大的變化。在很多藥物分子中引入氟原子或含氟基團(tuán)后,其藥效往往會(huì)發(fā)生很多意想不到的變化,如含氟紫杉醇的抗癌活性比紫杉醇高出近千倍。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的之一在于提供一種2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶及其制備方法。
      為達(dá)到上述目的,本發(fā)明方法采用了的反應(yīng)機(jī)理為 根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理,本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶,其特征在于,該化合物的結(jié)構(gòu)為
      該化合物的物性參數(shù)分子式C7H3N2OF3結(jié)構(gòu)式 中文命名2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶英文命名2-(trifluoromethyl)oxazolo[4,5-b]pyridine分子量188.11外觀灰色固體熔點(diǎn)(采用WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀)42.4-42.5℃質(zhì)譜(采用HP5898-A質(zhì)譜儀,EI,70ev)m/e189(M++1,14.1),188(M+,82.6),169(11.3),93(100),69(24.3),65(85.0),64(34.8)。
      紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀,KBr壓片)υmax(cm-1)3077,1679,1614,1599,1410,1368,1208,1155,1124,1100,802。
      核磁共振氫譜(300MHz,CDCl3)8.8(dd,J=1.37Hz,J=4.67Hz,1H,ArH),8.0(dd,J=9.48Hz,J=1.37Hz,1H,ArH),7.5(dd,J=4.94Hz,J=4.67Hz,1H,ArH)。
      核磁共振氟譜(282MHz,CDCl3)δ=12.7(s)。
      一種2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶的制備方法,其特征在于,該方法具有如下步驟氮?dú)獗Wo(hù)下,以四氯化碳為溶劑,在反應(yīng)容器中加入三苯基膦和三乙胺,冰水浴冷卻;再加入三氟乙酸,攪拌10~20分鐘,最后加入用四氯化碳溶解的2-氨基-3-羥基吡啶,四種反應(yīng)物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、2-氨基-3-羥基吡啶的摩爾比為3~3.5∶3~3.5∶1∶1~1.2;加熱至開始劇烈反應(yīng)時(shí),立即去掉熱源,反應(yīng)3~5個(gè)小時(shí),反應(yīng)結(jié)束,減壓蒸出反應(yīng)溶液中的溶劑,然后在瓶中加入石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑,浸泡,抽濾,用石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑洗滌布氏漏斗中的固體;將得到的液體用柱層析分離,展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯,即得到產(chǎn)品2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶。
      本發(fā)明原料易得,操作非常簡單,一鍋法合成。在三乙胺和三苯基膦的參與下,2-氨基-3-羥基吡啶與三氟乙酸一步成環(huán)反應(yīng),同時(shí)引入三氟甲基。此方法產(chǎn)率高,適合大規(guī)模生產(chǎn)。
      具體實(shí)施例方式實(shí)例一氮?dú)獗Wo(hù)下,在250毫升的二頸燒瓶中加入三苯基膦(34.5克,132毫摩爾),三乙胺(18.2毫升,132毫摩爾),四氯化碳(21.1毫升,220毫摩爾),裝上回流冷凝管。攪拌下用冰水浴冷卻到0℃,通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸(3.4毫升,44毫摩爾),在0℃下攪拌十分鐘,加入2-氨基-3-羥基吡啶(5.8克,53毫摩爾)和四氯化碳溶液(21.1毫升,220毫摩爾)。慢慢加熱到60℃(油浴溫度),三苯基膦全部溶解,這時(shí)混合液會(huì)較為清亮。維持該溫度一段時(shí)間(約15分鐘),可觀測到反應(yīng)一旦引發(fā)后,反應(yīng)會(huì)變得十分激烈,放出大量的熱,劇烈回流,并有大量白色固體產(chǎn)生,該白色固體是三乙胺的鹽酸鹽和三苯氧膦。此時(shí)要將反應(yīng)瓶移出油浴,并劇烈搖動(dòng)反應(yīng)瓶中的混合物,以免放出大量的熱使溶劑暴沸。該過程可能持續(xù)2~4分鐘。然后再加熱回流3個(gè)小時(shí),冷卻至五、六十度,后轉(zhuǎn)移到單口瓶中,并減壓蒸出反應(yīng)溶液中的溶劑,然后在瓶中加入溶劑(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),用鋼勺搗碎里面的固體,浸泡半個(gè)小時(shí),抽濾,同時(shí)用用石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑多次洗滌布氏漏斗中的固體。這一步將是影響產(chǎn)率的關(guān)健一步。將濾液和洗滌液合并,減壓濃縮,得到的液體用快速柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)分離得到產(chǎn)品6.4克,產(chǎn)率78%。
      實(shí)例二氮?dú)獗Wo(hù)下,在1升的二頸燒瓶中加入三苯基膦(261.37克,1摩爾),三乙胺(137.9毫升,1摩爾),四氯化碳(159.8毫升,1.67摩爾),裝上回流冷凝管。攪拌下用冰水浴冷卻到0℃,通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸(25.76毫升,0.333摩爾),在0℃下攪拌十五分鐘,加入2-氨基-3-羥基吡啶(44.0克,0.402摩爾)和四氯化碳溶液(159.8毫升,1.67摩爾)。慢慢加熱到60℃(油浴溫度),三苯基膦全部溶解,這時(shí)混合液會(huì)較為清亮。維持該溫度一段時(shí)間(約20分鐘),可觀測到反應(yīng)一旦引發(fā)后,反應(yīng)會(huì)變得十分激烈,放出大量的熱,劇烈回流,并有大量白色固體產(chǎn)生,該白色固體是三乙胺的鹽酸鹽和三苯氧膦。此時(shí)要將反應(yīng)瓶移出油浴,并劇烈搖動(dòng)反應(yīng)瓶中的混合物,以免放出大量的熱使溶劑暴沸。該過程可能持續(xù)3~5分鐘。然后再加熱回流4個(gè)小時(shí),冷卻至五、六十度,后轉(zhuǎn)移到單口瓶中,并減壓蒸出反應(yīng)溶液中的溶劑,然后在瓶中加入溶劑(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),用鋼勺搗碎里面的固體,浸泡半個(gè)小時(shí),抽濾,同時(shí)用用石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑多次洗滌布氏漏斗中的固體。這一步將是影響產(chǎn)率的關(guān)健一步。將濾液和洗滌液合并,減壓濃縮,得到的液體用快速柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)分離得到產(chǎn)品46.6克,產(chǎn)率75%。
      實(shí)例三氮?dú)獗Wo(hù)下,在10升的二頸燒瓶中加入三苯基膦(2.614千克,10摩爾),三乙胺(1.379升,10摩爾),四氯化碳(1.598升,16.7摩爾),裝上回流冷凝管。攪拌下用冰水浴冷卻到0℃,通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸(257.6毫升,3.333摩爾),在0℃下攪拌二十分鐘,加入2-氨基-3-羥基吡啶(0.44千克,4.015摩爾)和四氯化碳溶液(1.598升,16.7摩爾)。慢慢加熱到60℃(油浴溫度),三苯基膦全部溶解,這時(shí)混合液會(huì)較為清亮。維持該溫度一段時(shí)間(約25分鐘),可觀測到反應(yīng)一旦引發(fā)后,反應(yīng)會(huì)變得十分激烈,放出大量的熱,劇烈回流,并有大量白色固體產(chǎn)生,該白色固體是三乙胺的鹽酸鹽和三苯氧膦。此時(shí)要將反應(yīng)瓶移出油浴,并劇烈搖動(dòng)反應(yīng)瓶中的混合物,以免放出大量的熱使溶劑暴沸。該過程可能持續(xù)4~6分鐘。然后再加熱回流4個(gè)半小時(shí),冷卻至五、六十度,后轉(zhuǎn)移到單口瓶中,并減壓蒸出反應(yīng)溶液中的溶劑,然后在瓶中加入溶劑(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),用鋼勺搗碎里面的固體,浸泡半個(gè)小時(shí),抽濾,同時(shí)用石油醚多次洗滌布氏漏斗中的固體。這一步將是影響產(chǎn)率的關(guān)健一步。將濾液和洗滌液合并,減壓濃縮,得到的液體用快速柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)分離得到產(chǎn)品0.429千克,產(chǎn)率69%。
      權(quán)利要求
      1.一種2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶,其特征在于,該化合物的結(jié)構(gòu)為
      2.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶的方法,其特征在于,該方法具有如下步驟氮?dú)獗Wo(hù)下,以四氯化碳為溶劑,在反應(yīng)容器中加入三苯基膦和三乙胺,冰水浴冷卻;再加入三氟乙酸,攪拌10~20分鐘,最后加入用四氯化碳溶解的2-氨基-3-羥基吡啶,四種反應(yīng)物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、2-氨基-3-羥基吡啶的摩爾比為3~3.5∶3~3.5∶1∶1~1.2;加熱至開始劇烈反應(yīng)時(shí),立即去掉熱源,反應(yīng)3~5個(gè)小時(shí),反應(yīng)結(jié)束,減壓蒸出反應(yīng)溶液中的溶劑,然后在瓶中加入石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑,浸泡,抽濾,用石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑洗滌布氏漏斗中的固體;將得到的液體用柱層析分離,展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯,即得到產(chǎn)品2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及一種2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶及其制備方法。該化合物的結(jié)構(gòu)式為右式(Ⅰ),該化合物的合成方法具有如下步驟氮?dú)獗Wo(hù)下,以四氯化碳為溶劑,在反應(yīng)容器中加入三苯基膦和三乙胺,在冰水浴下攪拌降至0℃;再加入三氟乙酸,攪拌10~20分鐘,最后加入用四氯化碳溶解的2-氨基-3-羥基吡啶,四種反應(yīng)物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、2-氨基-3-羥基吡啶的摩爾比為3~3.5∶3~3.5∶1∶1~1.2;加熱至開始劇烈反應(yīng)時(shí),立即去掉熱源,反應(yīng)3~5個(gè)小時(shí),反應(yīng)結(jié)束,減壓蒸出反應(yīng)溶液中的溶劑,然后在瓶中加入石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑,浸泡,抽濾,用石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑洗滌布氏漏斗中的固體;將得到的液體用柱層析分離,展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯,即得到產(chǎn)品2-三氟甲基噁唑(4,5)并吡啶。本發(fā)明原料易得,操作非常簡單,一鍋法合成。此方法產(chǎn)率高,適合大規(guī)模生產(chǎn)。
      文檔編號(hào)C07D498/00GK1775783SQ20051011133
      公開日2006年5月24日 申請日期2005年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月9日
      發(fā)明者郝健, 葛鳳蓮, 劉義平 申請人:上海大學(xué)
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